Identification O O O O
of O O O O
APC2 O O O O
, O O O O
a O O O O
homologue O O O O
of O O O O
the O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
. O O O O
    
The O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
APC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
suppressor O O O O
protein O O O O
controls O O O O
the O O O O
Wnt O O O O
signalling O O O O
pathway O O O O
by O O O O
forming O O O O
a O O O O
complex O O O O
with O O O O
glycogen O O O O
synthase O O O O
kinase O O O O
3beta O O O O
( O O O O
GSK O O O O
- O O O O
3beta O O O O
) O O O O
, O O O O
axin O O O O
/ O O O O
conductin O O O O
and O O O O
betacatenin O O O O
. O O O O
    
Complex O O O O
formation O O O O
induces O O O O
the O O O O
rapid O O O O
degradation O O O O
of O O O O
betacatenin O O O O
. O O O O
    
In O O O O
colon B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
, O O O O
loss O O O O
of O O O O
APC O O O O
leads O O O O
to O O O O
the O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
betacatenin O O O O
in O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
, O O O O
where O O O O
it O O O O
binds O O O O
to O O O O
and O O O O
activates O O O O
the O O O O
Tcf O O O O
- O O O O
4 O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
( O O O O
reviewed O O O O
in O O O O
[ O O O O
1 O O O O
] O O O O
[ O O O O
2 O O O O
] O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
identification O O O O
and O O O O
genomic O O O O
structure O O O O
of O O O O
APC O O O O
homologues O O O O
. O O O O
    
Mammalian O O O O
APC2 O O O O
, O O O O
which O O O O
closely O O O O
resembles O O O O
APC O O O O
in O O O O
overall O O O O
domain O O O O
structure O O O O
, O O O O
was O O O O
functionally O O O O
analyzed O O O O
and O O O O
shown O O O O
to O O O O
contain O O O O
two O O O O
SAMP O O O O
domains O O O O
, O O O O
both O O O O
of O O O O
which O O O O
are O O O O
required O O O O
for O O O O
binding O O O O
to O O O O
conductin O O O O
. O O O O
    
Like O O O O
APC O O O O
, O O O O
APC2 O O O O
regulates O O O O
the O O O O
formation O O O O
of O O O O
active O O O O
betacatenin O O O O
- O O O O
Tcf O O O O
complexes O O O O
, O O O O
as O O O O
demonstrated O O O O
using O O O O
transient O O O O
transcriptional O O O O
activation O O O O
assays O O O O
in O O O O
APC O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
colon B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
. O O O O
    
Human O O O O
APC2 O O O O
maps O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
19p13 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
. O O O O
    
APC O O O O
and O O O O
APC2 O O O O
may O O O O
therefore O O O O
have O O O O
comparable O O O O
functions O O O O
in O O O O
development O O O O
and O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
common O O O O
MSH2 O O O O
mutation O O O O
in O O O O
English O O O O
and O O O O
North O O O O
American O O O O
HNPCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
: O O O O
origin O O O O
, O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
, O O O O
and O O O O
sex O O O O
specific O O O O
differences O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
frequency O O O O
, O O O O
origin O O O O
, O O O O
and O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
of O O O O
a O O O O
germline O O O O
MSH2 O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
previously O O O O
identified O O O O
in O O O O
seven O O O O
kindreds O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
non O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HNPCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
was O O O O
investigated O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
( O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
at O O O O
nt943 O O O O
+ O O O O
3 O O O O
) O O O O
disrupts O O O O
the O O O O
3 O O O O
splice O O O O
site O O O O
of O O O O
exon O O O O
5 O O O O
leading O O O O
to O O O O
the O O O O
deletion O O O O
of O O O O
this O O O O
exon O O O O
from O O O O
MSH2 O O O O
mRNA O O O O
and O O O O
represents O O O O
the O O O O
only O O O O
frequent O O O O
MSH2 O O O O
mutation O O O O
so O O O O
far O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
this O O O O
mutation O O O O
was O O O O
initially O O O O
detected O O O O
in O O O O
four O O O O
of O O O O
33 O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
analysed O O O O
from O O O O
eastern O O O O
England O O O O
, O O O O
more O O O O
extensive O O O O
analysis O O O O
has O O O O
reduced O O O O
the O O O O
frequency O O O O
to O O O O
four O O O O
of O O O O
52 O O O O
( O O O O
8 O O O O
% O O O O
) O O O O
English O O O O
HNPCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kindreds O O O O
analysed O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
the O O O O
MSH2 O O O O
mutation O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
10 O O O O
of O O O O
20 O O O O
( O O O O
50 O O O O
% O O O O
) O O O O
separately O O O O
identified O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
from O O O O
Newfoundland O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
the O O O O
origin O O O O
of O O O O
this O O O O
mutation O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
from O O O O
England O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
4 O O O O
) O O O O
, O O O O
Newfoundland O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
10 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
United O O O O
States O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
3 O O O O
) O O O O
, O O O O
haplotype O O O O
analysis O O O O
using O O O O
microsatellite O O O O
markers O O O O
linked O O O O
to O O O O
MSH2 O O O O
was O O O O
performed O O O O
. O O O O
    
Within O O O O
the O O O O
English O O O O
and O O O O
US O O O O
families O O O O
there O O O O
was O O O O
little O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
recent O O O O
common O O O O
origin O O O O
of O O O O
the O O O O
MSH2 O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutation O O O O
in O O O O
most O O O O
families O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
a O O O O
common O O O O
haplotype O O O O
was O O O O
identified O O O O
at O O O O
the O O O O
two O O O O
flanking O O O O
markers O O O O
( O O O O
CA5 O O O O
and O O O O
D2S288 O O O O
) O O O O
in O O O O
eight O O O O
of O O O O
the O O O O
Newfoundland O O O O
families O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggested O O O O
a O O O O
founder O O O O
effect O O O O
within O O O O
Newfoundland O O O O
similar O O O O
to O O O O
that O O O O
reported O O O O
by O O O O
others O O O O
for O O O O
two O O O O
MLH1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Finnish O O O O
HNPCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
calculated O O O O
age O O O O
related O O O O
risks O O O O
of O O O O
all O O O O
, O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
endometrial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
nt943 O O O O
+ O O O O
3 O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
MSH2 O O O O
mutation O O O O
carriers O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
76 O O O O
) O O O O
for O O O O
all O O O O
patients O O O O
and O O O O
for O O O O
men O O O O
and O O O O
women O O O O
separately O O O O
. O O O O
    
For O O O O
both O O O O
sexes O O O O
combined O O O O
, O O O O
the O O O O
penetrances O O O O
at O O O O
age O O O O
60 O O O O
years O O O O
for O O O O
all O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
for O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
86 O O O O
and O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
57 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
The O O O O
risk O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
significantly O O O O
higher O O O O
( O O O O
p O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
01 O O O O
) O O O O
in O O O O
males O O O O
than O O O O
females O O O O
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
63 O O O O
v O O O O
0 O O O O
. O O O O
30 O O O O
and O O O O
0 O O O O
. O O O O
84 O O O O
v O O O O
0 O O O O
. O O O O
44 O O O O
at O O O O
ages O O O O
50 O O O O
and O O O O
60 O O O O
years O O O O
, O O O O
respectively O O O O
) O O O O
. O O O O
    
For O O O O
females O O O O
there O O O O
was O O O O
a O O O O
high O O O O
risk O O O O
of O O O O
endometrial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
5 O O O O
at O O O O
age O O O O
60 O O O O
years O O O O
) O O O O
and O O O O
premenopausal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
2 O O O O
at O O O O
50 O O O O
years O O O O
) O O O O
. O O O O
    
These O O O O
intersex O O O O
differences O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
risks O O O O
have O O O O
implications O O O O
for O O O O
screening O O O O
programmes O O O O
and O O O O
for O O O O
attempts O O O O
to O O O O
identify O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
modifiers O O O O
. O O O O
    
Age O O O O
of O O O O
onset O O O O
in O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
sex O O O O
specific O O O O
influence O O O O
of O O O O
apolipoprotein O O O O
E O O O O
genotype O O O O
and O O O O
normal O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
length O O O O
. O O O O
    
Age O O O O
of O O O O
onset O O O O
( O O O O
AO O O O O
) O O O O
of O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
known O O O O
to O O O O
be O O O O
correlated O O O O
with O O O O
the O O O O
length O O O O
of O O O O
an O O O O
expanded O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Apolipoprotein O O O O
E O O O O
( O O O O
APOE O O O O
) O O O O
genotype O O O O
, O O O O
in O O O O
turn O O O O
, O O O O
is O O O O
known O O O O
to O O O O
influence O O O O
AO O O O O
in O O O O
Alzheimer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
rendering O O O O
the O O O O
APOE O O O O
gene O O O O
a O O O O
likely O O O O
candidate O O O O
to O O O O
affect O O O O
AO O O O O
in O O O O
other O O O O
neurological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
too O O O O
. O O O O
    
We O O O O
therefore O O O O
determined O O O O
APOE O O O O
genotype O O O O
and O O O O
normal O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
length O O O O
in O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
for O O O O
138 O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
who O O O O
were O O O O
previously O O O O
analysed O O O O
with O O O O
respect O O O O
to O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
length O O O O
. O O O O
    
