Clustering O O O O
of O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukaemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
multi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
at O O O O
11q22 O O O O
- O O O O
q23 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
3 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
risk O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
especially O O O O
lymphoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
substantially O O O O
elevated O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
has O O O O
long O O O O
been O O O O
associated O O O O
with O O O O
chromosomal O O O O
instability O O O O
. O O O O
    
By O O O O
analysing O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
DNA O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
prolymphocytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukaemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
T B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PLL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
rare O O O O
clonal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
malignancy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
similarities O O O O
to O O O O
a O O O O
mature B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukaemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seen O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
demonstrate O O O O
a O O O O
high O O O O
frequency O O O O
of O O O O
ATM O O O O
mutations O O O O
in O O O O
T B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PLL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
marked O O O O
contrast O O O O
to O O O O
the O O O O
ATM O O O O
mutation O O O O
pattern O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
most O O O O
frequent O O O O
nucleotide O O O O
changes O O O O
in O O O O
this O O O O
leukaemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
These O O O O
clustered O O O O
in O O O O
the O O O O
region O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
the O O O O
kinase O O O O
domain O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
in O O O O
ATM O O O O
- O O O O
related O O O O
proteins O O O O
in O O O O
mouse O O O O
, O O O O
yeast O O O O
and O O O O
Drosophila O O O O
. O O O O
    
The O O O O
resulting O O O O
amino O O O O
- O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
are O O O O
predicted O O O O
to O O O O
interfere O O O O
with O O O O
ATP O O O O
binding O O O O
or O O O O
substrate O O O O
recognition O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
of O O O O
seventeen O O O O
mutated O O O O
T B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PLL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
samples O O O O
had O O O O
a O O O O
previously O O O O
reported O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
allele O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
no O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
p53 O O O O
gene O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
this O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
is O O O O
not O O O O
frequently O O O O
altered O O O O
in O O O O
this O O O O
leukaemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Occasional O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
ATM O O O O
were O O O O
also O O O O
found O O O O
in O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
DNA O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
B B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
non O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Hodgkins O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lymphomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
B B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
NHL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
and O O O O
a O O O O
B B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
NHL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
line O O O O
. O O O O
    
The O O O O
evidence O O O O
of O O O O
a O O O O
significant O O O O
proportion O O O O
of O O O O
loss O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
function O O O O
mutations O O O O
and O O O O
a O O O O
complete O O O O
absence O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
copy O O O O
of O O O O
ATM O O O O
in O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
mutated O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
establishes O O O O
somatic O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PLL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
suggests O O O O
that O O O O
ATM O O O O
acts O O O O
as O O O O
a O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
. O O O O
    
As O O O O
constitutional O O O O
DNA O O O O
was O O O O
not O O O O
available O O O O
, O O O O
a O O O O
putative O O O O
hereditary O O O O
predisposition O O O O
to O O O O
T B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PLL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
will O O O O
require O O O O
further O O O O
investigation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
modulation O O O O
of O O O O
the O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
homeostasis O O O O
in O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
most O O O O
prevalent O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
adults O O O O
, O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
- O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
in O O O O
a O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
a O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
; O O O O
DMPK O O O O
) O O O O
and O O O O
involves O O O O
changes O O O O
in O O O O
cytoarchitecture O O O O
and O O O O
ion O O O O
homeostasis O O O O
. O O O O
    
To O O O O
obtain O O O O
clues O O O O
to O O O O
the O O O O
normal O O O O
biological O O O O
role O O O O
of O O O O
DMPK O O O O
in O O O O
cellular O O O O
ion O O O O
homeostasis O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
compared O O O O
the O O O O
resting O O O O
[ O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
] O O O O
i O O O O
, O O O O
the O O O O
amplitude O O O O
and O O O O
shape O O O O
of O O O O
depolarization O O O O
- O O O O
induced O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
transients O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
content O O O O
of O O O O
ATP O O O O
- O O O O
driven O O O O
ion O O O O
pumps O O O O
in O O O O
cultured O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
cells O O O O
of O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
and O O O O
DMPK O O O O
[ O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
] O O O O
knockout O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vitro O O O O
- O O O O
differentiated O O O O
DMPK O O O O
[ O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
] O O O O
myotubes O O O O
exhibit O O O O
a O O O O
higher O O O O
resting O O O O
[ O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
] O O O O
i O O O O
than O O O O
do O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
myotubes O O O O
because O O O O
of O O O O
an O O O O
altered O O O O
open O O O O
probability O O O O
of O O O O
voltage O O O O
- O O O O
dependent O O O O
l O O O O
- O O O O
type O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
and O O O O
Na O O O O
+ O O O O
channels O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutant O O O O
myotubes O O O O
exhibit O O O O
smaller O O O O
and O O O O
slower O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
responses O O O O
upon O O O O
triggering O O O O
by O O O O
acetylcholine O O O O
or O O O O
high O O O O
external O O O O
K O O O O
+ O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
observed O O O O
that O O O O
these O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
transients O O O O
partially O O O O
result O O O O
from O O O O
an O O O O
influx O O O O
of O O O O
extracellular O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
through O O O O
the O O O O
l O O O O
- O O O O
type O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
channel O O O O
. O O O O
    
Neither O O O O
the O O O O
content O O O O
nor O O O O
the O O O O
activity O O O O
of O O O O
Na O O O O
+ O O O O
/ O O O O
K O O O O
+ O O O O
ATPase O O O O
and O O O O
sarcoplasmic O O O O
reticulum O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
- O O O O
ATPase O O O O
are O O O O
affected O O O O
by O O O O
DMPK O O O O
absence O O O O
. O O O O
    
In O O O O
conclusion O O O O
, O O O O
our O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
DMPK O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
modulating O O O O
the O O O O
initial O O O O
events O O O O
of O O O O
excitation O O O O
- O O O O
contraction O O O O
coupling O O O O
in O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Constitutional O O O O
RB1 O O O O
- O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
isolated O O O O
unilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
most O O O O
patients O O O O
with O O O O
isolated O O O O
unilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
development O O O O
is O O O O
initiated O O O O
by O O O O
somatic O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
both O O O O
alleles O O O O
of O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
some O O O O
of O O O O
these O O O O
patients O O O O
can O O O O
transmit O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
predisposition O O O O
to O O O O
their O O O O
offspring O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
frequency O O O O
and O O O O
nature O O O O
of O O O O
constitutional O O O O
RB1 O O O O
- O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
isolated O O O O
unilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
analyzed O O O O
DNA O O O O
from O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
and O O O O
from O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tissue O O O O
. O O O O
    
The O O O O
analysis O O O O
of O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
from O O O O
54 O O O O
( O O O O
71 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
76 O O O O
informative O O O O
patients O O O O
showed O O O O
loss O O O O
of O O O O
constitutional O O O O
heterozygosity O O O O
( O O O O
LOH O O O O
) O O O O
at O O O O
intragenic O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
of O O O O
13 O O O O
uninformative O O O O
patients O O O O
had O O O O
constitutional O O O O
deletions O O O O
. O O O O
    
For O O O O
39 O O O O
randomly O O O O
selected O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
SSCP O O O O
, O O O O
hetero O O O O
- O O O O
duplex O O O O
analysis O O O O
, O O O O
sequencing O O O O
, O O O O
and O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
were O O O O
used O O O O
to O O O O
identify O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
21 O O O O
( O O O O
91 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
23 O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
LOH O O O O
. O O O O
    
In O O O O
6 O O O O
( O O O O
38 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
16 O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
without O O O O
LOH O O O O
, O O O O
one O O O O
mutation O O O O
was O O O O
detected O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
9 O O O O
( O O O O
56 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
without O O O O
LOH O O O O
, O O O O
both O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
45 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
36 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Thirty O O O O
- O O O O
nine O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
- O O O O
including O O O O
34 O O O O
small O O O O
mutations O O O O
, O O O O
2 O O O O
large O O O O
structural O O O O
alterations O O O O
, O O O O
and O O O O
hypermethylation O O O O
in O O O O
3 O O O O
tumors O O O O
- O O O O
were O O O O
not O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
corresponding O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
In O O O O
6 O O O O
( O O O O
17 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
36 O O O O
patients O O O O
, O O O O
a O O O O
mutation O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
constitutional O O O O
DNA O O O O
, O O O O
and O O O O
1 O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
is O O O O
known O O O O
to O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
reduced O O O O
expressivity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
constitutional O O O O
mutation O O O O
was O O O O
not O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
early O O O O
age O O O O
at O O O O
treatment O O O O
. O O O O
    
In O O O O
1 O O O O
patient O O O O
, O O O O
somatic O O O O
mosaicism O O O O
was O O O O
demonstrated O O O O
by O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
DNA O O O O
and O O O O
RNA O O O O
from O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
. O O O O
    
In O O O O
2 O O O O
patients O O O O
without O O O O
a O O O O
detectable O O O O
mutation O O O O
in O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
, O O O O
mosaicism O O O O
was O O O O
suggested O O O O
because O O O O
1 O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
showed O O O O
multifocal O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
the O O O O
other O O O O
later O O O O
developed O O O O
bilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
conclusion O O O O
, O O O O
our O O O O
results O O O O
emphasize O O O O
that O O O O
the O O O O
manifestation O O O O
and O O O O
transmissibility O O O O
of O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
depend O O O O
on O O O O
the O O O O
nature O O O O
of O O O O
the O O O O
first O O O O
mutation O O O O
, O O O O
its O O O O
time O O O O
in O O O O
development O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
number O O O O
and O O O O
types O O O O
of O O O O
cells O O O O
that O O O O
are O O O O
affected O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fifth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
man O O O O
. O O O O
    
I O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
, O O O O
immunochemical O O O O
, O O O O
and O O O O
family O O O O
studies O O O O
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
recognized O O O O
human O O O O
kindred O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fifth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C5 O O O O
) O O O O
is O O O O
described O O O O
. O O O O
    
The O O O O
proband O O O O
, O O O O
a O O O O
20 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
black O O O O
female O O O O
with O O O O
systemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lupus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
erythematosus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
since O O O O
age O O O O
11 O O O O
, O O O O
lacked O O O O
serum O O O O
hemolytic O O O O
complement O O O O
activity O O O O
, O O O O
even O O O O
during O O O O
remission O O O O
. O O O O
    
C5 O O O O
was O O O O
undetectable O O O O
in O O O O
her O O O O
serum O O O O
by O O O O
both O O O O
immunodiffusion O O O O
and O O O O
hemolytic O O O O
assays O O O O
. O O O O
    
Other O O O O
complement O O O O
components O O O O
were O O O O
normal O O O O
during O O O O
remission O O O O
of O O O O
lupus O O O O
, O O O O
but O O O O
C1 O O O O
, O O O O
C4 O O O O
, O O O O
C2 O O O O
, O O O O
and O O O O
C3 O O O O
levels O O O O
fell O O O O
during O O O O
exacerbations O O O O
. O O O O
    
A O O O O
younger O O O O
half O O O O
- O O O O
sister O O O O
, O O O O
who O O O O
had O O O O
no O O O O
underlying O O O O
disease O O O O
, O O O O
was O O O O
also O O O O
found O O O O
to O O O O
lack O O O O
immunochemically O O O O
detectable O O O O
C5 O O O O
. O O O O
    
By O O O O
hemolytic O O O O
assay O O O O
, O O O O
she O O O O
exhibited O O O O
1 O O O O
- O O O O
2 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
serum O O O O
C5 O O O O
level O O O O
and O O O O
normal O O O O
concentrations O O O O
of O O O O
other O O O O
complement O O O O
components O O O O
. O O O O
    
C5 O O O O
levels O O O O
of O O O O
other O O O O
family O O O O
members O O O O
were O O O O
either O O O O
normal O O O O
or O O O O
approximately O O O O
half O O O O
- O O O O
normal O O O O
, O O O O
consistent O O O O
with O O O O
autosomal O O O O
codominant O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
determining O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Normal O O O O
hemolytic O O O O
titers O O O O
were O O O O
restored O O O O
to O O O O
both O O O O
homozygous O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C5D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
sera O O O O
by O O O O
addition O O O O
of O O O O
highly O O O O
purified O O O O
human O O O O
C5 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
specific O O O O
C5 O O O O
titrations O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
it O O O O
was O O O O
noted O O O O
that O O O O
when O O O O
limited O O O O
amounts O O O O
of O O O O
C5 O O O O
were O O O O
assayed O O O O
in O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
low O O O O
dilutions O O O O
of O O O O
either O O O O
C5D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
serum O O O O
, O O O O
curving O O O O
rather O O O O
than O O O O
linear O O O O
dose O O O O
- O O O O
response O O O O
plots O O O O
were O O O O
consistently O O O O
obtained O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
some O O O O
inhibitory O O O O
effect O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
studies O O O O
suggested O O O O
that O O O O
low O O O O
dilutions O O O O
of O O O O
C5D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
serum O O O O
contain O O O O
a O O O O
factor O O O O
( O O O O
or O O O O
factors O O O O
) O O O O
interfering O O O O
at O O O O
some O O O O
step O O O O
in O O O O
the O O O O
hemolytic O O O O
assay O O O O
of O O O O
C5 O O O O
, O O O O
rather O O O O
than O O O O
a O O O O
true O O O O
C5 O O O O
inhibitor O O O O
or O O O O
inactivator O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
clinical O O O O
interest O O O O
are O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
the O O O O
documentation O O O O
of O O O O
membranous O O O O
glomerulonephritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
vasculitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
arthritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
an O O O O
individual O O O O
lacking O O O O
C5 O O O O
( O O O O
and O O O O
its O O O O
biologic O O O O
functions O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
( O O O O
b O O O O
) O O O O
a O O O O
remarkable O O O O
propensity O O O O
to O O O O
bacterial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
proband O O O O
, O O O O
even O O O O
during O O O O
periods O O O O
of O O O O
low O O O O
- O O O O
dose O O O O
or O O O O
alternate O O O O
- O O O O
day O O O O
corticosteroid O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
Other O O O O
observations O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
C5D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
state O O O O
is O O O O
compatible O O O O
with O O O O
normal O O O O
coagulation O O O O
function O O O O
and O O O O
the O O O O
capacity O O O O
to O O O O
mount O O O O
a O O O O
neutrophilic O O O O
leukocytosis O O O O
during O O O O
pyogenic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Susceptibility O O O O
to O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
twins O O O O
: O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
genes O O O O
, O O O O
HLA O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
environment O O O O
. O O O O
    
OBJECTIVE O O O O
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
relative O O O O
effects O O O O
of O O O O
genetic O O O O
and O O O O
environmental O O O O
factors O O O O
in O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
METHODS O O O O
Twins O O O O
with O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
identified O O O O
from O O O O
the O O O O
Royal O O O O
National O O O O
Hospital O O O O
for O O O O
Rheumatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
database O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
and O O O O
radiographic O O O O
examinations O O O O
were O O O O
performed O O O O
to O O O O
establish O O O O
diagnoses O O O O
, O O O O
and O O O O
disease O O O O
severity O O O O
was O O O O
assessed O O O O
using O O O O
a O O O O
combination O O O O
of O O O O
validated O O O O
scoring O O O O
systems O O O O
. O O O O
    
HLA O O O O
typing O O O O
for O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B27 O O O O
, O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B60 O O O O
, O O O O
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
DR1 O O O O
was O O O O
performed O O O O
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
with O O O O
sequence O O O O
- O O O O
specific O O O O
primers O O O O
, O O O O
and O O O O
zygosity O O O O
was O O O O
assessed O O O O
using O O O O
microsatellite O O O O
markers O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
and O O O O
environmental O O O O
variance O O O O
components O O O O
were O O O O
assessed O O O O
with O O O O
the O O O O
program O O O O
Mx O O O O
, O O O O
using O O O O
data O O O O
from O O O O
this O O O O
and O O O O
previous O O O O
studies O O O O
of O O O O
twins O O O O
with O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
RESULTS O O O O
Six O O O O
of O O O O
8 O O O O
monozygotic O O O O
( O O O O
MZ O O O O
) O O O O
twin O O O O
pairs O O O O
were O O O O
disease O O O O
concordant O O O O
, O O O O
compared O O O O
with O O O O
4 O O O O
of O O O O
15 O O O O
B27 O O O O
- O O O O
positive O O O O
dizygotic O O O O
( O O O O
DZ O O O O
) O O O O
twin O O O O
pairs O O O O
( O O O O
27 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
4 O O O O
of O O O O
32 O O O O
DZ O O O O
twin O O O O
pairs O O O O
overall O O O O
( O O O O
12 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Nonsignificant O O O O
increases O O O O
in O O O O
similarity O O O O
with O O O O
regard O O O O
to O O O O
age O O O O
at O O O O
disease O O O O
onset O O O O
and O O O O
all O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
severity O O O O
scores O O O O
assessed O O O O
were O O O O
noted O O O O
in O O O O
disease O O O O
- O O O O
concordant O O O O
MZ O O O O
twins O O O O
compared O O O O
with O O O O
concordant O O O O
DZ O O O O
twins O O O O
. O O O O
    
HLA O O O O
- O O O O
B27 O O O O
and O O O O
B60 O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
disease O O O O
in O O O O
probands O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
rate O O O O
of O O O O
disease O O O O
concordance O O O O
was O O O O
significantly O O O O
increased O O O O
among O O O O
DZ O O O O
twin O O O O
pairs O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
co O O O O
- O O O O
twin O O O O
was O O O O
positive O O O O
for O O O O
both O O O O
B27 O O O O
and O O O O
DR1 O O O O
. O O O O
    
Additive O O O O
genetic O O O O
effects O O O O
were O O O O
estimated O O O O
to O O O O
contribute O O O O
97 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
population O O O O
variance O O O O
. O O O O
    
CONCLUSION O O O O
Susceptibility O O O O
to O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
largely O O O O
genetically O O O O
determined O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
environmental O O O O
trigger O O O O
for O O O O
the O O O O
disease O O O O
is O O O O
probably O O O O
ubiquitous O O O O
. O O O O
    
HLA O O O O
- O O O O
B27 O O O O
accounts O O O O
for O O O O
a O O O O
minority O O O O
of O O O O
the O O O O
overall O O O O
genetic O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Cell O O O O
cycle O O O O
- O O O O
dependent O O O O
colocalization O O O O
of O O O O
BARD1 O O O O
and O O O O
BRCA1 O O O O
proteins O O O O
in O O O O
discrete O O O O
nuclear O O O O
domains O O O O
. O O O O
    
Germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
predispose O O O O
women O O O O
to O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
compromising O O O O
the O O O O
genes O O O O
presumptive O O O O
function O O O O
as O O O O
a O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
biochemical O O O O
properties O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
polypeptides O O O O
are O O O O
not O O O O
understood O O O O
, O O O O
their O O O O
expression O O O O
pattern O O O O
and O O O O
subcellular O O O O
localization O O O O
suggest O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
cell O O O O
- O O O O
cycle O O O O
regulation O O O O
. O O O O
    
When O O O O
resting O O O O
cells O O O O
are O O O O
induced O O O O
to O O O O
proliferate O O O O
, O O O O
the O O O O
steady O O O O
- O O O O
state O O O O
levels O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
increase O O O O
in O O O O
late O O O O
G1 O O O O
and O O O O
reach O O O O
a O O O O
maximum O O O O
during O O O O
S O O O O
phase O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
in O O O O
S O O O O
phase O O O O
cells O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
polypeptides O O O O
are O O O O
hyperphosphorylated O O O O
and O O O O
accumulate O O O O
into O O O O
discrete O O O O
subnuclear O O O O
foci O O O O
termed O O O O
"""" O O O O
BRCA1 O O O O
nuclear O O O O
dots O O O O
. O O O O
    
"""" O O O O
BRCA1 O O O O
associates O O O O
in O O O O
vivo O O O O
with O O O O
a O O O O
structurally O O O O
related O O O O
protein O O O O
termed O O O O
BARD1 O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
steady O O O O
- O O O O
state O O O O
levels O O O O
of O O O O
BARD1 O O O O
, O O O O
unlike O O O O
those O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
remain O O O O
relatively O O O O
constant O O O O
during O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
progression O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
immunostaining O O O O
revealed O O O O
that O O O O
BARD1 O O O O
resides O O O O
within O O O O
BRCA1 O O O O
nuclear O O O O
dots O O O O
during O O O O
S O O O O
phase O O O O
of O O O O
the O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
during O O O O
the O O O O
G1 O O O O
phase O O O O
. O O O O
    
Nevertheless O O O O
, O O O O
BARD1 O O O O
polypeptides O O O O
are O O O O
found O O O O
exclusively O O O O
in O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
fractions O O O O
of O O O O
both O O O O
G1 O O O O
- O O O O
and O O O O
S O O O O
- O O O O
phase O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
progression O O O O
to O O O O
S O O O O
phase O O O O
is O O O O
accompanied O O O O
by O O O O
the O O O O
aggregation O O O O
of O O O O
nuclear O O O O
BARD1 O O O O
polypeptides O O O O
into O O O O
BRCA1 O O O O
nuclear O O O O
dots O O O O
. O O O O
    
This O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
- O O O O
dependent O O O O
colocalization O O O O
of O O O O
BARD1 O O O O
and O O O O
BRCA1 O O O O
indicates O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
BARD1 O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
- O O O O
mediated O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppression O O O O
. O O O O
    
Ethnic O O O O
differences O O O O
in O O O O
the O O O O
HFE O O O O
codon O O O O
282 O O O O
( O O O O
Cys O O O O
/ O O O O
Tyr O O O O
) O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
    
Recent O O O O
studies O O O O
have O O O O
shown O O O O
that O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
likely O O O O
to O O O O
be O O O O
caused O O O O
by O O O O
homozygosity O O O O
for O O O O
a O O O O
Cys282Tyr O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
HFE O O O O
gene O O O O
located O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
Mb O O O O
telomeric O O O O
to O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A O O O O
. O O O O
    
Population O O O O
studies O O O O
of O O O O
this O O O O
polymorphism O O O O
are O O O O
facilitated O O O O
by O O O O
the O O O O
fact O O O O
that O O O O
the O O O O
Cys282Tyr O O O O
mutation O O O O
creates O O O O
a O O O O
Rsal O O O O
restriction O O O O
site O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
studied O O O O
the O O O O
codon O O O O
282 O O O O
( O O O O
Cys O O O O
/ O O O O
Tyr O O O O
) O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
different O O O O
ethnic O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
In O O O O
agreement O O O O
with O O O O
previous O O O O
observations O O O O
the O O O O
Tyr O O O O
allele O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
rare O O O O
or O O O O
absent O O O O
in O O O O
Asiatic O O O O
( O O O O
Indian O O O O
, O O O O
Chinese O O O O
) O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
highest O O O O
allele O O O O
frequency O O O O
( O O O O
7 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
Swedes O O O O
. O O O O
    
Saamis O O O O
( O O O O
2 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
Mordvinians O O O O
( O O O O
1 O O O O
. O O O O
8 O O O O
% O O O O
) O O O O
had O O O O
significantly O O O O
lower O O O O
frequencies O O O O
of O O O O
the O O O O
Tyr O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Comparisons O O O O
with O O O O
allele O O O O
frequencies O O O O
based O O O O
on O O O O
prevalence O O O O
estimates O O O O
of O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
showed O O O O
some O O O O
disagreements O O O O
with O O O O
the O O O O
RFLP O O O O
data O O O O
, O O O O
particularly O O O O
in O O O O
Finns O O O O
. O O O O
    
The O O O O
newly O O O O
described O O O O
HFE O O O O
marker O O O O
provides O O O O
a O O O O
new O O O O
approach O O O O
to O O O O
the O O O O
screening O O O O
of O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
as O O O O
well O O O O
as O O O O
studies O O O O
of O O O O
the O O O O
relationship O O O O
between O O O O
the O O O O
HFE O O O O
Tyr O O O O
allele O O O O
and O O O O
different O O O O
disorders O O O O
including O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
    
Autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurohypophyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
encoding O O O O
Gly23 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Val O O O O
in O O O O
neurophysin O O O O
II O O O O
. O O O O
    
Autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurohypophyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ADNDI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
progressive O O O O
degeneration O O O O
of O O O O
the O O O O
magnocellular O O O O
neurons O O O O
of O O O O
the O O O O
hypothalamus O O O O
leading O O O O
to O O O O
decreased O O O O
ability O O O O
to O O O O
produce O O O O
the O O O O
hormone O O O O
arginine O O O O
vasopressin O O O O
( O O O O
AVP O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Affected O O O O
individuals O O O O
are O O O O
not O O O O
symptomatic O O O O
at O O O O
birth O O O O
, O O O O
but O O O O
usually O O O O
develop O O O O
diabetes B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
1 O O O O
- O O O O
6 O O O O
yr O O O O
of O O O O
age O O O O
. O O O O
    
The O O O O
genetic O O O O
locus O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
is O O O O
the O O O O
AVP O O O O
- O O O O
neurophysin O O O O
II O O O O
( O O O O
NPII O O O O
) O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
mutations O O O O
that O O O O
cause O O O O
ADNDI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
both O O O O
the O O O O
signal O O O O
peptide O O O O
of O O O O
the O O O O
prepro O O O O
- O O O O
AVP O O O O
- O O O O
NPII O O O O
precursor O O O O
and O O O O
within O O O O
NPII O O O O
itself O O O O
. O O O O
    
An O O O O
affected O O O O
girl O O O O
who O O O O
presented O O O O
at O O O O
9 O O O O
months O O O O
of O O O O
age O O O O
and O O O O
her O O O O
similarly O O O O
affected O O O O
younger O O O O
brother O O O O
and O O O O
father O O O O
were O O O O
all O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
novel O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
G1758 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
) O O O O
encoding O O O O
the O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
Gly23 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Val O O O O
within O O O O
NPII O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
was O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
restriction O O O O
endonuclease O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
A O O O O
T1 O O O O
- O O O O
weighted O O O O
magnetic O O O O
resonance O O O O
imaging O O O O
of O O O O
the O O O O
fathers O O O O
pituitary O O O O
gland O O O O
demonstrates O O O O
an O O O O
attenuated O O O O
posterior O O O O
pituitary O O O O
bright O O O O
spot O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
may O O O O
be O O O O
valuable O O O O
for O O O O
developing O O O O
models O O O O
of O O O O
dominantly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
inherited O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurodegeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
as O O O O
the O O O O
early O O O O
age O O O O
of O O O O
onset O O O O
of O O O O
symptoms O O O O
suggests O O O O
that O O O O
this O O O O
mutation O O O O
may O O O O
be O O O O
particularly O O O O
deleterious O O O O
to O O O O
the O O O O
magnocellular O O O O
neuron O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Frequent O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
PTEN O O O O
/ O O O O
MMAC1 O O O O
in O O O O
primary O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
Western O O O O
world O O O O
, O O O O
yet O O O O
many O O O O
of O O O O
the O O O O
major O O O O
genetic O O O O
events O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
progression O O O O
of O O O O
this O O O O
often O O O O
fatal O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
remain O O O O
to O O O O
be O O O O
elucidated O O O O
. O O O O
    
Numerous O O O O
cytogenetic O O O O
and O O O O
allelotype O O O O
studies O O O O
have O O O O
reported O O O O
frequent O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
on O O O O
chromosomal O O O O
arm O O O O
10q O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Deletion O O O O
mapping O O O O
studies O O O O
have O O O O
unambiguously O O O O
identified O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
10q23 O O O O
to O O O O
be O O O O
the O O O O
minimal O O O O
area O O O O
of O O O O
loss O O O O
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
, O O O O
PTEN O O O O
/ O O O O
MMAC1 O O O O
, O O O O
was O O O O
isolated O O O O
recently O O O O
at O O O O
this O O O O
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
10q23 O O O O
and O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
inactivated O O O O
by O O O O
mutation O O O O
in O O O O
three O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
. O O O O
    
We O O O O
screened O O O O
80 O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
microsatellite O O O O
analysis O O O O
and O O O O
found O O O O
chromosome O O O O
10q23 O O O O
to O O O O
be O O O O
deleted O O O O
in O O O O
23 O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
We O O O O
then O O O O
proceeded O O O O
with O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
entire O O O O
PTEN O O O O
/ O O O O
MMAC1 O O O O
coding O O O O
region O O O O
and O O O O
tested O O O O
for O O O O
homozygous O O O O
deletion O O O O
with O O O O
new O O O O
intragenic O O O O
markers O O O O
in O O O O
these O O O O
23 O O O O
cases O O O O
with O O O O
10q23 O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
identification O O O O
of O O O O
the O O O O
second O O O O
mutational O O O O
event O O O O
in O O O O
10 O O O O
( O O O O
43 O O O O
% O O O O
) O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
establishes O O O O
PTEN O O O O
/ O O O O
MMAC1 O O O O
as O O O O
a O O O O
main O O O O
inactivation O O O O
target O O O O
of O O O O
10q O O O O
loss O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Risk O O O O
reversals O O O O
in O O O O
predictive O O O O
testing O O O O
for O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
predictive O O O O
testing O O O O
for O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
was O O O O
based O O O O
on O O O O
analysis O O O O
of O O O O
linked O O O O
polymorphic O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
to O O O O
estimate O O O O
the O O O O
likelihood O O O O
of O O O O
inheriting O O O O
the O O O O
mutation O O O O
for O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Limits O O O O
to O O O O
accuracy O O O O
included O O O O
recombination O O O O
between O O O O
the O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
and O O O O
the O O O O
mutation O O O O
, O O O O
pedigree O O O O
structure O O O O
, O O O O
and O O O O
whether O O O O
DNA O O O O
samples O O O O
were O O O O
available O O O O
from O O O O
family O O O O
members O O O O
. O O O O
    
With O O O O
direct O O O O
tests O O O O
for O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
assessed O O O O
the O O O O
accuracy O O O O
of O O O O
results O O O O
obtained O O O O
by O O O O
linkage O O O O
approaches O O O O
when O O O O
requested O O O O
to O O O O
do O O O O
so O O O O
by O O O O
the O O O O
test O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
For O O O O
six O O O O
such O O O O
individuals O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
significant O O O O
disparity O O O O
between O O O O
the O O O O
tests O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
went O O O O
from O O O O
a O O O O
decreased O O O O
risk O O O O
to O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
, O O O O
while O O O O
in O O O O
another O O O O
three O O O O
the O O O O
risk O O O O
was O O O O
decreased O O O O
. O O O O
    
Knowledge O O O O
of O O O O
the O O O O
potential O O O O
reasons O O O O
for O O O O
these O O O O
changes O O O O
in O O O O
results O O O O
and O O O O
impact O O O O
of O O O O
these O O O O
risk O O O O
reversals O O O O
on O O O O
both O O O O
patients O O O O
and O O O O
the O O O O
counseling O O O O
team O O O O
can O O O O
assist O O O O
in O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
strategies O O O O
for O O O O
the O O O O
prevention O O O O
and O O O O
, O O O O
where O O O O
necessary O O O O
, O O O O
management O O O O
of O O O O
a O O O O
risk O O O O
reversal O O O O
in O O O O
any O O O O
predictive O O O O
testing O O O O
program O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
novel O O O O
common O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
G301C O O O O
in O O O O
the O O O O
N O O O O
- O O O O
acetylgalactosamine O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
sulfate O O O O
sulfatase O O O O
gene O O O O
in O O O O
mucopolysaccharidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mucopolysaccharidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lysosomal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
storage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
N O O O O
- O O O O
acetylgalactosamine O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
sulfate O O O O
sulfatase O O O O
( O O O O
GALNS O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
previous O O O O
studies O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
found O O O O
two O O O O
common O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Caucasians O O O O
and O O O O
Japanese O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
To O O O O
characterize O O O O
the O O O O
mutational O O O O
spectrum O O O O
in O O O O
various O O O O
ethnic O O O O
groups O O O O
, O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
GALNS O O O O
gene O O O O
in O O O O
Colombian O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
were O O O O
investigated O O O O
, O O O O
and O O O O
genetic O O O O
backgrounds O O O O
were O O O O
extensively O O O O
analyzed O O O O
to O O O O
identify O O O O
racial O O O O
origin O O O O
, O O O O
based O O O O
on O O O O
mitochondrial O O O O
DNA O O O O
( O O O O
mtDNA O O O O
) O O O O
lineages O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
novel O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
never O O O O
identified O O O O
previously O O O O
in O O O O
other O O O O
populations O O O O
and O O O O
found O O O O
in O O O O
16 O O O O
out O O O O
of O O O O
19 O O O O
Colombian O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
unrelated O O O O
alleles O O O O
account O O O O
for O O O O
84 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
alleles O O O O
in O O O O
this O O O O
study O O O O
. O O O O
    
The O O O O
G301C O O O O
and O O O O
S162F O O O O
mutations O O O O
account O O O O
for O O O O
68 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
% O O O O
and O O O O
10 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
mutations O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
remaining O O O O
F69V O O O O
is O O O O
limited O O O O
to O O O O
a O O O O
single O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
The O O O O
skewed O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
G301C O O O O
in O O O O
only O O O O
Colombian O O O O
patients O O O O
and O O O O
haplotype O O O O
analysis O O O O
by O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphisms O O O O
in O O O O
the O O O O
GALNS O O O O
gene O O O O
suggest O O O O
that O O O O
G301C O O O O
originated O O O O
from O O O O
a O O O O
common O O O O
ancestor O O O O
. O O O O
    
Investigation O O O O
of O O O O
the O O O O
genetic O O O O
background O O O O
by O O O O
means O O O O
of O O O O
mtDNA O O O O
lineages O O O O
indicate O O O O
that O O O O
all O O O O
our O O O O
patients O O O O
are O O O O
probably O O O O
of O O O O
native O O O O
American O O O O
descent O O O O
    
Low O O O O
frequency O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
45 O O O O
German O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
we O O O O
investigated O O O O
45 O O O O
German O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
for O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
four O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
three O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
and O O O O
in O O O O
one O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
family O O O O
. O O O O
among O O O O
these O O O O
were O O O O
one O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
, O O O O
one O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
one O O O O
novel O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
was O O O O
also O O O O
found O O O O
in O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
8 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
it O O O O
is O O O O
not O O O O
disease O O O O
associated O O O O
. O O O O
    