Genotyping O O O O
for O O O O
APOE O O O O
was O O O O
performed O O O O
blind O O O O
to O O O O
clinical O O O O
information O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
to O O O O
highlighting O O O O
the O O O O
effect O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
repeat O O O O
length O O O O
upon O O O O
AO O O O O
in O O O O
maternally O O O O
inherited O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
in O O O O
male O O O O
patients O O O O
, O O O O
we O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
APOE O O O O
epsilon2epsilon3 O O O O
genotype O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
significantly O O O O
earlier O O O O
AO O O O O
in O O O O
males O O O O
than O O O O
in O O O O
females O O O O
. O O O O
    
Such O O O O
a O O O O
sex O O O O
difference O O O O
in O O O O
AO O O O O
was O O O O
not O O O O
apparent O O O O
for O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
other O O O O
APOE O O O O
genotypes O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
subtle O O O O
differences O O O O
in O O O O
the O O O O
course O O O O
of O O O O
the O O O O
neurodegeneration B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
allow O O O O
interacting O O O O
genes O O O O
to O O O O
exert O O O O
gender O O O O
specific O O O O
effects O O O O
upon O O O O
AO O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seventh O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
recurrent O O O O
bacteremic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
to O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Neisseria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
serum O O O O
of O O O O
a O O O O
29 O O O O
- O O O O
year O O O O
old O O O O
woman O O O O
with O O O O
a O O O O
recent O O O O
episode O O O O
of O O O O
disseminated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gonococcal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
history O O O O
of O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
arthritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
as O O O O
a O O O O
child O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
lack O O O O
serum O O O O
hemolytic O O O O
complement O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
seventh O O O O
component O O O O
of O O O O
complement O O O O
( O O O O
C7 O O O O
) O O O O
was O O O O
not O O O O
detected O O O O
by O O O O
functional O O O O
or O O O O
immunochemical O O O O
assays O O O O
, O O O O
whereas O O O O
other O O O O
components O O O O
were O O O O
normal O O O O
by O O O O
hemolytic O O O O
and O O O O
immunochemical O O O O
assessment O O O O
. O O O O
    
Her O O O O
fresh O O O O
serum O O O O
lacked O O O O
complement O O O O
- O O O O
mediated O O O O
bactericidal O O O O
activity O O O O
against O O O O
Neisseria O O O O
gonorrhoeae O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
addition O O O O
of O O O O
fresh O O O O
normal O O O O
serum O O O O
or O O O O
purified O O O O
C7 O O O O
restored O O O O
bactericidal O O O O
activity O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
hemolytic O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
absence B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
functional O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
activity O O O O
could O O O O
not O O O O
be O O O O
accounted O O O O
for O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
an O O O O
inhibitor O O O O
. O O O O
    
Opsonization O O O O
and O O O O
generation O O O O
of O O O O
chemotactic O O O O
activity O O O O
functioned O O O O
normally O O O O
. O O O O
    
Complete B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
absence O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
also O O O O
found O O O O
in O O O O
one O O O O
sibling O O O O
who O O O O
had O O O O
the O O O O
clinical O O O O
syndrome O O O O
of O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
arthritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
as O O O O
a O O O O
child O O O O
and O O O O
in O O O O
this O O O O
siblings O O O O
clinically O O O O
well O O O O
eight O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
son O O O O
. O O O O
    
HLA O O O O
histocompatibility O O O O
typing O O O O
of O O O O
the O O O O
family O O O O
members O O O O
did O O O O
not O O O O
demonstrate O O O O
evidence O O O O
for O O O O
genetic O O O O
linkage O O O O
of O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
the O O O O
major O O O O
histocompatibility O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
This O O O O
report O O O O
represents O O O O
the O O O O
first O O O O
cases O O O O
of O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
infectious O O O O
complications O O O O
and O O O O
suggests O O O O
that O O O O
bactericidal O O O O
activity O O O O
may O O O O
be O O O O
important O O O O
in O O O O
host O O O O
defense O O O O
against O O O O
bacteremic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neisseria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Increased O O O O
incidence O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
cartilage B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hair O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
OBJECTIVE O O O O
Previous O O O O
reports O O O O
have O O O O
suggested O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
among O O O O
patients O O O O
with O O O O
cartilage B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hair O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CHH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
was O O O O
carried O O O O
out O O O O
to O O O O
further O O O O
evaluate O O O O
this O O O O
risk O O O O
among O O O O
patients O O O O
with O O O O
CHH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
their O O O O
first O O O O
- O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
. O O O O
    
STUDY O O O O
DESIGN O O O O
One O O O O
hundred O O O O
twenty O O O O
- O O O O
two O O O O
patients O O O O
with O O O O
CHH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
identified O O O O
through O O O O
2 O O O O
countrywide O O O O
epidemiologic O O O O
surveys O O O O
in O O O O
1974 O O O O
and O O O O
in O O O O
1986 O O O O
. O O O O
    
Their O O O O
parents O O O O
and O O O O
nonaffected O O O O
siblings O O O O
were O O O O
identified O O O O
through O O O O
the O O O O
Population O O O O
Register O O O O
Center O O O O
. O O O O
    
This O O O O
cohort O O O O
underwent O O O O
follow O O O O
- O O O O
up O O O O
for O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
incidence O O O O
through O O O O
the O O O O
Finnish O O O O
Cancer O O O O
Registry O O O O
to O O O O
the O O O O
end O O O O
of O O O O
1995 O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
A O O O O
statistically O O O O
significant O O O O
excess O O O O
risk O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
seen O O O O
among O O O O
the O O O O
patients O O O O
with O O O O
CHH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
standardized O O O O
incidence O O O O
ratio O O O O
6 O O O O
. O O O O
9 O O O O
, O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
2 O O O O
. O O O O
3 O O O O
to O O O O
16 O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
was O O O O
mainly O O O O
attributable O O O O
to O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Hodgkins O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
standardized O O O O
incidence O O O O
ratio O O O O
90 O O O O
, O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
18 O O O O
to O O O O
264 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
a O O O O
significant O O O O
excess O O O O
risk O O O O
of O O O O
basal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
seen O O O O
( O O O O
standardized O O O O
incidence O O O O
ratio O O O O
35 O O O O
, O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
7 O O O O
. O O O O
2 O O O O
to O O O O
102 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
incidence O O O O
among O O O O
the O O O O
siblings O O O O
or O O O O
the O O O O
parents O O O O
did O O O O
not O O O O
differ O O O O
from O O O O
the O O O O
average O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
incidence O O O O
in O O O O
the O O O O
Finnish O O O O
population O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
This O O O O
study O O O O
confirms O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
especially O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Hodgkins O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
probably O O O O
attributable O O O O
to O O O O
defective O O O O
immunity O O O O
, O O O O
among O O O O
patients O O O O
with O O O O
CHH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Genotype O O O O
and O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
dihydropyrimidine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Dihydropyrimidine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
DPD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterised O O O O
by O O O O
thymine O O O O
- O O O O
uraciluria O O O O
in O O O O
homozygous O O O O
deficient O O O O
patients O O O O
and O O O O
has O O O O
been O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
variable O O O O
clinical O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
understand O O O O
the O O O O
genetic O O O O
and O O O O
phenotypic O O O O
basis O O O O
for O O O O
DPD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
have O O O O
reviewed O O O O
17 O O O O
families O O O O
presenting O O O O
22 O O O O
patients O O O O
with O O O O
complete O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
DPD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
group O O O O
of O O O O
patients O O O O
, O O O O
7 O O O O
different O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
, O O O O
including O O O O
2 O O O O
deletions O O O O
[ O O O O
295 O O O O
- O O O O
298delTCAT O O O O
, O O O O
1897delC O O O O
] O O O O
, O O O O
1 O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
[ O O O O
IVS14 O O O O
+ O O O O
1G O O O O
> O O O O
A O O O O
) O O O O
] O O O O
and O O O O
4 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
( O O O O
85T O O O O
> O O O O
C O O O O
, O O O O
703C O O O O
> O O O O
T O O O O
, O O O O
2658G O O O O
> O O O O
A O O O O
, O O O O
2983G O O O O
> O O O O
T O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
the O O O O
various O O O O
mutations O O O O
among O O O O
DPD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
has O O O O
shown O O O O
that O O O O
the O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
point O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
invariant O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
is O O O O
by O O O O
far O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
( O O O O
52 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
other O O O O
six O O O O
mutations O O O O
are O O O O
less O O O O
frequently O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
A O O O O
large O O O O
phenotypic O O O O
variability O O O O
has O O O O
been O O O O
observed O O O O
, O O O O
with O O O O
convulsive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
motor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
being O O O O
the O O O O
most O O O O
abundant O O O O
manifestations O O O O
. O O O O
    
A O O O O
clear O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
genotype O O O O
and O O O O
phenotype O O O O
has O O O O
not O O O O
been O O O O
established O O O O
. O O O O
    
An O O O O
altered O O O O
beta O O O O
- O O O O
alanine O O O O
, O O O O
uracil O O O O
and O O O O
thymine O O O O
homeostasis O O O O
might O O O O
underlie O O O O
the O O O O
various O O O O
clinical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
encountered O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
DPD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Fibroblast O O O O
growth O O O O
factor O O O O
homologous O O O O
factor O O O O
2 O O O O
( O O O O
FHF2 O O O O
) O O O O
: O O O O
gene O O O O
structure O O O O
, O O O O
expression O O O O
and O O O O
mapping O O O O
to O O O O
the O O O O
Borjeson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Forssman O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lehmann O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
region O O O O
in O O O O
Xq26 O O O O
delineated O O O O
by O O O O
a O O O O
duplication O O O O
breakpoint O O O O
in O O O O
a O O O O
BFLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
like O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
Borjeson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Forssman O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lehmann O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
BFLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
syndromal O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
which O O O O
maps O O O O
by O O O O
linkage O O O O
to O O O O
the O O O O
q26 O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
a O O O O
male O O O O
patient O O O O
with O O O O
BFLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
like O O O O
features O O O O
and O O O O
a O O O O
duplication O O O O
, O O O O
46 O O O O
, O O O O
Y O O O O
, O O O O
dup O O O O
( O O O O
X O O O O
) O O O O
( O O O O
q26q28 O O O O
) O O O O
, O O O O
inherited O O O O
from O O O O
his O O O O
phenotypically O O O O
normal O O O O
mother O O O O
. O O O O
    
Fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridisation O O O O
using O O O O
yeast O O O O
artificial O O O O
chromosome O O O O
clones O O O O
from O O O O
Xq26 O O O O
localised O O O O
the O O O O
duplication O O O O
breakpoint O O O O
to O O O O
an O O O O
approximately O O O O
400 O O O O
- O O O O
kb O O O O
interval O O O O
in O O O O
the O O O O
Xq26 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
region O O O O
between O O O O
DXS155 O O O O
and O O O O
DXS294 O O O O
/ O O O O
DXS730 O O O O
. O O O O
    
Database O O O O
searches O O O O
and O O O O
analysis O O O O
of O O O O
available O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
from O O O O
the O O O O
region O O O O
revealed O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
fibroblast O O O O
growth O O O O
factor O O O O
homologous O O O O
factor O O O O
gene O O O O
, O O O O
FHF2 O O O O
, O O O O
within O O O O
the O O O O
duplication O O O O
breakpoint O O O O
interval O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
structure O O O O
of O O O O
FHF2 O O O O
was O O O O
determined O O O O
and O O O O
two O O O O
new O O O O
exons O O O O
were O O O O
identified O O O O
, O O O O
including O O O O
a O O O O
new O O O O
5 O O O O
end O O O O
exon O O O O
, O O O O
1B O O O O
. O O O O
    
FHF2 O O O O
is O O O O
a O O O O
large O O O O
gene O O O O
extending O O O O
over O O O O
approximately O O O O
200 O O O O
kb O O O O
in O O O O
Xq26 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
and O O O O
is O O O O
composed O O O O
of O O O O
at O O O O
least O O O O
seven O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
It O O O O
shows O O O O
tissue O O O O
- O O O O
specific O O O O
alternative O O O O
splicing O O O O
and O O O O
alternative O O O O
transcription O O O O
starts O O O O
. O O O O
    
Northern O O O O
blot O O O O
hybridisation O O O O
showed O O O O
highest O O O O
expression O O O O
in O O O O
brain O O O O
and O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
. O O O O
    
The O O O O
FHF2 O O O O
gene O O O O
localisation O O O O
and O O O O
tissue O O O O
- O O O O
specific O O O O
expression O O O O
pattern O O O O
suggest O O O O
it O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
familial O O O O
cases O O O O
of O O O O
the O O O O
BFLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
other O O O O
syndromal O O O O
and O O O O
non O O O O
- O O O O
specific O O O O
forms O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mapping O O O O
to O O O O
the O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
E O O O O
- O O O O
cadherin O O O O
gene O O O O
( O O O O
CDH1 O O O O
) O O O O
mutations O O O O
predispose O O O O
to O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gastric O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Inherited O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
E O O O O
- O O O O
cadherin O O O O
gene O O O O
( O O O O
CDH1 O O O O
) O O O O
were O O O O
described O O O O
recently O O O O
in O O O O
three O O O O
Maori O O O O
kindreds O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gastric O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gastric O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
genetically O O O O
heterogeneous O O O O
and O O O O
it O O O O
is O O O O
not O O O O
clear O O O O
what O O O O
proportion O O O O
of O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Maori O O O O
populations O O O O
is O O O O
due O O O O
to O O O O
germline O O O O
CDH1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
we O O O O
screened O O O O
eight O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gastric O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kindreds O O O O
of O O O O
British O O O O
and O O O O
Irish O O O O
origin O O O O
for O O O O
germline O O O O
CDH1 O O O O
mutations O O O O
, O O O O
by O O O O
SSCP O O O O
analysis O O O O
of O O O O
all O O O O
16 O O O O
exons O O O O
and O O O O
flanking O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
Each O O O O
family O O O O
contained O O O O
( O O O O
i O O O O
) O O O O
two O O O O
cases O O O O
of O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
first O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
with O O O O
one O O O O
affected O O O O
before O O O O
age O O O O
50 O O O O
years O O O O
; O O O O
or O O O O
( O O O O
ii O O O O
) O O O O
three O O O O
or O O O O
more O O O O
cases O O O O
of O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Novel O O O O
germline O O O O
CDH1 O O O O
mutations O O O O
( O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
and O O O O
a O O O O
splice O O O O
site O O O O
) O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
two O O O O
families O O O O
( O O O O
25 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
mutations O O O O
were O O O O
predicted O O O O
to O O O O
truncate O O O O
the O O O O
E O O O O
- O O O O
cadherin O O O O
protein O O O O
in O O O O
the O O O O
signal O O O O
peptide O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
In O O O O
one O O O O
family O O O O
there O O O O
was O O O O
evidence O O O O
of O O O O
non O O O O
- O O O O
penetrance O O O O
and O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
both O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
thus O O O O
, O O O O
in O O O O
addition O O O O
to O O O O
six O O O O
cases O O O O
of O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
CDH1 O O O O
mutation O O O O
carrier O O O O
developed O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
age O O O O
30 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
confirmed O O O O
that O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
CDH1 O O O O
gene O O O O
cause O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gastric O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Maori O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
only O O O O
a O O O O
minority O O O O
of O O O O
familial O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
can O O O O
be O O O O
accounted O O O O
for O O O O
by O O O O
CDH1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Loss O O O O
of O O O O
E O O O O
- O O O O
cadherin O O O O
function O O O O
has O O O O
been O O O O
implicated O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
sporadic O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
other O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
our O O O O
findings O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
that O O O O
germline O O O O
CDH1 O O O O
mutations O O O O
predispose O O O O
to O O O O
early O O O O
onset O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
CDH1 O O O O
should O O O O
be O O O O
investigated O O O O
as O O O O
a O O O O
cause O O O O
of O O O O
inherited O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
both O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
truncation O O O O
of O O O O
murine O O O O
WT1 O O O O
results O O O O
in O O O O
the O O O O
characteristic O O O O
urogenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
, O O O O
WT1 O O O O
, O O O O
plays O O O O
a O O O O
key O O O O
role O O O O
in O O O O
urogenital O O O O
development O O O O
, O O O O
and O O O O
WT1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
implicated O O O O
in O O O O
both O O O O
neoplastic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
mesothelioma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
leukemias B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
and O O O O
nonneoplastic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
glomerulosclerosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
analysis O O O O
of O O O O
diseases O O O O
linked O O O O
specifically O O O O
with O O O O
WT1 O O O O
mutations O O O O
, O O O O
such O O O O
as O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
can O O O O
provide O O O O
valuable O O O O
insight O O O O
concerning O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
WT1 O O O O
in O O O O
development O O O O
and O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
DDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
childhood O O O O
disease O O O O
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
nephropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
involving O O O O
mesangial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sclerosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
XY O O O O
pseudohermaphroditism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
DDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
are O O O O
constitutionally O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
exonic O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
WT1 O O O O
, O O O O
which O O O O
include O O O O
mutations O O O O
predicted O O O O
to O O O O
truncate O O O O
the O O O O
protein O O O O
within O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
( O O O O
ZF O O O O
) O O O O
region O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
that O O O O
heterozygosity O O O O
for O O O O
a O O O O
targeted O O O O
murine O O O O
Wt1 O O O O
allele O O O O
, O O O O
Wt1 O O O O
( O O O O
tmT396 O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
truncates O O O O
ZF3 O O O O
at O O O O
codon O O O O
396 O O O O
, O O O O
induces O O O O
mesangial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sclerosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characteristic O O O O
of O O O O
DDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
adult O O O O
heterozygous O O O O
and O O O O
chimeric O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
genital O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
also O O O O
were O O O O
evident O O O O
and O O O O
there O O O O
was O O O O
a O O O O
single O O O O
case O O O O
of O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
which O O O O
the O O O O
transcript O O O O
of O O O O
the O O O O
nontargeted O O O O
allele O O O O
showed O O O O
an O O O O
exon O O O O
9 O O O O
skipping O O O O
event O O O O
, O O O O
implying O O O O
a O O O O
causal O O O O
link O O O O
between O O O O
Wt1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumorigenesis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
mutant O O O O
WT1 O O O O
( O O O O
tmT396 O O O O
) O O O O
protein O O O O
accounted O O O O
for O O O O
only O O O O
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
WT1 O O O O
in O O O O
both O O O O
heterozygous O O O O
embryonic O O O O
stem O O O O
cells O O O O
and O O O O
the O O O O
WT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
has O O O O
implications O O O O
regarding O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
by O O O O
which O O O O
the O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
exerts O O O O
its O O O O
effect O O O O
. O O O O
    