The O O O O
average O O O O
age O O O O
of O O O O
disease O O O O
onset O O O O
in O O O O
those O O O O
families O O O O
harbouring O O O O
causative O O O O
mutations O O O O
was O O O O
between O O O O
32 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
and O O O O
37 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
years O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
family O O O O
harbouring O O O O
the O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
had O O O O
an O O O O
average O O O O
age O O O O
of O O O O
onset O O O O
of O O O O
51 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
show O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
is O O O O
implicated O O O O
in O O O O
a O O O O
small O O O O
fraction O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
suggesting O O O O
the O O O O
involvement O O O O
of O O O O
another O O O O
susceptibility O O O O
gene O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
    
Paternal O O O O
transmission O O O O
of O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myotonic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
a O O O O
rare O O O O
case O O O O
of O O O O
paternally O O O O
transmitted O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myotonic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
proband O O O O
is O O O O
a O O O O
23 O O O O
year O O O O
old O O O O
, O O O O
mentally B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retarded O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
male O O O O
who O O O O
suffers O O O O
severe O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
weakness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
He O O O O
presented O O O O
with O O O O
respiratory O O O O
and O O O O
feeding O O O O
difficulties O O O O
at O O O O
birth O O O O
. O O O O
    
His O O O O
two O O O O
sibs O O O O
suffer O O O O
from O O O O
childhood O O O O
onset O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Their O O O O
late O O O O
father O O O O
had O O O O
the O O O O
adult O O O O
type O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
with O O O O
onset O O O O
around O O O O
30 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
Only O O O O
six O O O O
other O O O O
cases O O O O
of O O O O
paternal O O O O
transmission O O O O
of O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
DM O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
recently O O O O
. O O O O
    
We O O O O
review O O O O
the O O O O
sex O O O O
related O O O O
effects O O O O
on O O O O
transmission O O O O
of O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
DM O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Decreased O O O O
fertility O O O O
of O O O O
males O O O O
with O O O O
adult O O O O
onset O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
contraction O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
upon O O O O
male O O O O
transmission O O O O
contribute O O O O
to O O O O
the O O O O
almost O O O O
absent O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
paternal O O O O
transmission O O O O
of O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
DM O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Also O O O O
the O O O O
fathers O O O O
of O O O O
the O O O O
reported O O O O
congenitally O O O O
affected O O O O
children O O O O
showed O O O O
, O O O O
on O O O O
average O O O O
, O O O O
shorter O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
lengths O O O O
and O O O O
hence O O O O
less O O O O
severe O O O O
clinical O O O O
symptoms O O O O
than O O O O
the O O O O
mothers O O O O
of O O O O
children O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
DM O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
paternal O O O O
transmission O O O O
of O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
DM O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
rare O O O O
and O O O O
preferentially O O O O
occurs O O O O
with O O O O
onset O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
past O O O O
30 O O O O
years O O O O
in O O O O
the O O O O
father O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
child O O O O
with O O O O
ectopic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
intracranial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
was O O O O
investigated O O O O
in O O O O
a O O O O
child O O O O
with O O O O
ectopic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
intracranial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
using O O O O
DNA O O O O
obtained O O O O
from O O O O
both O O O O
the O O O O
pineal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
the O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
A O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
17 O O O O
( O O O O
codon O O O O
556 O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
present O O O O
homozygously O O O O
in O O O O
both O O O O
the O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pineal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
same O O O O
mutation O O O O
was O O O O
present O O O O
heterozygously O O O O
in O O O O
the O O O O
DNA O O O O
from O O O O
the O O O O
constitutional O O O O
cells O O O O
of O O O O
the O O O O
patient O O O O
, O O O O
proving O O O O
it O O O O
to O O O O
be O O O O
of O O O O
germline O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
The O O O O
initial O O O O
mutation O O O O
was O O O O
shown O O O O
to O O O O
have O O O O
occurred O O O O
in O O O O
the O O O O
paternally O O O O
derived O O O O
RB1 O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
is O O O O
in O O O O
an O O O O
area O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
that O O O O
encodes O O O O
the O O O O
protein O O O O
- O O O O
binding O O O O
region O O O O
known O O O O
as O O O O
the O O O O
pocket O O O O
region O O O O
and O O O O
has O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
other O O O O
cases O O O O
of O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Low O O O O
levels O O O O
of O O O O
beta O O O O
hexosaminidase O O O O
A O O O O
in O O O O
healthy O O O O
individuals O O O O
with O O O O
apparent O O O O
deficiency O O O O
of O O O O
this O O O O
enzyme O O O O
. O O O O
    
Appreciable O O O O
beta O O O O
hexosaminidase O O O O
A O O O O
( O O O O
hex O O O O
A O O O O
) O O O O
activity O O O O
has O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
cultured O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
and O O O O
melanoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tissue O O O O
from O O O O
healthy O O O O
individuals O O O O
previously O O O O
reported O O O O
as O O O O
having O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hex O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
activity O O O O
indistinguishable O O O O
from O O O O
that O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
and O O O O
quantitation O O O O
of O O O O
hex O O O O
A O O O O
, O O O O
amounting O O O O
to O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
- O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
9 O O O O
% O O O O
of O O O O
total O O O O
beta O O O O
hexosaminidase O O O O
activity O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
obtained O O O O
by O O O O
cellulose O O O O
acetate O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
, O O O O
DEAE O O O O
- O O O O
cellulose O O O O
ion O O O O
- O O O O
exchange O O O O
chromatography O O O O
, O O O O
radial O O O O
immunodiffusion O O O O
, O O O O
and O O O O
radioimmunoassay O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
family O O O O
studies O O O O
suggested O O O O
that O O O O
these O O O O
individuals O O O O
may O O O O
be O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
the O O O O
common O O O O
mutant O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
a O O O O
rare O O O O
( O O O O
allelic O O O O
) O O O O
mutant O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
postulated O O O O
rate O O O O
mutant O O O O
gene O O O O
appears O O O O
to O O O O
code O O O O
for O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
low O O O O
amounts O O O O
of O O O O
hex O O O O
A O O O O
. O O O O
    
Heterozygotes O O O O
for O O O O
the O O O O
rare O O O O
mutant O O O O
may O O O O
be O O O O
indistinguishable O O O O
from O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
the O O O O
common O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutant O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
direct O O O O
visualization O O O O
and O O O O
quantitation O O O O
of O O O O
hex O O O O
A O O O O
by O O O O
the O O O O
methods O O O O
described O O O O
may O O O O
prevent O O O O
false O O O O
- O O O O
positive O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
fetuses O O O O
having O O O O
the O O O O
incomplete O O O O
hex B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
the O O O O
type O O O O
described O O O O
in O O O O
the O O O O
four O O O O
healthy O O O O
individuals O O O O
    
The O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
Smad4 O O O O
/ O O O O
Dpc4 O O O O
is O O O O
required O O O O
for O O O O
gastrulation O O O O
and O O O O
later O O O O
for O O O O
anterior O O O O
development O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
embryo O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
SMAD4 O O O O
/ O O O O
DPC4 O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
, O O O O
a O O O O
key O O O O
signal O O O O
transducer O O O O
in O O O O
most O O O O
TGFbeta O O O O
- O O O O
related O O O O
pathways O O O O
, O O O O
are O O O O
involved O O O O
in O O O O
50 O O O O
% O O O O
of O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Homozygous O O O O
Smad4 O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
die O O O O
before O O O O
day O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
of O O O O
embryogenesis O O O O
. O O O O
    
Mutant O O O O
embryos O O O O
have O O O O
reduced O O O O
size O O O O
, O O O O
fail O O O O
to O O O O
gastrulate O O O O
or O O O O
express O O O O
a O O O O
mesodermal O O O O
marker O O O O
, O O O O
and O O O O
show O O O O
abnormal O O O O
visceral O O O O
endoderm O O O O
development O O O O
. O O O O
    
Growth B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
the O O O O
Smad4 O O O O
- O O O O
deficient O O O O
embryos O O O O
results O O O O
from O O O O
reduced O O O O
cell O O O O
proliferation O O O O
rather O O O O
than O O O O
increased O O O O
apoptosis O O O O
. O O O O
    
Aggregation O O O O
of O O O O
mutant O O O O
Smad4 O O O O
ES O O O O
cells O O O O
with O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
tetraploid O O O O
morulae O O O O
rescues O O O O
the O O O O
gastrulation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
Smad4 O O O O
is O O O O
initially O O O O
required O O O O
for O O O O
the O O O O
differentiation O O O O
of O O O O
the O O O O
visceral O O O O
endoderm O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
gastrulation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
epiblast O O O O
is O O O O
secondary O O O O
and O O O O
non O O O O
- O O O O
cell O O O O
autonomous O O O O
. O O O O
    
Rescued O O O O
embryos O O O O
show O O O O
severe O O O O
anterior O O O O
truncations O O O O
, O O O O
indicating O O O O
a O O O O
second O O O O
important O O O O
role O O O O
for O O O O
Smad4 O O O O
in O O O O
anterior O O O O
patterning O O O O
during O O O O
embryogenesis O O O O
. O O O O
    
Prevalence O O O O
of O O O O
p16 O O O O
and O O O O
CDK4 O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
48 O O O O
melanoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
prone O O O O
families O O O O
in O O O O
France O O O O
. O O O O
    
The O O O O
French O O O O
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Melanoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Study O O O O
Group O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
p16 O O O O
and O O O O
CDK4 O O O O
genes O O O O
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
a O O O O
subset O O O O
of O O O O
melanoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pedigrees O O O O
, O O O O
but O O O O
their O O O O
prevalence O O O O
is O O O O
not O O O O
well O O O O
known O O O O
. O O O O
    
We O O O O
searched O O O O
for O O O O
such O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
48 O O O O
French O O O O
melanoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
prone O O O O
families O O O O
selected O O O O
according O O O O
to O O O O
two O O O O
major O O O O
criteria O O O O
families O O O O
with O O O O
at O O O O
least O O O O
three O O O O
affected O O O O
members O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
20 O O O O
) O O O O
or O O O O
families O O O O
with O O O O
two O O O O
affected O O O O
members O O O O
, O O O O
one O O O O
of O O O O
them O O O O
affected O O O O
before O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
50 O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
28 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
additional O O O O
minor O O O O
criterion O O O O
. O O O O
    
Sixteen O O O O
different O O O O
p16 O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
21 O O O O
families O O O O
, O O O O
while O O O O
one O O O O
germline O O O O
mutation O O O O
, O O O O
Arg24His O O O O
, O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
CDK4 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
frequency O O O O
of O O O O
p16 O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
in O O O O
our O O O O
sample O O O O
( O O O O
44 O O O O
% O O O O
) O O O O
is O O O O
among O O O O
the O O O O
highest O O O O
rates O O O O
yet O O O O
reported O O O O
and O O O O
the O O O O
CDK4 O O O O
mutation O O O O
is O O O O
the O O O O
second O O O O
mutation O O O O
detected O O O O
in O O O O
this O O O O
gene O O O O
worldwide O O O O
. O O O O
    
In O O O O
summary O O O O
, O O O O
our O O O O
results O O O O
show O O O O
frequent O O O O
involvement O O O O
of O O O O
the O O O O
p16 O O O O
gene O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
melanoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
confirm O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
the O O O O
CDK4 O O O O
gene O O O O
as O O O O
a O O O O
melanoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
predisposing O O O O
gene O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Progression O O O O
of O O O O
somatic O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
length O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
the O O O O
blood O O O O
cells O O O O
of O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
genetic O O O O
basis O O O O
of O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
the O O O O
expansion O O O O
of O O O O
an O O O O
unstable O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
34 O O O O
UTR O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
gene O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
19 O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
the O O O O
principal O O O O
features O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
is O O O O
an O O O O
extraordinarily O O O O
high O O O O
level O O O O
of O O O O
somatic O O O O
mosaicism O O O O
, O O O O
due O O O O
to O O O O
an O O O O
extremely O O O O
high O O O O
degree O O O O
of O O O O
somatic O O O O
instability O O O O
both O O O O
within O O O O
and O O O O
between O O O O
different O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
This O O O O
instability O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
biased O O O O
towards O O O O
further O O O O
expansion O O O O
and O O O O
continuous O O O O
throughout O O O O
the O O O O
life O O O O
of O O O O
an O O O O
individual O O O O
, O O O O
features O O O O
that O O O O
could O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
progressive O O O O
nature O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
increasing O O O O
measured O O O O
allele O O O O
size O O O O
between O O O O
patients O O O O
clearly O O O O
correlates O O O O
with O O O O
an O O O O
increased O O O O
severity O O O O
of O O O O
symptoms O O O O
and O O O O
an O O O O
earlier O O O O
age O O O O
of O O O O
onset O O O O
, O O O O
this O O O O
correlation O O O O
is O O O O
not O O O O
precise O O O O
and O O O O
measured O O O O
allele O O O O
length O O O O
cannot O O O O
be O O O O
used O O O O
as O O O O
an O O O O
accurate O O O O
predictor O O O O
of O O O O
age O O O O
of O O O O
onset O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
further O O O O
characterize O O O O
the O O O O
dynamics O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
CTG O O O O
repeat O O O O
somatic O O O O
instability O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
studied O O O O
repeat O O O O
length O O O O
changes O O O O
over O O O O
time O O O O
in O O O O
111 O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
varying O O O O
clinical O O O O
severity O O O O
and O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
size O O O O
over O O O O
time O O O O
intervals O O O O
of O O O O
1 O O O O
- O O O O
7 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
found O O O O
a O O O O
direct O O O O
progression O O O O
of O O O O
the O O O O
size O O O O
heterogeneity O O O O
over O O O O
time O O O O
related O O O O
to O O O O
initial O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
size O O O O
and O O O O
the O O O O
time O O O O
interval O O O O
and O O O O
always O O O O
biased O O O O
towards O O O O
further O O O O
expansion O O O O
. O O O O
    
Attempts O O O O
to O O O O
mathematically O O O O
model O O O O
the O O O O
dynamics O O O O
have O O O O
proved O O O O
only O O O O
partially O O O O
successful O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
individual O O O O
specific O O O O
genetic O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
environmental O O O O
factors O O O O
also O O O O
play O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
somatic O O O O
mosaicism O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Aspartylglucosaminuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
among O O O O
Palestinian O O O O
Arabs O O O O
. O O O O
    
Aspartylglucosaminuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
disorder B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glycoprotein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lysosomal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aspartylglucosaminidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AGA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
inherited O O O O
as O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
trait O O O O
and O O O O
occurs O O O O
with O O O O
a O O O O
high O O O O
frequency O O O O
in O O O O
Finland O O O O
because O O O O
of O O O O
a O O O O
founder O O O O
effect O O O O
. O O O O
    
While O O O O
very O O O O
few O O O O
patients O O O O
with O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
from O O O O
non O O O O
- O O O O
Finnish O O O O
origin O O O O
, O O O O
we O O O O
diagnosed O O O O
the O O O O
disorder O O O O
in O O O O
8 O O O O
patients O O O O
originating O O O O
from O O O O
3 O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
, O O O O
all O O O O
Palestinian O O O O
Arabs O O O O
from O O O O
the O O O O
region O O O O
of O O O O
Jerusalem O O O O
. O O O O
    
The O O O O
clinical O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
often O O O O
difficult O O O O
, O O O O
in O O O O
particular O O O O
early O O O O
in O O O O
the O O O O
course O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
, O O O O
and O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
are O O O O
diagnosed O O O O
after O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
5 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
since O O O O
these O O O O
patients O O O O
excrete O O O O
early O O O O
large O O O O
amounts O O O O
of O O O O
aspartylglucosamine O O O O
in O O O O
urine O O O O
, O O O O
biochemical O O O O
screening O O O O
is O O O O
easy O O O O
by O O O O
urine O O O O
chromatography O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Detection O O O O
of O O O O
heterozygous O O O O
carriers O O O O
of O O O O
the O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ATM O O O O
) O O O O
gene O O O O
by O O O O
G2 O O O O
phase O O O O
chromosomal O O O O
radiosensitivity O O O O
of O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
lymphocytes O O O O
. O O O O
    
In O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
patients O O O O
, O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
single O O O O
gene O O O O
, O O O O
ATM O O O O
, O O O O
result O O O O
in O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
embraces O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
clinical O O O O
features O O O O
and O O O O
manifests O O O O
extreme O O O O
radiosensitivity O O O O
and O O O O
a O O O O
strong O O O O
pre O O O O
- O O O O
disposition O O O O
to O O O O
malignancy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Heterozygotes O O O O
for O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
have O O O O
no O O O O
clinical O O O O
expression O O O O
of O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
but O O O O
may O O O O
be O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prone O O O O
with O O O O
a O O O O
moderate O O O O
increase O O O O
in O O O O
in O O O O
vitro O O O O
radiosensitivity O O O O
. O O O O
    
We O O O O
performed O O O O
a O O O O
blind O O O O
chromosomal O O O O
analysis O O O O
on O O O O
G2 O O O O
- O O O O
phase O O O O
lymphocytes O O O O
from O O O O
7 O O O O
unrelated O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
13 O O O O
obligate O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
heterozygotes O O O O
( O O O O
parents O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
14 O O O O
normal O O O O
controls O O O O
following O O O O
X O O O O
- O O O O
irradiation O O O O
with O O O O
1 O O O O
Gy O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
evaluate O O O O
this O O O O
cytogenetic O O O O
method O O O O
as O O O O
a O O O O
tool O O O O
for O O O O
detection O O O O
of O O O O
ATM O O O O
carriers O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
homozygotes O O O O
and O O O O
heterozygotes O O O O
showed O O O O
significantly O O O O
increased O O O O
levels O O O O
of O O O O
radiation O O O O
- O O O O
induced O O O O
chromatid O O O O
damage O O O O
relative O O O O
to O O O O
that O O O O
of O O O O
normal O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
G2 O O O O
- O O O O
phase O O O O
chromosomal O O O O
radiosensitivity O O O O
assay O O O O
can O O O O
be O O O O
used O O O O
for O O O O
the O O O O
detection O O O O
of O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
heterozygotes O O O O
. O O O O
    
In O O O O
combination O O O O
with O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
analyses O O O O
, O O O O
this O O O O
test O O O O
may O O O O
be O O O O
of O O O O
value O O O O
in O O O O
studies O O O O
of O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sporadic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aimed O O O O
at O O O O
determination O O O O
of O O O O
the O O O O
potential O O O O
involvement O O O O
of O O O O
ATM O O O O
mutations O O O O
in O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
risk O O O O
or O O O O
development O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
identification O O O O
and O O O O
detection O O O O
of O O O O
founder O O O O
- O O O O
effect O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
in O O O O
ethnic O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
To O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
ATM O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
other O O O O
diseases O O O O
, O O O O
such O O O O
as O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
have O O O O
attempted O O O O
to O O O O
define O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
mutations O O O O
and O O O O
their O O O O
frequencies O O O O
in O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
homozygotes O O O O
from O O O O
10 O O O O
ethnic O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
genomic O O O O
mutations O O O O
and O O O O
their O O O O
effects O O O O
on O O O O
cDNA O O O O
were O O O O
characterized O O O O
. O O O O
    
Protein O O O O
- O O O O
truncation O O O O
testing O O O O
of O O O O
the O O O O
entire O O O O
ATM O O O O
cDNA O O O O
detected O O O O
92 O O O O
( O O O O
66 O O O O
% O O O O
) O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
in O O O O
140 O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
screened O O O O
. O O O O
    
The O O O O
haplotyping O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
identical O O O O
mutations O O O O
indicates O O O O
that O O O O
almost O O O O
all O O O O
of O O O O
these O O O O
represent O O O O
common O O O O
ancestry O O O O
and O O O O
that O O O O
very O O O O
few O O O O
spontaneously O O O O
recurring O O O O
ATM O O O O
mutations O O O O
exist O O O O
. O O O O
    
Assays O O O O
requiring O O O O
minimal O O O O
amounts O O O O
of O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
were O O O O
designed O O O O
to O O O O
allow O O O O
rapid O O O O
screening O O O O
for O O O O
common O O O O
ethnic O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
These O O O O
rapid O O O O
assays O O O O
detected O O O O
mutations O O O O
in O O O O
76 O O O O
% O O O O
of O O O O
Costa O O O O
Rican O O O O
patients O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
, O O O O
50 O O O O
% O O O O
of O O O O
Norwegian O O O O
patients O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
, O O O O
25 O O O O
% O O O O
of O O O O
Polish O O O O
patients O O O O
( O O O O
4 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
14 O O O O
% O O O O
of O O O O
Italian O O O O
patients O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
in O O O O
patients O O O O
of O O O O
Amish O O O O
/ O O O O
Mennonite O O O O
and O O O O
Irish O O O O
English O O O O
backgrounds O O O O
. O O O O
    
Additional O O O O
mutations O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
, O O O O
Utah O O O O
Mormon O O O O
, O O O O
and O O O O
African O O O O
American O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
These O O O O
assays O O O O
should O O O O
facilitate O O O O
screening O O O O
for O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
heterozygotes O O O O
in O O O O
the O O O O
populations O O O O
studied O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
is O O O O
required O O O O
for O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
exit O O O O
upon O O O O
serum O O O O
withdrawal O O O O
. O O O O
    
The O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
VHL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
predisposes O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
to O O O O
the O O O O
human O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
brain B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemangioblastomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
VHL O O O O
- O O O O
negative O O O O
786 O O O O
- O O O O
0 O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
are O O O O
tumorigenic O O O O
in O O O O
nude O O O O
mice O O O O
which O O O O
is O O O O
suppressed O O O O
by O O O O
the O O O O
reintroduction O O O O
of O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Remarkably O O O O
, O O O O
this O O O O
occurs O O O O
without O O O O
affecting O O O O
the O O O O
growth O O O O
rate O O O O
and O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
profile O O O O
of O O O O
these O O O O
cells O O O O
in O O O O
culture O O O O
. O O O O
    
The O O O O
786 O O O O
- O O O O
0 O O O O
cell O O O O
line O O O O
, O O O O
like O O O O
many O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
, O O O O
fails O O O O
to O O O O
exit O O O O
the O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
upon O O O O
serum O O O O
withdrawal O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
it O O O O
is O O O O
shown O O O O
that O O O O
reintroduction O O O O
of O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
restores O O O O
the O O O O
ability O O O O
of O O O O
VHL O O O O
- O O O O
negative O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
to O O O O
exit O O O O
the O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
and O O O O
enter O O O O
G0 O O O O
/ O O O O
quiescence O O O O
in O O O O
low O O O O
serum O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
VHL O O O O
- O O O O
positive O O O O
and O O O O
VHL O O O O
- O O O O
negative O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
exit O O O O
the O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
by O O O O
contact O O O O
inhibition O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cyclin O O O O
- O O O O
dependent O O O O
kinase O O O O
inhibitor O O O O
, O O O O
p27 O O O O
, O O O O
accumulates O O O O
upon O O O O
serum O O O O
withdrawal O O O O
, O O O O
only O O O O
in O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
the O O O O
stabilization O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
We O O O O
propose O O O O
that O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
specific O O O O
cellular O O O O
defect O O O O
in O O O O
serum O O O O
- O O O O
dependent O O O O
growth O O O O
control O O O O
, O O O O
which O O O O
may O O O O
initiate O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
formation O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
corrected O O O O
by O O O O
the O O O O
reintroduction O O O O
of O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
implicating O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
as O O O O
the O O O O
first O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
regulation O O O O
of O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
exit O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
consistent O O O O
with O O O O
its O O O O
gatekeeper O O O O
function O O O O
in O O O O
the O O O O
kidney O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
deafness B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
: O O O O
molecular O O O O
evidence O O O O
for O O O O
an O O O O
expanded O O O O
syndrome O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
South O O O O
African O O O O
girl O O O O
of O O O O
Xhosa O O O O
stock O O O O
with O O O O
severe O O O O
piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
profound O O O O
congenital O O O O
sensorineural B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
we O O O O
identified O O O O
a O O O O
novel O O O O
missense O O O O
substitution O O O O
at O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
residue O O O O
in O O O O
the O O O O
intracellular O O O O
kinase O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
KIT O O O O
proto O O O O
- O O O O
oncogene O O O O
, O O O O
R796G O O O O
. O O O O
    
Though O O O O
auditory B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomalies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
been O O O O
observed O O O O
in O O O O
mice O O O O
with O O O O
dominant O O O O
white O O O O
spotting O O O O
( O O O O
W O O O O
) O O O O
due O O O O
to O O O O
KIT O O O O
mutations O O O O
, O O O O
deafness B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
not O O O O
typical O O O O
in O O O O
human O O O O
piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
sensorineural B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
extends O O O O
considerably O O O O
the O O O O
phenotypic O O O O
range O O O O
of O O O O
piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
due O O O O
to O O O O
KIT O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
in O O O O
humans O O O O
and O O O O
tightens O O O O
the O O O O
clinical O O O O
similarity O O O O
between O O O O
piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
the O O O O
various O O O O
forms O O O O
of O O O O
Waardenburg B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Cycloheximide O O O O
facilitates O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
aberrant O O O O
transcripts O O O O
resulting O O O O
from O O O O
a O O O O
novel O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
in O O O O
COL17A1 O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
generalized O O O O
atrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
benign O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epidermolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bullosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Patients O O O O
with O O O O
generalized O O O O
atrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
benign O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epidermolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bullosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
often O O O O
show O O O O
decreased O O O O
expression O O O O
of O O O O
type O O O O
XVII O O O O
collagen O O O O
, O O O O
a O O O O
transmembrane O O O O
hemidesmosomal O O O O
protein O O O O
encoded O O O O
by O O O O
COL17A1 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
report O O O O
documents O O O O
a O O O O
novel O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
in O O O O
COL17A1 O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
generalized O O O O
atrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
benign O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epidermolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bullosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
applies O O O O
a O O O O
new O O O O
methodology O O O O
to O O O O
define O O O O
and O O O O
characterize O O O O
the O O O O
resulting O O O O
mRNA O O O O
splice O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
Mutational O O O O
analysis O O O O
of O O O O
COL17A1 O O O O
identified O O O O
a O O O O
maternally O O O O
inherited O O O O
G O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
T O O O O
transversion O O O O
at O O O O
the O O O O
- O O O O
1 O O O O
position O O O O
of O O O O
exon O O O O
32 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
acceptor O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
formation O O O O
of O O O O
aberrant O O O O
transcripts O O O O
present O O O O
at O O O O
extremely O O O O
low O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
Based O O O O
on O O O O
our O O O O
recent O O O O
finding O O O O
that O O O O
cycloheximide O O O O
stabilized O O O O
mutant O O O O
COL17A1 O O O O
transcripts O O O O
in O O O O
keratinocytes O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
, O O O O
the O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
on O O O O
splicing O O O O
of O O O O
COL17A1 O O O O
transcripts O O O O
were O O O O
determined O O O O
using O O O O
reverse O O O O
transcriptase O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
of O O O O
total O O O O
RNA O O O O
from O O O O
keratinocytes O O O O
incubated O O O O
for O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
h O O O O
in O O O O
the O O O O
presence O O O O
or O O O O
absence O O O O
of O O O O
10 O O O O
microg O O O O
cycloheximide O O O O
per O O O O
ml O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
this O O O O
approach O O O O
, O O O O
an O O O O
abnormally O O O O
spliced O O O O
transcript O O O O
was O O O O
identified O O O O
that O O O O
contains O O O O
an O O O O
extra O O O O
264 O O O O
bases O O O O
upstream O O O O
from O O O O
exon O O O O
32 O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codon O O O O
27 O O O O
bp O O O O
downstream O O O O
from O O O O
the O O O O
cryptic O O O O
splice O O O O
site O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
other O O O O
splice O O O O
variants O O O O
, O O O O
including O O O O
one O O O O
derived O O O O
from O O O O
the O O O O
skipping O O O O
of O O O O
exon O O O O
32 O O O O
, O O O O
were O O O O
also O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
indicate O O O O
the O O O O
usefulness O O O O
of O O O O
cycloheximide O O O O
treatment O O O O
in O O O O
evaluating O O O O
the O O O O
abnormal O O O O
processing O O O O
of O O O O
mRNA O O O O
due O O O O
to O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutations O O O O
, O O O O
because O O O O
( O O O O
i O O O O
) O O O O
aberrant O O O O
splicing O O O O
often O O O O
generates O O O O
a O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codon O O O O
, O O O O
( O O O O
ii O O O O
) O O O O
transcripts O O O O
with O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codons O O O O
can O O O O
occur O O O O
at O O O O
low O O O O
or O O O O
undetectable O O O O
levels O O O O
due O O O O
to O O O O
nonsense O O O O
- O O O O
mediated O O O O
mRNA O O O O
decay O O O O
, O O O O
and O O O O
( O O O O
iii O O O O
) O O O O
the O O O O
levels O O O O
of O O O O
these O O O O
transcripts O O O O
can O O O O
be O O O O
increased O O O O
by O O O O
cycloheximide O O O O
. O O O O
    
A O O O O
deletion O O O O
mutation O O O O
in O O O O
COL17A1 O O O O
in O O O O
five O O O O
Austrian O O O O
families O O O O
with O O O O
generalized O O O O
atrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
benign O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epidermolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bullosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
represents O O O O
propagation O O O O
of O O O O
an O O O O
ancestral O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
with O O O O
generalized O O O O
atrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
benign O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epidermolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bullosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
usually O O O O
nonlethal O O O O
form O O O O
of O O O O
junctional B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
epidermolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bullosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
have O O O O
generalized O O O O
blistering B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
nail B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
patchy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alopecia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
dental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Skin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fragility O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
most O O O O
cases O O O O
is O O O O
due O O O O
to O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
type O O O O
XVII O O O O
collagen O O O O
( O O O O
COL17A1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
we O O O O
reported O O O O
five O O O O
Austrian O O O O
families O O O O
with O O O O
generalized O O O O
atrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
benign O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epidermolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bullosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
who O O O O
share O O O O
the O O O O
same O O O O
COL17A1 O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Affected O O O O
individuals O O O O
in O O O O
three O O O O
families O O O O
are O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
4003delTC O O O O
, O O O O
whereas O O O O
those O O O O
in O O O O
two O O O O
others O O O O
are O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
if O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
4003delTC O O O O
in O O O O
these O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
signifies O O O O
propagation O O O O
of O O O O
an O O O O
ancestral O O O O
allele O O O O
or O O O O
a O O O O
mutational O O O O
hot O O O O
spot O O O O
, O O O O
haplotypes O O O O
were O O O O
determined O O O O
for O O O O
polymorphisms O O O O
both O O O O
within O O O O
and O O O O
flanking O O O O
COL17A1 O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
intragenic O O O O
polymorphisms O O O O
were O O O O
chosen O O O O
based O O O O
on O O O O
their O O O O
informativeness O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
these O O O O
, O O O O
not O O O O
previously O O O O
reported O O O O
, O O O O
was O O O O
2988 O O O O
A O O O O
or O O O O
C O O O O
that O O O O
introduces O O O O
a O O O O
new O O O O
restriction O O O O
site O O O O
for O O O O
Eco0109 O O O O
I O O O O
. O O O O
    
All O O O O
the O O O O
4003delTC O O O O
alleles O O O O
showed O O O O
the O O O O
same O O O O
haplotype O O O O
for O O O O
these O O O O
five O O O O
polymorphic O O O O
markers O O O O
. O O O O
    
Fourteen O O O O
microsatellite O O O O
polymorphisms O O O O
were O O O O
selected O O O O
based O O O O
on O O O O
their O O O O
high O O O O
heterozygosity O O O O
and O O O O
their O O O O
location O O O O
within O O O O
10q23 O O O O
- O O O O
q25 O O O O
near O O O O
COL17A1 O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
families O O O O
shared O O O O
microsatellite O O O O
polymorphisms O O O O
covering O O O O
at O O O O
most O O O O
19 O O O O
cM O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
others O O O O
shared O O O O
smaller O O O O
regions O O O O
consistent O O O O
with O O O O
cross O O O O
- O O O O
over O O O O
events O O O O
during O O O O
passage O O O O
of O O O O
this O O O O
mutation O O O O
through O O O O
several O O O O
generations O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
4003delTC O O O O
occurs O O O O
on O O O O
a O O O O
single O O O O
ancestral O O O O
allele O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
haptoglobin O O O O
- O O O O
gene O O O O
deletion O O O O
responsible O O O O
for O O O O
anhaptoglobinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
found O O O O
an O O O O
allelic O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
haptoglobin O O O O
( O O O O
Hp O O O O
) O O O O
gene O O O O
from O O O O
an O O O O
individual O O O O
with O O O O
anhaptoglobinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
Hp O O O O
gene O O O O
cluster O O O O
consists O O O O
of O O O O
coding O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
alpha O O O O
chain O O O O
and O O O O
beta O O O O
chain O O O O
of O O O O
the O O O O
haptoglobin O O O O
gene O O O O
( O O O O
Hp O O O O
) O O O O
and O O O O
of O O O O
the O O O O
alpha O O O O
chain O O O O
and O O O O
beta O O O O
chain O O O O
of O O O O
the O O O O
haptoglobin O O O O
- O O O O
related O O O O
gene O O O O
( O O O O
Hpr O O O O
) O O O O
, O O O O
in O O O O
tandem O O O O
from O O O O
the O O O O
5 O O O O
side O O O O
. O O O O
    
Southern O O O O
blot O O O O
and O O O O
PCR O O O O
analyses O O O O
have O O O O
indicated O O O O
that O O O O
the O O O O
individual O O O O
with O O O O
anhaptoglobinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
gene O O O O
deletion O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
gene O O O O
deletion O O O O
was O O O O
included O O O O
at O O O O
least O O O O
from O O O O
the O O O O
promoter O O O O
region O O O O
of O O O O
Hp O O O O
to O O O O
Hpr O O O O
alpha O O O O
but O O O O
not O O O O
to O O O O
Hpr O O O O
beta O O O O
( O O O O
Hpdel O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
found O O O O
seven O O O O
individuals O O O O
with O O O O
hypohaptoglobinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
three O O O O
families O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
genotypes O O O O
of O O O O
six O O O O
of O O O O
the O O O O
seven O O O O
individuals O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
Hp2 O O O O
/ O O O O
Hpdel O O O O
. O O O O
    