Mechanism O O O O
of O O O O
increased O O O O
iron O O O O
absorption O O O O
in O O O O
murine O O O O
model O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
increased O O O O
duodenal O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
iron O O O O
transporter O O O O
DMT1 O O O O
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
common O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
tissue O O O O
iron O O O O
deposition O O O O
secondary O O O O
to O O O O
excessive O O O O
dietary O O O O
iron O O O O
absorption O O O O
. O O O O
    
We O O O O
recently O O O O
reported O O O O
that O O O O
HFE O O O O
, O O O O
the O O O O
protein O O O O
defective O O O O
in O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
was O O O O
physically O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
transferrin O O O O
receptor O O O O
( O O O O
TfR O O O O
) O O O O
in O O O O
duodenal O O O O
crypt O O O O
cells O O O O
and O O O O
proposed O O O O
that O O O O
mutations O O O O
in O O O O
HFE O O O O
attenuate O O O O
the O O O O
uptake O O O O
of O O O O
transferrin O O O O
- O O O O
bound O O O O
iron O O O O
from O O O O
plasma O O O O
by O O O O
duodenal O O O O
crypt O O O O
cells O O O O
, O O O O
leading O O O O
to O O O O
up O O O O
- O O O O
regulation O O O O
of O O O O
transporters O O O O
for O O O O
dietary O O O O
iron O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
tested O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
HFE O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
have O O O O
increased O O O O
duodenal O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
divalent O O O O
metal O O O O
transporter O O O O
( O O O O
DMT1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
By O O O O
4 O O O O
weeks O O O O
of O O O O
age O O O O
, O O O O
the O O O O
HFE O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
demonstrated O O O O
iron O O O O
loading O O O O
when O O O O
compared O O O O
with O O O O
HFE O O O O
+ O O O O
/ O O O O
+ O O O O
littermates O O O O
, O O O O
with O O O O
elevated O O O O
transferrin O O O O
saturations O O O O
( O O O O
68 O O O O
. O O O O
4 O O O O
% O O O O
vs O O O O
. O O O O
49 O O O O
. O O O O
8 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
elevated O O O O
liver O O O O
iron O O O O
concentrations O O O O
( O O O O
985 O O O O
micrograms O O O O
vs O O O O
. O O O O
381 O O O O
micrograms O O O O
) O O O O
. O O O O
    
By O O O O
using O O O O
Northern O O O O
blot O O O O
analyses O O O O
, O O O O
we O O O O
quantitated O O O O
duodenal O O O O
expression O O O O
of O O O O
both O O O O
classes O O O O
of O O O O
DMT1 O O O O
transcripts O O O O
one O O O O
containing O O O O
an O O O O
iron O O O O
responsive O O O O
element O O O O
( O O O O
IRE O O O O
) O O O O
, O O O O
called O O O O
DMT1 O O O O
( O O O O
IRE O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
containing O O O O
no O O O O
IRE O O O O
, O O O O
called O O O O
DMT1 O O O O
( O O O O
non O O O O
- O O O O
IRE O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
positive O O O O
control O O O O
for O O O O
DMT1 O O O O
up O O O O
- O O O O
regulation O O O O
was O O O O
a O O O O
murine O O O O
model O O O O
of O O O O
dietary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
iron O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
demonstrated O O O O
greatly O O O O
increased O O O O
levels O O O O
of O O O O
duodenal O O O O
DMT1 O O O O
( O O O O
IRE O O O O
) O O O O
mRNA O O O O
. O O O O
    
HFE O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
also O O O O
demonstrated O O O O
an O O O O
increase O O O O
in O O O O
duodenal O O O O
DMT1 O O O O
( O O O O
IRE O O O O
) O O O O
mRNA O O O O
( O O O O
average O O O O
7 O O O O
. O O O O
7 O O O O
- O O O O
fold O O O O
) O O O O
, O O O O
despite O O O O
their O O O O
elevated O O O O
transferrin O O O O
saturation O O O O
and O O O O
hepatic O O O O
iron O O O O
content O O O O
. O O O O
    
Duodenal O O O O
expression O O O O
of O O O O
DMT1 O O O O
( O O O O
non O O O O
- O O O O
IRE O O O O
) O O O O
was O O O O
not O O O O
increased O O O O
, O O O O
nor O O O O
was O O O O
hepatic O O O O
expression O O O O
of O O O O
DMT1 O O O O
increased O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
support O O O O
the O O O O
model O O O O
for O O O O
HH O O O O
in O O O O
which O O O O
HFE O O O O
mutations O O O O
lead O O O O
to O O O O
inappropriately O O O O
low O O O O
crypt O O O O
cell O O O O
iron O O O O
, O O O O
with O O O O
resultant O O O O
stabilization O O O O
of O O O O
DMT1 O O O O
( O O O O
IRE O O O O
) O O O O
mRNA O O O O
, O O O O
up O O O O
- O O O O
regulation O O O O
of O O O O
DMT1 O O O O
, O O O O
and O O O O
increased O O O O
absorption O O O O
of O O O O
dietary O O O O
iron O O O O
. O O O O
    
Neurophysiologic O O O O
follow O O O O
- O O O O
up O O O O
of O O O O
long O O O O
- O O O O
term O O O O
dietary O O O O
treatment O O O O
in O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
OBJECTIVE O O O O
To O O O O
monitor O O O O
the O O O O
effects O O O O
of O O O O
dietary O O O O
treatment O O O O
in O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
by O O O O
means O O O O
of O O O O
somatosensory O O O O
evoked O O O O
potentials O O O O
( O O O O
SEPs O O O O
) O O O O
and O O O O
motor O O O O
evoked O O O O
potentials O O O O
( O O O O
MEPs O O O O
) O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
SEPs O O O O
and O O O O
MEPs O O O O
have O O O O
proved O O O O
useful O O O O
in O O O O
revealing O O O O
signs O O O O
of O O O O
progressively O O O O
severe O O O O
, O O O O
central O O O O
dying B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
back O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
axonopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
early O O O O
stages O O O O
of O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
METHODS O O O O
Eight O O O O
patients O O O O
with O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
underwent O O O O
clinical O O O O
examination O O O O
, O O O O
brain O O O O
and O O O O
spine O O O O
MRI O O O O
, O O O O
and O O O O
SEP O O O O
and O O O O
MEP O O O O
studies O O O O
before O O O O
and O O O O
after O O O O
3 O O O O
years O O O O
of O O O O
Lorenzos O O O O
oil O O O O
dietary O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
Before O O O O
treatment O O O O
, O O O O
brain O O O O
MRI O O O O
was O O O O
normal O O O O
in O O O O
five O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
of O O O O
these O O O O
patients O O O O
had O O O O
pure O O O O
spinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
SEP O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
in O O O O
the O O O O
remaining O O O O
two O O O O
patients O O O O
SEPs O O O O
showed O O O O
signs O O O O
of O O O O
involvement O O O O
of O O O O
both O O O O
the O O O O
spinal O O O O
and O O O O
cerebral O O O O
somatosensory O O O O
tracts O O O O
. O O O O
    
After O O O O
treatment O O O O
, O O O O
the O O O O
three O O O O
patients O O O O
with O O O O
pure O O O O
spinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
showed O O O O
clinical O O O O
and O O O O
neurophysiologic O O O O
worsening O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
two O O O O
patients O O O O
with O O O O
a O O O O
more O O O O
advanced O O O O
stage O O O O
of O O O O
disease O O O O
( O O O O
exhibited O O O O
by O O O O
SEPs O O O O
) O O O O
showed O O O O
substantially O O O O
unchanged O O O O
clinical O O O O
and O O O O
neurophysiologic O O O O
features O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patients O O O O
with O O O O
abnormal O O O O
brain O O O O
MRI O O O O
at O O O O
the O O O O
onset O O O O
of O O O O
treatment O O O O
showed O O O O
clinical O O O O
and O O O O
neurophysiologic O O O O
worsening O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
Lorenzos O O O O
oil O O O O
therapy O O O O
had O O O O
no O O O O
effect O O O O
on O O O O
patients O O O O
with O O O O
evidence O O O O
of O O O O
inflammatory B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
brain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
in O O O O
patients O O O O
without O O O O
clear O O O O
signs O O O O
of O O O O
inflammatory O O O O
damage O O O O
, O O O O
this O O O O
treatment O O O O
does O O O O
not O O O O
modify O O O O
significantly O O O O
the O O O O
natural O O O O
course O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
because O O O O
effective O O O O
treatments O O O O
should O O O O
begin O O O O
before O O O O
the O O O O
onset O O O O
of O O O O
severe O O O O
neurologic O O O O
symptoms O O O O
, O O O O
SEPs O O O O
and O O O O
MEPs O O O O
should O O O O
be O O O O
considered O O O O
to O O O O
evaluate O O O O
the O O O O
effectiveness O O O O
of O O O O
other O O O O
experimental O O O O
treatments O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
with O O O O
a O O O O
negative O O O O
brain O O O O
MRI O O O O
. O O O O
    