The O O O O
phenotypes O O O O
and O O O O
genotypes O O O O
in O O O O
one O O O O
of O O O O
these O O O O
three O O O O
families O O O O
showed O O O O
the O O O O
father O O O O
to O O O O
be O O O O
hypohaptoglobinemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
Hp2 O O O O
) O O O O
and O O O O
Hp2 O O O O
/ O O O O
Hpdel O O O O
, O O O O
the O O O O
mother O O O O
to O O O O
be O O O O
Hp2 O O O O
- O O O O
1 O O O O
and O O O O
Hp1 O O O O
/ O O O O
Hp2 O O O O
, O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
children O O O O
to O O O O
be O O O O
hypohaptoglobinemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
Hp2 O O O O
) O O O O
and O O O O
Hp2 O O O O
/ O O O O
Hpdel O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
other O O O O
child O O O O
to O O O O
be O O O O
Hp1 O O O O
and O O O O
Hp1 O O O O
/ O O O O
Hpdel O O O O
, O O O O
showing O O O O
an O O O O
anomalous O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
Hp O O O O
phenotypes O O O O
in O O O O
the O O O O
child O O O O
with O O O O
Hp1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Hp2 O O O O
/ O O O O
Hpdel O O O O
individuals O O O O
had O O O O
an O O O O
extremely O O O O
low O O O O
level O O O O
of O O O O
Hp O O O O
( O O O O
mean O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
SD O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
049 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
043 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
ml O O O O
; O O O O
n O O O O
= O O O O
6 O O O O
) O O O O
, O O O O
compared O O O O
with O O O O
the O O O O
level O O O O
( O O O O
1 O O O O
. O O O O
64 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
07 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
ml O O O O
) O O O O
obtained O O O O
from O O O O
52 O O O O
healthy O O O O
volunteers O O O O
having O O O O
phenotype O O O O
Hp2 O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
serum O O O O
Hp O O O O
level O O O O
of O O O O
an O O O O
individual O O O O
with O O O O
Hp1 O O O O
/ O O O O
Hpdel O O O O
was O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
50 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
ml O O O O
, O O O O
which O O O O
was O O O O
approximately O O O O
half O O O O
the O O O O
level O O O O
of O O O O
Hp O O O O
in O O O O
control O O O O
sera O O O O
from O O O O
the O O O O
Hp1 O O O O
phenotype O O O O
( O O O O
1 O O O O
. O O O O
26 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
33 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
ml O O O O
; O O O O
n O O O O
= O O O O
9 O O O O
) O O O O
, O O O O
showing O O O O
a O O O O
gene O O O O
- O O O O
dosage O O O O
effect O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
allele O O O O
( O O O O
Hp2 O O O O
) O O O O
of O O O O
individuals O O O O
with O O O O
Hp2 O O O O
/ O O O O
Hpdel O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
, O O O O
in O O O O
all O O O O
exons O O O O
, O O O O
no O O O O
mutation O O O O
, O O O O
by O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
, O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
anhaptoglobinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
anomalous O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
Hp O O O O
phenotypes O O O O
were O O O O
well O O O O
explained O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
hypohaptoglobinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
remains O O O O
unknown O O O O
    
ATM O O O O
mutations O O O O
and O O O O
phenotypes O O O O
in O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
in O O O O
the O O O O
British O O O O
Isles O O O O
: O O O O
expression O O O O
of O O O O
mutant O O O O
ATM O O O O
and O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
leukemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
lymphoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
the O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
59 O O O O
ATM O O O O
mutations O O O O
observed O O O O
in O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
patients O O O O
in O O O O
the O O O O
British O O O O
Isles O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
51 O O O O
ATM O O O O
mutations O O O O
identified O O O O
in O O O O
families O O O O
native O O O O
to O O O O
the O O O O
British O O O O
Isles O O O O
, O O O O
11 O O O O
were O O O O
founder O O O O
mutations O O O O
, O O O O
and O O O O
2 O O O O
of O O O O
these O O O O
11 O O O O
conferred O O O O
a O O O O
milder O O O O
clinical O O O O
phenotype O O O O
with O O O O
respect O O O O
to O O O O
both O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
cellular O O O O
features O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
, O O O O
in O O O O
two O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
, O O O O
an O O O O
ATM O O O O
mutation O O O O
( O O O O
7271T O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
) O O O O
that O O O O
may O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
both O O O O
homozygotes O O O O
and O O O O
heterozygotes O O O O
( O O O O
relative O O O O
risk O O O O
12 O O O O
. O O O O
7 O O O O
; O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
0025 O O O O
) O O O O
, O O O O
although O O O O
there O O O O
is O O O O
a O O O O
less O O O O
severe O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
in O O O O
terms O O O O
of O O O O
the O O O O
degree O O O O
of O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
( O O O O
7271T O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
) O O O O
also O O O O
allows O O O O
expression O O O O
of O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
at O O O O
a O O O O
level O O O O
comparable O O O O
with O O O O
that O O O O
in O O O O
unaffected O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
studied O O O O
18 O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
in O O O O
15 O O O O
families O O O O
, O O O O
who O O O O
developed O O O O
leukemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
lymphoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
preleukemic O O O O
T O O O O
- O O O O
cell O O O O
proliferation O O O O
, O O O O
or O O O O
Hodgkin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
mostly O O O O
in O O O O
childhood O O O O
. O O O O
    
A O O O O
wide O O O O
variety O O O O
of O O O O
ATM O O O O
mutation O O O O
types O O O O
, O O O O
including O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
and O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletions O O O O
, O O O O
were O O O O
seen O O O O
in O O O O
these O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
show O O O O
that O O O O
25 O O O O
% O O O O
of O O O O
all O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
carried O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletions O O O O
or O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
many O O O O
of O O O O
which O O O O
were O O O O
also O O O O
associated O O O O
with O O O O
expression O O O O
of O O O O
mutant O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
The O O O O
DMPK O O O O
gene O O O O
of O O O O
severely O O O O
affected O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
is O O O O
hypermethylated O O O O
proximal O O O O
to O O O O
the O O O O
largely O O O O
expanded O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
methylation O O O O
- O O O O
sensitive O O O O
restriction O O O O
enzymes O O O O
, O O O O
we O O O O
characterized O O O O
the O O O O
methylation O O O O
pattern O O O O
on O O O O
the O O O O
5 O O O O
side O O O O
of O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
DMPK O O O O
gene O O O O
of O O O O
normal O O O O
individuals O O O O
and O O O O
of O O O O
patients O O O O
affected O O O O
with O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
showing O O O O
expansions O O O O
of O O O O
the O O O O
repetitive O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
segment O O O O
analyzed O O O O
corresponds O O O O
to O O O O
the O O O O
genomic O O O O
SacI O O O O
- O O O O
HindIII O O O O
fragment O O O O
carrying O O O O
exons O O O O
11 O O O O
- O O O O
15 O O O O
. O O O O
    
There O O O O
is O O O O
constitutive O O O O
methylation O O O O
in O O O O
intron O O O O
12 O O O O
at O O O O
restriction O O O O
sites O O O O
of O O O O
SacII O O O O
and O O O O
HhaI O O O O
, O O O O
localized O O O O
1 O O O O
, O O O O
159 O O O O
- O O O O
1 O O O O
, O O O O
232 O O O O
bp O O O O
upstream O O O O
of O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
, O O O O
whereas O O O O
most O O O O
, O O O O
if O O O O
not O O O O
all O O O O
, O O O O
of O O O O
the O O O O
other O O O O
sites O O O O
of O O O O
SacII O O O O
, O O O O
HhaI O O O O
, O O O O
and O O O O
HpaII O O O O
in O O O O
this O O O O
region O O O O
are O O O O
unmethylated O O O O
, O O O O
in O O O O
normal O O O O
individuals O O O O
and O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
young O O O O
and O O O O
severely O O O O
affected O O O O
patients O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
complete O O O O
methylation O O O O
of O O O O
these O O O O
restriction O O O O
sites O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
mutated O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
In O O O O
most O O O O
of O O O O
these O O O O
patients O O O O
, O O O O
the O O O O
onset O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
was O O O O
congenital O O O O
. O O O O
    
Preliminary O O O O
in O O O O
vivo O O O O
footprinting O O O O
data O O O O
gave O O O O
evidence O O O O
for O O O O
protein O O O O
- O O O O
DNA O O O O
contact O O O O
in O O O O
normal O O O O
genes O O O O
at O O O O
an O O O O
Sp1 O O O O
consensus O O O O
binding O O O O
site O O O O
upstream O O O O
of O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
and O O O O
for O O O O
a O O O O
significant O O O O
reduction O O O O
of O O O O
this O O O O
interaction O O O O
in O O O O
cells O O O O
with O O O O
a O O O O
hypermethylated O O O O
DMPK O O O O
gene O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
complexes O O O O
with O O O O
the O O O O
transferrin O O O O
receptor O O O O
and O O O O
lowers O O O O
its O O O O
affinity O O O O
for O O O O
ligand O O O O
binding O O O O
. O O O O
    
We O O O O
recently O O O O
reported O O O O
the O O O O
positional O O O O
cloning O O O O
of O O O O
a O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
called O O O O
HFE O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
product O O O O
, O O O O
a O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
major O O O O
histocompatibility O O O O
complex O O O O
class O O O O
I O O O O
- O O O O
like O O O O
family O O O O
, O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
mutation O O O O
, O O O O
Cys O O O O
- O O O O
282 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Tyr O O O O
( O O O O
C282Y O O O O
) O O O O
, O O O O
in O O O O
85 O O O O
% O O O O
of O O O O
patient O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
eliminates O O O O
the O O O O
ability O O O O
of O O O O
HFE O O O O
to O O O O
associate O O O O
with O O O O
beta2 O O O O
- O O O O
microglobulin O O O O
( O O O O
beta2m O O O O
) O O O O
and O O O O
prevents O O O O
cell O O O O
- O O O O
surface O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
A O O O O
second O O O O
mutation O O O O
that O O O O
has O O O O
no O O O O
effect O O O O
on O O O O
beta2m O O O O
association O O O O
, O O O O
H63D O O O O
, O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
eight O O O O
out O O O O
of O O O O
nine O O O O
patients O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
mutant O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
report O O O O
, O O O O
we O O O O
demonstrate O O O O
in O O O O
cultured O O O O
293 O O O O
cells O O O O
overexpressing O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
or O O O O
mutant O O O O
HFE O O O O
proteins O O O O
that O O O O
both O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
and O O O O
H63D O O O O
HFE O O O O
proteins O O O O
form O O O O
stable O O O O
complexes O O O O
with O O O O
the O O O O
transferrin O O O O
receptor O O O O
( O O O O
TfR O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
nearly O O O O
completely O O O O
prevents O O O O
the O O O O
association O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
HFE O O O O
protein O O O O
with O O O O
the O O O O
TfR O O O O
. O O O O
    
Studies O O O O
on O O O O
cell O O O O
- O O O O
associated O O O O
transferrin O O O O
at O O O O
37 O O O O
degrees O O O O
C O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
overexpressed O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
HFE O O O O
protein O O O O
decreases O O O O
the O O O O
affinity O O O O
of O O O O
the O O O O
TfR O O O O
for O O O O
transferrin O O O O
. O O O O
    
The O O O O
overexpressed O O O O
H63D O O O O
protein O O O O
does O O O O
not O O O O
have O O O O
this O O O O
effect O O O O
, O O O O
providing O O O O
the O O O O
first O O O O
direct O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
functional O O O O
consequence O O O O
of O O O O
the O O O O
H63D O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Addition O O O O
of O O O O
soluble O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
HFE O O O O
/ O O O O
beta2m O O O O
heterodimers O O O O
to O O O O
cultured O O O O
cells O O O O
also O O O O
decreased O O O O
the O O O O
apparent O O O O
affinity O O O O
of O O O O
the O O O O
TfR O O O O
for O O O O
its O O O O
ligand O O O O
under O O O O
steady O O O O
- O O O O
state O O O O
conditions O O O O
, O O O O
both O O O O
in O O O O
293 O O O O
cells O O O O
and O O O O
in O O O O
HeLa O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
at O O O O
4 O O O O
degrees O O O O
C O O O O
, O O O O
the O O O O
added O O O O
soluble O O O O
complex O O O O
of O O O O
HFE O O O O
/ O O O O
beta2m O O O O
inhibited O O O O
binding O O O O
of O O O O
transferrin O O O O
to O O O O
HeLa O O O O
cell O O O O
TfR O O O O
in O O O O
a O O O O
concentration O O O O
- O O O O
dependent O O O O
manner O O O O
. O O O O
    
Scatchard O O O O
plots O O O O
of O O O O
these O O O O
data O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
added O O O O
heterodimer O O O O
substantially O O O O
reduced O O O O
the O O O O
affinity O O O O
of O O O O
TfR O O O O
for O O O O
transferrin O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
establish O O O O
a O O O O
molecular O O O O
link O O O O
between O O O O
HFE O O O O
and O O O O
a O O O O
key O O O O
protein O O O O
involved O O O O
in O O O O
iron O O O O
transport O O O O
, O O O O
the O O O O
TfR O O O O
, O O O O
and O O O O
raise O O O O
the O O O O
possibility O O O O
that O O O O
alterations O O O O
in O O O O
this O O O O
regulatory O O O O
mechanism O O O O
may O O O O
play O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Genomic O O O O
organization O O O O
of O O O O
the O O O O
UBE3A O O O O
/ O O O O
E6 O O O O
- O O O O
AP O O O O
gene O O O O
and O O O O
related O O O O
pseudogenes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
UBE3A O O O O
gene O O O O
encodes O O O O
the O O O O
E6 O O O O
- O O O O
AP O O O O
ubiquitin O O O O
- O O O O
protein O O O O
ligase O O O O
and O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
mutated O O O O
in O O O O
Angelman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
who O O O O
lack O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
deletions O O O O
or O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
paternal O O O O
uniparental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Previous O O O O
UBE3A O O O O
cDNA O O O O
analysis O O O O
has O O O O
shown O O O O
a O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
approximately O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
kb O O O O
and O O O O
a O O O O
3 O O O O
- O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
( O O O O
UTR O O O O
) O O O O
of O O O O
< O O O O
50 O O O O
bp O O O O
, O O O O
whereas O O O O
Northern O O O O
analysis O O O O
has O O O O
indicated O O O O
mRNA O O O O
sizes O O O O
of O O O O
5 O O O O
- O O O O
8 O O O O
kb O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
additional O O O O
cDNA O O O O
clones O O O O
and O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
for O O O O
an O O O O
additional O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
kb O O O O
of O O O O
5 O O O O
- O O O O
UTR O O O O
and O O O O
> O O O O
2 O O O O
kb O O O O
of O O O O
3 O O O O
- O O O O
UTR O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
established O O O O
the O O O O
genomic O O O O
organization O O O O
of O O O O
UBE3A O O O O
and O O O O
the O O O O
sequence O O O O
of O O O O
intron O O O O
- O O O O
exon O O O O
borders O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
also O O O O
mapped O O O O
two O O O O
highly O O O O
homologous O O O O
processed O O O O
pseudogenes O O O O
, O O O O
UBE3AP1 O O O O
and O O O O
UBE3AP2 O O O O
, O O O O
to O O O O
chromosomes O O O O
2 O O O O
and O O O O
21 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
and O O O O
determined O O O O
their O O O O
genomic O O O O
organization O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
will O O O O
form O O O O
the O O O O
basis O O O O
for O O O O
studies O O O O
of O O O O
mutation O O O O
and O O O O
imprinting O O O O
of O O O O
UBE3A O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
spectrum O O O O
and O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
analyses O O O O
in O O O O
Cowden B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Bannayan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Zonana O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
two O O O O
hamartoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndromes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
germline O O O O
PTEN O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
PTEN O O O O
, O O O O
which O O O O
maps O O O O
to O O O O
10q23 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
and O O O O
encodes O O O O
a O O O O
403 O O O O
amino O O O O
acid O O O O
dual O O O O
specificity O O O O
phosphatase O O O O
( O O O O
protein O O O O
tyrosine O O O O
phosphatase O O O O
; O O O O
PTPase O O O O
) O O O O
, O O O O
was O O O O
shown O O O O
recently O O O O
to O O O O
play O O O O
a O O O O
broad O O O O
role O O O O
in O O O O
human O O O O
malignancy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Somatic O O O O
PTEN O O O O
deletions O O O O
and O O O O
mutations O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
brain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kidney O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
and O O O O
in O O O O
several O O O O
primary O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
such O O O O
as O O O O
endometrial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
melanoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
thyroid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
PTEN O O O O
was O O O O
identified O O O O
as O O O O
the O O O O
susceptibility O O O O
gene O O O O
for O O O O
two O O O O
hamartoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndromes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Cowden B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
MIM O O O O
158350 O O O O
) O O O O
and O O O O
Bannayan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Zonana O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
BZS O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Ruvalcaba O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Riley O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Smith O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MIM O O O O
153480 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Constitutive O O O O
DNA O O O O
from O O O O
37 O O O O
CD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
and O O O O
seven O O O O
BZS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
was O O O O
screened O O O O
for O O O O
germline O O O O
PTEN O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
PTEN O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
30 O O O O
of O O O O
37 O O O O
( O O O O
81 O O O O
% O O O O
) O O O O
CD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
, O O O O
including O O O O
missense O O O O
and O O O O
nonsense O O O O
point O O O O
mutations O O O O
, O O O O
deletions O O O O
, O O O O
insertions O O O O
, O O O O
a O O O O
deletion O O O O
/ O O O O
insertion O O O O
and O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
These O O O O
mutations O O O O
were O O O O
scattered O O O O
over O O O O
the O O O O
entire O O O O
length O O O O
of O O O O
PTEN O O O O
, O O O O
with O O O O
the O O O O
exception O O O O
of O O O O
the O O O O
first O O O O
, O O O O
fourth O O O O
and O O O O
last O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
A O O O O
hot O O O O
spot O O O O
for O O O O
PTEN O O O O
mutation O O O O
in O O O O
CD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
exon O O O O
5 O O O O
that O O O O
contains O O O O
the O O O O
PTPase O O O O
core O O O O
motif O O O O
, O O O O
with O O O O
13 O O O O
of O O O O
30 O O O O
( O O O O
43 O O O O
% O O O O
) O O O O
CD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
identified O O O O
in O O O O
this O O O O
exon O O O O
. O O O O
    
Seven O O O O
of O O O O
30 O O O O
( O O O O
23 O O O O
% O O O O
) O O O O
were O O O O
within O O O O
the O O O O
core O O O O
motif O O O O
, O O O O
the O O O O
majority O O O O
( O O O O
five O O O O
of O O O O
seven O O O O
) O O O O
of O O O O
which O O O O
were O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
possibly O O O O
pointing O O O O
to O O O O
the O O O O
functional O O O O
significance O O O O
of O O O O
this O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
PTEN O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
four O O O O
of O O O O
seven O O O O
( O O O O
57 O O O O
% O O O O
) O O O O
BZS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
studied O O O O
. O O O O
    
Interestingly O O O O
, O O O O
none O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
PTPase O O O O
core O O O O
motif O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
also O O O O
worthy O O O O
of O O O O
note O O O O
that O O O O
a O O O O
single O O O O
nonsense O O O O
point O O O O
mutation O O O O
, O O O O
R233X O O O O
, O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
germline O O O O
DNA O O O O
from O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
CD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
and O O O O
one O O O O
BZS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
family O O O O
. O O O O
    
Genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
studies O O O O
were O O O O
not O O O O
performed O O O O
on O O O O
this O O O O
small O O O O
group O O O O
of O O O O
BZS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
analysis O O O O
inthe O O O O
group O O O O
of O O O O
CD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
revealed O O O O
two O O O O
possible O O O O
associations O O O O
worthy O O O O
of O O O O
follow O O O O
- O O O O
up O O O O
in O O O O
independent O O O O
analyses O O O O
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
was O O O O
an O O O O
association O O O O
noted O O O O
in O O O O
the O O O O
group O O O O
of O O O O
CD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
correlation O O O O
was O O O O
observed O O O O
between O O O O
the O O O O
presence O O O O
/ O O O O
absence O O O O
of O O O O
a O O O O
PTEN O O O O
mutation O O O O
and O O O O
the O O O O
type O O O O
of O O O O
breast O O O O
involvement O O O O
( O O O O
unaffected O O O O
versus O O O O
benign O O O O
versus O O O O
malignant O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Specifically O O O O
and O O O O
more O O O O
directly O O O O
, O O O O
an O O O O
association O O O O
was O O O O
also O O O O
observed O O O O
between O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
PTEN O O O O
mutation O O O O
and O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Secondly O O O O
, O O O O
there O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
an O O O O
interdependent O O O O
association O O O O
between O O O O
mutations O O O O
upstream O O O O
and O O O O
within O O O O
the O O O O
PTPase O O O O
core O O O O
motif O O O O
, O O O O
the O O O O
core O O O O
motif O O O O
containing O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
involvement O O O O
of O O O O
all O O O O
major O O O O
organ O O O O
systems O O O O
( O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
, O O O O
thyroid O O O O
, O O O O
breast O O O O
, O O O O
skin O O O O
and O O O O
gastrointestinal O O O O
tract O O O O
) O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
these O O O O
observations O O O O
would O O O O
need O O O O
to O O O O
be O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
studying O O O O
a O O O O
larger O O O O
number O O O O
of O O O O
CD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
defects O O O O
leading O O O O
to O O O O
human O O O O
complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
an O O O O
African O O O O
- O O O O
American O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C6D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
was O O O O
diagnosed O O O O
in O O O O
a O O O O
16 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
African O O O O
- O O O O
American O O O O
male O O O O
with O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
patients O O O O
father O O O O
and O O O O
two O O O O
brothers O O O O
also O O O O
had O O O O
C6D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
but O O O O
gave O O O O
no O O O O
history O O O O
of O O O O
meningitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
other O O O O
neisserial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
By O O O O
using O O O O
exon O O O O
- O O O O
specific O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
/ O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
as O O O O
a O O O O
screening O O O O
step O O O O
and O O O O
nucleotide O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
target O O O O
exons O O O O
, O O O O
we O O O O
determined O O O O
that O O O O
the O O O O
proband O O O O
was O O O O
a O O O O
compound O O O O
heterozygote O O O O
for O O O O
two O O O O
C6 O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
, O O O O
1195delC O O O O
located O O O O
in O O O O
exon O O O O
7 O O O O
, O O O O
is O O O O
a O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
second O O O O
, O O O O
1936delG O O O O
in O O O O
exon O O O O
12 O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
described O O O O
before O O O O
to O O O O
cause O O O O
C6D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
an O O O O
unrelated O O O O
African O O O O
- O O O O
American O O O O
individual O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
mutations O O O O
result O O O O
in O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codons O O O O
and O O O O
C6 O O O O
 O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
Allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
PCR O O O O
indicated O O O O
that O O O O
the O O O O
probands O O O O
two O O O O
brothers O O O O
also O O O O
inherited O O O O
the O O O O
1195delC O O O O
mutation O O O O
from O O O O
their O O O O
heterozygous O O O O
mother O O O O
and O O O O
the O O O O
1936delG O O O O
mutation O O O O
from O O O O
their O O O O
homozygous O O O O
father O O O O
. O O O O
. O O O O
    
PAX6 O O O O
mutations O O O O
reviewed O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
PAX6 O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
human O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
have O O O O
also O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Peters B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cataracts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
with O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
keratitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
with O O O O
isolated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
foveal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
No O O O O
locus O O O O
other O O O O
than O O O O
chromosome O O O O
11p13 O O O O
has O O O O
been O O O O
implicated O O O O
in O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
PAX6 O O O O
is O O O O
clearly O O O O
the O O O O
major O O O O
, O O O O
if O O O O
not O O O O
only O O O O
, O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
eight O O O O
percent O O O O
of O O O O
identified O O O O
PAX6 O O O O
mutations O O O O
are O O O O
C O O O O
- O O O O
T O O O O
changes O O O O
at O O O O
CpG O O O O
dinucleotides O O O O
, O O O O
20 O O O O
% O O O O
are O O O O
splicing O O O O
errors O O O O
, O O O O
and O O O O
more O O O O
than O O O O
30 O O O O
% O O O O
are O O O O
deletion O O O O
or O O O O
insertion O O O O
events O O O O
. O O O O
    
There O O O O
is O O O O
a O O O O
noticeably O O O O
elevated O O O O
level O O O O
of O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
paired O O O O
domain O O O O
compared O O O O
with O O O O
the O O O O
rest O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Increased O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
homeodomain O O O O
is O O O O
accounted O O O O
for O O O O
by O O O O
the O O O O
hypermutable O O O O
CpG O O O O
dinucleotide O O O O
in O O O O
codon O O O O
240 O O O O
. O O O O
    
Very O O O O
nearly O O O O
all O O O O
mutations O O O O
appear O O O O
to O O O O
cause O O O O
loss O O O O
of O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
, O O O O
and O O O O
more O O O O
than O O O O
80 O O O O
% O O O O
of O O O O
exonic O O O O
substitutions O O O O
result O O O O
in O O O O
nonsense O O O O
codons O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
gene O O O O
with O O O O
such O O O O
extraordinarily O O O O
high O O O O
sequence O O O O
conservation O O O O
throughout O O O O
evolution O O O O
, O O O O
there O O O O
are O O O O
presumed O O O O
undiscovered O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
these O O O O
are O O O O
hypothesized O O O O
to O O O O
exist O O O O
in O O O O
as O O O O
- O O O O
yet O O O O
unidentified O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
heterogeneity O O O O
and O O O O
penetrance O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
genes O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Linkage O O O O
Consortium O O O O
. O O O O
    
The O O O O
contribution O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
to O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
assessed O O O O
by O O O O
linkage O O O O
and O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
in O O O O
237 O O O O
families O O O O
, O O O O
each O O O O
with O O O O
at O O O O
least O O O O
four O O O O
cases O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
collected O O O O
by O O O O
the O O O O
Breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Linkage O O O O
Consortium O O O O
. O O O O
    
Families O O O O
were O O O O
included O O O O
without O O O O
regard O O O O
to O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
other O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Overall O O O O
, O O O O
disease O O O O
was O O O O
linked O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
an O O O O
estimated O O O O
52 O O O O
% O O O O
of O O O O
families O O O O
, O O O O
to O O O O
BRCA2 O O O O
in O O O O
32 O O O O
% O O O O
of O O O O
families O O O O
, O O O O
and O O O O
to O O O O
neither O O O O
gene O O O O
in O O O O
16 O O O O
% O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
[ O O O O
CI O O O O
] O O O O
6 O O O O
% O O O O
- O O O O
28 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
other O O O O
predisposition O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
majority O O O O
( O O O O
81 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
were O O O O
due O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
with O O O O
most O O O O
others O O O O
( O O O O
14 O O O O
% O O O O
) O O O O
due O O O O
to O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
Conversely O O O O
, O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
families O O O O
with O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
female O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
due O O O O
to O O O O
BRCA2 O O O O
( O O O O
76 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
largest O O O O
proportion O O O O
( O O O O
67 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
families O O O O
due O O O O
to O O O O
other O O O O
genes O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
four O O O O
or O O O O
five O O O O
cases O O O O
of O O O O
female O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
only O O O O
. O O O O
    
These O O O O
estimates O O O O
were O O O O
not O O O O
substantially O O O O
affected O O O O
either O O O O
by O O O O
changing O O O O
the O O O O
assumed O O O O
penetrance O O O O
model O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
by O O O O
including O O O O
or O O O O
excluding O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
data O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
those O O O O
families O O O O
with O O O O
disease O O O O
due O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
that O O O O
were O O O O
tested O O O O
by O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
standard O O O O
screening O O O O
methods O O O O
, O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
or O O O O
splice O O O O
sites O O O O
in O O O O
an O O O O
estimated O O O O
63 O O O O
% O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
CI O O O O
51 O O O O
% O O O O
- O O O O
77 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
estimated O O O O
sensitivity O O O O
was O O O O
identical O O O O
for O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
and O O O O
other O O O O
techniques O O O O
. O O O O
    
The O O O O
penetrance O O O O
of O O O O
BRCA2 O O O O
was O O O O
estimated O O O O
by O O O O
maximizing O O O O
the O O O O
LOD O O O O
score O O O O
in O O O O
BRCA2 O O O O
- O O O O
mutation O O O O
families O O O O
, O O O O
over O O O O
all O O O O
possible O O O O
penetrance O O O O
functions O O O O
. O O O O
    
The O O O O
estimated O O O O
cumulative O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
reached O O O O
28 O O O O
% O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
CI O O O O
9 O O O O
% O O O O
- O O O O
44 O O O O
% O O O O
) O O O O
by O O O O
age O O O O
50 O O O O
years O O O O
and O O O O
84 O O O O
% O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
CI O O O O
43 O O O O
% O O O O
- O O O O
95 O O O O
% O O O O
) O O O O
by O O O O
age O O O O
70 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
The O O O O
corresponding O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
risks O O O O
were O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
% O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
CI O O O O
0 O O O O
% O O O O
- O O O O
1 O O O O
% O O O O
) O O O O
by O O O O
age O O O O
50 O O O O
years O O O O
and O O O O
27 O O O O
% O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
CI O O O O
0 O O O O
% O O O O
- O O O O
47 O O O O
% O O O O
) O O O O
by O O O O
age O O O O
70 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
The O O O O
lifetime O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
appears O O O O
similar O O O O
to O O O O
the O O O O
risk O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
carriers O O O O
, O O O O
but O O O O
there O O O O
was O O O O
some O O O O
suggestion O O O O
of O O O O
a O O O O
lower O O O O
risk O O O O
in O O O O
BRCA2 O O O O
carriers O O O O
< O O O O
50 O O O O
years O O O O
of O O O O
age O O O O
. O O O O
    
Eye B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
movement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
correlate O O O O
with O O O O
genotype O O O O
in O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
compared O O O O
horizontal O O O O
eye O O O O
movements O O O O
( O O O O
visually O O O O
guided O O O O
saccades O O O O
, O O O O
antisaccades O O O O
, O O O O
and O O O O
smooth O O O O
pursuit O O O O
) O O O O
in O O O O
control O O O O
subjects O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
14 O O O O
) O O O O
and O O O O
patients O O O O
with O O O O
three O O O O
forms O O O O
of O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
spinocerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SCA1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
n O O O O
= O O O O
11 O O O O
; O O O O
SCA2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
n O O O O
= O O O O
10 O O O O
) O O O O
and O O O O
SCA3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
16 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
SCA1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
saccade O O O O
amplitude O O O O
was O O O O
significantly O O O O
increased O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
hypermetria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
smooth O O O O
pursuit O O O O
gain O O O O
was O O O O
decreased O O O O
. O O O O
    
In O O O O
SCA2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
saccade O O O O
velocity O O O O
was O O O O
markedly O O O O
decreased O O O O
. O O O O
    
The O O O O
percentage O O O O
of O O O O
errors O O O O
in O O O O
antisaccades O O O O
was O O O O
greatly O O O O
increased O O O O
and O O O O
was O O O O
significantly O O O O
correlated O O O O
with O O O O
age O O O O
at O O O O
disease O O O O
onset O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
a O O O O
correlation O O O O
between O O O O
smooth O O O O
pursuit O O O O
gain O O O O
and O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
trinucleotide O O O O
repeats O O O O
was O O O O
found O O O O
. O O O O
    
In O O O O
SCA3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
gaze B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
evoked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nystagmus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
often O O O O
present O O O O
as O O O O
was O O O O
saccade O O O O
hypometria O O O O
and O O O O
smooth O O O O
pursuit O O O O
gain O O O O
was O O O O
markedly O O O O
decreased O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
major O O O O
criteria O O O O
, O O O O
saccade O O O O
amplitude O O O O
, O O O O
saccade O O O O
velocity O O O O
, O O O O
and O O O O
presence O O O O
of O O O O
gaze B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
evoked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nystagmus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
permitted O O O O
the O O O O
correct O O O O
assignment O O O O
of O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
SCA1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
SCA2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
93 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
with O O O O
SCA3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O O O O
their O O O O
genetically O O O O
confirmed O O O O
patient O O O O
group O O O O
and O O O O
, O O O O
therefore O O O O
, O O O O
may O O O O
help O O O O
orient O O O O
diagnoses O O O O
of O O O O
SCA1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
SCA2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
SCA3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
at O O O O
early O O O O
clinical O O O O
stages O O O O
of O O O O
the O O O O
diseases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
basis O O O O
and O O O O
molecular O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
idiopathic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ventricular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fibrillation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Ventricular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fibrillation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
causes O O O O
more O O O O
than O O O O
300 O O O O
, O O O O
000 O O O O
sudden O O O O
deaths O O O O
each O O O O
year O O O O
in O O O O
the O O O O
USA O O O O
alone O O O O
. O O O O
    