GCH1 O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
oromandibular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
authors O O O O
report O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
5 O O O O
of O O O O
GCH1 O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
oromandibular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
no O O O O
obvious O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
dystonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
responded O O O O
positively O O O O
to O O O O
treatment O O O O
with O O O O
L O O O O
- O O O O
dopa O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
GCH1 O O O O
mutations O O O O
must O O O O
be O O O O
considered O O O O
even O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
dystonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
symptoms O O O O
not O O O O
typical O O O O
of O O O O
dopa B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
responsive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
Korean O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
We O O O O
extensively O O O O
analyzed O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
and O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
( O O O O
mRNA O O O O
) O O O O
from O O O O
62 O O O O
unrelated O O O O
Korean O O O O
patients O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
for O O O O
identification O O O O
of O O O O
germline O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
adopted O O O O
both O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
analysis O O O O
and O O O O
a O O O O
method O O O O
of O O O O
analysis O O O O
involving O O O O
the O O O O
reverse O O O O
transcription O O O O
- O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
) O O O O
followed O O O O
by O O O O
a O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
test O O O O
( O O O O
PTT O O O O
) O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
sequencing O O O O
confirmed O O O O
all O O O O
alterations O O O O
represented O O O O
by O O O O
aberrant O O O O
bands O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
38 O O O O
patients O O O O
( O O O O
61 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Nineteen O O O O
of O O O O
the O O O O
detected O O O O
mutations O O O O
were O O O O
presumed O O O O
to O O O O
be O O O O
novel O O O O
, O O O O
thus O O O O
emphasizing O O O O
the O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
the O O O O
mutational O O O O
spectrum O O O O
in O O O O
Korean O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
initial O O O O
48 O O O O
patients O O O O
, O O O O
SSCP O O O O
analysis O O O O
was O O O O
followed O O O O
by O O O O
PTT O O O O
for O O O O
those O O O O
patients O O O O
for O O O O
whom O O O O
no O O O O
detectable O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
by O O O O
SSCP O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
this O O O O
combined O O O O
approach O O O O
, O O O O
we O O O O
identified O O O O
germline O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
mutations O O O O
in O O O O
29 O O O O
of O O O O
the O O O O
48 O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
( O O O O
60 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
including O O O O
6 O O O O
patients O O O O
in O O O O
whom O O O O
SSCP O O O O
analysis O O O O
failed O O O O
to O O O O
distinguish O O O O
the O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
14 O O O O
later O O O O
patients O O O O
, O O O O
we O O O O
identified O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
in O O O O
9 O O O O
patients O O O O
( O O O O
64 O O O O
% O O O O
) O O O O
using O O O O
PTT O O O O
only O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
confirm O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
detection O O O O
rate O O O O
with O O O O
PTT O O O O
was O O O O
superior O O O O
to O O O O
that O O O O
with O O O O
SSCP O O O O
, O O O O
and O O O O
suggest O O O O
that O O O O
PTT O O O O
would O O O O
be O O O O
a O O O O
more O O O O
practical O O O O
screening O O O O
method O O O O
to O O O O
detect O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
epidemiology O O O O
of O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
heterozygotes O O O O
with O O O O
an O O O O
Arg95Stop O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
C9 O O O O
gene O O O O
in O O O O
Japan O O O O
. O O O O
    
Deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ninth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C9 O O O O
) O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Japan O O O O
, O O O O
with O O O O
an O O O O
incidence O O O O
of O O O O
approximately O O O O
one O O O O
homozygote O O O O
in O O O O
1000 O O O O
, O O O O
but O O O O
is O O O O
very O O O O
rare O O O O
in O O O O
other O O O O
countries O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
analyses O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
shown O O O O
that O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
T O O O O
transition O O O O
leading O O O O
to O O O O
TGA O O O O
stop O O O O
codon O O O O
for O O O O
Arg95 O O O O
in O O O O
exon O O O O
4 O O O O
of O O O O
the O O O O
C9 O O O O
gene O O O O
( O O O O
Arg95Stop O O O O
) O O O O
is O O O O
common O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
heterozygous O O O O
carriers O O O O
of O O O O
the O O O O
Arg95Stop O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
population O O O O
, O O O O
we O O O O
collected O O O O
DNA O O O O
samples O O O O
from O O O O
300 O O O O
individuals O O O O
in O O O O
two O O O O
of O O O O
the O O O O
four O O O O
main O O O O
islands O O O O
of O O O O
Japan O O O O
. O O O O
    
Heterozygote O O O O
detection O O O O
was O O O O
performed O O O O
with O O O O
an O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
system O O O O
designed O O O O
to O O O O
detect O O O O
exclusively O O O O
only O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
, O O O O
followed O O O O
by O O O O
confirmation O O O O
with O O O O
PCR O O O O
/ O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
analysis O O O O
and O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
individuals O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
Arg95Stop O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
None O O O O
was O O O O
homozygous O O O O
. O O O O
    
The O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
carriers O O O O
of O O O O
the O O O O
Arg95Stop O O O O
mutation O O O O
was O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
% O O O O
( O O O O
20 O O O O
/ O O O O
300 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
An O O O O
estimated O O O O
frequency O O O O
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
12 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
complete O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
homozygous O O O O
Arg95Stop O O O O
mutation O O O O
was O O O O
consistent O O O O
with O O O O
frequencies O O O O
determined O O O O
by O O O O
serological O O O O
studies O O O O
    
The O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
, O O O O
HFE O O O O
, O O O O
specifically O O O O
regulates O O O O
transferrin O O O O
- O O O O
mediated O O O O
iron O O O O
uptake O O O O
in O O O O
HeLa O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
HFE O O O O
is O O O O
the O O O O
protein O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
mutated O O O O
in O O O O
the O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Feder O O O O
, O O O O
J O O O O
. O O O O
    
N O O O O
. O O O O
, O O O O
Gnirke O O O O
, O O O O
A O O O O
. O O O O
, O O O O
Thomas O O O O
, O O O O
W O O O O
. O O O O
, O O O O
Tsuchihashi O O O O
, O O O O
Z O O O O
. O O O O
, O O O O
Ruddy O O O O
, O O O O
D O O O O
. O O O O
    
A O O O O
. O O O O
, O O O O
Basava O O O O
, O O O O
A O O O O
. O O O O
, O O O O
Dormishian O O O O
, O O O O
F O O O O
. O O O O
, O O O O
Domingo O O O O
, O O O O
R O O O O
. O O O O
    
J O O O O
. O O O O
, O O O O
Ellis O O O O
, O O O O
M O O O O
. O O O O
    
C O O O O
. O O O O
, O O O O
Fullan O O O O
, O O O O
A O O O O
. O O O O
, O O O O
Hinton O O O O
, O O O O
L O O O O
. O O O O
    
M O O O O
. O O O O
, O O O O
Jones O O O O
, O O O O
N O O O O
. O O O O
    
L O O O O
. O O O O
, O O O O
Kimmel O O O O
, O O O O
B O O O O
. O O O O
    
E O O O O
. O O O O
, O O O O
Kronmal O O O O
, O O O O
G O O O O
. O O O O
    
S O O O O
. O O O O
, O O O O
Lauer O O O O
, O O O O
P O O O O
. O O O O
, O O O O
Lee O O O O
, O O O O
V O O O O
. O O O O
    
K O O O O
. O O O O
, O O O O
Loeb O O O O
, O O O O
D O O O O
. O O O O
    
B O O O O
. O O O O
, O O O O
Mapa O O O O
, O O O O
F O O O O
. O O O O
    
A O O O O
. O O O O
, O O O O
McClelland O O O O
, O O O O
E O O O O
. O O O O
, O O O O
Meyer O O O O
, O O O O
N O O O O
. O O O O
    
C O O O O
. O O O O
, O O O O
Mintier O O O O
, O O O O
G O O O O
. O O O O
    
A O O O O
. O O O O
, O O O O
Moeller O O O O
, O O O O
N O O O O
. O O O O
, O O O O
Moore O O O O
, O O O O
T O O O O
. O O O O
, O O O O
Morikang O O O O
, O O O O
E O O O O
. O O O O
, O O O O
Prasss O O O O
, O O O O
C O O O O
. O O O O
    
E O O O O
. O O O O
, O O O O
Quintana O O O O
, O O O O
L O O O O
. O O O O
, O O O O
Starnes O O O O
, O O O O
S O O O O
. O O O O
    