In O O O O
approximately O O O O
5 O O O O
- O O O O
12 O O O O
% O O O O
of O O O O
these O O O O
cases O O O O
, O O O O
there O O O O
are O O O O
no O O O O
demonstrable O O O O
cardiac O O O O
or O O O O
non O O O O
- O O O O
cardiac O O O O
causes O O O O
to O O O O
account O O O O
for O O O O
the O O O O
episode O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
therefore O O O O
classified O O O O
as O O O O
idiopathic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ventricular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fibrillation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
IVF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
distinct O O O O
group O O O O
of O O O O
IVF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
has O O O O
been O O O O
found O O O O
to O O O O
present O O O O
with O O O O
a O O O O
characteristic O O O O
electrocardiographic O O O O
pattern O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
of O O O O
the O O O O
small O O O O
size O O O O
of O O O O
most O O O O
pedigrees O O O O
and O O O O
the O O O O
high O O O O
incidence O O O O
of O O O O
sudden B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
however O O O O
, O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
studies O O O O
of O O O O
IVF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
not O O O O
yet O O O O
been O O O O
done O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
IVF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
causes O O O O
cardiac O O O O
rhythm O O O O
disturbance O O O O
, O O O O
we O O O O
investigated O O O O
whether O O O O
malfunction O O O O
of O O O O
ion O O O O
channels O O O O
could O O O O
cause O O O O
the O O O O
disorder O O O O
by O O O O
studying O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
cardiac O O O O
sodium O O O O
channel O O O O
gene O O O O
SCN5A O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
now O O O O
identified O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
a O O O O
splice O O O O
- O O O O
donor O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
SCN5A O O O O
in O O O O
three O O O O
IVF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
sodium O O O O
channels O O O O
with O O O O
the O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
recover O O O O
from O O O O
inactivation O O O O
more O O O O
rapidly O O O O
than O O O O
normal O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
causes O O O O
the O O O O
sodium O O O O
channel O O O O
to O O O O
be O O O O
non O O O O
- O O O O
functional O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
mutations O O O O
in O O O O
cardiac O O O O
ion O O O O
- O O O O
channel O O O O
genes O O O O
contribute O O O O
to O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
developing O O O O
IVF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
mucopolysaccharidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Australia O O O O
and O O O O
Northern O O O O
Ireland O O O O
: O O O O
nine O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
including O O O O
T312S O O O O
, O O O O
a O O O O
common O O O O
allele O O O O
that O O O O
confers O O O O
a O O O O
mild O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Mucopolysaccharidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lysosomal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
storage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
N O O O O
- O O O O
acetylgalactosamine O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
sulfate O O O O
sulfatase O O O O
( O O O O
GALNS O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
studies O O O O
of O O O O
patients O O O O
from O O O O
a O O O O
British O O O O
- O O O O
Irish O O O O
population O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
I113F O O O O
mutation O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
single O O O O
mutation O O O O
among O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
produces O O O O
a O O O O
severe O O O O
clinical O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
GALNS O O O O
gene O O O O
from O O O O
23 O O O O
additional O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
( O O O O
15 O O O O
from O O O O
Australia O O O O
, O O O O
8 O O O O
from O O O O
Northern O O O O
Ireland O O O O
) O O O O
, O O O O
with O O O O
various O O O O
clinical O O O O
phenotypes O O O O
( O O O O
severe O O O O
, O O O O
16 O O O O
cases O O O O
; O O O O
intermediate O O O O
, O O O O
4 O O O O
cases O O O O
; O O O O
mild O O O O
, O O O O
3 O O O O
cases O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
two O O O O
common O O O O
mutations O O O O
that O O O O
together O O O O
accounted O O O O
for O O O O
32 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
44 O O O O
unrelated O O O O
alleles O O O O
in O O O O
these O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
One O O O O
is O O O O
the O O O O
T312S O O O O
mutation O O O O
, O O O O
a O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
found O O O O
exclusively O O O O
in O O O O
milder O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
is O O O O
the O O O O
previously O O O O
described O O O O
I113F O O O O
that O O O O
produces O O O O
a O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
I113F O O O O
and O O O O
T312S O O O O
mutations O O O O
accounted O O O O
for O O O O
8 O O O O
( O O O O
18 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
6 O O O O
( O O O O
14 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
44 O O O O
unrelated O O O O
alleles O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
The O O O O
relatively O O O O
high O O O O
residual O O O O
GALNS O O O O
activity O O O O
seen O O O O
when O O O O
the O O O O
T312S O O O O
mutant O O O O
cDNA O O O O
is O O O O
overexpressed O O O O
in O O O O
mutant O O O O
cells O O O O
provides O O O O
an O O O O
explanation O O O O
for O O O O
the O O O O
mild O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
this O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
distribution O O O O
and O O O O
relative O O O O
frequencies O O O O
of O O O O
the O O O O
I113F O O O O
and O O O O
T312S O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Australia O O O O
corresponded O O O O
to O O O O
those O O O O
observed O O O O
in O O O O
Northern O O O O
Ireland O O O O
and O O O O
are O O O O
unique O O O O
to O O O O
these O O O O
two O O O O
populations O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
both O O O O
mutations O O O O
were O O O O
probably O O O O
introduced O O O O
to O O O O
Australia O O O O
by O O O O
Irish O O O O
migrants O O O O
during O O O O
the O O O O
19th O O O O
century O O O O
. O O O O
    
Haplotype O O O O
analysis O O O O
using O O O O
6 O O O O
RFLPs O O O O
provides O O O O
additional O O O O
data O O O O
that O O O O
the O O O O
I113F O O O O
mutation O O O O
originated O O O O
from O O O O
a O O O O
common O O O O
ancestor O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
9 O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
identified O O O O
in O O O O
these O O O O
23 O O O O
patients O O O O
were O O O O
each O O O O
limited O O O O
to O O O O
a O O O O
single O O O O
family O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
provide O O O O
further O O O O
evidence O O O O
for O O O O
extensive O O O O
allelic O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
British O O O O
- O O O O
Irish O O O O
patients O O O O
and O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
for O O O O
their O O O O
transmission O O O O
to O O O O
Australia O O O O
by O O O O
British O O O O
- O O O O
Irish O O O O
migrants O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
constitutional O O O O
WT1 O O O O
mutations O O O O
, O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
isolated O O O O
diffuse B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mesangial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sclerosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
analysis O O O O
of O O O O
genotype O O O O
/ O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
by O O O O
use O O O O
of O O O O
a O O O O
computerized O O O O
mutation O O O O
database O O O O
. O O O O
    
Constitutional O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
WT1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
encoding O O O O
a O O O O
zinc O O O O
- O O O O
finger O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
involved O O O O
in O O O O
renal O O O O
and O O O O
gonadal O O O O
development O O O O
, O O O O
are O O O O
found O O O O
in O O O O
most O O O O
patients O O O O
with O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
or O O O O
diffuse B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mesangial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sclerosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
associated O O O O
with O O O O
pseudohermaphroditism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
mutations O O O O
in O O O O
DDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
lie O O O O
in O O O O
exon O O O O
8 O O O O
or O O O O
exon O O O O
9 O O O O
, O O O O
encoding O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
2 O O O O
or O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
3 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
hot O O O O
spot O O O O
( O O O O
R394W O O O O
) O O O O
in O O O O
exon O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analyzed O O O O
a O O O O
series O O O O
of O O O O
24 O O O O
patients O O O O
, O O O O
10 O O O O
with O O O O
isolated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
DMS O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
IDMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
10 O O O O
with O O O O
DDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
4 O O O O
with O O O O
urogenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
WT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
WT1 O O O O
heterozygous O O O O
mutations O O O O
in O O O O
16 O O O O
patients O O O O
, O O O O
4 O O O O
of O O O O
whom O O O O
presented O O O O
with O O O O
IDMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
One O O O O
male O O O O
and O O O O
two O O O O
female O O O O
IDMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
WT1 O O O O
mutations O O O O
underwent O O O O
normal O O O O
puberty O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
mutations O O O O
associated O O O O
with O O O O
IDMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
different O O O O
from O O O O
those O O O O
described O O O O
in O O O O
DDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
No O O O O
WT1 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
six O O O O
other O O O O
IDMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
this O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analyzed O O O O
genotype O O O O
/ O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
, O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
constitution O O O O
of O O O O
a O O O O
WT1 O O O O
mutation O O O O
database O O O O
of O O O O
84 O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
, O O O O
to O O O O
compare O O O O
the O O O O
distribution O O O O
and O O O O
type O O O O
of O O O O
mutations O O O O
, O O O O
according O O O O
to O O O O
the O O O O
different O O O O
symptoms O O O O
. O O O O
    
This O O O O
demonstrated O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
the O O O O
association O O O O
between O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exons O O O O
8 O O O O
and O O O O
9 O O O O
and O O O O
DMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
among O O O O
patients O O O O
with O O O O
DMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
a O O O O
higher O O O O
frequency O O O O
of O O O O
exon O O O O
8 O O O O
mutations O O O O
among O O O O
46 O O O O
, O O O O
XY O O O O
patients O O O O
with O O O O
female O O O O
phenotype O O O O
than O O O O
among O O O O
46 O O O O
, O O O O
XY O O O O
patients O O O O
with O O O O
sexual O O O O
ambiguity O O O O
or O O O O
male O O O O
phenotype O O O O
; O O O O
and O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
statistically O O O O
significant O O O O
evidence O O O O
that O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exons O O O O
8 O O O O
and O O O O
9 O O O O
preferentially O O O O
affect O O O O
amino O O O O
acids O O O O
with O O O O
different O O O O
functions O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
185delAG O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
originated O O O O
before O O O O
the O O O O
dispersion O O O O
of O O O O
Jews O O O O
in O O O O
the O O O O
diaspora O O O O
and O O O O
is O O O O
not O O O O
limited O O O O
to O O O O
Ashkenazim O O O O
. O O O O
    
The O O O O
185delAG O O O O
mutation O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
is O O O O
detected O O O O
in O O O O
Ashkenazi O O O O
Jews O O O O
both O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
in O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
. O O O O
    
All O O O O
tested O O O O
Ashkenazi O O O O
mutation O O O O
carriers O O O O
share O O O O
the O O O O
same O O O O
allelic O O O O
pattern O O O O
at O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
previous O O O O
study O O O O
showed O O O O
that O O O O
this O O O O
Ashkenazi O O O O
mutation O O O O
also O O O O
occurs O O O O
in O O O O
Iraqi O O O O
Jews O O O O
with O O O O
a O O O O
similar O O O O
allelic O O O O
pattern O O O O
. O O O O
    
We O O O O
extended O O O O
our O O O O
analysis O O O O
to O O O O
other O O O O
non O O O O
- O O O O
Ashkenazi O O O O
subsets O O O O
354 O O O O
of O O O O
Moroccan O O O O
origin O O O O
, O O O O
200 O O O O
Yemenites O O O O
and O O O O
150 O O O O
Iranian O O O O
Jews O O O O
. O O O O
    
Heteroduplex O O O O
analysis O O O O
complemented O O O O
by O O O O
direct O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
abnormally O O O O
migrating O O O O
bands O O O O
were O O O O
employed O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
of O O O O
Moroccan O O O O
origin O O O O
( O O O O
1 O O O O
. O O O O
1 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
none O O O O
of O O O O
the O O O O
Yemenites O O O O
or O O O O
Iranians O O O O
was O O O O
a O O O O
carrier O O O O
of O O O O
the O O O O
185delAG O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
allelic O O O O
patterns O O O O
were O O O O
determined O O O O
for O O O O
four O O O O
of O O O O
these O O O O
individuals O O O O
and O O O O
for O O O O
12 O O O O
additional O O O O
non O O O O
- O O O O
Ashkenazi O O O O
185delAG O O O O
mutation O O O O
carriers O O O O
who O O O O
had O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Six O O O O
non O O O O
- O O O O
Ashkenazi O O O O
individuals O O O O
shared O O O O
the O O O O
common O O O O
Ashkenazi O O O O
haplotype O O O O
, O O O O
four O O O O
had O O O O
a O O O O
closely O O O O
related O O O O
pattern O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
rest O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
6 O O O O
) O O O O
displayed O O O O
a O O O O
distinct O O O O
BRCA1 O O O O
allelic O O O O
pattern O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
185delAG O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
occurs O O O O
in O O O O
some O O O O
non O O O O
- O O O O
Ashkenazi O O O O
populations O O O O
at O O O O
rates O O O O
comparable O O O O
with O O O O
that O O O O
of O O O O
Ashkenazim O O O O
. O O O O
    
The O O O O
majority O O O O
of O O O O
Jewish O O O O
185delAG O O O O
mutation O O O O
carriers O O O O
have O O O O
a O O O O
common O O O O
allelic O O O O
pattern O O O O
, O O O O
supporting O O O O
the O O O O
founder O O O O
effect O O O O
notion O O O O
, O O O O
but O O O O
dating O O O O
the O O O O
mutations O O O O
origin O O O O
to O O O O
an O O O O
earlier O O O O
date O O O O
than O O O O
currently O O O O
estimated O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
different O O O O
allelic O O O O
pattern O O O O
at O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
locus O O O O
even O O O O
in O O O O
some O O O O
Jewish O O O O
mutation O O O O
carriers O O O O
, O O O O
might O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
arose O O O O
independently O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Crystal O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
HFE O O O O
and O O O O
characterization O O O O
of O O O O
its O O O O
interaction O O O O
with O O O O
transferrin O O O O
receptor O O O O
. O O O O
    
HFE O O O O
is O O O O
an O O O O
MHC O O O O
- O O O O
related O O O O
protein O O O O
that O O O O
is O O O O
mutated O O O O
in O O O O
the O O O O
iron B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
overload O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
HFE O O O O
binds O O O O
to O O O O
transferrin O O O O
receptor O O O O
( O O O O
TfR O O O O
) O O O O
and O O O O
reduces O O O O
its O O O O
affinity O O O O
for O O O O
iron O O O O
- O O O O
loaded O O O O
transferrin O O O O
, O O O O
implicating O O O O
HFE O O O O
in O O O O
iron O O O O
metabolism O O O O
. O O O O
    
The O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
A O O O O
crystal O O O O
structure O O O O
of O O O O
HFE O O O O
reveals O O O O
the O O O O
locations O O O O
of O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
and O O O O
a O O O O
patch O O O O
of O O O O
histidines O O O O
that O O O O
could O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
pH O O O O
- O O O O
dependent O O O O
interactions O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
soluble O O O O
TfR O O O O
and O O O O
HFE O O O O
bind O O O O
tightly O O O O
at O O O O
the O O O O
basic O O O O
pH O O O O
of O O O O
the O O O O
cell O O O O
surface O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
at O O O O
the O O O O
acidic O O O O
pH O O O O
of O O O O
intracellular O O O O
vesicles O O O O
. O O O O
    
TfR O O O O
HFE O O O O
stoichiometry O O O O
( O O O O
2 O O O O
1 O O O O
) O O O O
differs O O O O
from O O O O
TfR O O O O
transferrin O O O O
stoichiometry O O O O
( O O O O
2 O O O O
2 O O O O
) O O O O
, O O O O
implying O O O O
a O O O O
different O O O O
mode O O O O
of O O O O
binding O O O O
for O O O O
HFE O O O O
and O O O O
transferrin O O O O
to O O O O
TfR O O O O
, O O O O
consistent O O O O
with O O O O
our O O O O
demonstration O O O O
that O O O O
HFE O O O O
, O O O O
transferrin O O O O
, O O O O
and O O O O
TfR O O O O
form O O O O
a O O O O
ternary O O O O
complex O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
three O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
and O O O O
a O O O O
high O O O O
frequency O O O O
of O O O O
the O O O O
Arg778Leu O O O O
mutation O O O O
in O O O O
Korean O O O O
patients O O O O
with O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Four O O O O
mutations O O O O
- O O O O
- O O O O
R778L O O O O
, O O O O
A874V O O O O
, O O O O
L1083F O O O O
, O O O O
and O O O O
2304delC O O O O
- O O O O
- O O O O
in O O O O
the O O O O
copper O O O O
- O O O O
transporting O O O O
enzyme O O O O
, O O O O
P O O O O
- O O O O
type O O O O
ATPase O O O O
( O O O O
ATP7B O O O O
) O O O O
, O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
Korean O O O O
Patients O O O O
with O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Arg778Leu O O O O
, O O O O
the O O O O
most O O O O
frequently O O O O
reported O O O O
mutation O O O O
of O O O O
this O O O O
enzyme O O O O
, O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
six O O O O
of O O O O
eight O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
studied O O O O
, O O O O
an O O O O
allele O O O O
frequency O O O O
of O O O O
37 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
considerably O O O O
higher O O O O
than O O O O
those O O O O
in O O O O
other O O O O
Asian O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
novel O O O O
single O O O O
nucleotide O O O O
deletion O O O O
, O O O O
2304delC O O O O
, O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
one O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
a O O O O
mutation O O O O
at O O O O
cDNA O O O O
nucleotide O O O O
2302 O O O O
( O O O O
2302insC O O O O
) O O O O
had O O O O
been O O O O
previously O O O O
described O O O O
, O O O O
this O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
ATP7B O O O O
gene O O O O
may O O O O
be O O O O
susceptible O O O O
to O O O O
gene O O O O
rearrangements O O O O
causing O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Disruption O O O O
of O O O O
splicing O O O O
regulated O O O O
by O O O O
a O O O O
CUG O O O O
- O O O O
binding O O O O
protein O O O O
in O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
CTG O O O O
expansion O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
One O O O O
model O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pathogenesis O O O O
suggests O O O O
that O O O O
RNAs O O O O
from O O O O
the O O O O
expanded O O O O
allele O O O O
create O O O O
a O O O O
gain O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
function O O O O
mutation O O O O
by O O O O
the O O O O
inappropriate O O O O
binding O O O O
of O O O O
proteins O O O O
to O O O O
the O O O O
CUG O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
Data O O O O
presented O O O O
here O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
conserved O O O O
heterogeneous O O O O
nuclear O O O O
ribonucleoprotein O O O O
, O O O O
CUG O O O O
- O O O O
binding O O O O
protein O O O O
( O O O O
CUG O O O O
- O O O O
BP O O O O
) O O O O
, O O O O
may O O O O
mediate O O O O
the O O O O
trans O O O O
- O O O O
dominant O O O O
effect O O O O
of O O O O
the O O O O
RNA O O O O
. O O O O
    
CUG O O O O
- O O O O
BP O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
bind O O O O
to O O O O
the O O O O
human O O O O
cardiac O O O O
troponin O O O O
T O O O O
( O O O O
cTNT O O O O
) O O O O
pre O O O O
- O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
and O O O O
regulate O O O O
its O O O O
alternative O O O O
splicing O O O O
. O O O O
    
Splicing O O O O
of O O O O
cTNT O O O O
was O O O O
disrupted O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
striated O O O O
muscle O O O O
and O O O O
in O O O O
normal O O O O
cells O O O O
expressing O O O O
transcripts O O O O
that O O O O
contain O O O O
CUG O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
Altered O O O O
expression O O O O
of O O O O
genes O O O O
regulated O O O O
posttranscriptionally O O O O
by O O O O
CUG O O O O
- O O O O
BP O O O O
therefore O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pathogenesis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
and O O O O
a O O O O
missense O O O O
substitution O O O O
in O O O O
the O O O O
vasopressin O O O O
- O O O O
neurophysin O O O O
II O O O O
gene O O O O
in O O O O
two O O O O
Spanish O O O O
kindreds O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neurohypophyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neurohypophyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FNDI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
the O O O O
antidiuretic O O O O
hormone O O O O
arginine O O O O
vasopressin O O O O
( O O O O
AVP O O O O
) O O O O
encoded O O O O
by O O O O
the O O O O
AVP O O O O
- O O O O
neurophysin O O O O
II O O O O
( O O O O
AVP O O O O
- O O O O
NPII O O O O
) O O O O
gene O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
20p13 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
analyzed O O O O
two O O O O
families O O O O
with O O O O
FNDI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
using O O O O
direct O O O O
automated O O O O
fluorescent O O O O
, O O O O
solid O O O O
phase O O O O
, O O O O
single O O O O
- O O O O
stranded O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
PCR O O O O
- O O O O
amplified O O O O
AVP O O O O
- O O O O
NPII O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
In O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
families O O O O
, O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
presented O O O O
a O O O O
novel O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
consisting O O O O
in O O O O
a O O O O
G O O O O
to O O O O
T O O O O
transition O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
2101 O O O O
, O O O O
which O O O O
produces O O O O
a O O O O
stop O O O O
signal O O O O
in O O O O
codon O O O O
82 O O O O
( O O O O
Glu O O O O
) O O O O
of O O O O
NPII O O O O
. O O O O
    
The O O O O
premature O O O O
termination O O O O
eliminates O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
domain O O O O
of O O O O
NPII O O O O
, O O O O
including O O O O
a O O O O
cysteine O O O O
residue O O O O
in O O O O
position O O O O
85 O O O O
, O O O O
which O O O O
could O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
correct O O O O
folding O O O O
of O O O O
the O O O O
prohormone O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
second O O O O
family O O O O
, O O O O
a O O O O
G279A O O O O
substitution O O O O
at O O O O
position O O O O
- O O O O
1 O O O O
of O O O O
the O O O O
signal O O O O
peptide O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
all O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
This O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
which O O O O
replaces O O O O
Ala O O O O
with O O O O
Thr O O O O
, O O O O
is O O O O
frequent O O O O
among O O O O
FNDI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
is O O O O
thought O O O O
to O O O O
reduce O O O O
the O O O O
efficiency O O O O
of O O O O
cleavage O O O O
by O O O O
signal O O O O
peptidases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
Saethre B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Chotzen O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
due O O O O
to O O O O
TWIST O O O O
and O O O O
FGFR O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Thirty O O O O
- O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
with O O O O
features O O O O
of O O O O
Saethre B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Chotzen O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
common O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
condition O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
craniosynostosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
limb B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomalies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
were O O O O
screened O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
TWIST O O O O
, O O O O
FGFR2 O O O O
, O O O O
and O O O O
FGFR3 O O O O
. O O O O
    
Nine O O O O
novel O O O O
and O O O O
three O O O O
recurrent O O O O
TWIST O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
12 O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Seven O O O O
families O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
the O O O O
FGFR3 O O O O
P250R O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
individual O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
an O O O O
FGFR2 O O O O
VV269 O O O O
- O O O O
270 O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
To O O O O
date O O O O
, O O O O
our O O O O
detection O O O O
rate O O O O
for O O O O
TWIST O O O O
or O O O O
FGFR O O O O
mutations O O O O
is O O O O
68 O O O O
% O O O O
in O O O O
our O O O O
Saethre B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Chotzen O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
including O O O O
our O O O O
five O O O O
patients O O O O
elsewhere O O O O
reported O O O O
with O O O O
TWIST O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
More O O O O
than O O O O
35 O O O O
different O O O O
TWIST O O O O
mutations O O O O
are O O O O
now O O O O
known O O O O
in O O O O
the O O O O
literature O O O O
. O O O O
    
The O O O O
most O O O O
common O O O O
phenotypic O O O O
features O O O O
, O O O O
present O O O O
in O O O O
more O O O O
than O O O O
a O O O O
third O O O O
of O O O O
our O O O O
patients O O O O
with O O O O
TWIST O O O O
mutations O O O O
, O O O O
are O O O O
coronal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
synostosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
brachycephaly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
low B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
frontal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hairline O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
facial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
asymmetry O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
ptosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
hypertelorism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
broad B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
great O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
toes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
clinodactyly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Significant O O O O
intra O O O O
- O O O O
and O O O O
interfamilial O O O O
phenotypic O O O O
variability O O O O
is O O O O
present O O O O
for O O O O
either O O O O
TWIST O O O O
mutations O O O O
or O O O O
FGFR O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
overlap O O O O
in O O O O
clinical O O O O
features O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
genes O O O O
, O O O O
of O O O O
mutations O O O O
for O O O O
more O O O O
than O O O O
one O O O O
craniosynostotic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
condition O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
such O O O O
as O O O O
Saethre B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Chotzen O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Crouzon O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Pfeiffer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
support O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
TWIST O O O O
and O O O O
FGFRs O O O O
are O O O O
components O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
molecular O O O O
pathway O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
modulation O O O O
of O O O O
craniofacial O O O O
and O O O O
limb O O O O
development O O O O
in O O O O
humans O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
UBE3A O O O O
in O O O O
Angelman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Angelman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
chromosome O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
deletions O O O O
of O O O O
maternal O O O O
origin O O O O
, O O O O
by O O O O
paternal O O O O
uniparental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
UPD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
15 O O O O
, O O O O
by O O O O
imprinting O O O O
defects O O O O
, O O O O
and O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
UBE3A O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
UBE3A O O O O
encodes O O O O
a O O O O
ubiquitin O O O O
- O O O O
protein O O O O
ligase O O O O
and O O O O
shows O O O O
brain O O O O
- O O O O
specific O O O O
imprinting O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
describe O O O O
UBE3A O O O O
coding O O O O
- O O O O
region O O O O
mutations O O O O
detected O O O O
by O O O O
SSCP O O O O
analysis O O O O
in O O O O
13 O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
individuals O O O O
or O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
identical O O O O
de O O O O
novo O O O O
5 O O O O
- O O O O
bp O O O O
duplications O O O O
in O O O O
exon O O O O
16 O O O O
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
the O O O O
other O O O O
11 O O O O
unique O O O O
mutations O O O O
, O O O O
8 O O O O
were O O O O
small O O O O
deletions O O O O
or O O O O
insertions O O O O
predicted O O O O
to O O O O
cause O O O O
frameshifts O O O O
, O O O O
1 O O O O
was O O O O
a O O O O
mutation O O O O
to O O O O
a O O O O
stop O O O O
codon O O O O
, O O O O
1 O O O O
was O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
1 O O O O
was O O O O
predicted O O O O
to O O O O
cause O O O O
insertion O O O O
of O O O O
an O O O O
isoleucine O O O O
in O O O O
the O O O O
hect O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
UBE3A O O O O
protein O O O O
, O O O O
which O O O O
functions O O O O
in O O O O
E2 O O O O
binding O O O O
and O O O O
ubiquitin O O O O
transfer O O O O
. O O O O
    
Eight O O O O
of O O O O
the O O O O
cases O O O O
were O O O O
familial O O O O
, O O O O
and O O O O
five O O O O
were O O O O
sporadic O O O O
. O O O O
    
In O O O O
two O O O O
familial O O O O
cases O O O O
and O O O O
one O O O O
sporadic O O O O
case O O O O
, O O O O
mosaicism O O O O
for O O O O
UBE3A O O O O
mutations O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
mother O O O O
of O O O O
three O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sons O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
maternal O O O O
grandfather O O O O
of O O O O
two O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
first O O O O
cousins O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
the O O O O
mother O O O O
of O O O O
an O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
daughter O O O O
. O O O O
    
The O O O O
frequencies O O O O
with O O O O
which O O O O
we O O O O
detected O O O O
mutations O O O O
were O O O O
5 O O O O
( O O O O
14 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
35 O O O O
in O O O O
sporadic O O O O
cases O O O O
and O O O O
8 O O O O
( O O O O
80 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
10 O O O O
in O O O O
familial O O O O
cases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
845 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
and O O O O
187 O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
mutations O O O O
: O O O O
prevalence O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Caucasian O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
Hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
the O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
iron O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
leads O O O O
, O O O O
if O O O O
untreated O O O O
, O O O O
to O O O O
progressive O O O O
iron B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
overload O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
premature B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
HFE O O O O
, O O O O
recently O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
, O O O O
and O O O O
characterization O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
has O O O O
shown O O O O
that O O O O
it O O O O
contains O O O O
two O O O O
mutations O O O O
that O O O O
result O O O O
in O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
- O O O O
cDNA O O O O
nucleotides O O O O
845 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
( O O O O
C282Y O O O O
) O O O O
and O O O O
187 O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
( O O O O
H63D O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
common O O O O
in O O O O
Caucasians O O O O
, O O O O
affecting O O O O
> O O O O
= O O O O
1 O O O O
/ O O O O
300 O O O O
individuals O O O O
of O O O O
northern O O O O
European O O O O
origin O O O O
, O O O O
it O O O O
has O O O O
not O O O O
been O O O O
recognized O O O O
in O O O O
other O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
study O O O O
used O O O O
PCR O O O O
and O O O O
restriction O O O O
- O O O O
enzyme O O O O
digestion O O O O
to O O O O
analyze O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
the O O O O
845 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
and O O O O
187 O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
mutations O O O O
in O O O O
HLA O O O O
- O O O O
typed O O O O
samples O O O O
from O O O O
non O O O O
- O O O O
Caucasian O O O O
populations O O O O
, O O O O
comprising O O O O
Australian O O O O
Aboriginal O O O O
, O O O O
Chinese O O O O
, O O O O
and O O O O
Pacific O O O O
Islanders O O O O
. O O O O
    
Results O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
845 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
mutation O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
these O O O O
populations O O O O
( O O O O
allele O O O O
frequency O O O O
0 O O O O
. O O O O
32 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
, O O O O
furthermore O O O O
, O O O O
it O O O O
was O O O O
always O O O O
seen O O O O
in O O O O
conjunction O O O O
with O O O O
HLA O O O O
haplotypes O O O O
common O O O O
in O O O O
Caucasians O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
845 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
may O O O O
have O O O O
been O O O O
introduced O O O O
into O O O O
these O O O O
populations O O O O
by O O O O
Caucasian O O O O
admixture O O O O
. O O O O
    
187 O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
was O O O O
present O O O O
at O O O O
an O O O O
allele O O O O
frequency O O O O
of O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
68 O O O O
% O O O O
in O O O O
the O O O O
two O O O O
populations O O O O
analyzed O O O O
( O O O O
Australian O O O O
Aboriginal O O O O
and O O O O
Chinese O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
Australian O O O O
Aboriginal O O O O
samples O O O O
, O O O O
187 O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
HLA O O O O
haplotypes O O O O
common O O O O
in O O O O
Caucasians O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
it O O O O
was O O O O
introduced O O O O
by O O O O
recent O O O O
admixture O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
Chinese O O O O
samples O O O O
analyzed O O O O
, O O O O
187 O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
a O O O O
wide O O O O
variety O O O O
of O O O O
HLA O O O O
haplotypes O O O O
, O O O O
showing O O O O
this O O O O
mutation O O O O
to O O O O
be O O O O
widespread O O O O
and O O O O
likely O O O O
to O O O O
predate O O O O
the O O O O
more O O O O
genetically O O O O
restricted O O O O
845 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
in O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
APC O O O O
are O O O O
implicated O O O O
in O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
variant O O O O
of O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
recognized O O O O
by O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
< O O O O
100 O O O O
colonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
later O O O O
onset O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
age O O O O
> O O O O
40 O O O O
years O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
aim O O O O
of O O O O
this O O O O
study O O O O
was O O O O
to O O O O
assess O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
in O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
By O O O O
protein O O O O
- O O O O
truncation O O O O
test O O O O
( O O O O
PTT O O O O
) O O O O
assay O O O O
, O O O O
the O O O O
entire O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
screened O O O O
in O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
from O O O O
11 O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kindreds O O O O
, O O O O
and O O O O
their O O O O
phenotypic O O O O
differences O O O O
were O O O O
examined O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
novel O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
seven O O O O
kindreds O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
located O O O O
in O O O O
three O O O O
different O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
at O O O O
the O O O O
5 O O O O
end O O O O
spanning O O O O
exons O O O O
4 O O O O
and O O O O
5 O O O O
, O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
within O O O O
exon O O O O
9 O O O O
, O O O O
and O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
at O O O O
the O O O O
3 O O O O
distal O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Variability O O O O
in O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
most O O O O
apparent O O O O
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
mutations O O O O
in O O O O
region O O O O
1 O O O O
, O O O O
and O O O O
upper O O O O
- O O O O
gastrointestinal O O O O
manifestations O O O O
were O O O O
more O O O O
severe O O O O
in O O O O
them O O O O
. O O O O
    
In O O O O
individuals O O O O
with O O O O
mutations O O O O
in O O O O
either O O O O
region O O O O
2 O O O O
or O O O O
region O O O O
3 O O O O
, O O O O
the O O O O
average O O O O
number O O O O
of O O O O
adenomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tended O O O O
to O O O O
be O O O O
lower O O O O
than O O O O
those O O O O
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
mutations O O O O
in O O O O
region O O O O
1 O O O O
, O O O O
although O O O O
age O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
was O O O O
similar O O O O
. O O O O
    
In O O O O
all O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kindreds O O O O
, O O O O
a O O O O
predominance O O O O
of O O O O
right O O O O
- O O O O
sided O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
rectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyp O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sparing O O O O
was O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
No O O O O
desmoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
found O O O O
in O O O O
these O O O O
kindreds O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
, O O O O
in O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
, O O O O
the O O O O
location O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
may O O O O
partially O O O O
predict O O O O
specific O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
This O O O O
should O O O O
help O O O O
in O O O O
the O O O O
design O O O O
of O O O O
tailored O O O O
clinical O O O O
- O O O O
management O O O O
protocols O O O O
in O O O O
this O O O O
subset O O O O
of O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
' O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O O O O
and O O O O
Dax O O O O
- O O O O
1 O O O O
modulate O O O O
the O O O O
orphan O O O O
nuclear O O O O
receptor O O O O
SF O O O O
- O O O O
1 O O O O
in O O O O
sex O O O O
- O O O O
specific O O O O
gene O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
Products O O O O
of O O O O
steroidogenic O O O O
factor O O O O
1 O O O O
( O O O O
SF O O O O
- O O O O
1 O O O O
) O O O O
and O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O O O O
( O O O O
WT1 O O O O
) O O O O
genes O O O O
are O O O O
essential O O O O
for O O O O
mammalian O O O O
gonadogenesis O O O O
prior O O O O
to O O O O
sexual O O O O
differentiation O O O O
. O O O O
    
In O O O O
males O O O O
, O O O O
SF O O O O
- O O O O
1 O O O O
participates O O O O
in O O O O
sexual O O O O
development O O O O
by O O O O
regulating O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
polypeptide O O O O
hormone O O O O
Mullerian O O O O
inhibiting O O O O
substance O O O O
( O O O O
MIS O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
show O O O O
that O O O O
WT1 O O O O
- O O O O
KTS O O O O
isoforms O O O O
associate O O O O
and O O O O
synergize O O O O
with O O O O
SF O O O O
- O O O O
1 O O O O
to O O O O
promote O O O O
MIS O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
WT1 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
associated O O O O
with O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pseudohermaphroditism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
fail O O O O
to O O O O
synergize O O O O
with O O O O
SF O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
Additionally O O O O
, O O O O
the O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
, O O O O
candidate O O O O
dosage O O O O
- O O O O
sensitive O O O O
sex O O O O
- O O O O
reversal O O O O
gene O O O O
, O O O O
Dax O O O O
- O O O O
1 O O O O
, O O O O
antagonizes O O O O
synergy O O O O
between O O O O
SF O O O O
- O O O O
1 O O O O
and O O O O
WT1 O O O O
, O O O O
most O O O O
likely O O O O
through O O O O
a O O O O
direct O O O O
interaction O O O O
with O O O O
SF O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
propose O O O O
that O O O O
WT1 O O O O
and O O O O
Dax O O O O
- O O O O
1 O O O O
functionally O O O O
oppose O O O O
each O O O O
other O O O O
in O O O O
testis O O O O
development O O O O
by O O O O
modulating O O O O
SF O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
mediated O O O O
transactivation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
mouse O O O O
model O O O O
for O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
imprinting O O O O
- O O O O
centre O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Imprinting O O O O
in O O O O
the O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
region O O O O
involves O O O O
an O O O O
imprinting O O O O
centre O O O O
( O O O O
IC O O O O
) O O O O
, O O O O
mapping O O O O
in O O O O
part O O O O
to O O O O
the O O O O
promoter O O O O
and O O O O
first O O O O
exon O O O O
of O O O O
SNRPN O O O O
. O O O O
    
Deletion O O O O
of O O O O
this O O O O
IC O O O O
abolishes O O O O
local O O O O
paternally O O O O
derived O O O O
gene O O O O
expression O O O O
and O O O O
results O O O O
in O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
created O O O O
two O O O O
deletion O O O O
mutations O O O O
in O O O O
mice O O O O
to O O O O
understand O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
this O O O O
IC O O O O
. O O O O
    
Mice O O O O
harbouring O O O O
an O O O O
intragenic O O O O
deletion O O O O
in O O O O
Snrpn O O O O
are O O O O
phenotypically O O O O
normal O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
mutations O O O O
of O O O O
SNRPN O O O O
are O O O O
not O O O O
sufficient O O O O
to O O O O
induce O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Mice O O O O
with O O O O
a O O O O
larger O O O O
deletion O O O O
involving O O O O
both O O O O
Snrpn O O O O
and O O O O
the O O O O
putative O O O O
PWS O O O O
- O O O O
IC O O O O
lack O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
imprinted O O O O
genes O O O O
Zfp127 O O O O
( O O O O
mouse O O O O
homologue O O O O
of O O O O
ZNF127 O O O O
) O O O O
, O O O O
Ndn O O O O
and O O O O
Ipw O O O O
, O O O O
and O O O O
manifest O O O O
several O O O O
phenotypes O O O O
common O O O O
to O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infants O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
both O O O O
the O O O O
position O O O O
of O O O O
the O O O O
IC O O O O
and O O O O
its O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
coordinate O O O O
expression O O O O
of O O O O
genes O O O O
is O O O O
conserved O O O O
between O O O O
mouse O O O O
and O O O O
human O O O O
, O O O O
and O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
mouse O O O O
is O O O O
a O O O O
suitable O O O O
model O O O O
system O O O O
in O O O O
which O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
molecular O O O O
mechanisms O O O O
of O O O O
imprinting O O O O
in O O O O
this O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
genome O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
detected O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
: O O O O
possible O O O O
preponderance O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
founder O O O O
mutations O O O O
4612del165 O O O O
and O O O O
7883del5 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ATM O O O O
( O O O O
A O O O O
- O O O O
T O O O O
, O O O O
mutated O O O O
) O O O O
gene O O O O
on O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
11q22 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
identified O O O O
as O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
human O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
define O O O O
the O O O O
types O O O O
of O O O O
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
ATM O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
to O O O O
look O O O O
for O O O O
possible O O O O
mutational O O O O
hotspots O O O O
, O O O O
reverse O O O O
- O O O O
transcribed O O O O
RNA O O O O
derived O O O O
from O O O O
ten O O O O
patients O O O O
belonging O O O O
to O O O O
eight O O O O
unrelated O O O O
Japanese O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
was O O O O
analyzed O O O O
for O O O O
mutations O O O O
by O O O O
the O O O O
restriction O O O O
endonuclease O O O O
fingerprinting O O O O
method O O O O
. O O O O
    
As O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
by O O O O
others O O O O
, O O O O
mutations O O O O
that O O O O
lead O O O O
to O O O O
exon O O O O
skipping O O O O
or O O O O
premature O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
were O O O O
also O O O O
predominant O O O O
in O O O O
our O O O O
mutants O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
different O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
on O O O O
12 O O O O
of O O O O
the O O O O
16 O O O O
alleles O O O O
examined O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
were O O O O
deletions O O O O
involving O O O O
a O O O O
loss O O O O
of O O O O
a O O O O
single O O O O
exon O O O O
exon O O O O
7 O O O O
, O O O O
exon O O O O
16 O O O O
, O O O O
exon O O O O
33 O O O O
or O O O O
exon O O O O
35 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
others O O O O
were O O O O
minute O O O O
deletions O O O O
, O O O O
4649delA O O O O
in O O O O
exon O O O O
33 O O O O
and O O O O
7883del5 O O O O
in O O O O
exon O O O O
55 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
4612del165 O O O O
and O O O O
7883del5 O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
more O O O O
than O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
; O O O O
44 O O O O
% O O O O
( O O O O
7 O O O O
of O O O O
16 O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
had O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
4612del165 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
three O O O O
different O O O O
families O O O O
were O O O O
all O O O O
ascribed O O O O
to O O O O
the O O O O
same O O O O
T O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
substitution O O O O
at O O O O
the O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
in O O O O
intron O O O O
33 O O O O
. O O O O
    
Microsatellite O O O O
genotyping O O O O
around O O O O
the O O O O
ATM O O O O
locus O O O O
also O O O O
indicated O O O O
that O O O O
a O O O O
common O O O O
haplotype O O O O
was O O O O
shared O O O O
by O O O O
the O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
in O O O O
both O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
This O O O O
suggests O O O O
that O O O O
these O O O O
two O O O O
founder O O O O
mutations O O O O
may O O O O
be O O O O
predominant O O O O
among O O O O
Japanese O O O O
ATM O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
W474C O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
affects O O O O
early O O O O
processing O O O O
of O O O O
the O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
of O O O O
beta O O O O
- O O O O
hexosaminidase O O O O
A O O O O
and O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
subacute O O O O
G B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
M2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gangliosidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
, O O O O
encoding O O O O
the O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
of O O O O
beta O O O O
- O O O O
hexosaminidase O O O O
A O O O O
( O O O O
Hex O O O O
A O O O O
) O O O O
, O O O O
that O O O O
abolish O O O O
Hex O O O O
A O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
cause O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
fatal O O O O
infantile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
form O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
M2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gangliosidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Less O O O O
severe O O O O
, O O O O
subacute O O O O
( O O O O
juvenile O O O O
- O O O O
onset O O O O
) O O O O
and O O O O
chronic O O O O
( O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
) O O O O
variants O O O O
are O O O O
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
broad O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
and O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
residual O O O O
levels O O O O
of O O O O
Hex O O O O
A O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
a O O O O
1422 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
( O O O O
amino O O O O
acid O O O O
W474C O O O O
) O O O O
substitution O O O O
in O O O O
the O O O O
first O O O O
position O O O O
of O O O O
exon O O O O
13 O O O O
of O O O O
HEXA O O O O
of O O O O
a O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
proband O O O O
who O O O O
manifested O O O O
a O O O O
subacute O O O O
variant O O O O
of O O O O
G B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
M2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gangliosidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
second O O O O
maternally O O O O
inherited O O O O
allele O O O O
, O O O O
we O O O O
identified O O O O
the O O O O
common O O O O
infantile O O O O
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
4 O O O O
- O O O O
bp O O O O
insertion O O O O
, O O O O
+ O O O O
TATC O O O O
1278 O O O O
, O O O O
in O O O O
exon O O O O
11 O O O O
. O O O O
    
Pulse O O O O
- O O O O
chase O O O O
analysis O O O O
using O O O O
proband O O O O
fibroblasts O O O O
revealed O O O O
that O O O O
the O O O O
W474C O O O O
- O O O O
containing O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
precursor O O O O
was O O O O
normally O O O O
synthesized O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
phosphorylated O O O O
or O O O O
secreted O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
mature O O O O
lysosomal O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
was O O O O
not O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
When O O O O
the O O O O
W474C O O O O
- O O O O
containing O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
was O O O O
transiently O O O O
co O O O O
- O O O O
expressed O O O O
with O O O O
the O O O O
beta O O O O
- O O O O
subunit O O O O
to O O O O
produce O O O O
Hex O O O O
A O O O O
( O O O O
alphabeta O O O O
) O O O O
in O O O O
COS O O O O
- O O O O
7 O O O O
cells O O O O
, O O O O
the O O O O
mature O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
was O O O O
present O O O O
, O O O O
but O O O O
its O O O O
level O O O O
was O O O O
much O O O O
lower O O O O
than O O O O
that O O O O
from O O O O
normal O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
transfections O O O O
, O O O O
although O O O O
higher O O O O
than O O O O
in O O O O
those O O O O
cells O O O O
transfected O O O O
with O O O O
an O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
associated O O O O
with O O O O
infantile O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
the O O O O
precursor O O O O
level O O O O
of O O O O
the O O O O
W474C O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
accumulate O O O O
in O O O O
comparison O O O O
to O O O O
the O O O O
normal O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
precursor O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
1422 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
mutation O O O O
is O O O O
the O O O O
cause O O O O
of O O O O
Hex B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
proband O O O O
. O O O O
    
The O O O O
resulting O O O O
W474C O O O O
substitution O O O O
clearly O O O O
interferes O O O O
with O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
processing O O O O
, O O O O
but O O O O
because O O O O
the O O O O
base O O O O
substitution O O O O
falls O O O O
at O O O O
the O O O O
first O O O O
position O O O O
of O O O O
exon O O O O
13 O O O O
, O O O O
aberrant O O O O
splicing O O O O
may O O O O
also O O O O
contribute O O O O
to O O O O
Hex B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
proband O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
frequent O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
early O O O O
childhood O O O O
deafness B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
goiter B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
century O O O O
after O O O O
its O O O O
recognition O O O O
as O O O O
a O O O O
syndrome O O O O
by O O O O
Vaughan O O O O
Pendred O O O O
, O O O O
the O O O O
disease O O O O
gene O O O O
( O O O O
PDS O O O O
) O O O O
was O O O O
mapped O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
7q22 O O O O
- O O O O
q31 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
and O O O O
, O O O O
recently O O O O
, O O O O
found O O O O
to O O O O
encode O O O O
a O O O O
putative O O O O
sulfate O O O O
transporter O O O O
. O O O O
    
We O O O O
performed O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
patients O O O O
from O O O O
14 O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
originating O O O O
from O O O O
seven O O O O
countries O O O O
and O O O O
identified O O O O
all O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
include O O O O
three O O O O
single O O O O
base O O O O
deletions O O O O
, O O O O
one O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutation O O O O
and O O O O
10 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
One O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
L236P O O O O
) O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
state O O O O
in O O O O
two O O O O
consanguineous O O O O
families O O O O
and O O O O
in O O O O
a O O O O
heterozygous O O O O
state O O O O
in O O O O
five O O O O
additional O O O O
non O O O O
- O O O O
consanguineous O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Another O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
T416P O O O O
) O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
state O O O O
in O O O O
one O O O O
family O O O O
and O O O O
in O O O O
a O O O O
heterozygous O O O O
state O O O O
in O O O O
four O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
in O O O O
three O O O O
non O O O O
- O O O O
consanguineous O O O O
families O O O O
were O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
L236P O O O O
and O O O O
T416P O O O O
. O O O O
    
In O O O O
total O O O O
, O O O O
one O O O O
or O O O O
both O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
nine O O O O
of O O O O
the O O O O
14 O O O O
families O O O O
analyzed O O O O
. O O O O
    
The O O O O
identification O O O O
of O O O O
two O O O O
frequent O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
will O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
molecular O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Insertional O O O O
mutation O O O O
by O O O O
transposable O O O O
element O O O O
, O O O O
L1 O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
results O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dilated O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cardiomyopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dilated O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cardiomyopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
XLDCM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
clinical O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
dystrophinopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
which O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
preferential O O O O
myocardial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
involvement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
without O O O O
any O O O O
overt O O O O
clinical O O O O
signs O O O O
of O O O O
skeletal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
date O O O O
, O O O O
several O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
DMD O O O O
, O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
XLDCM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
but O O O O
a O O O O
pathogenic O O O O
correlation O O O O
of O O O O
these O O O O
cardiospecific O O O O
mutations O O O O
in O O O O
DMD O O O O
with O O O O
the O O O O
XLDCM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
has O O O O
remained O O O O
to O O O O
be O O O O
elucidated O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
unique O O O O
de O O O O
novo O O O O
L1 O O O O
insertion O O O O
in O O O O
the O O O O
muscle O O O O
exon O O O O
1 O O O O
in O O O O
DMD O O O O
in O O O O
three O O O O
XLDCM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
from O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
Japanese O O O O
families O O O O
. O O O O
    
The O O O O
insertion O O O O
was O O O O
a O O O O
5 O O O O
- O O O O
truncated O O O O
form O O O O
of O O O O
human O O O O
L1 O O O O
inversely O O O O
integrated O O O O
in O O O O
the O O O O
5 O O O O
- O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
in O O O O
the O O O O
muscle O O O O
exon O O O O
1 O O O O
, O O O O
which O O O O
affected O O O O
the O O O O
transcription O O O O
or O O O O
the O O O O
stability O O O O
of O O O O
the O O O O
muscle O O O O
form O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
transcripts O O O O
but O O O O
not O O O O
that O O O O
of O O O O
the O O O O
brain O O O O
or O O O O
Purkinje O O O O
cell O O O O
form O O O O
, O O O O
probably O O O O
due O O O O
to O O O O
its O O O O
unique O O O O
site O O O O
of O O O O
integration O O O O
. O O O O
    
We O O O O
speculate O O O O
that O O O O
this O O O O
insertion O O O O
of O O O O
an O O O O
L1 O O O O
sequence O O O O
in O O O O
DMD O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
some O O O O
of O O O O
the O O O O
population O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
with O O O O
XLDCM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Severe O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
adrenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
red O O O O
hair O O O O
pigmentation O O O O
caused O O O O
by O O O O
POMC O O O O
mutations O O O O
in O O O O
humans O O O O
. O O O O
    
Sequential O O O O
cleavage O O O O
of O O O O
the O O O O
precursor O O O O
protein O O O O
pre O O O O
- O O O O
pro O O O O
- O O O O
opiomelanocortin O O O O
( O O O O
POMC O O O O
) O O O O
generates O O O O
the O O O O
melanocortin O O O O
peptides O O O O
adrenocorticotrophin O O O O
( O O O O
ACTH O O O O
) O O O O
, O O O O
melanocyte O O O O
- O O O O
stimulating O O O O
hormones O O O O
( O O O O
MSH O O O O
) O O O O
alpha O O O O
, O O O O
beta O O O O
and O O O O
gamma O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
the O O O O
opioid O O O O
- O O O O
receptor O O O O
ligand O O O O
beta O O O O
- O O O O
endorphin O O O O
. O O O O
    
While O O O O
a O O O O
few O O O O
cases O O O O
of O O O O
isolated O O O O
ACTH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
( O O O O
OMIM O O O O
201400 O O O O
) O O O O
, O O O O
an O O O O
inherited O O O O
POMC O O O O
defect O O O O
has O O O O
not O O O O
been O O O O
described O O O O
so O O O O
far O O O O
. O O O O
    
Recent O O O O
studies O O O O
in O O O O
animal O O O O
models O O O O
elucidated O O O O
a O O O O
central O O O O
role O O O O
of O O O O
alpha O O O O
- O O O O
MSH O O O O
in O O O O
the O O O O
regulation O O O O
of O O O O
food O O O O
intake O O O O
by O O O O
activation O O O O
of O O O O
the O O O O
brain O O O O
melanocortin O O O O
- O O O O
4 O O O O
- O O O O
receptor O O O O
( O O O O
MC4 O O O O
- O O O O
R O O O O
; O O O O
refs O O O O
3 O O O O
- O O O O
5 O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
linkage O O O O
of O O O O
human O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O O O O
chromosome O O O O
2 O O O O
in O O O O
close O O O O
proximity O O O O
to O O O O
the O O O O
POMC O O O O
locus O O O O
, O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
proposal O O O O
of O O O O
an O O O O
association O O O O
of O O O O
POMC O O O O
with O O O O
human O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
dual O O O O
role O O O O
of O O O O
alpha O O O O
- O O O O
MSH O O O O
in O O O O
regulating O O O O
food O O O O
intake O O O O
and O O O O
influencing O O O O
hair O O O O
pigmentation O O O O
predicts O O O O
that O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
defect O O O O
in O O O O
POMC O O O O
function O O O O
would O O O O
include O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
alteration O O O O
in O O O O
pigmentation O O O O
and O O O O
ACTH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
observation O O O O
of O O O O
these O O O O
symptoms O O O O
in O O O O
two O O O O
probands O O O O
prompted O O O O
us O O O O
to O O O O
search O O O O
for O O O O
mutations O O O O
within O O O O
their O O O O
POMC O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
Patient O O O O
1 O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
compound O O O O
heterozygote O O O O
for O O O O
two O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exon O O O O
3 O O O O
( O O O O
G7013T O O O O
, O O O O
C7133delta O O O O
) O O O O
which O O O O
interfere O O O O
with O O O O
appropriate O O O O
synthesis O O O O
of O O O O
ACTH O O O O
and O O O O
alpha O O O O
- O O O O
MSH O O O O
. O O O O
    
Patient O O O O
2 O O O O
was O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
2 O O O O
( O O O O
C3804A O O O O
) O O O O
which O O O O
abolishes O O O O
POMC O O O O
translation O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
represent O O O O
the O O O O
first O O O O
examples O O O O
of O O O O
a O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
within O O O O
the O O O O
POMC O O O O
gene O O O O
and O O O O
define O O O O
a O O O O
new O O O O
monogenic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
endocrine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resulting O O O O
in O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
adrenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
red O O O O
hair O O O O
pigmentation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
European O O O O
multicenter O O O O
study O O O O
of O O O O
phenylalanine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
classification O O O O
of O O O O
105 O O O O
mutations O O O O
and O O O O
a O O O O
general O O O O
system O O O O
for O O O O
genotype O O O O
- O O O O
based O O O O
prediction O O O O
of O O O O
metabolic O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
mild B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hyperphenylalaninemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MHP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
are O O O O
allelic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
studies O O O O
have O O O O
suggested O O O O
that O O O O
the O O O O
highly O O O O
variable O O O O
metabolic O O O O
phenotypes O O O O
of O O O O
PAH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
correlate O O O O
with O O O O
PAH O O O O
genotypes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
both O O O O
causative O O O O
mutations O O O O
in O O O O
686 O O O O
patients O O O O
from O O O O
seven O O O O
European O O O O
centers O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
phenotypic O O O O
characteristics O O O O
of O O O O
297 O O O O
functionally O O O O
hemizygous O O O O
patients O O O O
, O O O O
105 O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
were O O O O
assigned O O O O
to O O O O
one O O O O
of O O O O
four O O O O
arbitrary O O O O
phenotype O O O O
categories O O O O
. O O O O
    
We O O O O
proposed O O O O
and O O O O
tested O O O O
a O O O O
simple O O O O
model O O O O
for O O O O
correlation O O O O
between O O O O
genotype O O O O
and O O O O
phenotypic O O O O
outcome O O O O
. O O O O
    
The O O O O
observed O O O O
phenotype O O O O
matched O O O O
the O O O O
predicted O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
79 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
cases O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
only O O O O
5 O O O O
of O O O O
184 O O O O
patients O O O O
was O O O O
the O O O O
observed O O O O
phenotype O O O O
more O O O O
than O O O O
one O O O O
category O O O O
away O O O O
from O O O O
that O O O O
expected O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
the O O O O
seven O O O O
contributing O O O O
centers O O O O
, O O O O
the O O O O
proportion O O O O
of O O O O
patients O O O O
for O O O O
whom O O O O
the O O O O
observed O O O O
phenotype O O O O
did O O O O
not O O O O
match O O O O
the O O O O
predicted O O O O
phenotype O O O O
was O O O O
4 O O O O
% O O O O
- O O O O
23 O O O O
% O O O O
( O O O O
P O O O O
< O O O O
. O O O O
0001 O O O O
) O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
differences O O O O
in O O O O
methods O O O O
used O O O O
for O O O O
mutation O O O O
detection O O O O
or O O O O
phenotype O O O O
classification O O O O
may O O O O
account O O O O
for O O O O
a O O O O
considerable O O O O
proportion O O O O
of O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
inconsistencies O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
PAH O O O O
- O O O O
mutation O O O O
genotype O O O O
is O O O O
the O O O O
main O O O O
determinant O O O O
of O O O O
metabolic O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
most O O O O
patients O O O O
with O O O O
PAH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
, O O O O
the O O O O
classification O O O O
of O O O O
105 O O O O
PAH O O O O
mutations O O O O
may O O O O
allow O O O O
the O O O O
prediction O O O O
of O O O O
the O O O O
biochemical O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
> O O O O
10 O O O O
, O O O O
000 O O O O
genotypes O O O O
, O O O O
which O O O O
may O O O O
be O O O O
useful O O O O
for O O O O
the O O O O
management O O O O
of O O O O
hyperphenylalaninemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
newborns O O O O
. O O O O
    
Somatic O O O O
instability O O O O
of O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
mice O O O O
transgenic O O O O
for O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
region O O O O
is O O O O
age O O O O
dependent O O O O
but O O O O
not O O O O
correlated O O O O
to O O O O
the O O O O
relative O O O O
intertissue O O O O
transcription O O O O
levels O O O O
and O O O O
proliferative O O O O
capacities O O O O
. O O O O
    
A O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
nexpansion O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
- O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
( O O O O
UTR O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
DM O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
gene O O O O
( O O O O
DMPK O O O O
) O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
causing O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Major O O O O
instability O O O O
, O O O O
with O O O O
very O O O O
large O O O O
expansions O O O O
between O O O O
generations O O O O
and O O O O
high O O O O
levels O O O O
of O O O O
somatic O O O O
mosaicism O O O O
, O O O O
is O O O O
observed O O O O
in O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
There O O O O
is O O O O
a O O O O
good O O O O
correlation O O O O
between O O O O
repeat O O O O
size O O O O
( O O O O
at O O O O
least O O O O
in O O O O
leucocytes O O O O
) O O O O
, O O O O
clinical O O O O
severity O O O O
and O O O O
age O O O O
of O O O O
onset O O O O
. O O O O
    
The O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
instability O O O O
mechanisms O O O O
involved O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
other O O O O
human O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
somatic O O O O
instability O O O O
by O O O O
measuring O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
length O O O O
at O O O O
several O O O O
ages O O O O
in O O O O
various O O O O
tissues O O O O
of O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
carrying O O O O
a O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
55expansion O O O O
surrounded O O O O
by O O O O
45 O O O O
kb O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
, O O O O
using O O O O
small O O O O
- O O O O
pool O O O O
PCR O O O O
. O O O O
    
These O O O O
mice O O O O
have O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
reproduce O O O O
the O O O O
intergenerational O O O O
and O O O O
somatic O O O O
instability O O O O
of O O O O
the O O O O
55 O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
surrounding O O O O
sequences O O O O
and O O O O
the O O O O
chromatin O O O O
environment O O O O
are O O O O
involved O O O O
in O O O O
instability O O O O
mechanisms O O O O
. O O O O
    
As O O O O
observed O O O O
in O O O O
some O O O O
of O O O O
the O O O O
tissues O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
there O O O O
is O O O O
a O O O O
tendency O O O O
for O O O O
repeat O O O O
length O O O O
and O O O O
somatic O O O O
mosaicism O O O O
to O O O O
increase O O O O
with O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
we O O O O
observed O O O O
no O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
rate O O O O
and O O O O
tissue O O O O
proliferation O O O O
capacity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
rates O O O O
in O O O O
different O O O O
tissues O O O O
were O O O O
also O O O O
not O O O O
correlated O O O O
to O O O O
the O O O O
relative O O O O
inter O O O O
- O O O O
tissue O O O O
difference O O O O
in O O O O
transcriptional O O O O
levels O O O O
of O O O O
the O O O O
three O O O O
genes O O O O
( O O O O
DMAHP O O O O
, O O O O
DMPK O O O O
and O O O O
59 O O O O
) O O O O
surrounding O O O O
the O O O O
repeat O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
novel O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
patients O O O O
from O O O O
a O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pedigree O O O O
showing O O O O
only O O O O
mild O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
used O O O O
single O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
to O O O O
study O O O O
the O O O O
27 O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
individuals O O O O
from O O O O
a O O O O
family O O O O
showing O O O O
mild O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
family O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
developed O O O O
unilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
, O O O O
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
, O O O O
unaffected O O O O
mutation O O O O
carriers O O O O
were O O O O
also O O O O
identified O O O O
within O O O O
the O O O O
pedigree O O O O
. O O O O
    
A O O O O
single O O O O
band O O O O
shift O O O O
using O O O O
SSCP O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
exon O O O O
21 O O O O
which O O O O
resulted O O O O
in O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
converting O O O O
a O O O O
cys O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
arg O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
position O O O O
28 O O O O
in O O O O
the O O O O
exon O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
destroyed O O O O
an O O O O
NdeI O O O O
restriction O O O O
enzyme O O O O
site O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
all O O O O
family O O O O
members O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
co O O O O
- O O O O
segregated O O O O
with O O O O
patients O O O O
with O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
who O O O O
, O O O O
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
had O O O O
been O O O O
predicted O O O O
to O O O O
carry O O O O
the O O O O
predisposing O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
These O O O O
observations O O O O
point O O O O
to O O O O
another O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
where O O O O
mutations O O O O
only O O O O
modify O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
and O O O O
raise O O O O
important O O O O
questions O O O O
for O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
these O O O O
distinctive O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
consistent O O O O
with O O O O
gamete O O O O
complementation O O O O
in O O O O
a O O O O
case O O O O
of O O O O
familial O O O O
translocation O O O O
( O O O O
3 O O O O
; O O O O
15 O O O O
) O O O O
( O O O O
p25 O O O O
; O O O O
q11 O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
uniparental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
UPD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chromosome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
15 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
an O O O O
estimated O O O O
30 O O O O
% O O O O
of O O O O
cases O O O O
of O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
an O O O O
unusual O O O O
case O O O O
of O O O O
maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
15 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
that O O O O
is O O O O
most O O O O
consistent O O O O
with O O O O
adjacent O O O O
- O O O O
1 O O O O
segregation O O O O
of O O O O
a O O O O
paternal O O O O
t O O O O
( O O O O
3 O O O O
; O O O O
15 O O O O
) O O O O
( O O O O
p25 O O O O
; O O O O
q11 O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
with O O O O
simultaneous O O O O
maternal O O O O
meiotic O O O O
nondisjunction O O O O
for O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
( O O O O
J O O O O
. O O O O
B O O O O
. O O O O
) O O O O
, O O O O
a O O O O
17 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
white O O O O
male O O O O
with O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
47 O O O O
chromosomes O O O O
with O O O O
a O O O O
supernumerary O O O O
, O O O O
paternal O O O O
der O O O O
( O O O O
15 O O O O
) O O O O
consisting O O O O
of O O O O
the O O O O
short O O O O
arm O O O O
and O O O O
the O O O O
proximal O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
, O O O O
and O O O O
distal O O O O
chromosome O O O O
arm O O O O
3p O O O O
. O O O O
    
The O O O O
t O O O O
( O O O O
3 O O O O
; O O O O
15 O O O O
) O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
the O O O O
balanced O O O O
state O O O O
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
father O O O O
and O O O O
a O O O O
sister O O O O
. O O O O
    
Fluorescent O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
analysis O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
critical O O O O
region O O O O
resided O O O O
on O O O O
the O O O O
derivative O O O O
chromosome O O O O
3 O O O O
and O O O O
that O O O O
there O O O O
was O O O O
no O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
on O O O O
the O O O O
normal O O O O
pair O O O O
of O O O O
15s O O O O
present O O O O
in O O O O
J O O O O
. O O O O
    
B O O O O
. O O O O
    
Methylation O O O O
analysis O O O O
at O O O O
exon O O O O
alpha O O O O
of O O O O
the O O O O
small O O O O
nuclear O O O O
ribonucleoprotein O O O O
- O O O O
associated O O O O
polypeptide O O O O
N O O O O
( O O O O
SNRPN O O O O
) O O O O
gene O O O O
showed O O O O
a O O O O
pattern O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
only O O O O
the O O O O
maternal O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
in O O O O
J O O O O
. O O O O
    
B O O O O
. O O O O
    
Maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
analysis O O O O
of O O O O
microsatellite O O O O
repeats O O O O
at O O O O
the O O O O
gamma O O O O
- O O O O
aminobutyric O O O O
acid O O O O
receptor O O O O
beta3 O O O O
subunit O O O O
( O O O O
GABRB3 O O O O
) O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
A O O O O
niece O O O O
( O O O O
B O O O O
. O O O O
B O O O O
. O O O O
) O O O O
with O O O O
45 O O O O
chromosomes O O O O
and O O O O
the O O O O
derivative O O O O
3 O O O O
but O O O O
without O O O O
the O O O O
der O O O O
( O O O O
15 O O O O
) O O O O
demonstrated O O O O
a O O O O
phenotype O O O O
consistent O O O O
with O O O O
that O O O O
reported O O O O
for O O O O
haploinsufficiency O O O O
of O O O O
distal O O O O
3 O O O O
p O O O O
. O O O O
    
Uniparental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
unbalanced O O O O
segregation O O O O
of O O O O
non O O O O
- O O O O
Robertsonian O O O O
translocations O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
previously O O O O
but O O O O
has O O O O
not O O O O
, O O O O
to O O O O
our O O O O
knowledge O O O O
, O O O O
been O O O O
observed O O O O
in O O O O
a O O O O
case O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
our O O O O
findings O O O O
are O O O O
best O O O O
interpreted O O O O
as O O O O
true O O O O
gamete O O O O
complementation O O O O
resulting O O O O
in O O O O
maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
UPD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
15 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
    
Schwartz B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Jampel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Stuve B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Wiedemann O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
a O O O O
case O O O O
for O O O O
"""" O O O O
lumping O O O O
"""" O O O O
. O O O O
    
Recent O O O O
studies O O O O
demonstrated O O O O
the O O O O
existence O O O O
of O O O O
a O O O O
genetically O O O O
distinct O O O O
, O O O O
usually O O O O
lethal O O O O
form O O O O
of O O O O
the O O O O
Schwartz B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Jampel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
of O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
skeletal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
which O O O O
we O O O O
called O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
disorder O O O O
is O O O O
reminiscent O O O O
of O O O O
another O O O O
rare O O O O
condition O O O O
, O O O O
the O O O O
Stuve B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Wiedemann O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
which O O O O
comprises O O O O
campomelia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
at O O O O
birth O O O O
with O O O O
skeletal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
contractures B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
early B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
test O O O O
for O O O O
possible O O O O
nosologic O O O O
identity O O O O
between O O O O
these O O O O
disorders O O O O
, O O O O
we O O O O
reviewed O O O O
the O O O O
literature O O O O
and O O O O
obtained O O O O
a O O O O
follow O O O O
- O O O O
up O O O O
of O O O O
the O O O O
only O O O O
two O O O O
surviving O O O O
patients O O O O
, O O O O
one O O O O
with O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
age O O O O
10 O O O O
years O O O O
and O O O O
another O O O O
with O O O O
SWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
at O O O O
age O O O O
7 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
reported O O O O
as O O O O
having O O O O
either O O O O
neonatal O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
SWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
presented O O O O
a O O O O
combination O O O O
of O O O O
a O O O O
severe O O O O
, O O O O
prenatal O O O O
- O O O O
onset O O O O
neuromuscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
joint O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
contractures O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
respiratory O O O O
and O O O O
feeding O O O O
difficulties O O O O
, O O O O
tendency O O O O
to O O O O
hyperthermia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
frequent O O O O
death O O O O
in O O O O
infancy O O O O
) O O O O
with O O O O
a O O O O
distinct O O O O
campomelic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metaphyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
skeletal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
similarity O O O O
of O O O O
the O O O O
clinical O O O O
and O O O O
radiographic O O O O
findings O O O O
is O O O O
so O O O O
extensive O O O O
that O O O O
these O O O O
disorders O O O O
appear O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
single O O O O
entity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
follow O O O O
- O O O O
up O O O O
observation O O O O
of O O O O
an O O O O
identical O O O O
and O O O O
unique O O O O
pattern O O O O
of O O O O
progressive O O O O
bone B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
two O O O O
patients O O O O
( O O O O
one O O O O
with O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
one O O O O
with O O O O
SWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
surviving O O O O
beyond O O O O
infancy O O O O
adds O O O O
to O O O O
the O O O O
evidence O O O O
in O O O O
favor O O O O
of O O O O
identity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
SWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
the O O O O
same O O O O
disorder O O O O
should O O O O
be O O O O
testable O O O O
by O O O O
molecular O O O O
methods O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
mouse O O O O
model O O O O
of O O O O
severe O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
defects O O O O
in O O O O
hemostasis O O O O
and O O O O
thrombosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vWf O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
causes O O O O
severe O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
humans O O O O
. O O O O
    
We O O O O
generated O O O O
a O O O O
mouse O O O O
model O O O O
for O O O O
this O O O O
disease O O O O
by O O O O
using O O O O
gene O O O O
targeting O O O O
. O O O O
    
vWf B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mice O O O O
appeared O O O O
normal O O O O
at O O O O
birth O O O O
; O O O O
they O O O O
were O O O O
viable O O O O
and O O O O
fertile O O O O
. O O O O
    
Neither O O O O
vWf O O O O
nor O O O O
vWf O O O O
propolypeptide O O O O
( O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
antigen O O O O
II O O O O
) O O O O
were O O O O
detectable O O O O
in O O O O
plasma O O O O
, O O O O
platelets O O O O
, O O O O
or O O O O
endothelial O O O O
cells O O O O
of O O O O
the O O O O
homozygous O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
exhibited O O O O
defects O O O O
in O O O O
hemostasis O O O O
with O O O O
a O O O O
highly O O O O
prolonged O O O O
bleeding O O O O
time O O O O
and O O O O
spontaneous O O O O
bleeding O O O O
events O O O O
in O O O O
approximately O O O O
10 O O O O
% O O O O
of O O O O
neonates O O O O
. O O O O
    