M O O O O
. O O O O
, O O O O
Schatzman O O O O
, O O O O
R O O O O
. O O O O
    
C O O O O
. O O O O
, O O O O
Brunke O O O O
, O O O O
K O O O O
. O O O O
    
J O O O O
. O O O O
, O O O O
Drayna O O O O
, O O O O
D O O O O
. O O O O
    
T O O O O
. O O O O
, O O O O
Risch O O O O
, O O O O
N O O O O
. O O O O
    
J O O O O
. O O O O
, O O O O
Bacon O O O O
, O O O O
B O O O O
. O O O O
    
R O O O O
. O O O O
, O O O O
and O O O O
Wolff O O O O
, O O O O
R O O O O
. O O O O
    
R O O O O
. O O O O
    
( O O O O
1996 O O O O
) O O O O
Nat O O O O
. O O O O
    
Genet O O O O
. O O O O
    
13 O O O O
, O O O O
399 O O O O
- O O O O
408 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
At O O O O
the O O O O
cell O O O O
surface O O O O
, O O O O
HFE O O O O
complexes O O O O
with O O O O
transferrin O O O O
receptor O O O O
( O O O O
TfR O O O O
) O O O O
, O O O O
increasing O O O O
the O O O O
dissociation O O O O
constant O O O O
of O O O O
transferrin O O O O
( O O O O
Tf O O O O
) O O O O
for O O O O
its O O O O
receptor O O O O
10 O O O O
- O O O O
fold O O O O
( O O O O
Gross O O O O
, O O O O
C O O O O
. O O O O
    
N O O O O
. O O O O
, O O O O
Irrinki O O O O
, O O O O
A O O O O
. O O O O
, O O O O
Feder O O O O
, O O O O
J O O O O
. O O O O
N O O O O
. O O O O
, O O O O
and O O O O
Enns O O O O
, O O O O
C O O O O
. O O O O
A O O O O
. O O O O
( O O O O
1998 O O O O
) O O O O
J O O O O
. O O O O
Biol O O O O
. O O O O
Chem O O O O
. O O O O
273 O O O O
, O O O O
22068 O O O O
- O O O O
22074 O O O O
; O O O O
Feder O O O O
, O O O O
J O O O O
. O O O O
N O O O O
. O O O O
, O O O O
Penny O O O O
, O O O O
D O O O O
. O O O O
M O O O O
. O O O O
, O O O O
Irrinki O O O O
, O O O O
A O O O O
. O O O O
, O O O O
Lee O O O O
, O O O O
V O O O O
. O O O O
K O O O O
. O O O O
, O O O O
Lebron O O O O
, O O O O
J O O O O
. O O O O
A O O O O
. O O O O
, O O O O
Watson O O O O
, O O O O
N O O O O
. O O O O
, O O O O
Tsuchihashi O O O O
, O O O O
Z O O O O
. O O O O
, O O O O
Sigal O O O O
, O O O O
E O O O O
. O O O O
, O O O O
Bjorkman O O O O
, O O O O
P O O O O
. O O O O
J O O O O
. O O O O
, O O O O
and O O O O
Schatzman O O O O
, O O O O
R O O O O
. O O O O
C O O O O
. O O O O
( O O O O
1998 O O O O
) O O O O
Proc O O O O
. O O O O
Natl O O O O
. O O O O
    
Acad O O O O
. O O O O
    
Sci O O O O
. O O O O
    
U O O O O
S O O O O
A O O O O
95 O O O O
, O O O O
1472 O O O O
- O O O O
1477 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
HFE O O O O
does O O O O
not O O O O
remain O O O O
at O O O O
the O O O O
cell O O O O
surface O O O O
, O O O O
but O O O O
traffics O O O O
with O O O O
TfR O O O O
to O O O O
Tf O O O O
- O O O O
positive O O O O
internal O O O O
compartments O O O O
( O O O O
Gross O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1998 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
a O O O O
HeLa O O O O
cell O O O O
line O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
HFE O O O O
is O O O O
controlled O O O O
by O O O O
tetracycline O O O O
, O O O O
we O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
HFE O O O O
reduces O O O O
55Fe O O O O
uptake O O O O
from O O O O
Tf O O O O
by O O O O
33 O O O O
% O O O O
but O O O O
does O O O O
not O O O O
affect O O O O
the O O O O
endocytic O O O O
or O O O O
exocytic O O O O
rates O O O O
of O O O O
TfR O O O O
cycling O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
HFE O O O O
appears O O O O
to O O O O
reduce O O O O
cellular O O O O
acquisition O O O O
of O O O O
iron O O O O
from O O O O
Tf O O O O
within O O O O
endocytic O O O O
compartments O O O O
. O O O O
    
HFE O O O O
specifically O O O O
reduces O O O O
iron O O O O
uptake O O O O
from O O O O
Tf O O O O
, O O O O
as O O O O
non O O O O
- O O O O
Tf O O O O
- O O O O
mediated O O O O
iron O O O O
uptake O O O O
from O O O O
Fe O O O O
- O O O O
nitrilotriacetic O O O O
acid O O O O
is O O O O
not O O O O
altered O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
explain O O O O
the O O O O
decreased O O O O
ferritin O O O O
levels O O O O
seen O O O O
in O O O O
our O O O O
HeLa O O O O
cell O O O O
system O O O O
and O O O O
demonstrate O O O O
the O O O O
specific O O O O
control O O O O
of O O O O
HFE O O O O
over O O O O
the O O O O
Tf O O O O
- O O O O
mediated O O O O
pathway O O O O
of O O O O
iron O O O O
uptake O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
also O O O O
have O O O O
implications O O O O
for O O O O
the O O O O
understanding O O O O
of O O O O
cellular O O O O
iron O O O O
homeostasis O O O O
in O O O O
organs O O O O
such O O O O
as O O O O
the O O O O
liver O O O O
, O O O O
pancreas O O O O
, O O O O
heart O O O O
, O O O O
and O O O O
spleen O O O O
that O O O O
are O O O O
iron O O O O
loaded O O O O
in O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatotic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
individuals O O O O
lacking O O O O
functional O O O O
HFE O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
and O O O O
haplotype O O O O
studies O O O O
of O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
reveal O O O O
new O O O O
ancestral O O O O
relationships O O O O
and O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
high O O O O
carrier O O O O
frequency O O O O
with O O O O
reduced O O O O
penetrance O O O O
in O O O O
the O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
episodes O O O O
of O O O O
fever O O O O
with O O O O
serositis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
synovitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
MEFV O O O O
) O O O O
was O O O O
cloned O O O O
recently O O O O
, O O O O
and O O O O
four O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
present O O O O
data O O O O
from O O O O
non O O O O
- O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
and O O O O
Arab O O O O
patients O O O O
in O O O O
whom O O O O
we O O O O
had O O O O
not O O O O
originally O O O O
found O O O O
mutations O O O O
and O O O O
from O O O O
a O O O O
new O O O O
, O O O O
more O O O O
ethnically O O O O
diverse O O O O
panel O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
90 O O O O
symptomatic O O O O
mutation O O O O
- O O O O
positive O O O O
individuals O O O O
, O O O O
11 O O O O
mutations O O O O
accounted O O O O
for O O O O
79 O O O O
% O O O O
of O O O O
carrier O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
two O O O O
mutations O O O O
that O O O O
are O O O O
novel O O O O
, O O O O
one O O O O
alters O O O O
the O O O O
same O O O O
residue O O O O
( O O O O
680 O O O O
) O O O O
as O O O O
a O O O O
previously O O O O
known O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
other O O O O
( O O O O
P369S O O O O
) O O O O
is O O O O
located O O O O
in O O O O
exon O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
Consistent O O O O
with O O O O
another O O O O
recent O O O O
report O O O O
, O O O O
the O O O O
E148Q O O O O
mutation O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
patients O O O O
of O O O O
several O O O O
ethnicities O O O O
and O O O O
on O O O O
multiple O O O O
microsatellite O O O O
haplotypes O O O O
, O O O O
but O O O O
haplotype O O O O
data O O O O
indicate O O O O
an O O O O
ancestral O O O O
relationships O O O O
between O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
Italian O O O O
and O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
patients O O O O
with O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
other O O O O
affected O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
approximately O O O O
200 O O O O
anonymous O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
DNA O O O O
samples O O O O
, O O O O
the O O O O
MEFV O O O O
carrier O O O O
frequency O O O O
was O O O O
21 O O O O
% O O O O
, O O O O
with O O O O
E148Q O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Several O O O O
lines O O O O
of O O O O
evidence O O O O
indicate O O O O
reduced O O O O
penetrance O O O O
among O O O O
Ashkenazi O O O O
Jews O O O O
, O O O O
especially O O O O
for O O O O
E148Q O O O O
, O O O O
P369S O O O O
, O O O O
and O O O O
K695R O O O O
. O O O O
    
Nevertheless O O O O
, O O O O
E148Q O O O O
helps O O O O
account O O O O
for O O O O
recessive O O O O
inheritance O O O O
in O O O O
an O O O O
Ashkenazi O O O O
family O O O O
previously O O O O
reported O O O O
as O O O O
an O O O O
unusual O O O O
case O O O O
of O O O O
dominantly O O O O
inherited O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
presence O O O O
of O O O O
three O O O O
frequent O O O O
MEFV O O O O
mutations O O O O
in O O O O
multiple O O O O
Mediterranean O O O O
populations O O O O
strongly O O O O
suggests O O O O
a O O O O
heterozygote O O O O
advantage O O O O
in O O O O
this O O O O
geographic O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoproliferative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
defective O O O O
Fas O O O O
: O O O O
genotype O O O O
influences O O O O
penetrance O O O O
. O O O O
    
Autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoproliferative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
disorder B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lymphocyte O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
homeostasis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
immunological O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tolerance O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Most O O O O
patients O O O O
have O O O O
a O O O O
heterozygous O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
APT1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
encodes O O O O
Fas O O O O
( O O O O
CD95 O O O O
, O O O O
APO O O O O
- O O O O
1 O O O O
) O O O O
, O O O O
mediator O O O O
of O O O O
an O O O O
apoptotic O O O O
pathway O O O O
crucial O O O O
to O O O O
lymphocyte O O O O
homeostasis O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
17 O O O O
unique O O O O
APT1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
unrelated O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
probands O O O O
, O O O O
12 O O O O
( O O O O
71 O O O O
% O O O O
) O O O O
occurred O O O O
in O O O O
exons O O O O
7 O O O O
- O O O O
9 O O O O
, O O O O
which O O O O
encode O O O O
the O O O O
intracellular O O O O
portion O O O O
of O O O O
Fas O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vitro O O O O
, O O O O
activated O O O O
lymphocytes O O O O
from O O O O
all O O O O
17 O O O O
patients O O O O
showed O O O O
apoptotic O O O O
defects O O O O
when O O O O
exposed O O O O
to O O O O
an O O O O
anti O O O O
- O O O O
Fas O O O O
agonist O O O O
monoclonal O O O O
antibody O O O O
. O O O O
    
Similar O O O O
defects O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
a O O O O
Fas O O O O
- O O O O
negative O O O O
cell O O O O
line O O O O
transfected O O O O
with O O O O
cDNAs O O O O
bearing O O O O
each O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
cotransfection O O O O
experiments O O O O
, O O O O
Fas O O O O
constructs O O O O
with O O O O
either O O O O
intra O O O O
- O O O O
or O O O O
extracellular O O O O
mutations O O O O
caused O O O O
dominant O O O O
inhibition O O O O
of O O O O
apoptosis O O O O
mediated O O O O
by O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
Fas O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
missense O O O O
Fas O O O O
variants O O O O
, O O O O
not O O O O
restricted O O O O
to O O O O
patients O O O O
with O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Variant O O O O
A O O O O
( O O O O
- O O O O
1 O O O O
) O O O O
T O O O O
at O O O O
the O O O O
Fas O O O O
signal O O O O
- O O O O
sequence O O O O
cleavage O O O O
site O O O O
, O O O O
which O O O O
mediates O O O O
apoptosis O O O O
less O O O O
well O O O O
than O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
Fas O O O O
and O O O O
is O O O O
partially O O O O
inhibitory O O O O
, O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
13 O O O O
% O O O O
of O O O O
African O O O O
American O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
the O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
associated O O O O
Fas O O O O
mutants O O O O
, O O O O
dominant O O O O
inhibition O O O O
of O O O O
apoptosis O O O O
was O O O O
much O O O O
more O O O O
pronounced O O O O
in O O O O
mutants O O O O
affecting O O O O
the O O O O
intracellular O O O O
, O O O O
versus O O O O
extracellular O O O O
, O O O O
portion O O O O
of O O O O
the O O O O
Fas O O O O
receptor O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
causing O O O O
disruption O O O O
of O O O O
the O O O O
intracellular O O O O
Fas O O O O
death O O O O
domain O O O O
also O O O O
showed O O O O
a O O O O
higher O O O O
penetrance O O O O
of O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
features O O O O
in O O O O
mutation O O O O
- O O O O
bearing O O O O
relatives O O O O
. O O O O
    
Significant O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
related O O O O
morbidity O O O O
occurred O O O O
in O O O O
44 O O O O
% O O O O
of O O O O
relatives O O O O
with O O O O
intracellular O O O O
mutations O O O O
, O O O O
versus O O O O
0 O O O O
% O O O O
of O O O O
relatives O O O O
with O O O O
extracellular O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
location O O O O
of O O O O
mutations O O O O
within O O O O
APT1 O O O O
strongly O O O O
influences O O O O
the O O O O
development O O O O
and O O O O
the O O O O
severity O O O O
of O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Multicentric O O O O
origin O O O O
of O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
HFE O O O O
) O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
believed O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
disease O O O O
restricted O O O O
to O O O O
those O O O O
of O O O O
European O O O O
ancestry O O O O
. O O O O
    
In O O O O
northwestern O O O O
Europe O O O O
, O O O O
> O O O O
80 O O O O
% O O O O
of O O O O
GH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
are O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
one O O O O
mutation O O O O
, O O O O
the O O O O
substitution O O O O
of O O O O
tyrosine O O O O
for O O O O
cysteine O O O O
at O O O O
position O O O O
282 O O O O
( O O O O
C282Y O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
unprocessed O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
proportion O O O O
of O O O O
GH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
two O O O O
mutations O O O O
are O O O O
present O O O O
, O O O O
C282Y O O O O
and O O O O
H63D O O O O
. O O O O
    
The O O O O
clinical O O O O
significance O O O O
of O O O O
this O O O O
second O O O O
mutation O O O O
is O O O O
such O O O O
that O O O O
it O O O O
appears O O O O
to O O O O
predispose O O O O
1 O O O O
% O O O O
- O O O O
2 O O O O
% O O O O
of O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
to O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
distribution O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
mutations O O O O
differ O O O O
, O O O O
C282Y O O O O
being O O O O
limited O O O O
to O O O O
those O O O O
of O O O O
northwestern O O O O
European O O O O
ancestry O O O O
and O O O O
H63D O O O O
being O O O O
found O O O O
at O O O O
allele O O O O
frequencies O O O O
> O O O O
5 O O O O
% O O O O
, O O O O
in O O O O
Europe O O O O
, O O O O
in O O O O
countries O O O O
bordering O O O O
the O O O O
Mediterranean O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
Middle O O O O
East O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
the O O O O
Indian O O O O
subcontinent O O O O
. O O O O
    
The O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
occurs O O O O
on O O O O
a O O O O
haplotype O O O O
that O O O O
extends O O O O
< O O O O
/ O O O O
= O O O O
6 O O O O
Mb O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
this O O O O
mutation O O O O
has O O O O
arisen O O O O
during O O O O
the O O O O
past O O O O
2 O O O O
, O O O O
000 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
The O O O O
H63D O O O O
mutation O O O O
is O O O O
older O O O O
and O O O O
does O O O O
not O O O O
occur O O O O
on O O O O
such O O O O
a O O O O
large O O O O
extended O O O O
haplotype O O O O
, O O O O
the O O O O
haplotype O O O O
in O O O O
this O O O O
case O O O O
extending O O O O
< O O O O
/ O O O O
= O O O O
700 O O O O
kb O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
finding O O O O
of O O O O
the O O O O
H63D O O O O
and O O O O
C282Y O O O O
mutations O O O O
on O O O O
new O O O O
haplotypes O O O O
. O O O O
    
In O O O O
Sri O O O O
Lanka O O O O
we O O O O
have O O O O
found O O O O
H63D O O O O
on O O O O
three O O O O
new O O O O
haplotypes O O O O
and O O O O
have O O O O
found O O O O
C282Y O O O O
on O O O O
one O O O O
new O O O O
haplotype O O O O
, O O O O
demonstrating O O O O
that O O O O
these O O O O
mutations O O O O
have O O O O
arisen O O O O
independently O O O O
on O O O O
this O O O O
island O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
HFE O O O O
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
the O O O O
subject O O O O
of O O O O
selection O O O O
pressure O O O O
. O O O O
    
These O O O O
selection O O O O
pressures O O O O
could O O O O
be O O O O
due O O O O
to O O O O
infectious B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
environmental O O O O
conditions O O O O
, O O O O
or O O O O
other O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
such O O O O
as O O O O
anemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
retrospective O O O O
anonymous O O O O
pilot O O O O
study O O O O
in O O O O
screening O O O O
newborns O O O O
for O O O O
HFE O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Scandinavian O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
retrospectively O O O O
analyzed O O O O
837 O O O O
random O O O O
anonymized O O O O
dried O O O O
blood O O O O
spot O O O O
( O O O O
DBS O O O O
) O O O O
samples O O O O
from O O O O
neonatal O O O O
screening O O O O
programs O O O O
in O O O O
Scandinavia O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
HFE O O O O
, O O O O
the O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
found O O O O
C282Y O O O O
allele O O O O
frequencies O O O O
of O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
% O O O O
( O O O O
+ O O O O
2 O O O O
. O O O O
0 O O O O
% O O O O
) O O O O
( O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
3 O O O O
% O O O O
) O O O O
in O O O O
Greenland O O O O
, O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
9 O O O O
% O O O O
in O O O O
Iceland O O O O
, O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
% O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
% O O O O
in O O O O
the O O O O
Faeroe O O O O
Islands O O O O
, O O O O
and O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
% O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
% O O O O
in O O O O
Denmark O O O O
. O O O O
    
The O O O O
high O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
HFE O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Denmark O O O O
suggests O O O O
that O O O O
population O O O O
screening O O O O
for O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
could O O O O
be O O O O
highly O O O O
advantageous O O O O
in O O O O
terms O O O O
of O O O O
preventive O O O O
health O O O O
care O O O O
. O O O O
    