As O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
disease O O O O
, O O O O
the O O O O
factor O O O O
VIII O O O O
level O O O O
in O O O O
these O O O O
mice O O O O
was O O O O
reduced O O O O
strongly O O O O
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
the O O O O
lack O O O O
of O O O O
protection O O O O
provided O O O O
by O O O O
vWf O O O O
. O O O O
    
Defective O O O O
thrombosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
was O O O O
also O O O O
evident O O O O
in O O O O
an O O O O
in O O O O
vivo O O O O
model O O O O
of O O O O
vascular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
injury O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
model O O O O
, O O O O
the O O O O
exteriorized O O O O
mesentery O O O O
was O O O O
superfused O O O O
with O O O O
ferric O O O O
chloride O O O O
and O O O O
the O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
fluorescently O O O O
labeled O O O O
platelets O O O O
was O O O O
observed O O O O
by O O O O
intravital O O O O
microscopy O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
these O O O O
mice O O O O
very O O O O
closely O O O O
mimic O O O O
severe O O O O
human O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
will O O O O
be O O O O
very O O O O
useful O O O O
for O O O O
investigating O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
vWf O O O O
in O O O O
normal O O O O
physiology O O O O
and O O O O
in O O O O
disease O O O O
models O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Oral O O O O
contraceptives O O O O
and O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Clinical O O O O
Study O O O O
Group O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
Women O O O O
with O O O O
mutations O O O O
in O O O O
either O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
the O O O O
BRCA2 O O O O
gene O O O O
have O O O O
a O O O O
high O O O O
lifetime O O O O
risk O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Oral O O O O
contraceptives O O O O
protect O O O O
against O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
general O O O O
, O O O O
but O O O O
it O O O O
is O O O O
not O O O O
known O O O O
whether O O O O
they O O O O
also O O O O
protect O O O O
against O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
forms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
METHODS O O O O
We O O O O
enrolled O O O O
207 O O O O
women O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
161 O O O O
of O O O O
their O O O O
sisters O O O O
as O O O O
controls O O O O
in O O O O
a O O O O
case O O O O
- O O O O
control O O O O
study O O O O
. O O O O
    
All O O O O
the O O O O
patients O O O O
carried O O O O
a O O O O
pathogenic O O O O
mutation O O O O
in O O O O
either O O O O
BRCA1 O O O O
( O O O O
179 O O O O
women O O O O
) O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
( O O O O
28 O O O O
women O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
control O O O O
women O O O O
were O O O O
enrolled O O O O
regardless O O O O
of O O O O
whether O O O O
or O O O O
not O O O O
they O O O O
had O O O O
either O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Lifetime O O O O
histories O O O O
of O O O O
oral O O O O
- O O O O
contraceptive O O O O
use O O O O
were O O O O
obtained O O O O
by O O O O
interview O O O O
or O O O O
by O O O O
written O O O O
questionnaire O O O O
and O O O O
were O O O O
compared O O O O
between O O O O
patients O O O O
and O O O O
control O O O O
women O O O O
, O O O O
after O O O O
adjustment O O O O
for O O O O
year O O O O
of O O O O
birth O O O O
and O O O O
parity O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
The O O O O
adjusted O O O O
odds O O O O
ratio O O O O
for O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
any O O O O
past O O O O
use O O O O
of O O O O
oral O O O O
contraceptives O O O O
was O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
( O O O O
95 O O O O
percent O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
, O O O O
0 O O O O
. O O O O
3 O O O O
to O O O O
0 O O O O
. O O O O
8 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
risk O O O O
decreased O O O O
with O O O O
increasing O O O O
duration O O O O
of O O O O
use O O O O
( O O O O
P O O O O
for O O O O
trend O O O O
, O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
001 O O O O
) O O O O
; O O O O
use O O O O
for O O O O
six O O O O
or O O O O
more O O O O
years O O O O
was O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
60 O O O O
percent O O O O
reduction O O O O
in O O O O
risk O O O O
. O O O O
    
Oral O O O O
- O O O O
contraceptive O O O O
use O O O O
protected O O O O
against O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
both O O O O
for O O O O
carriers O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
( O O O O
odds O O O O
ratio O O O O
, O O O O
0 O O O O
. O O O O
5 O O O O
; O O O O
95 O O O O
percent O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
, O O O O
0 O O O O
. O O O O
3 O O O O
to O O O O
0 O O O O
. O O O O
9 O O O O
) O O O O
and O O O O
for O O O O
carriers O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA2 O O O O
mutation O O O O
( O O O O
odds O O O O
ratio O O O O
, O O O O
0 O O O O
. O O O O
4 O O O O
; O O O O
95 O O O O
percent O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
, O O O O
0 O O O O
. O O O O
2 O O O O
to O O O O
1 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
Oral O O O O
- O O O O
contraceptive O O O O
use O O O O
may O O O O
reduce O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
women O O O O
with O O O O
pathogenic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
gene O O O O
    
A O O O O
Japanese O O O O
family O O O O
with O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
a O O O O
codon O O O O
291 O O O O
deletion O O O O
: O O O O
a O O O O
clinical O O O O
, O O O O
biochemical O O O O
, O O O O
pathological O O O O
, O O O O
and O O O O
genetic O O O O
report O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
family O O O O
with O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
with O O O O
a O O O O
three O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
( O O O O
delGAG O O O O
291 O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
A O O O O
variety O O O O
of O O O O
phenotypes O O O O
were O O O O
observed O O O O
within O O O O
this O O O O
family O O O O
. O O O O
    
While O O O O
the O O O O
proband O O O O
( O O O O
patient O O O O
1 O O O O
) O O O O
was O O O O
classified O O O O
as O O O O
having O O O O
a O O O O
rare O O O O
intermediate O O O O
type O O O O
of O O O O
adult O O O O
cerebral O O O O
and O O O O
cerebello O O O O
- O O O O
brain O O O O
stem O O O O
forms O O O O
, O O O O
his O O O O
younger O O O O
brother O O O O
( O O O O
patient O O O O
2 O O O O
) O O O O
and O O O O
nephew O O O O
( O O O O
patient O O O O
3 O O O O
) O O O O
had O O O O
a O O O O
childhood O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O O O O
. O O O O
    
Another O O O O
nephew O O O O
( O O O O
patient O O O O
4 O O O O
) O O O O
of O O O O
patient O O O O
1 O O O O
was O O O O
classified O O O O
as O O O O
having O O O O
an O O O O
adolescent O O O O
form O O O O
. O O O O
    
The O O O O
tau O O O O
level O O O O
in O O O O
the O O O O
cerebrospinal O O O O
fluid O O O O
( O O O O
CSF O O O O
) O O O O
in O O O O
patient O O O O
1 O O O O
was O O O O
as O O O O
high O O O O
as O O O O
that O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
Alzheimers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
His O O O O
brain O O O O
magnetic O O O O
resonance O O O O
image O O O O
( O O O O
MRI O O O O
) O O O O
showed O O O O
abnormalities B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bilateral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cerebellar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemispheres O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
brain O O O O
stem O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
in O O O O
the O O O O
cerebral O O O O
white O O O O
matter O O O O
, O O O O
where O O O O
marked O O O O
reductions O O O O
of O O O O
the O O O O
cerebral O O O O
blood O O O O
flow O O O O
and O O O O
oxygen O O O O
metabolism O O O O
were O O O O
clearly O O O O
demonstrated O O O O
by O O O O
positron O O O O
emission O O O O
tomography O O O O
( O O O O
PET O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
patients O O O O
2 O O O O
and O O O O
3 O O O O
, O O O O
the O O O O
autopsy O O O O
findings O O O O
showed O O O O
massive O O O O
demyelination B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cerebral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
white O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
matter O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
sparing O O O O
of O O O O
the O O O O
U O O O O
- O O O O
fibers O O O O
, O O O O
compatible O O O O
with O O O O
the O O O O
findings O O O O
of O O O O
childhood O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Oleic O O O O
and O O O O
erucic O O O O
acids O O O O
( O O O O
Lorenzos O O O O
Oil O O O O
) O O O O
were O O O O
administered O O O O
to O O O O
patients O O O O
1 O O O O
and O O O O
4 O O O O
, O O O O
but O O O O
sufficient O O O O
effectiveness O O O O
was O O O O
not O O O O
obtained O O O O
. O O O O
    
The O O O O
findings O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
suggest O O O O
that O O O O
delGAG291 O O O O
is O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
cause O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
phenotypic O O O O
variations O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
although O O O O
the O O O O
scale O O O O
of O O O O
the O O O O
study O O O O
is O O O O
limited O O O O
, O O O O
there O O O O
is O O O O
a O O O O
possibility O O O O
that O O O O
PET O O O O
can O O O O
detect O O O O
an O O O O
insidious B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
which O O O O
is O O O O
undetectable O O O O
by O O O O
computed O O O O
tomogram O O O O
( O O O O
CT O O O O
) O O O O
or O O O O
MRI O O O O
analysis O O O O
, O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
higher O O O O
level O O O O
of O O O O
tau O O O O
reflects O O O O
the O O O O
process O O O O
of O O O O
neuronal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Lorenzos O O O O
Oil O O O O
should O O O O
be O O O O
given O O O O
in O O O O
the O O O O
early O O O O
stage O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
4 O O O O
of O O O O
human O O O O
complement O O O O
C9 O O O O
gene O O O O
is O O O O
the O O O O
major O O O O
cause O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C9 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ninth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C9 O O O O
) O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Japan O O O O
but O O O O
is O O O O
rare O O O O
in O O O O
other O O O O
countries O O O O
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
four O O O O
Japanese O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
who O O O O
had O O O O
suffered O O O O
from O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
amplified O O O O
C9 O O O O
cDNA O O O O
and O O O O
DNA O O O O
revealed O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
substitution O O O O
( O O O O
CGA O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
TGA O O O O
) O O O O
at O O O O
codon O O O O
95 O O O O
in O O O O
exon O O O O
4 O O O O
in O O O O
the O O O O
four O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
individuals O O O O
. O O O O
    
An O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
system O O O O
designed O O O O
to O O O O
detect O O O O
exclusively O O O O
only O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
indicated O O O O
that O O O O
all O O O O
the O O O O
four O O O O
patients O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
4 O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
parents O O O O
of O O O O
patient O O O O
2 O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
. O O O O
    
The O O O O
common O O O O
mutation O O O O
at O O O O
codon O O O O
95 O O O O
in O O O O
exon O O O O
4 O O O O
might O O O O
be O O O O
responsible O O O O
for O O O O
most O O O O
Japanese O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
required O O O O
for O O O O
transcription O O O O
- O O O O
coupled O O O O
repair O O O O
of O O O O
oxidative O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
. O O O O
    
The O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
BRCA1 O O O O
encodes O O O O
a O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
protein O O O O
of O O O O
unknown O O O O
function O O O O
. O O O O
    
Association O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
protein O O O O
with O O O O
the O O O O
DNA O O O O
repair O O O O
protein O O O O
Rad51 O O O O
and O O O O
changes O O O O
in O O O O
the O O O O
phosphorylation O O O O
and O O O O
cellular O O O O
localization O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
after O O O O
exposure O O O O
to O O O O
DNA O O O O
- O O O O
damaging O O O O
agents O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
DNA O O O O
repair O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
it O O O O
is O O O O
shown O O O O
that O O O O
mouse O O O O
embryonic O O O O
stem O O O O
cells O O O O
deficient B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
BRCA1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
defective O O O O
in O O O O
the O O O O
ability O O O O
to O O O O
carry O O O O
out O O O O
transcription O O O O
- O O O O
coupled O O O O
repair O O O O
of O O O O
oxidative O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
, O O O O
and O O O O
are O O O O
hypersensitive O O O O
to O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
and O O O O
hydrogen O O O O
peroxide O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
participates O O O O
, O O O O
directly O O O O
or O O O O
indirectly O O O O
, O O O O
in O O O O
transcription O O O O
- O O O O
coupled O O O O
repair O O O O
of O O O O
oxidative O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Truncation O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
transactivation O O O O
region O O O O
of O O O O
PAX6 O O O O
result O O O O
in O O O O
dominant O O O O
- O O O O
negative O O O O
mutants O O O O
. O O O O
    
PAX6 O O O O
is O O O O
a O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
with O O O O
two O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
domains O O O O
( O O O O
paired O O O O
box O O O O
and O O O O
homeobox O O O O
) O O O O
and O O O O
a O O O O
proline O O O O
- O O O O
serine O O O O
- O O O O
threonine O O O O
( O O O O
PST O O O O
) O O O O
- O O O O
rich O O O O
transactivation O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
PAX6 O O O O
regulates O O O O
eye O O O O
development O O O O
in O O O O
animals O O O O
ranging O O O O
from O O O O
jellyfish O O O O
to O O O O
Drosophila O O O O
to O O O O
humans O O O O
. O O O O
    
Heterozygous O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
result O O O O
in O O O O
various O O O O
phenotypes O O O O
, O O O O
including O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
Peters B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
keratitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
foveal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
believed O O O O
that O O O O
the O O O O
mutated O O O O
allele O O O O
of O O O O
PAX6 O O O O
produces O O O O
an O O O O
inactive O O O O
protein O O O O
and O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
due O O O O
to O O O O
genetic O O O O
haploinsufficiency O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
several O O O O
truncation O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
found O O O O
to O O O O
occur O O O O
in O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
half O O O O
of O O O O
PAX6 O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
resulting O O O O
in O O O O
mutant O O O O
proteins O O O O
that O O O O
retain O O O O
the O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
domains O O O O
but O O O O
have O O O O
lost O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
transactivation O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
not O O O O
clear O O O O
whether O O O O
such O O O O
mutants O O O O
really O O O O
behave O O O O
as O O O O
loss O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
function O O O O
mutants O O O O
as O O O O
predicted O O O O
by O O O O
haploinsufficiency O O O O
. O O O O
    
Contrary O O O O
to O O O O
this O O O O
theory O O O O
, O O O O
our O O O O
data O O O O
showed O O O O
that O O O O
these O O O O
mutants O O O O
are O O O O
dominant O O O O
- O O O O
negative O O O O
in O O O O
transient O O O O
transfection O O O O
assays O O O O
when O O O O
they O O O O
are O O O O
coexpressed O O O O
with O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
PAX6 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
that O O O O
the O O O O
dominant O O O O
- O O O O
negative O O O O
effects O O O O
result O O O O
from O O O O
the O O O O
enhanced O O O O
DNA O O O O
binding O O O O
ability O O O O
of O O O O
these O O O O
mutants O O O O
. O O O O
    
Kinetic O O O O
studies O O O O
of O O O O
binding O O O O
and O O O O
dissociation O O O O
revealed O O O O
that O O O O
various O O O O
truncation O O O O
mutants O O O O
have O O O O
3 O O O O
- O O O O
5 O O O O
- O O O O
fold O O O O
higher O O O O
affinity O O O O
to O O O O
various O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
sites O O O O
when O O O O
compared O O O O
with O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
PAX6 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
provide O O O O
a O O O O
new O O O O
insight O O O O
into O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
mutant O O O O
PAX6 O O O O
in O O O O
causing O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Reversal O O O O
of O O O O
severe O O O O
hypertrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cardiomyopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
excellent O O O O
neuropsychologic O O O O
outcome O O O O
in O O O O
very B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
long O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acyl O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coenzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Very B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
long O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acyl O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coenzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
VLCAD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
disorder O O O O
of O O O O
fatty O O O O
acid O O O O
beta O O O O
oxidation O O O O
that O O O O
reportedly O O O O
has O O O O
high O O O O
rates O O O O
of O O O O
morbidity O O O O
and O O O O
mortality O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
the O O O O
outcome O O O O
of O O O O
a O O O O
5 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
girl O O O O
with O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
who O O O O
was O O O O
first O O O O
seen O O O O
at O O O O
5 O O O O
months O O O O
of O O O O
age O O O O
with O O O O
severe O O O O
hypertrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cardiomyopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
hepatomegaly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
encephalopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
hypotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Biochemical O O O O
studies O O O O
indicated O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
stable O O O O
yet O O O O
inactive O O O O
enzyme O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
genetic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
her O O O O
VLCAD O O O O
gene O O O O
revealed O O O O
a O O O O
T1372C O O O O
( O O O O
F458L O O O O
) O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
and O O O O
a O O O O
1668 O O O O
ACAG O O O O
1669 O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
After O O O O
initial O O O O
treatment O O O O
with O O O O
intravenous O O O O
glucose O O O O
and O O O O
carnitine O O O O
, O O O O
the O O O O
patient O O O O
has O O O O
thrived O O O O
on O O O O
a O O O O
low O O O O
- O O O O
fat O O O O
diet O O O O
supplemented O O O O
with O O O O
medium O O O O
- O O O O
chain O O O O
triglyceride O O O O
oil O O O O
and O O O O
carnitine O O O O
and O O O O
avoidance O O O O
of O O O O
fasting O O O O
. O O O O
    
Her O O O O
ventricular O O O O
hypertrophy O O O O
resolved O O O O
significantly O O O O
over O O O O
1 O O O O
year O O O O
, O O O O
and O O O O
cognitively O O O O
, O O O O
she O O O O
is O O O O
in O O O O
the O O O O
superior O O O O
range O O O O
for O O O O
age O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
recognition O O O O
of O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
important O O O O
because O O O O
it O O O O
is O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
few O O O O
directly O O O O
treatable O O O O
causes O O O O
of O O O O
cardiomyopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
children O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Cloning O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
low O O O O
- O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
receptor O O O O
family O O O O
. O O O O
    
A O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
a O O O O
novel O O O O
transmembrane O O O O
protein O O O O
was O O O O
identified O O O O
by O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
within O O O O
the O O O O
insulin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dependent O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mellitus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
IDDM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
locus O O O O
IDDM4 O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
11q13 O O O O
. O O O O
    
Based O O O O
on O O O O
its O O O O
chromosomal O O O O
position O O O O
, O O O O
this O O O O
gene O O O O
is O O O O
a O O O O
candidate O O O O
for O O O O
conferring O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
diabetes B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
, O O O O
termed O O O O
low O O O O
- O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
receptor O O O O
related O O O O
protein O O O O
5 O O O O
( O O O O
LRP5 O O O O
) O O O O
, O O O O
encodes O O O O
a O O O O
protein O O O O
of O O O O
1615 O O O O
amino O O O O
acids O O O O
that O O O O
contains O O O O
conserved O O O O
modules O O O O
which O O O O
are O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
the O O O O
low O O O O
- O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
( O O O O
LDL O O O O
) O O O O
receptor O O O O
family O O O O
. O O O O
    
These O O O O
modules O O O O
include O O O O
a O O O O
putative O O O O
signal O O O O
peptide O O O O
for O O O O
protein O O O O
export O O O O
, O O O O
four O O O O
epidermal O O O O
growth O O O O
factor O O O O
( O O O O
EGF O O O O
) O O O O
repeats O O O O
with O O O O
associated O O O O
spacer O O O O
domains O O O O
, O O O O
three O O O O
LDL O O O O
- O O O O
receptor O O O O
( O O O O
LDLR O O O O
) O O O O
repeats O O O O
, O O O O
a O O O O
single O O O O
transmembrane O O O O
spanning O O O O
domain O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
cytoplasmic O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
The O O O O
encoded O O O O
protein O O O O
has O O O O
a O O O O
unique O O O O
organization O O O O
of O O O O
EGF O O O O
and O O O O
LDLR O O O O
repeats O O O O
; O O O O
therefore O O O O
, O O O O
LRP5 O O O O
likely O O O O
represents O O O O
a O O O O
new O O O O
category O O O O
of O O O O
the O O O O
LDLR O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
human O O O O
and O O O O
mouse O O O O
LRP5 O O O O
cDNAs O O O O
have O O O O
been O O O O
isolated O O O O
and O O O O
the O O O O
encoded O O O O
mature O O O O
proteins O O O O
are O O O O
95 O O O O
% O O O O
identical O O O O
, O O O O
indicating O O O O
a O O O O
high O O O O
degree O O O O
of O O O O
evolutionary O O O O
conservation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
variants O O O O
I1307K O O O O
and O O O O
E1317Q O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
not O O O O
always O O O O
with O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
. O O O O
    
Classical O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
high O O O O
- O O O O
penetrance O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
predisposes O O O O
to O O O O
hundreds O O O O
or O O O O
thousands O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
that O O O O
results O O O O
from O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
A O O O O
variant O O O O
of O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
which O O O O
results O O O O
from O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
5 O O O O
and O O O O
3 O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
have O O O O
"""" O O O O
multiple O O O O
"""" O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
typically O O O O
fewer O O O O
than O O O O
100 O O O O
) O O O O
without O O O O
the O O O O
florid O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
classical O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Another O O O O
group O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
multiple O O O O
adenomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
has O O O O
no O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
their O O O O
phenotype O O O O
probably O O O O
results O O O O
from O O O O
variation O O O O
at O O O O
a O O O O
locus O O O O
, O O O O
or O O O O
loci O O O O
, O O O O
elsewhere O O O O
in O O O O
the O O O O
genome O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
a O O O O
missense O O O O
variant O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
I1307K O O O O
) O O O O
was O O O O
described O O O O
that O O O O
confers O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
including O O O O
multiple O O O O
adenomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
in O O O O
Ashkenazim O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
studied O O O O
a O O O O
set O O O O
of O O O O
164 O O O O
patients O O O O
with O O O O
multiple O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
analyzed O O O O
codons O O O O
1263 O O O O
- O O O O
1377 O O O O
( O O O O
exon O O O O
15G O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
for O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
I1307K O O O O
allele O O O O
were O O O O
detected O O O O
, O O O O
each O O O O
of O O O O
Ashkenazi O O O O
descent O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
patients O O O O
had O O O O
a O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
E1317Q O O O O
missense O O O O
variant O O O O
of O O O O
APC O O O O
that O O O O
was O O O O
not O O O O
present O O O O
in O O O O
controls O O O O
; O O O O
one O O O O
of O O O O
these O O O O
individuals O O O O
had O O O O
an O O O O
unusually O O O O
large O O O O
number O O O O
of O O O O
metaplastic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectum O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
There O O O O
is O O O O
increasing O O O O
evidence O O O O
that O O O O
there O O O O
exist O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
variants O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
that O O O O
predispose O O O O
to O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
multiple O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
without O O O O
the O O O O
florid O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
classical O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
possibly O O O O
with O O O O
importance O O O O
for O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
risk O O O O
in O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genomic O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chloride O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diarrhea O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chloride O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diarrhea O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
gene O O O O
which O O O O
encodes O O O O
an O O O O
intestinal O O O O
anion O O O O
transporter O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
the O O O O
complete O O O O
genomic O O O O
organization O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
CLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
which O O O O
spans O O O O
approximately O O O O
39kb O O O O
, O O O O
and O O O O
comprises O O O O
21 O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
All O O O O
exon O O O O
/ O O O O
intron O O O O
boundaries O O O O
conform O O O O
to O O O O
the O O O O
GT O O O O
/ O O O O
AG O O O O
rule O O O O
. O O O O
    
An O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
putative O O O O
promoter O O O O
region O O O O
sequence O O O O
shows O O O O
a O O O O
putative O O O O
TATA O O O O
box O O O O
and O O O O
predicts O O O O
multiple O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
binding O O O O
sites O O O O
. O O O O
    
The O O O O
genomic O O O O
structure O O O O
was O O O O
determined O O O O
using O O O O
DNA O O O O
from O O O O
several O O O O
sources O O O O
including O O O O
multiple O O O O
large O O O O
- O O O O
insert O O O O
libaries O O O O
and O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
from O O O O
Finnish O O O O
CLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
Exon O O O O
- O O O O
specific O O O O
primers O O O O
developed O O O O
in O O O O
this O O O O
study O O O O
will O O O O
facilitate O O O O
mutation O O O O
screening O O O O
studies O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Genomic O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
a O O O O
BAC O O O O
clone O O O O
H O O O O
_ O O O O
RG364P16 O O O O
revealed O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
another O O O O
, O O O O
highly O O O O
homologous O O O O
gene O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
CLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
similar O O O O
genomic O O O O
structure O O O O
, O O O O
recently O O O O
identified O O O O
as O O O O
the O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
APCI1307K O O O O
allele O O O O
and O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
risk O O O O
in O O O O
a O O O O
community O O O O
- O O O O
based O O O O
study O O O O
of O O O O
Ashkenazi O O O O
Jews O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
APC O O O O
are O O O O
classically O O O O
associated O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
highly O O O O
penetrant O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
multiple O O O O
intestinal O O O O
polyps B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
, O O O O
without O O O O
surgical O O O O
intervention O O O O
, O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CRC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
tumour O O O O
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
somatic O O O O
loss O O O O
occurs O O O O
in O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
germline O O O O
T O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
A O O O O
transversion O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
APC O O O O
I1307K O O O O
allele O O O O
converts O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
sequence O O O O
to O O O O
a O O O O
homopolymer O O O O
tract O O O O
( O O O O
A8 O O O O
) O O O O
that O O O O
is O O O O
genetically O O O O
unstable O O O O
and O O O O
prone O O O O
to O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
I1307K O O O O
allele O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
% O O O O
of O O O O
unselected O O O O
Ashkenazi O O O O
Jews O O O O
and O O O O
higher O O O O
proportions O O O O
of O O O O
Ashkenazim O O O O
with O O O O
family O O O O
or O O O O
personal O O O O
histories O O O O
of O O O O
CRC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
evaluate O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
I1307K O O O O
in O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
genotyped O O O O
5 O O O O
, O O O O
081 O O O O
Ashkenazi O O O O
volunteers O O O O
in O O O O
a O O O O
community O O O O
survey O O O O
. O O O O
    
Risk O O O O
of O O O O
developing O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
other O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
compared O O O O
between O O O O
genotyped O O O O
I1307K O O O O
carriers O O O O
and O O O O
non O O O O
- O O O O
carriers O O O O
and O O O O
their O O O O
first O O O O
- O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
. O O O O
    
Sperm O O O O
DNA O O O O
analysis O O O O
in O O O O
a O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
premutation O O O O
carrier O O O O
suggests O O O O
both O O O O
meiotic O O O O
and O O O O
mitotic O O O O
expansion O O O O
in O O O O
the O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
usually O O O O
caused O O O O
by O O O O
an O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
GAA O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
in O O O O
intron O O O O
1 O O O O
of O O O O
the O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Occasionally O O O O
, O O O O
a O O O O
fully O O O O
expanded O O O O
allele O O O O
has O O O O
been O O O O
found O O O O
to O O O O
arise O O O O
from O O O O
a O O O O
premutation O O O O
of O O O O
100 O O O O
or O O O O
less O O O O
triplet O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
examined O O O O
the O O O O
sperm O O O O
DNA O O O O
of O O O O
a O O O O
premutation O O O O
carrier O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mans O O O O
leucocyte O O O O
DNA O O O O
showed O O O O
one O O O O
normal O O O O
allele O O O O
and O O O O
one O O O O
allele O O O O
of O O O O
approximately O O O O
100 O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
His O O O O
sperm O O O O
showed O O O O
an O O O O
expanded O O O O
allele O O O O
in O O O O
a O O O O
tight O O O O
range O O O O
centering O O O O
on O O O O
a O O O O
size O O O O
of O O O O
approximately O O O O
320 O O O O
trinucleotide O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
His O O O O
affected O O O O
son O O O O
has O O O O
repeat O O O O
sizes O O O O
of O O O O
1040 O O O O
and O O O O
540 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
expansion O O O O
occurs O O O O
in O O O O
two O O O O
stages O O O O
, O O O O
the O O O O
first O O O O
during O O O O
meiosis O O O O
followed O O O O
by O O O O
a O O O O
second O O O O
mitotic O O O O
expansion O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
show O O O O
that O O O O
in O O O O
all O O O O
informative O O O O
carrier O O O O
father O O O O
to O O O O
affected O O O O
child O O O O
transmissions O O O O
, O O O O
with O O O O
the O O O O
notable O O O O
exception O O O O
of O O O O
the O O O O
premutation O O O O
carrier O O O O
, O O O O
the O O O O
expansion O O O O
size O O O O
decreases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
R496H O O O O
mutation O O O O
of O O O O
arylsulfatase O O O O
A O O O O
does O O O O
not O O O O
cause O O O O
metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arylsulfatase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ARSA O O O O
) O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
causes O O O O
metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
number O O O O
of O O O O
ARSA O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
responsible O O O O
for O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
the O O O O
R496H O O O O
mutation O O O O
of O O O O
ARSA O O O O
was O O O O
proposed O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
cause O O O O
of O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
Draghia O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1997 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
investigated O O O O
the O O O O
R496H O O O O
mutation O O O O
and O O O O
found O O O O
this O O O O
mutation O O O O
at O O O O
a O O O O
relatively O O O O
high O O O O
frequency O O O O
in O O O O
an O O O O
African O O O O
American O O O O
population O O O O
( O O O O
f O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
09 O O O O
, O O O O
n O O O O
= O O O O
61 O O O O
subjects O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ARSA O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
in O O O O
subjects O O O O
with O O O O
and O O O O
without O O O O
the O O O O
R496H O O O O
mutation O O O O
was O O O O
determined O O O O
and O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
therefore O O O O
concluded O O O O
that O O O O
the O O O O
R496H O O O O
mutation O O O O
of O O O O
ARSA O O O O
does O O O O
not O O O O
negatively O O O O
influence O O O O
the O O O O
activity O O O O
of O O O O
ARSA O O O O
and O O O O
is O O O O
not O O O O
a O O O O
cause O O O O
of O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
    
Down O O O O
- O O O O
regulation O O O O
of O O O O
transmembrane O O O O
carbonic O O O O
anhydrases O O O O
in O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
by O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transgenes O O O O
. O O O O
    
To O O O O
discover O O O O
genes O O O O
involved O O O O
in O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
- O O O O
mediated O O O O
carcinogenesis O O O O
, O O O O
we O O O O
used O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
stably O O O O
transfected O O O O
with O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
VHL O O O O
- O O O O
expressing O O O O
transgenes O O O O
. O O O O
    
Large O O O O
- O O O O
scale O O O O
RNA O O O O
differential O O O O
display O O O O
technology O O O O
applied O O O O
to O O O O
these O O O O
cell O O O O
lines O O O O
identified O O O O
several O O O O
differentially O O O O
expressed O O O O
genes O O O O
, O O O O
including O O O O
an O O O O
alpha O O O O
carbonic O O O O
anhydrase O O O O
gene O O O O
, O O O O
termed O O O O
CA12 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deduced O O O O
protein O O O O
sequence O O O O
was O O O O
classified O O O O
as O O O O
a O O O O
one O O O O
- O O O O
pass O O O O
transmembrane O O O O
CA O O O O
possessing O O O O
an O O O O
apparently O O O O
intact O O O O
catalytic O O O O
domain O O O O
in O O O O
the O O O O
extracellular O O O O
CA O O O O
module O O O O
. O O O O
    
Reintroduced O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
strongly O O O O
inhibited O O O O
the O O O O
overexpression O O O O
of O O O O
the O O O O
CA12 O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
parental O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
. O O O O
    
Similar O O O O
results O O O O
were O O O O
obtained O O O O
with O O O O
CA9 O O O O
, O O O O
encoding O O O O
another O O O O
transmembrane O O O O
CA O O O O
with O O O O
an O O O O
intact O O O O
catalytic O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
both O O O O
domains O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
contribute O O O O
to O O O O
regulation O O O O
of O O O O
CA12 O O O O
expression O O O O
, O O O O
the O O O O
elongin O O O O
binding O O O O
domain O O O O
alone O O O O
could O O O O
effectively O O O O
regulate O O O O
CA9 O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
We O O O O
mapped O O O O
CA12 O O O O
and O O O O
CA9 O O O O
loci O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
bands O O O O
15q22 O O O O
and O O O O
17q21 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
respectively O O O O
, O O O O
regions O O O O
prone O O O O
to O O O O
amplification O O O O
in O O O O
some O O O O
human O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Additional O O O O
experiments O O O O
are O O O O
needed O O O O
to O O O O
define O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
CA O O O O
IX O O O O
and O O O O
CA O O O O
XII O O O O
enzymes O O O O
in O O O O
the O O O O
regulation O O O O
of O O O O
pH O O O O
in O O O O
the O O O O
extracellular O O O O
microenvironment O O O O
and O O O O
its O O O O
potential O O O O
impact O O O O
on O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
growth O O O O
. O O O O
    
A O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
a O O O O
transmembrane O O O O
protein O O O O
is O O O O
mutated O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
diabetes B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mellitus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
optic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
atrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Wolfram B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Wolfram B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WFS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
OMIM O O O O
222300 O O O O
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurodegenerative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defined O O O O
by O O O O
young O O O O
- O O O O
onset O O O O
non O O O O
- O O O O
immune O O O O
insulin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dependent O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mellitus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
progressive O O O O
optic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
atrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Linkage O O O O
to O O O O
markers O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
4p O O O O
was O O O O
confirmed O O O O
in O O O O
five O O O O
families O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
meiotic O O O O
recombinants O O O O
and O O O O
disease O O O O
- O O O O
associated O O O O
haplotypes O O O O
, O O O O
the O O O O
WFS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
localized O O O O
to O O O O
a O O O O
BAC O O O O
/ O O O O
P1 O O O O
contig O O O O
of O O O O
less O O O O
than O O O O
250 O O O O
kb O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
novel O O O O
gene O O O O
( O O O O
WFS1 O O O O
) O O O O
encoding O O O O
a O O O O
putative O O O O
transmembrane O O O O
protein O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
all O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
in O O O O
six O O O O
WFS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
, O O O O
and O O O O
these O O O O
mutations O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
disease O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
WFS1 O O O O
appears O O O O
to O O O O
function O O O O
in O O O O
survival O O O O
of O O O O
islet O O O O
beta O O O O
- O O O O
cells O O O O
and O O O O
neurons O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Stable O O O O
interaction O O O O
between O O O O
the O O O O
products O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
genes O O O O
in O O O O
mitotic O O O O
and O O O O
meiotic O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
account O O O O
for O O O O
most O O O O
cases O O O O
of O O O O
familial O O O O
, O O O O
early O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
encode O O O O
products O O O O
that O O O O
each O O O O
interact O O O O
with O O O O
hRAD51 O O O O
. O O O O
    
Results O O O O
presented O O O O
here O O O O
show O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
coexist O O O O
in O O O O
a O O O O
biochemical O O O O
complex O O O O
and O O O O
colocalize O O O O
in O O O O
subnuclear O O O O
foci O O O O
in O O O O
somatic O O O O
cells O O O O
and O O O O
on O O O O
the O O O O
axial O O O O
elements O O O O
of O O O O
developing O O O O
synaptonemal O O O O
complexes O O O O
. O O O O
    
Like O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
RAD51 O O O O
, O O O O
BRCA2 O O O O
relocates O O O O
to O O O O
PCNA O O O O
+ O O O O
replication O O O O
sites O O O O
following O O O O
exposure O O O O
of O O O O
S O O O O
phase O O O O
cells O O O O
to O O O O
hydroxyurea O O O O
or O O O O
UV O O O O
irradiation O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
participate O O O O
, O O O O
together O O O O
, O O O O
in O O O O
a O O O O
pathway O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
activation O O O O
of O O O O
double O O O O
- O O O O
strand O O O O
break O O O O
repair O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
homologous O O O O
recombination O O O O
. O O O O
    
Dysfunction O O O O
of O O O O
this O O O O
pathway O O O O
may O O O O
be O O O O
a O O O O
general O O O O
phenomenon O O O O
in O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
cases O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
novel O O O O
Arg362Ser O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
sterol O O O O
27 O O O O
- O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
( O O O O
CYP27 O O O O
) O O O O
: O O O O
its O O O O
effects O O O O
on O O O O
pre O O O O
- O O O O
mRNA O O O O
splicing O O O O
and O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
A O O O O
novel O O O O
C O O O O
to O O O O
A O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
sterol O O O O
27 O O O O
- O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
( O O O O
CYP27 O O O O
) O O O O
was O O O O
identified O O O O
by O O O O
sequencing O O O O
amplified O O O O
CYP27 O O O O
gene O O O O
products O O O O
from O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
changed O O O O
the O O O O
adrenodoxin O O O O
cofactor O O O O
binding O O O O
residue O O O O
362Arg O O O O
to O O O O
362Ser O O O O
( O O O O
CGT O O O O
362Arg O O O O
to O O O O
AGT O O O O
362Ser O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
was O O O O
responsible O O O O
for O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
the O O O O
sterol O O O O
27 O O O O
- O O O O
hydroxylase O O O O
activity O O O O
, O O O O
as O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
expression O O O O
of O O O O
mutant O O O O
cDNA O O O O
into O O O O
COS O O O O
- O O O O
1 O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Quantitative O O O O
analysis O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
CYP27 O O O O
gene O O O O
mRNA O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
represented O O O O
52 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
level O O O O
. O O O O
    
As O O O O
the O O O O
mutation O O O O
occurred O O O O
at O O O O
the O O O O
penultimate O O O O
nucleotide O O O O
of O O O O
exon O O O O
6 O O O O
( O O O O
- O O O O
2 O O O O
position O O O O
of O O O O
exon O O O O
6 O O O O
- O O O O
intron O O O O
6 O O O O
splice O O O O
site O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
we O O O O
hypothesized O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
may O O O O
partially O O O O
affect O O O O
the O O O O
normal O O O O
splicing O O O O
efficiency O O O O
in O O O O
exon O O O O
6 O O O O
and O O O O
cause O O O O
alternative O O O O
splicing O O O O
elsewhere O O O O
, O O O O
which O O O O
resulted O O O O
in O O O O
decreased O O O O
transcript O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
Transfection O O O O
of O O O O
constructed O O O O
minigenes O O O O
, O O O O
with O O O O
or O O O O
without O O O O
the O O O O
mutation O O O O
, O O O O
into O O O O
COS O O O O
- O O O O
1 O O O O
cells O O O O
confirmed O O O O
that O O O O
the O O O O
mutant O O O O
minigene O O O O
was O O O O
responsible O O O O
for O O O O
a O O O O
mRNA O O O O
species O O O O
alternatively O O O O
spliced O O O O
at O O O O
an O O O O
activated O O O O
cryptic O O O O
5 O O O O
splice O O O O
site O O O O
88 O O O O
bp O O O O
upstream O O O O
from O O O O
the O O O O
3 O O O O
end O O O O
of O O O O
exon O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
C O O O O
to O O O O
A O O O O
mutation O O O O
at O O O O
the O O O O
penultimate O O O O
nucleotide O O O O
of O O O O
exon O O O O
6 O O O O
of O O O O
the O O O O
CYP27 O O O O
gene O O O O
not O O O O
only O O O O
causes O O O O
the O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sterol O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
27 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
activity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
also O O O O
partially O O O O
leads O O O O
to O O O O
alternative O O O O
pre O O O O
- O O O O
mRNA O O O O
splicing O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
To O O O O
our O O O O
knowledge O O O O
, O O O O
this O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
report O O O O
regarding O O O O
effects O O O O
on O O O O
pre O O O O
- O O O O
mRNA O O O O
splicing O O O O
of O O O O
a O O O O
mutation O O O O
at O O O O
the O O O O
- O O O O
2 O O O O
position O O O O
of O O O O
a O O O O
5 O O O O
splice O O O O
site O O O O
. O O O O
    
ATM O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
classical O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
in O O O O
the O O O O
Dutch O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
our O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
determined O O O O
the O O O O
ATM O O O O
mutation O O O O
spectrum O O O O
in O O O O
19 O O O O
classical O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
including O O O O
some O O O O
immigrant O O O O
populations O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
12 O O O O
of O O O O
Dutch O O O O
ethnic O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
the O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
test O O O O
( O O O O
PTT O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
restriction O O O O
endonuclease O O O O
fingerprinting O O O O
( O O O O
REF O O O O
) O O O O
method O O O O
were O O O O
used O O O O
and O O O O
compared O O O O
for O O O O
their O O O O
detection O O O O
efficiency O O O O
, O O O O
identifying O O O O
76 O O O O
% O O O O
and O O O O
60 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
patients O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
compound O O O O
heterozygote O O O O
. O O O O
    
Seventeen O O O O
mutations O O O O
were O O O O
distinct O O O O
, O O O O
of O O O O
which O O O O
10 O O O O
were O O O O
not O O O O
reported O O O O
previously O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
are O O O O
small O O O O
deletions O O O O
or O O O O
point O O O O
mutations O O O O
frequently O O O O
affecting O O O O
splice O O O O
sites O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
a O O O O
16 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
- O O O O
kb O O O O
genomic O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
3 O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
most O O O O
likely O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
recombination O O O O
between O O O O
two O O O O
LINE O O O O
elements O O O O
, O O O O
was O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
The O O O O
most O O O O
frequently O O O O
found O O O O
mutation O O O O
, O O O O
identified O O O O
in O O O O
three O O O O
unrelated O O O O
Turkish O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
individuals O O O O
, O O O O
was O O O O
previously O O O O
described O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
Turkish O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
founder O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
founder O O O O
mutation O O O O
among O O O O
relatively O O O O
small O O O O
ethnic O O O O
population O O O O
groups O O O O
in O O O O
Western O O O O
Europe O O O O
could O O O O
indicate O O O O
a O O O O
high O O O O
carrier O O O O
frequency O O O O
in O O O O
such O O O O
communities O O O O
. O O O O
    
In O O O O
patients O O O O
of O O O O
Dutch O O O O
ethnic O O O O
origin O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
no O O O O
significant O O O O
founder O O O O
effect O O O O
could O O O O
be O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
The O O O O
observed O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
including O O O O
the O O O O
relative O O O O
high O O O O
percentage O O O O
of O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutations O O O O
had O O O O
no O O O O
reflection O O O O
on O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
All O O O O
patients O O O O
manifested O O O O
classical O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
increased O O O O
cellular O O O O
radioresistant O O O O
DNA O O O O
synthesis O O O O
. O O O O
    
Determination O O O O
of O O O O
the O O O O
genomic O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
COL4A4 O O O O
gene O O O O
and O O O O
of O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
causing O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Alport O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Alport O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
progressive O O O O
hematuric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
glomerulonephritis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
glomerular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
basement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
membrane O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
associated O O O O
with O O O O
mutations O O O O
in O O O O
either O O O O
the O O O O
COL4A3 O O O O
or O O O O
the O O O O
COL4A4 O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
encode O O O O
the O O O O
alpha3 O O O O
and O O O O
alpha4 O O O O
type O O O O
IV O O O O
collagen O O O O
chains O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
To O O O O
date O O O O
, O O O O
mutation O O O O
screening O O O O
in O O O O
the O O O O
two O O O O
genes O O O O
has O O O O
been O O O O
hampered O O O O
by O O O O
the O O O O
lack O O O O
of O O O O
genomic O O O O
structure O O O O
information O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
the O O O O
complete O O O O
characterization O O O O
of O O O O
the O O O O
48 O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
COL4A4 O O O O
gene O O O O
, O O O O
a O O O O
comprehensive O O O O
gene O O O O
screen O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
subsequent O O O O
detection O O O O
of O O O O
10 O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
in O O O O
eight O O O O
patients O O O O
diagnosed O O O O
with O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Alport O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
we O O O O
identified O O O O
a O O O O
glycine O O O O
to O O O O
alanine O O O O
substitution O O O O
in O O O O
the O O O O
collagenous O O O O
domain O O O O
that O O O O
is O O O O
apparently O O O O
silent O O O O
in O O O O
the O O O O
heterozygous O O O O
carriers O O O O
, O O O O
in O O O O
11 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
all O O O O
control O O O O
individuals O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
one O O O O
control O O O O
individual O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
this O O O O
glycine O O O O
substitution O O O O
. O O O O
    
There O O O O
has O O O O
been O O O O
no O O O O
previous O O O O
finding O O O O
of O O O O
a O O O O
glycine O O O O
substitution O O O O
that O O O O
is O O O O
not O O O O
associated O O O O
with O O O O
any O O O O
obvious O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
homozygous O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
Founder O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
French O O O O
Canadian O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
four O O O O
mutations O O O O
in O O O O
each O O O O
of O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
susceptibility O O O O
genes O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
, O O O O
in O O O O
French O O O O
Canadian O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
from O O O O
Quebec O O O O
. O O O O
    
To O O O O
identify O O O O
founder O O O O
effects O O O O
, O O O O
we O O O O
examined O O O O
independently O O O O
ascertained O O O O
French O O O O
Canadian O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
for O O O O
the O O O O
distribution O O O O
of O O O O
these O O O O
eight O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
41 O O O O
of O O O O
97 O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
of O O O O
eight O O O O
mutations O O O O
were O O O O
observed O O O O
at O O O O
least O O O O
twice O O O O
. O O O O
    
The O O O O
BRCA1 O O O O
C4446T O O O O
mutation O O O O
was O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
mutation O O O O
found O O O O
, O O O O
followed O O O O
by O O O O
the O O O O
BRCA2 O O O O
8765delAG O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Together O O O O
, O O O O
these O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
28 O O O O
of O O O O
41 O O O O
families O O O O
identified O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
odds O O O O
of O O O O
detection O O O O
of O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
four O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
was O O O O
18 O O O O
. O O O O
    
7x O O O O
greater O O O O
if O O O O
one O O O O
or O O O O
more O O O O
cases O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
also O O O O
present O O O O
in O O O O
the O O O O
family O O O O
. O O O O
    
The O O O O
odds O O O O
of O O O O
detection O O O O
of O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
four O O O O
BRCA2 O O O O
mutations O O O O
was O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
3x O O O O
greater O O O O
if O O O O
there O O O O
were O O O O
at O O O O
least O O O O
five O O O O
cases O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Interestingly O O O O
, O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
case O O O O
< O O O O
36 O O O O
years O O O O
of O O O O
age O O O O
was O O O O
strongly O O O O
predictive O O O O
of O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
eight O O O O
mutations O O O O
screened O O O O
. O O O O
    
Carriers O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
mutation O O O O
, O O O O
from O O O O
different O O O O
families O O O O
, O O O O
shared O O O O
similar O O O O
haplotypes O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
the O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
were O O O O
likely O O O O
to O O O O
be O O O O
identical O O O O
by O O O O
descent O O O O
for O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
founder O O O O
population O O O O
. O O O O
    
The O O O O
identification O O O O
of O O O O
common O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
mutations O O O O
will O O O O
facilitate O O O O
carrier O O O O
detection O O O O
in O O O O
French O O O O
Canadian O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
Are O O O O
Dp71 O O O O
and O O O O
Dp140 O O O O
brain O O O O
dystrophin O O O O
isoforms O O O O
related O O O O
to O O O O
cognitive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
impairment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
? O O O O
    
Molecular O O O O
study O O O O
and O O O O
neuropsychological O O O O
analysis O O O O
were O O O O
performed O O O O
concurrently O O O O
on O O O O
49 O O O O
patients O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
find O O O O
a O O O O
molecular O O O O
explanation O O O O
for O O O O
the O O O O
cognitive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
impairment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
observed O O O O
in O O O O
most O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Complete O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
was O O O O
performed O O O O
to O O O O
define O O O O
the O O O O
localization O O O O
of O O O O
deletions O O O O
and O O O O
duplications O O O O
in O O O O
relation O O O O
to O O O O
the O O O O
different O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
promoters O O O O
. O O O O
    
Qualitative O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
Dp71 O O O O
transcript O O O O
and O O O O
testing O O O O
for O O O O
the O O O O
specific O O O O
first O O O O
exon O O O O
of O O O O
Dp140 O O O O
were O O O O
also O O O O
carried O O O O
out O O O O
. O O O O
    
Neuropsychological O O O O
analysis O O O O
assessed O O O O
verbal O O O O
and O O O O
visuospatial O O O O
intelligence O O O O
, O O O O
verbal O O O O
memory O O O O
, O O O O
and O O O O
reading O O O O
skills O O O O
. O O O O
    
Comparison O O O O
of O O O O
molecular O O O O
and O O O O
psychometric O O O O
findings O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
deletions O O O O
and O O O O
duplications O O O O
that O O O O
were O O O O
localized O O O O
in O O O O
the O O O O
distal O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
seemed O O O O
to O O O O
be O O O O
preferentially O O O O
associated O O O O
with O O O O
cognitive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
impairment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Two O O O O
altered O O O O
Dp71 O O O O
transcripts O O O O
and O O O O
two O O O O
deleted O O O O
Dp140 O O O O
DNA O O O O
sequences O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
four O O O O
patients O O O O
with O O O O
severe O O O O
cerebral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
some O O O O
sequences O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
distal O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
and O O O O
, O O O O
in O O O O
particular O O O O
, O O O O
some O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
isoforms O O O O
expressed O O O O
in O O O O
the O O O O
brain O O O O
may O O O O
be O O O O
related O O O O
to O O O O
the O O O O
cognitive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
impairment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
I1307K O O O O
APC O O O O
and O O O O
hMLH1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
family O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
non O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
a O O O O
French O O O O
Canadian O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
non O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HNPCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
kindred O O O O
which O O O O
carries O O O O
a O O O O
novel O O O O
truncating O O O O
mutation O O O O
in O O O O
hMLH1 O O O O
. O O O O
    
Interestingly O O O O
, O O O O
the O O O O
I1307K O O O O
APC O O O O
polymorphism O O O O
, O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
also O O O O
present O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
. O O O O
    
The O O O O
I1307K O O O O
polymorphism O O O O
has O O O O
previously O O O O
only O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
individuals O O O O
of O O O O
self O O O O
- O O O O
reported O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
origins O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
, O O O O
there O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
no O O O O
relationship O O O O
between O O O O
the O O O O
I1307K O O O O
polymorphism O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
or O O O O
absence O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
CPO O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
coproporphyria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
family O O O O
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
coproporphyria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HCP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coproporphyrinogen O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
oxidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CPO O O O O
) O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
CPO O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Only O O O O
11 O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
HCP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
another O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
- O O O O
single O O O O
strand O O O O
conformational O O O O
polymorphism O O O O
and O O O O
direct O O O O
sequence O O O O
analyses O O O O
demonstrated O O O O
a O O O O
C O O O O
to O O O O
T O O O O
substitution O O O O
in O O O O
exon O O O O
1 O O O O
of O O O O
the O O O O
CPO O O O O
gene O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
position O O O O
85 O O O O
, O O O O
which O O O O
lies O O O O
in O O O O
the O O O O
putative O O O O
presequence O O O O
for O O O O
targeting O O O O
to O O O O
mitochondria O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
changes O O O O
the O O O O
codon O O O O
for O O O O
glutamine O O O O
to O O O O
a O O O O
termination O O O O
codon O O O O
at O O O O
amino O O O O
acid O O O O
position O O O O
29 O O O O
. O O O O
    
MaeI O O O O
restriction O O O O
analysis O O O O
showed O O O O
two O O O O
other O O O O
carriers O O O O
in O O O O
the O O O O
family O O O O
. O O O O
    
The O O O O
C O O O O
- O O O O
T O O O O
mutation O O O O
is O O O O
located O O O O
within O O O O
a O O O O
recently O O O O
proposed O O O O
putative O O O O
alternative O O O O
translation O O O O
initiation O O O O
codon O O O O
( O O O O
TIC O O O O
- O O O O
1 O O O O
) O O O O
, O O O O
supporting O O O O
that O O O O
TIC O O O O
- O O O O
1 O O O O
is O O O O
the O O O O
real O O O O
TIC O O O O
rather O O O O
than O O O O
TIC O O O O
- O O O O
2 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Human B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
H O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
hemolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
uremic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
reports O O O O
on O O O O
six O O O O
cases O O O O
of O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
regulatory O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Factor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
H O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FH O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
context O O O O
of O O O O
an O O O O
acute B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Five O O O O
of O O O O
the O O O O
cases O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
children O O O O
presenting O O O O
with O O O O
idiopathic O O O O
hemolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
uremic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HUS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
of O O O O
the O O O O
children O O O O
exhibited O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
deficiency O O O O
characterized O O O O
by O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
the O O O O
150 O O O O
- O O O O
kD O O O O
form O O O O
of O O O O
Factor O O O O
H O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
, O O O O
upon O O O O
immunoblotting O O O O
, O O O O
of O O O O
the O O O O
42 O O O O
- O O O O
kD O O O O
Factor O O O O
H O O O O
- O O O O
like O O O O
protein O O O O
1 O O O O
( O O O O
FHL O O O O
- O O O O
1 O O O O
) O O O O
and O O O O
other O O O O
FH O O O O
- O O O O
related O O O O
protein O O O O
( O O O O
FHR O O O O
) O O O O
bands O O O O
. O O O O
    
Southern O O O O
blot O O O O
and O O O O
PCR O O O O
analysis O O O O
of O O O O
DNA O O O O
of O O O O
one O O O O
patient O O O O
with O O O O
homozygous O O O O
deficiency O O O O
ruled O O O O
out O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
large O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
FH O O O O
gene O O O O
as O O O O
the O O O O
underlying O O O O
defect O O O O
for O O O O
the O O O O
deficiency O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
four O O O O
children O O O O
presented O O O O
with O O O O
heterozygous O O O O
deficiency O O O O
and O O O O
exhibited O O O O
a O O O O
normal O O O O
immunoblotting O O O O
pattern O O O O
of O O O O
proteins O O O O
of O O O O
the O O O O
FH O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Factor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
H O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
the O O O O
only O O O O
complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
HUS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
observations O O O O
suggest O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
FH O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
FH O O O O
receptors O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
idiopathic O O O O
HUS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
major O O O O
ancient O O O O
mutation O O O O
underlying O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
studies O O O O
in O O O O
the O O O O
Japanese O O O O
population O O O O
. O O O O
    
The O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
mutation O O O O
is O O O O
an O O O O
unstable O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
, O O O O
present O O O O
at O O O O
a O O O O
copy O O O O
number O O O O
of O O O O
5 O O O O
- O O O O
37 O O O O
repeats O O O O
on O O O O
normal O O O O
chromosomes O O O O
but O O O O
amplified O O O O
to O O O O
50 O O O O
- O O O O
3000 O O O O
copies O O O O
on O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
findings O O O O
in O O O O
Caucasian O O O O
populations O O O O
of O O O O
a O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
founder O O O O
chromosome O O O O
raise O O O O
a O O O O
question O O O O
about O O O O
the O O O O
molecular O O O O
events O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
expansion O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
whether O O O O
a O O O O
founder O O O O
chromosome O O O O
for O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
exists O O O O
in O O O O
the O O O O
Japanese O O O O
population O O O O
, O O O O
we O O O O
genotyped O O O O
families O O O O
using O O O O
polymorphic O O O O
markers O O O O
near O O O O
the O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
region O O O O
and O O O O
constructed O O O O
haplotypes O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
different O O O O
haplotypes O O O O
were O O O O
found O O O O
and O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
were O O O O
always O O O O
haplotype O O O O
A O O O O
. O O O O
    
To O O O O
find O O O O
an O O O O
origin O O O O
of O O O O
the O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
mutation O O O O
and O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
the O O O O
expansion O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
Japanese O O O O
population O O O O
we O O O O
have O O O O
studied O O O O
90 O O O O
Japanese O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
comprising O O O O
190 O O O O
affected O O O O
and O O O O
130 O O O O
unaffected O O O O
members O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
a O O O O
few O O O O
common O O O O
ancestral O O O O
mutations O O O O
in O O O O
both O O O O
Caucasian O O O O
and O O O O
Japanese O O O O
populations O O O O
have O O O O
originated O O O O
by O O O O
expansion O O O O
of O O O O
an O O O O
ancestral O O O O
n O O O O
= O O O O
5 O O O O
repeat O O O O
to O O O O
n O O O O
= O O O O
19 O O O O
- O O O O
37 O O O O
copies O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
support O O O O
multistep O O O O
models O O O O
of O O O O
triplet O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
that O O O O
have O O O O
been O O O O
proposed O O O O
for O O O O
both O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
Friedreichs B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
C6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
western O O O O
Cape O O O O
, O O O O
South O O O O
Africa O O O O
. O O O O
    
Deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sixth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C6 O O O O
) O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
families O O O O
from O O O O
the O O O O
western O O O O
Cape O O O O
, O O O O
South O O O O
Africa O O O O
. O O O O
    
Meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
endemic O O O O
in O O O O
the O O O O
Cape O O O O
and O O O O
almost O O O O
all O O O O
pedigrees O O O O
of O O O O
total O O O O
C6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C6Q0 O O O O
) O O O O
have O O O O
been O O O O
ascertained O O O O
because O O O O
of O O O O
recurrent O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
sequenced O O O O
the O O O O
expressed O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
C6 O O O O
gene O O O O
from O O O O
selected O O O O
cases O O O O
and O O O O
have O O O O
found O O O O
three O O O O
molecular O O O O
defects O O O O
leading O O O O
to O O O O
total O O O O
deficiency O O O O
879delG O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
the O O O O
common O O O O
defect O O O O
in O O O O
the O O O O
Cape O O O O
and O O O O
hitherto O O O O
unreported O O O O
, O O O O
and O O O O
1195delC O O O O
and O O O O
1936delG O O O O
, O O O O
which O O O O
have O O O O
been O O O O
previously O O O O
reported O O O O
in O O O O
African O O O O
- O O O O
Americans O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
879delG O O O O
and O O O O
1195delC O O O O
defects O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
characteristic O O O O
C6 O O O O
/ O O O O
C7 O O O O
region O O O O
DNA O O O O
marker O O O O
haplotypes O O O O
, O O O O
although O O O O
small O O O O
variations O O O O
were O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
The O O O O
1936delG O O O O
defect O O O O
was O O O O
observed O O O O
only O O O O
once O O O O
in O O O O
the O O O O
Cape O O O O
, O O O O
but O O O O
its O O O O
associated O O O O
haplotype O O O O
could O O O O
be O O O O
deduced O O O O
. O O O O
    
The O O O O
data O O O O
from O O O O
the O O O O
haplotypes O O O O
indicate O O O O
that O O O O
these O O O O
three O O O O
molecular O O O O
defects O O O O
account O O O O
for O O O O
the O O O O
defects O O O O
in O O O O
all O O O O
the O O O O
38 O O O O
unrelated O O O O
C6Q0 O O O O
individuals O O O O
we O O O O
have O O O O
studied O O O O
from O O O O
the O O O O
Cape O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
also O O O O
observed O O O O
the O O O O
879delG O O O O
defect O O O O
in O O O O
two O O O O
Dutch O O O O
C6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kindreds O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
879delG O O O O
defect O O O O
in O O O O
the O O O O
Cape O O O O
probably O O O O
did O O O O
not O O O O
come O O O O
from O O O O
The O O O O
Netherlands O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
seven O O O O
further O O O O
molecular O O O O
defects O O O O
and O O O O
their O O O O
associated O O O O
marker O O O O
haplotypes O O O O
. O O O O
    
Seven O O O O
further O O O O
molecular O O O O
bases O O O O
of O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
described O O O O
. O O O O
    
All O O O O
these O O O O
new O O O O
molecular O O O O
defects O O O O
involve O O O O
single O O O O
- O O O O
nucleotide O O O O
events O O O O
, O O O O
deletions O O O O
and O O O O
substitutions O O O O
, O O O O
some O O O O
of O O O O
which O O O O
alter O O O O
splice O O O O
sites O O O O
, O O O O
and O O O O
others O O O O
codons O O O O
. O O O O
    
They O O O O
are O O O O
distributed O O O O
along O O O O
the O O O O
C7 O O O O
gene O O O O
, O O O O
but O O O O
predominantly O O O O
towards O O O O
the O O O O
3 O O O O
end O O O O
. O O O O
    
All O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
compound O O O O
heterozygous O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
The O O O O
C6 O O O O
/ O O O O
C7 O O O O
marker O O O O
haplotypes O O O O
associated O O O O
with O O O O
most O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
tabulated O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
genome O O O O
- O O O O
wide O O O O
search O O O O
for O O O O
chromosomal O O O O
loci O O O O
linked O O O O
to O O O O
mental O O O O
health O O O O
wellness O O O O
in O O O O
relatives O O O O
at O O O O
high O O O O
risk O O O O
for O O O O
bipolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
affective O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
among O O O O
the O O O O
Old O O O O
Order O O O O
Amish O O O O
. O O O O
    
Bipolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
affective O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
BPAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
manic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
depressive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
illness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
episodes O O O O
of O O O O
mania B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
hypomania B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
interspersed O O O O
with O O O O
periods O O O O
of O O O O
depression B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Compelling O O O O
evidence O O O O
supports O O O O
a O O O O
significant O O O O
genetic O O O O
component O O O O
in O O O O
the O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
develop O O O O
BPAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
date O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
linkage O O O O
studies O O O O
have O O O O
attempted O O O O
only O O O O
to O O O O
identify O O O O
chromosomal O O O O
loci O O O O
that O O O O
cause O O O O
or O O O O
increase O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
developing O O O O
BPAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
whether O O O O
there O O O O
could O O O O
be O O O O
protective O O O O
alleles O O O O
that O O O O
prevent O O O O
or O O O O
reduce O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
developing O O O O
BPAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
similar O O O O
to O O O O
what O O O O
is O O O O
observed O O O O
in O O O O
other O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
used O O O O
mental O O O O
health O O O O
wellness O O O O
( O O O O
absence O O O O
of O O O O
any O O O O
psychiatric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
as O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
our O O O O
genome O O O O
- O O O O
wide O O O O
linkage O O O O
scan O O O O
of O O O O
several O O O O
large O O O O
multigeneration O O O O
Old O O O O
Order O O O O
Amish O O O O
pedigrees O O O O
exhibiting O O O O
an O O O O
extremely O O O O
high O O O O
incidence O O O O
of O O O O
BPAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
found O O O O
strong O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
4p O O O O
at O O O O
D4S2949 O O O O
( O O O O
maximum O O O O
GENEHUNTER O O O O
- O O O O
PLUS O O O O
nonparametric O O O O
linkage O O O O
score O O O O
= O O O O
4 O O O O
. O O O O
05 O O O O
, O O O O
P O O O O
= O O O O
5 O O O O
. O O O O
22 O O O O
x O O O O
10 O O O O
( O O O O
- O O O O
4 O O O O
) O O O O
; O O O O
SIBPAL O O O O
Pempirical O O O O
value O O O O
< O O O O
3 O O O O
x O O O O
10 O O O O
( O O O O
- O O O O
5 O O O O
) O O O O
) O O O O
and O O O O
suggestive O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
4q O O O O
at O O O O
D4S397 O O O O
( O O O O
maximum O O O O
GENEHUNTER O O O O
- O O O O
PLUS O O O O
nonparametric O O O O
linkage O O O O
score O O O O
= O O O O
3 O O O O
. O O O O
29 O O O O
, O O O O
P O O O O
= O O O O
2 O O O O
. O O O O
57 O O O O
x O O O O
10 O O O O
( O O O O
- O O O O
3 O O O O
) O O O O
; O O O O
SIBPAL O O O O
Pempirical O O O O
value O O O O
< O O O O
1 O O O O
x O O O O
10 O O O O
( O O O O
- O O O O
3 O O O O
) O O O O
) O O O O
that O O O O
are O O O O
linked O O O O
to O O O O
mental O O O O
health O O O O
wellness O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
certain O O O O
alleles O O O O
could O O O O
prevent O O O O
or O O O O
modify O O O O
the O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
of O O O O
BPAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
perhaps O O O O
other O O O O
related O O O O
affective B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Segregation O O O O
distortion O O O O
in O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
which O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
typical O O O O
pedigree O O O O
, O O O O
shows O O O O
a O O O O
three O O O O
generation O O O O
anticipation O O O O
cascade O O O O
. O O O O
    
This O O O O
results O O O O
in O O O O
infertility B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myotonic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CDM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
with O O O O
the O O O O
disappearance O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
that O O O O
pedigree O O O O
. O O O O
    
The O O O O
concept O O O O
of O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
, O O O O
where O O O O
there O O O O
is O O O O
preferential O O O O
transmission O O O O
of O O O O
the O O O O
larger O O O O
allele O O O O
at O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
put O O O O
forward O O O O
to O O O O
explain O O O O
partially O O O O
the O O O O
maintenance O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
population O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
survey O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
Northern O O O O
Ireland O O O O
, O O O O
59 O O O O
pedigrees O O O O
were O O O O
ascertained O O O O
. O O O O
    
Sibships O O O O
where O O O O
the O O O O
status O O O O
of O O O O
all O O O O
the O O O O
members O O O O
had O O O O
been O O O O
identified O O O O
were O O O O
examined O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
transmission O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
expansion O O O O
from O O O O
affected O O O O
parents O O O O
to O O O O
their O O O O
offspring O O O O
. O O O O
    
Where O O O O
the O O O O
transmitting O O O O
parent O O O O
was O O O O
male O O O O
, O O O O
58 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
offspring O O O O
were O O O O
affected O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
the O O O O
case O O O O
of O O O O
a O O O O
female O O O O
transmitting O O O O
parent O O O O
, O O O O
68 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
% O O O O
were O O O O
affected O O O O
. O O O O
    
Studies O O O O
on O O O O
meiotic O O O O
drive O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
shown O O O O
increased O O O O
transmission O O O O
of O O O O
the O O O O
larger O O O O
allele O O O O
at O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
DM O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
CTGn O O O O
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
provides O O O O
further O O O O
evidence O O O O
that O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
expansion O O O O
tends O O O O
to O O O O
be O O O O
transmitted O O O O
preferentially O O O O
. O O O O
    
Diagnosis O O O O
of O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
If O O O O
untreated O O O O
, O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
can O O O O
cause O O O O
serious O O O O
illness O O O O
and O O O O
early B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
the O O O O
disease O O O O
is O O O O
still O O O O
substantially O O O O
under O O O O
- O O O O
diagnosed O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cornerstone O O O O
of O O O O
screening O O O O
and O O O O
case O O O O
detection O O O O
is O O O O
the O O O O
measurement O O O O
of O O O O
serum O O O O
transferrin O O O O
saturation O O O O
and O O O O
the O O O O
serum O O O O
ferritin O O O O
level O O O O
. O O O O
    
Once O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
is O O O O
suspected O O O O
, O O O O
physicians O O O O
must O O O O
use O O O O
serum O O O O
ferritin O O O O
levels O O O O
and O O O O
hepatic O O O O
iron O O O O
stores O O O O
on O O O O
liver O O O O
biopsy O O O O
specimens O O O O
to O O O O
assess O O O O
patients O O O O
for O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
iron B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
overload O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Liver O O O O
biopsy O O O O
is O O O O
also O O O O
used O O O O
to O O O O
establish O O O O
the O O O O
presence O O O O
or O O O O
absence O O O O
of O O O O
cirrhosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
which O O O O
can O O O O
affect O O O O
prognosis O O O O
and O O O O
management O O O O
. O O O O
    
A O O O O
DNA O O O O
- O O O O
based O O O O
test O O O O
for O O O O
the O O O O
HFE O O O O
gene O O O O
is O O O O
commercially O O O O
available O O O O
, O O O O
but O O O O
its O O O O
place O O O O
in O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
still O O O O
being O O O O
evaluated O O O O
. O O O O
    
Currently O O O O
, O O O O
the O O O O
most O O O O
useful O O O O
role O O O O
for O O O O
this O O O O
test O O O O
is O O O O
in O O O O
the O O O O
detection O O O O
of O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
family O O O O
members O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
a O O O O
proven O O O O
case O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
crucial O O O O
to O O O O
diagnose O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
before O O O O
hepatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cirrhosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
develops O O O O
because O O O O
phlebotomy O O O O
therapy O O O O
can O O O O
avert O O O O
serious O O O O
chronic O O O O
disease O O O O
and O O O O
can O O O O
even O O O O
lead O O O O
to O O O O
normal O O O O
life O O O O
expectancy O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Prevalence O O O O
of O O O O
the O O O O
I1307K O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
variant O O O O
in O O O O
Israeli O O O O
Jews O O O O
of O O O O
differing O O O O
ethnic O O O O
origin O O O O
and O O O O
risk O O O O
for O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
& O O O O
AIMS O O O O
Israeli O O O O
Jews O O O O
of O O O O
European O O O O
birth O O O O
, O O O O
i O O O O
. O O O O
e O O O O
. O O O O
, O O O O
Ashkenazim O O O O
, O O O O
have O O O O
the O O O O
highest O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
incidence O O O O
of O O O O
any O O O O
Israeli O O O O
ethnic O O O O
group O O O O
. O O O O
    
The O O O O
I1307K O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
variant O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
% O O O O
of O O O O
American O O O O
Jews O O O O
, O O O O
28 O O O O
% O O O O
of O O O O
their O O O O
familial O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Jews O O O O
. O O O O
    
We O O O O
assessed O O O O
the O O O O
I1307K O O O O
prevalence O O O O
in O O O O
Israeli O O O O
Jews O O O O
of O O O O
differing O O O O
ethnic O O O O
origin O O O O
and O O O O
risk O O O O
for O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
METHODS O O O O
DNA O O O O
samples O O O O
from O O O O
500 O O O O
unrelated O O O O
Jews O O O O
of O O O O
European O O O O
or O O O O
non O O O O
- O O O O
European O O O O
origin O O O O
, O O O O
with O O O O
or O O O O
without O O O O
a O O O O
personal O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
neoplasia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
were O O O O
examined O O O O
for O O O O
the O O O O
I1307K O O O O
variant O O O O
by O O O O
the O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
oligonucleotide O O O O
( O O O O
ASO O O O O
) O O O O
method O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
In O O O O
persons O O O O
at O O O O
average O O O O
risk O O O O
for O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
I1307K O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
% O O O O
of O O O O
120 O O O O
European O O O O
and O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
% O O O O
of O O O O
188 O O O O
non O O O O
- O O O O
European O O O O
Jews O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
08 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
It O O O O
occurred O O O O
in O O O O
15 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
% O O O O
of O O O O
52 O O O O
Ashkenazi O O O O
Israelis O O O O
with O O O O
familial O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
P O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
02 O O O O
) O O O O
and O O O O
was O O O O
not O O O O
detected O O O O
in O O O O
51 O O O O
non O O O O
- O O O O
European O O O O
Jews O O O O
at O O O O
increased O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
risk O O O O
. O O O O
    
Colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
occurred O O O O
personally O O O O
or O O O O
in O O O O
the O O O O
families O O O O
of O O O O
13 O O O O
of O O O O
20 O O O O
Ashkenazi O O O O
I1307K O O O O
carriers O O O O
, O O O O
8 O O O O
of O O O O
whom O O O O
also O O O O
had O O O O
a O O O O
personal O O O O
or O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
noncolonic O O O O
neoplasia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
The O O O O
I1307K O O O O
APC O O O O
variant O O O O
may O O O O
represent O O O O
a O O O O
susceptibility O O O O
gene O O O O
for O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
other O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Ashkenazi O O O O
Jews O O O O
, O O O O
and O O O O
partially O O O O
explains O O O O
the O O O O
higher O O O O
incidence O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
European O O O O
Israelis O O O O
. O O O O
    
Systematic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
coproporphyrinogen O O O O
oxidase O O O O
gene O O O O
defects O O O O
in O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
coproporphyria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
mutation O O O O
update O O O O
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
coproporphyria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
acute O O O O
hepatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
porphyria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
inheritance O O O O
caused O O O O
by O O O O
deficient B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
activity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coproporphyrinogen O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
III O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
oxidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CPO O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
manifestations O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
are O O O O
characterized O O O O
by O O O O
acute O O O O
attacks O O O O
of O O O O
neurological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
often O O O O
precipitated O O O O
by O O O O
drugs O O O O
, O O O O
fasting O O O O
, O O O O
cyclical O O O O
hormonal O O O O
changes O O O O
, O O O O
or O O O O
infectious B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Skin O O O O
photosensitivity O O O O
may O O O O
also O O O O
be O O O O
present O O O O
. O O O O
    
The O O O O
seven O O O O
exons O O O O
, O O O O
the O O O O
exon O O O O
/ O O O O
intron O O O O
boundaries O O O O
and O O O O
part O O O O
of O O O O
3 O O O O
noncoding O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
CPO O O O O
gene O O O O
were O O O O
systematically O O O O
analyzed O O O O
by O O O O
an O O O O
exon O O O O
- O O O O
by O O O O
- O O O O
exon O O O O
denaturing O O O O
gradient O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
( O O O O
DGGE O O O O
) O O O O
strategy O O O O
followed O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
in O O O O
seven O O O O
unrelated O O O O
heterozygous O O O O
HC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
from O O O O
France O O O O
, O O O O
Holland O O O O
, O O O O
and O O O O
Czech O O O O
Republic O O O O
. O O O O
    
Seven O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
and O O O O
two O O O O
new O O O O
polymorphisms O O O O
were O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
these O O O O
mutations O O O O
two O O O O
are O O O O
missense O O O O
( O O O O
G197W O O O O
, O O O O
W427R O O O O
) O O O O
, O O O O
two O O O O
are O O O O
nonsense O O O O
( O O O O
Q306X O O O O
, O O O O
Q385X O O O O
) O O O O
, O O O O
two O O O O
are O O O O
small O O O O
deletions O O O O
( O O O O
662de14bp O O O O
; O O O O
1168del3bp O O O O
removing O O O O
a O O O O
glycine O O O O
at O O O O
position O O O O
390 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
is O O O O
a O O O O
splicing O O O O
mutation O O O O
( O O O O
IVS1 O O O O
- O O O O
15c O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
g O O O O
) O O O O
which O O O O
creates O O O O
a O O O O
new O O O O
acceptor O O O O
splice O O O O
site O O O O
. O O O O
    
The O O O O
pathological O O O O
significance O O O O
of O O O O
the O O O O
point O O O O
mutations O O O O
G197W O O O O
, O O O O
W427R O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletion O O O O
390delGly O O O O
were O O O O
assessed O O O O
by O O O O
their O O O O
respective O O O O
expression O O O O
in O O O O
a O O O O
prokaryotic O O O O
system O O O O
using O O O O
site O O O O
- O O O O
directed O O O O
mutagenesis O O O O
. O O O O
    
These O O O O
mutations O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
absence O O O O
or O O O O
a O O O O
dramatic O O O O
decrease O O O O
of O O O O
CPO O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
two O O O O
polymorphisms O O O O
were O O O O
localized O O O O
in O O O O
noncoding O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
1 O O O O
) O O O O
a O O O O
C O O O O
/ O O O O
G O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
the O O O O
promotor O O O O
region O O O O
, O O O O
142 O O O O
bp O O O O
upstream O O O O
from O O O O
the O O O O
transcriptional O O O O
initiation O O O O
site O O O O
( O O O O
- O O O O
142C O O O O
/ O O O O
G O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
2 O O O O
) O O O O
a O O O O
6 O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
noncoding O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
CPO O O O O
gene O O O O
, O O O O
574 O O O O
bp O O O O
downstream O O O O
of O O O O
the O O O O
last O O O O
base O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
termination O O O O
codon O O O O
( O O O O
+ O O O O
574 O O O O
delATTCTT O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
intragenic O O O O
dimorphisms O O O O
are O O O O
now O O O O
well O O O O
characterized O O O O
and O O O O
the O O O O
high O O O O
degree O O O O
of O O O O
allelic O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
HC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
demonstrated O O O O
with O O O O
seven O O O O
new O O O O
different O O O O
mutations O O O O
making O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
nineteen O O O O
CPO O O O O
gene B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
reported O O O O
so O O O O
far O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Coincidence O O O O
of O O O O
two O O O O
novel O O O O
arylsulfatase O O O O
A O O O O
alleles O O O O
and O O O O
mutation O O O O
459 O O O O
+ O O O O
1G O O O O
> O O O O
A O O O O
within O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
phenotypic O O O O
heterogeneity O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
three O O O O
siblings O O O O
, O O O O
one O O O O
developed O O O O
classical O O O O
late O O O O
infantile O O O O
metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
fatal O O O O
at O O O O
age O O O O
5 O O O O
years O O O O
, O O O O
with O O O O
deficient O O O O
arylsulfatase O O O O
A O O O O
( O O O O
ARSA O O O O
) O O O O
activity O O O O
and O O O O
increased O O O O
galactosylsulfatide O O O O
( O O O O
GS O O O O
) O O O O
excretion O O O O
. O O O O
    
The O O O O
two O O O O
other O O O O
siblings O O O O
, O O O O
apparently O O O O
healthy O O O O
at O O O O
12 O O O O
( O O O O
1 O O O O
/ O O O O
2 O O O O
) O O O O
and O O O O
15 O O O O
years O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
and O O O O
their O O O O
father O O O O
, O O O O
apparently O O O O
healthy O O O O
as O O O O
well O O O O
, O O O O
presented O O O O
ARSA O O O O
and O O O O
GS O O O O
values O O O O
within O O O O
the O O O O
range O O O O
of O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
screening O O O O
and O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
disclosed O O O O
the O O O O
involvement O O O O
of O O O O
three O O O O
different O O O O
ARSA O O O O
mutations O O O O
being O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
intrafamilial O O O O
phenotypic O O O O
heterogeneity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
late O O O O
infantile O O O O
patient O O O O
inherited O O O O
from O O O O
his O O O O
mother O O O O
the O O O O
frequent O O O O
0 O O O O
- O O O O
type O O O O
mutation O O O O
459 O O O O
+ O O O O
1G O O O O
> O O O O
A O O O O
, O O O O
and O O O O
from O O O O
his O O O O
father O O O O
a O O O O
novel O O O O
, O O O O
single O O O O
basepair O O O O
microdeletion O O O O
of O O O O
guanine O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
7 O O O O
in O O O O
exon O O O O
1 O O O O
( O O O O
7delG O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
two O O O O
clinically O O O O
unaffected O O O O
siblings O O O O
carried O O O O
the O O O O
maternal O O O O
mutation O O O O
459 O O O O
+ O O O O
1G O O O O
> O O O O
A O O O O
and O O O O
, O O O O
on O O O O
their O O O O
paternal O O O O
allele O O O O
, O O O O
a O O O O
novel O O O O
cytosine O O O O
to O O O O
thymidine O O O O
transition O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
2435 O O O O
in O O O O
exon O O O O
8 O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
substitution O O O O
of O O O O
alanine O O O O
464 O O O O
by O O O O
valine O O O O
( O O O O
A464V O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
fathers O O O O
genotype O O O O
thus O O O O
was O O O O
7delG O O O O
/ O O O O
A464V O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
A464V O O O O
was O O O O
not O O O O
found O O O O
in O O O O
18 O O O O
unrelated O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
50 O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
A464V O O O O
, O O O O
although O O O O
clearly O O O O
modifying O O O O
ARSA O O O O
and O O O O
GS O O O O
levels O O O O
, O O O O
apparently O O O O
bears O O O O
little O O O O
significance O O O O
for O O O O
clinical O O O O
manifestation O O O O
of O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
mimicking O O O O
the O O O O
frequent O O O O
ARSA O O O O
pseudodeficiency O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
in O O O O
certain O O O O
genetic O O O O
conditions O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
like O O O O
ARSA O O O O
and O O O O
GS O O O O
values O O O O
need O O O O
not O O O O
be O O O O
paralleled O O O O
by O O O O
clinical O O O O
disease O O O O
, O O O O
a O O O O
finding O O O O
with O O O O
serious O O O O
diagnostic O O O O
and O O O O
prognostic O O O O
implications O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
further O O O O
ARSA O O O O
alleles O O O O
functionally O O O O
similar O O O O
to O O O O
A464V O O O O
might O O O O
exist O O O O
which O O O O
, O O O O
together O O O O
with O O O O
0 O O O O
- O O O O
type O O O O
mutations O O O O
, O O O O
may O O O O
cause O O O O
pathological O O O O
ARSA O O O O
and O O O O
GS O O O O
levels O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
clinical O O O O
outbreak O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Human O O O O
MLH1 O O O O
deficiency O O O O
predisposes O O O O
to O O O O
hematological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
malignancy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
neurofibromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Heterozygous O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
DNA O O O O
mismatch O O O O
repair O O O O
genes O O O O
lead O O O O
to O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nonpolyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
disease O O O O
susceptibility O O O O
of O O O O
individuals O O O O
who O O O O
constitutionally O O O O
lack O O O O
both O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
alleles O O O O
is O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
three O O O O
offspring O O O O
in O O O O
a O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nonpolyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
family O O O O
who O O O O
developed O O O O
hematological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
malignancy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
a O O O O
very O O O O
early O O O O
age O O O O
, O O O O
and O O O O
at O O O O
least O O O O
two O O O O
of O O O O
them O O O O
displayed O O O O
signs O O O O
of O O O O
neurofibromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
NF1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
and O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
amplification O O O O
in O O O O
two O O O O
siblings O O O O
revealed O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
MLH1 O O O O
mutation O O O O
( O O O O
C676T O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Arg226Stop O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
MLH1 O O O O
mutation O O O O
and O O O O
consequent O O O O
mismatch O O O O
repair O O O O
deficiency O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
mutator O O O O
phenotype O O O O
characterized O O O O
by O O O O
leukemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
lymphoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
neurofibromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
most O O O O
ancient O O O O
residues O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
paired O O O O
domain O O O O
underlie O O O O
a O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
human O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malformations O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
underlie O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
absence O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
iris O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
rare O O O O
dominant O O O O
malformation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
PAX6 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
is O O O O
highly O O O O
biased O O O O
, O O O O
with O O O O
92 O O O O
% O O O O
of O O O O
all O O O O
reported O O O O
mutations O O O O
leading O O O O
to O O O O
premature O O O O
truncation O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
( O O O O
nonsense O O O O
, O O O O
splicing O O O O
, O O O O
insertions O O O O
and O O O O
deletions O O O O
) O O O O
and O O O O
just O O O O
2 O O O O
% O O O O
leading O O O O
to O O O O
substitution O O O O
of O O O O
one O O O O
amino O O O O
acid O O O O
by O O O O
another O O O O
( O O O O
missense O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
extraordinary O O O O
conservation O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
protein O O O O
at O O O O
the O O O O
amino O O O O
acid O O O O
level O O O O
amongst O O O O
vertebrates O O O O
predicts O O O O
that O O O O
pathological O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
should O O O O
in O O O O
fact O O O O
be O O O O
common O O O O
even O O O O
though O O O O
they O O O O
are O O O O
hardly O O O O
ever O O O O
seen O O O O
in O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
This O O O O
indicates O O O O
that O O O O
there O O O O
is O O O O
a O O O O
heavy O O O O
ascertainment O O O O
bias O O O O
in O O O O
the O O O O
selection O O O O
of O O O O
patients O O O O
for O O O O
PAX6 O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
missing O O O O
PAX6 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
frequently O O O O
may O O O O
underlie O O O O
phenotypes O O O O
distinct O O O O
from O O O O
textbook O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
present O O O O
four O O O O
novel O O O O
PAX6 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
two O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
atypical O O O O
phenotypes O O O O
ectopia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pupillae O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
displaced B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pupils O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
and O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nystagmus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
searching B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gaze O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
and O O O O
two O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
more O O O O
recognizable O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotypes O O O O
. O O O O
    
Strikingly O O O O
, O O O O
all O O O O
four O O O O
mutations O O O O
are O O O O
located O O O O
within O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
paired O O O O
domain O O O O
and O O O O
affect O O O O
amino O O O O
acids O O O O
which O O O O
are O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
in O O O O
all O O O O
known O O O O
paired O O O O
domain O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
support O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
the O O O O
under O O O O
- O O O O
representation O O O O
of O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
ascertainment O O O O
bias O O O O
and O O O O
suggest O O O O
that O O O O
a O O O O
substantial O O O O
burden O O O O
of O O O O
PAX6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
related O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
remains O O O O
to O O O O
be O O O O
uncovered O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
chromosomal O O O O
order O O O O
of O O O O
genes O O O O
controlling O O O O
the O O O O
major O O O O
histocompatibility O O O O
complex O O O O
, O O O O
properdin O O O O
factor O O O O
B O O O O
, O O O O
and O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
second O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
relationship O O O O
of O O O O
the O O O O
genes O O O O
coding O O O O
for O O O O
HLA O O O O
to O O O O
those O O O O
coding O O O O
for O O O O
properdin O O O O
Factor O O O O
B O O O O
allotypes O O O O
and O O O O
for O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
second O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C2 O O O O
) O O O O
was O O O O
studied O O O O
in O O O O
families O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
connective O O O O
tissue O O O O
disorders O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
were O O O O
selected O O O O
because O O O O
they O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
or O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
12 O O O O
families O O O O
with O O O O
15 O O O O
matings O O O O
informative O O O O
for O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
57 O O O O
informative O O O O
meioses O O O O
, O O O O
two O O O O
crossovers O O O O
were O O O O
noted O O O O
between O O O O
the O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B O O O O
gene O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
recombinant O O O O
fraction O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
035 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
13 O O O O
was O O O O
calculated O O O O
for O O O O
linkage O O O O
between O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B O O O O
at O O O O
a O O O O
maximum O O O O
likelihood O O O O
value O O O O
of O O O O
the O O O O
recombinant O O O O
fraction O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
04 O O O O
. O O O O
    
18 O O O O
families O O O O
with O O O O
21 O O O O
informative O O O O
matings O O O O
for O O O O
both O O O O
properdin O O O O
Factor O O O O
B O O O O
allotype O O O O
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B O O O O
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
72 O O O O
informative O O O O
meioses O O O O
, O O O O
three O O O O
recombinants O O O O
were O O O O
found O O O O
, O O O O
giving O O O O
a O O O O
recombinant O O O O
fraction O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
042 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
16 O O O O
between O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B O O O O
and O O O O
Factor O O O O
B O O O O
allotypes O O O O
was O O O O
calculated O O O O
at O O O O
a O O O O
maximum O O O O
likelihood O O O O
value O O O O
of O O O O
the O O O O
recombinant O O O O
fraction O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
04 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
crossover O O O O
was O O O O
shown O O O O
to O O O O
have O O O O
occurred O O O O
between O O O O
genes O O O O
for O O O O
Factor O O O O
B O O O O
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
D O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
HLA O O O O
- O O O O
D O O O O
segregared O O O O
with O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A O O O O
and O O O O
B O O O O
. O O O O
    
These O O O O
studies O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
genes O O O O
for O O O O
Factor O O O O
B O O O O
and O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
located O O O O
outside O O O O
those O O O O
for O O O O
HLA O O O O
, O O O O
that O O O O
the O O O O
order O O O O
of O O O O
genese O O O O
is O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A O O O O
, O O O O
- O O O O
B O O O O
, O O O O
- O O O O
D O O O O
, O O O O
Factor O O O O
B O O O O
allotype O O O O
, O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
that O O O O
the O O O O
genes O O O O
coding O O O O
for O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Factor O O O O
B O O O O
allotypes O O O O
are O O O O
approximately O O O O
3 O O O O
- O O O O
- O O O O
5 O O O O
centimorgans O O O O
from O O O O
the O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A O O O O
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B O O O O
loci O O O O
, O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
apparent O O O O
lack O O O O
of O O O O
recombinants O O O O
between O O O O
the O O O O
Factor O O O O
B O O O O
gene O O O O
and O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
suggests O O O O
that O O O O
these O O O O
two O O O O
genes O O O O
lie O O O O
in O O O O
close O O O O
proximity O O O O
to O O O O
one O O O O
another O O O O
. O O O O
    
Distribution O O O O
of O O O O
emerin O O O O
and O O O O
lamins O O O O
in O O O O
the O O O O
heart O O O O
and O O O O
implications O O O O
for O O O O
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Emerin O O O O
is O O O O
a O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
protein O O O O
which O O O O
is O O O O
missing O O O O
or O O O O
defective O O O O
in O O O O
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
one O O O O
member O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
of O O O O
lamina O O O O
- O O O O
associated O O O O
proteins O O O O
which O O O O
includes O O O O
LAP1 O O O O
, O O O O
LAP2 O O O O
and O O O O
lamin O O O O
B O O O O
receptor O O O O
( O O O O
LBR O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
panel O O O O
of O O O O
16 O O O O
monoclonal O O O O
antibodies O O O O
( O O O O
mAbs O O O O
) O O O O
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
six O O O O
specific O O O O
sites O O O O
throughout O O O O
the O O O O
emerin O O O O
molecule O O O O
using O O O O
phage O O O O
- O O O O
displayed O O O O
peptide O O O O
libraries O O O O
and O O O O
has O O O O
been O O O O
used O O O O
to O O O O
localize O O O O
emerin O O O O
in O O O O
human O O O O
and O O O O
rabbit O O O O
heart O O O O
. O O O O
    
Several O O O O
mAbs O O O O
against O O O O
different O O O O
emerin O O O O
epitopes O O O O
did O O O O
not O O O O
recognize O O O O
intercalated O O O O
discs O O O O
in O O O O
the O O O O
heart O O O O
, O O O O
though O O O O
they O O O O
recognized O O O O
cardiomyocyte O O O O
nuclei O O O O
strongly O O O O
, O O O O
both O O O O
at O O O O
the O O O O
rim O O O O
and O O O O
in O O O O
intranuclear O O O O
spots O O O O
or O O O O
channels O O O O
. O O O O
    
A O O O O
polyclonal O O O O
rabbit O O O O
antiserum O O O O
against O O O O
emerin O O O O
did O O O O
recognize O O O O
both O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
and O O O O
intercalated O O O O
discs O O O O
but O O O O
, O O O O
after O O O O
affinity O O O O
purification O O O O
against O O O O
a O O O O
pure O O O O
- O O O O
emerin O O O O
band O O O O
on O O O O
a O O O O
western O O O O
blot O O O O
, O O O O
it O O O O
stained O O O O
only O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
would O O O O
not O O O O
be O O O O
expected O O O O
if O O O O
immunostaining O O O O
at O O O O
intercalated O O O O
discs O O O O
were O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
emerin O O O O
gene O O O O
and O O O O
, O O O O
therefore O O O O
, O O O O
cast O O O O
some O O O O
doubt O O O O
upon O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
caused O O O O
by O O O O
absence O O O O
of O O O O
emerin O O O O
from O O O O
intercalated O O O O
discs O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
emerin O O O O
was O O O O
abundant O O O O
in O O O O
the O O O O
membranes O O O O
of O O O O
cardiomyocyte O O O O
nuclei O O O O
, O O O O
it O O O O
was O O O O
absent O O O O
from O O O O
many O O O O
non O O O O
- O O O O
myocyte O O O O
cells O O O O
in O O O O
the O O O O
heart O O O O
. O O O O
    
This O O O O
distribution O O O O
of O O O O
emerin O O O O
was O O O O
similar O O O O
to O O O O
that O O O O
of O O O O
lamin O O O O
A O O O O
, O O O O
a O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
form O O O O
of O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
lamin O O O O
B1 O O O O
was O O O O
absent O O O O
from O O O O
cardiomyocyte O O O O
nuclei O O O O
, O O O O
showing O O O O
that O O O O
lamin O O O O
B1 O O O O
is O O O O
not O O O O
essential O O O O
for O O O O
localization O O O O
of O O O O
emerin O O O O
to O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
lamina O O O O
. O O O O
    
Lamin O O O O
B1 O O O O
is O O O O
also O O O O
almost O O O O
completely O O O O
absent O O O O
from O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
nuclei O O O O
. O O O O
    
In O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
the O O O O
additional O O O O
absence O O O O
of O O O O
lamin O O O O
B1 O O O O
from O O O O
heart O O O O
and O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
nuclei O O O O
which O O O O
already O O O O
lack O O O O
emerin O O O O
may O O O O
offer O O O O
an O O O O
alternative O O O O
explanation O O O O
of O O O O
why O O O O
these O O O O
tissues O O O O
are O O O O
particularly O O O O
affected O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
copper B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
toxicosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
in O O O O
Bedlington O O O O
terriers O O O O
to O O O O
dog O O O O
chromosome O O O O
10 O O O O
, O O O O
in O O O O
a O O O O
region O O O O
syntenic O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
region O O O O
2p13 O O O O
- O O O O
p16 O O O O
. O O O O
    
Abnormal O O O O
hepatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
copper O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
accumulation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
recognized O O O O
as O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
man O O O O
, O O O O
mouse O O O O
, O O O O
rat O O O O
and O O O O
dog O O O O
. O O O O
    
The O O O O
major O O O O
cause O O O O
of O O O O
hepatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
copper O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
accumulation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
man O O O O
is O O O O
a O O O O
dysfunctional O O O O
ATP7B O O O O
gene O O O O
, O O O O
causing O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ATP7B O O O O
genes O O O O
have O O O O
also O O O O
been O O O O
demonstrated O O O O
in O O O O
mouse O O O O
and O O O O
rat O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ATP7B O O O O
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
excluded O O O O
in O O O O
the O O O O
much O O O O
rarer O O O O
human O O O O
copper B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
overload O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Indian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
childhood O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cirrhosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
indicating O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
. O O O O
    
By O O O O
investigating O O O O
the O O O O
common O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
copper B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
toxicosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
Bedlington O O O O
terriers O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
identified O O O O
a O O O O
new O O O O
locus O O O O
involved O O O O
in O O O O
progressive O O O O
liver B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
examined O O O O
whether O O O O
the O O O O
WD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
ATP7B O O O O
was O O O O
also O O O O
causative O O O O
for O O O O
CT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
by O O O O
investigating O O O O
the O O O O
chromosomal O O O O
co O O O O
- O O O O
localization O O O O
of O O O O
ATP7B O O O O
and O O O O
C04107 O O O O
, O O O O
using O O O O
fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
( O O O O
FISH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
C04107 O O O O
is O O O O
an O O O O
anonymous O O O O
microsatellite O O O O
marker O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
CT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
BAC O O O O
clones O O O O
containing O O O O
ATP7B O O O O
and O O O O
C04107 O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
canine O O O O
chromosome O O O O
regions O O O O
CFA22q11 O O O O
and O O O O
CFA10q26 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
demonstrating O O O O
that O O O O
WD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cannot O O O O
be O O O O
homologous O O O O
to O O O O
CT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
copper O O O O
transport O O O O
genes O O O O
CTR1 O O O O
and O O O O
CTR2 O O O O
were O O O O
also O O O O
excluded O O O O
as O O O O
candidate O O O O
genes O O O O
for O O O O
CT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
since O O O O
they O O O O
both O O O O
mapped O O O O
to O O O O
canine O O O O
chromosome O O O O
region O O O O
CFA11q22 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
- O O O O
22 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
transcribed O O O O
sequence O O O O
identified O O O O
from O O O O
the O O O O
C04107 O O O O
- O O O O
containing O O O O
BAC O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
homologous O O O O
to O O O O
a O O O O
gene O O O O
expressed O O O O
from O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
2p13 O O O O
- O O O O
p16 O O O O
, O O O O
a O O O O
region O O O O
devoid O O O O
of O O O O
any O O O O
positional O O O O
candidate O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
205 O O O O
families O O O O
: O O O O
extended O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
evidence O O O O
for O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
amino O O O O
acid O O O O
changes O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
predisposition O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
/ O O O O
AIMS O O O O
The O O O O
development O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
variable O O O O
range O O O O
of O O O O
extracolonic O O O O
manifestations O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
the O O O O
dominant O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
, O O O O
direct O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
performed O O O O
to O O O O
determine O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
for O O O O
nine O O O O
extracolonic O O O O
manifestations O O O O
and O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
incidence O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
FAP O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
METHODS O O O O
The O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
analysed O O O O
in O O O O
190 O O O O
unrelated O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
15 O O O O
non O O O O
- O O O O
FAP O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
using O O O O
denaturing O O O O
gradient O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
, O O O O
the O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
test O O O O
, O O O O
and O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
Chain O O O O
terminating O O O O
signals O O O O
were O O O O
only O O O O
identified O O O O
in O O O O
patients O O O O
belonging O O O O
to O O O O
the O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
group O O O O
( O O O O
105 O O O O
patients O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Amino O O O O
acid O O O O
changes O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
four O O O O
patients O O O O
, O O O O
three O O O O
of O O O O
whom O O O O
belonged O O O O
to O O O O
the O O O O
non O O O O
- O O O O
FAP O O O O
group O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
identified O O O O
significant O O O O
differences O O O O
in O O O O
the O O O O
nature O O O O
of O O O O
certain O O O O
extracolonic O O O O
manifestations O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
belonging O O O O
to O O O O
three O O O O
mutation O O O O
subgroups O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
Extended O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
made O O O O
in O O O O
this O O O O
study O O O O
may O O O O
have O O O O
the O O O O
potential O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
most O O O O
appropriate O O O O
surveillance O O O O
and O O O O
prophylactic O O O O
treatment O O O O
regimens O O O O
for O O O O
those O O O O
patients O O O O
with O O O O
mutations O O O O
associated O O O O
with O O O O
life O O O O
threatening O O O O
conditions O O O O
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
also O O O O
provided O O O O
evidence O O O O
for O O O O
the O O O O
pathological O O O O
nature O O O O
of O O O O
amino O O O O
acid O O O O
changes O O O O
in O O O O
APC O O O O
associated O O O O
with O O O O
both O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
non O O O O
- O O O O
FAP O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
risk O O O O
of O O O O
the O O O O
APC O O O O
I1307K O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
    
Germ O O O O
- O O O O
line O O O O
and O O O O
somatic O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
are O O O O
thought O O O O
to O O O O
initiate O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
formation O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
sporadic O O O O
colorectal O O O O
carcinogenesis O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
an O O O O
isoleucine O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
lysine O O O O
polymorphism O O O O
at O O O O
codon O O O O
1307 O O O O
( O O O O
I1307K O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
6 O O O O
% O O O O
- O O O O
7 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
population O O O O
. O O O O
    
To O O O O
assess O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
this O O O O
common O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
allelic O O O O
variant O O O O
in O O O O
colorectal O O O O
carcinogenesis O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
a O O O O
large O O O O
cohort O O O O
of O O O O
unselected O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
subjects O O O O
with O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
. O O O O
or O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O O O O
the O O O O
APC O O O O
I1307K O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
    
The O O O O
APC O O O O
I1307K O O O O
allele O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
48 O O O O
( O O O O
10 O O O O
. O O O O
1 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
476 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Compared O O O O
with O O O O
the O O O O
frequency O O O O
in O O O O
two O O O O
separate O O O O
population O O O O
control O O O O
groups O O O O
, O O O O
the O O O O
APC O O O O
I1307K O O O O
allele O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
estimated O O O O
relative O O O O
risk O O O O
of O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
for O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
both O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
01 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
compared O O O O
with O O O O
noncarriers O O O O
, O O O O
APC O O O O
I1307K O O O O
carriers O O O O
had O O O O
increased O O O O
numbers O O O O
of O O O O
adenomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
per O O O O
patient O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
03 O O O O
) O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
a O O O O
younger O O O O
age O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
APC O O O O
I1307K O O O O
variant O O O O
leads O O O O
to O O O O
increased O O O O
adenoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
formation O O O O
and O O O O
directly O O O O
contributes O O O O
to O O O O
3 O O O O
% O O O O
- O O O O
4 O O O O
% O O O O
of O O O O
all O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
estimated O O O O
relative O O O O
risk O O O O
for O O O O
carriers O O O O
may O O O O
justify O O O O
specific O O O O
clinical O O O O
screening O O O O
for O O O O
the O O O O
360 O O O O
, O O O O
000 O O O O
Americans O O O O
expected O O O O
to O O O O
harbor O O O O
this O O O O
allele O O O O
, O O O O
and O O O O
genetic O O O O
testing O O O O
in O O O O
the O O O O
setting O O O O
of O O O O
long O O O O
- O O O O
term O O O O
- O O O O
outcome O O O O
studies O O O O
may O O O O
impact O O O O
significantly O O O O
on O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
prevention O O O O
in O O O O
this O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Localization O O O O
of O O O O
human O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
its O O O O
loss O O O O
in O O O O
high O O O O
- O O O O
grade O O O O
, O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
inherited O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
link O O O O
between O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
and O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
established O O O O
, O O O O
the O O O O
role O O O O
, O O O O
if O O O O
any O O O O
, O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
familial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
unclear O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
are O O O O
rare O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
loss O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
resulting O O O O
from O O O O
reduced O O O O
expression O O O O
or O O O O
incorrect O O O O
subcellular O O O O
localization O O O O
is O O O O
postulated O O O O
to O O O O
be O O O O
important O O O O
in O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
familial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Epigenetic O O O O
loss O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
has O O O O
not O O O O
received O O O O
general O O O O
acceptance O O O O
due O O O O
to O O O O
controversy O O O O
regarding O O O O
the O O O O
subcellular O O O O
localization O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
proteins O O O O
, O O O O
reports O O O O
of O O O O
which O O O O
have O O O O
ranged O O O O
from O O O O
exclusively O O O O
nuclear O O O O
, O O O O
to O O O O
conditionally O O O O
nuclear O O O O
, O O O O
to O O O O
the O O O O
ER O O O O
/ O O O O
golgi O O O O
, O O O O
to O O O O
cytoplasmic O O O O
invaginations O O O O
into O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
. O O O O
    
In O O O O
an O O O O
attempt O O O O
to O O O O
resolve O O O O
this O O O O
issue O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
comprehensively O O O O
characterized O O O O
19 O O O O
anti O O O O
- O O O O
BRCA1 O O O O
antibodies O O O O
. O O O O
    
These O O O O
reagents O O O O
detect O O O O
a O O O O
220 O O O O
- O O O O
kD O O O O
protein O O O O
localized O O O O
in O O O O
discrete O O O O
nuclear O O O O
foci O O O O
in O O O O
all O O O O
epithelial O O O O
cell O O O O
lines O O O O
, O O O O
including O O O O
those O O O O
derived O O O O
from O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
malignancies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Immunohistochemical O O O O
staining O O O O
of O O O O
human O O O O
breast O O O O
specimens O O O O
also O O O O
revealed O O O O
BRCA1 O O O O
nuclear O O O O
foci O O O O
in O O O O
benign O O O O
breast O O O O
, O O O O
invasive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lobular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
low B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
grade O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ductal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Conversely O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
expression O O O O
was O O O O
reduced O O O O
or O O O O
undetectable O O O O
in O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
high O O O O
- O O O O
grade O O O O
, O O O O
ductal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
absence O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
a O O O O
significant O O O O
percentage O O O O
of O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