Long O O O O
- O O O O
term O O O O
follow O O O O
- O O O O
up O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
C282Y O O O O
homozygotes O O O O
and O O O O
H63D O O O O
/ O O O O
C282Y O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
will O O O O
give O O O O
an O O O O
indication O O O O
of O O O O
the O O O O
penetrance O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mouse O O O O
model O O O O
. O O O O
    
Alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
aku B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
an O O O O
inborn B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
error O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
homogentisate O O O O
1 O O O O
, O O O O
2 O O O O
- O O O O
dioxygenase O O O O
( O O O O
HGD O O O O
) O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
described O O O O
in O O O O
a O O O O
mouse O O O O
model O O O O
created O O O O
by O O O O
ethylnitrosourea O O O O
mutagenesis O O O O
but O O O O
the O O O O
mutation O O O O
in O O O O
these O O O O
mice O O O O
has O O O O
not O O O O
previously O O O O
been O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
We O O O O
used O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
to O O O O
amplify O O O O
the O O O O
Hgd O O O O
cDNA O O O O
from O O O O
Hgd O O O O
( O O O O
aku O O O O
) O O O O
/ O O O O
Hgd O O O O
( O O O O
aku O O O O
) O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
products O O O O
shorter O O O O
than O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
product O O O O
were O O O O
amplified O O O O
. O O O O
    
Restriction O O O O
mapping O O O O
and O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
were O O O O
then O O O O
used O O O O
to O O O O
identify O O O O
the O O O O
Hgd O O O O
( O O O O
aku O O O O
) O O O O
mouse O O O O
mutation O O O O
, O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
single O O O O
base O O O O
change O O O O
in O O O O
a O O O O
splice O O O O
donor O O O O
consensus O O O O
sequence O O O O
, O O O O
causing O O O O
exon O O O O
skipping O O O O
and O O O O
frame O O O O
- O O O O
shifted O O O O
products O O O O
. O O O O
    
This O O O O
base O O O O
change O O O O
allowed O O O O
us O O O O
to O O O O
create O O O O
a O O O O
non O O O O
- O O O O
radioactive O O O O
genotyping O O O O
assay O O O O
for O O O O
this O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
enlarged B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vestibular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aqueduct O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
. O O O O
    
Enlarged B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vestibular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aqueduct O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EVA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
known O O O O
as O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
form O O O O
of O O O O
inner B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ear O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
of O O O O
particular O O O O
genetic O O O O
interest O O O O
because O O O O
this O O O O
anomaly O O O O
is O O O O
inherited O O O O
in O O O O
a O O O O
recessive O O O O
manner O O O O
. O O O O
    
The O O O O
locus O O O O
for O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sensorineural O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
EVA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
same O O O O
chromosomal O O O O
region O O O O
, O O O O
7q31 O O O O
, O O O O
as O O O O
the O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
, O O O O
seven O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
PDS O O O O
) O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
have O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
families O O O O
of O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sensorineural O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
EVA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
One O O O O
family O O O O
is O O O O
homozygous O O O O
, O O O O
three O O O O
families O O O O
are O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
, O O O O
and O O O O
two O O O O
families O O O O
are O O O O
heterozygous O O O O
but O O O O
with O O O O
no O O O O
other O O O O
mutation O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
results O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
that O O O O
mutations O O O O
in O O O O
PDS O O O O
cause O O O O
both O O O O
syndromic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
non O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Mutational O O O O
analysis O O O O
and O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlation O O O O
of O O O O
29 O O O O
unrelated O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
with O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
progressive O O O O
neurologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
occasionally O O O O
associated O O O O
with O O O O
adrenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
classic O O O O
form O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
usually O O O O
has O O O O
onset O O O O
in O O O O
childhood O O O O
( O O O O
childhood B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
with O O O O
rapid O O O O
neurologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deterioration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leading O O O O
to O O O O
a O O O O
vegetative O O O O
state O O O O
. O O O O
    
Adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
cerebral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
also O O O O
presents O O O O
with O O O O
rapidly O O O O
progressive O O O O
neurologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Milder O O O O
phenotypes O O O O
such O O O O
as O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
Addison B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
only O O O O
also O O O O
have O O O O
been O O O O
recognized O O O O
. O O O O
    
Despite O O O O
discovery O O O O
of O O O O
the O O O O
causative O O O O
gene O O O O
, O O O O
a O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
for O O O O
the O O O O
diverse O O O O
clinical O O O O
presentations O O O O
remains O O O O
to O O O O
be O O O O
elucidated O O O O
. O O O O
    
OBJECTIVES O O O O
To O O O O
conduct O O O O
mutational O O O O
analyses O O O O
in O O O O
29 O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
with O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
from O O O O
29 O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
, O O O O
to O O O O
obtain O O O O
knowledge O O O O
of O O O O
the O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
this O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
to O O O O
study O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
METHODS O O O O
The O O O O
29 O O O O
patients O O O O
comprised O O O O
13 O O O O
patients O O O O
with O O O O
childhood B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
11 O O O O
patients O O O O
with O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
cerebral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
5 O O O O
patients O O O O
with O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
conducted O O O O
detailed O O O O
mutational O O O O
analyses O O O O
of O O O O
29 O O O O
unrelated O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
with O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
by O O O O
genomic O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
and O O O O
direct O O O O
nucleotide O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
reverse O O O O
transcriptase O O O O
- O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
products O O O O
derived O O O O
from O O O O
total O O O O
RNA O O O O
that O O O O
was O O O O
extracted O O O O
from O O O O
cultured O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
, O O O O
lymphoblastoid O O O O
cells O O O O
, O O O O
or O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
leukocytes O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
Three O O O O
patients O O O O
with O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
cerebral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
identified O O O O
as O O O O
having O O O O
large O O O O
genomic O O O O
rearrangements O O O O
. O O O O
    
The O O O O
remaining O O O O
26 O O O O
patients O O O O
were O O O O
identified O O O O
as O O O O
having O O O O
21 O O O O
independent O O O O
mutations O O O O
, O O O O
including O O O O
12 O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
resulting O O O O
in O O O O
small O O O O
nucleotide O O O O
alterations O O O O
in O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Eighteen O O O O
( O O O O
69 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
26 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
involved O O O O
amino O O O O
acids O O O O
conserved O O O O
in O O O O
homologous O O O O
gene O O O O
products O O O O
, O O O O
including O O O O
PMP70 O O O O
, O O O O
mALDRP O O O O
, O O O O
and O O O O
Pxa1p O O O O
. O O O O
    
The O O O O
AG O O O O
dinucleotide O O O O
deletion O O O O
at O O O O
position O O O O
1081 O O O O
- O O O O
1082 O O O O
, O O O O
which O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
previously O O O O
to O O O O
be O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
mutation O O O O
in O O O O
white O O O O
patients O O O O
( O O O O
12 O O O O
% O O O O
- O O O O
17 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
was O O O O
also O O O O
identified O O O O
as O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
mutation O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
( O O O O
12 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
All O O O O
phenotypes O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
mutations O O O O
resulting O O O O
in O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
or O O O O
subtle O O O O
amino O O O O
acid O O O O
changes O O O O
. O O O O
    
There O O O O
were O O O O
no O O O O
differences O O O O
in O O O O
phenotypic O O O O
expressions O O O O
between O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
involving O O O O
conserved O O O O
amino O O O O
acids O O O O
and O O O O
those O O O O
involving O O O O
nonconserved O O O O
amino O O O O
acids O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
There O O O O
are O O O O
no O O O O
obvious O O O O
correlations O O O O
between O O O O
the O O O O
phenotypes O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
their O O O O
genotypes O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
other O O O O
genetic O O O O
or O O O O
environmental O O O O
factors O O O O
modify O O O O
the O O O O
phenotypic O O O O
expressions O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
common O O O O
human O O O O
skin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
activating O O O O
mutations O O O O
in O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
. O O O O
    
WNT O O O O
signalling O O O O
orchestrates O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
developmental O O O O
programs O O O O
. O O O O
    
In O O O O
response O O O O
to O O O O
this O O O O
stimulus O O O O
, O O O O
cytoplasmic O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
( O O O O
encoded O O O O
by O O O O
CTNNB1 O O O O
) O O O O
is O O O O
stabilized O O O O
, O O O O
enabling O O O O
downstream O O O O
transcriptional O O O O
activation O O O O
by O O O O
members O O O O
of O O O O
the O O O O
LEF O O O O
/ O O O O
TCF O O O O
family O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
the O O O O
target O O O O
genes O O O O
for O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
/ O O O O
TCF O O O O
encodes O O O O
c O O O O
- O O O O
MYC O O O O
, O O O O
explaining O O O O
why O O O O
constitutive O O O O
activation O O O O
of O O O O
the O O O O
WNT O O O O
pathway O O O O
can O O O O
lead O O O O
to O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
particularly O O O O
in O O O O
the O O O O
colon O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
colon B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arise O O O O
from O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
protein O O O O
required O O O O
for O O O O
ubiquitin O O O O
- O O O O
mediated O O O O
degradation O O O O
of O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
, O O O O
but O O O O
a O O O O
small O O O O
percentage O O O O
of O O O O
colon B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
some O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
other O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
harbour O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
- O O O O
stabilizing O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
we O O O O
discovered O O O O
that O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
expressing O O O O
an O O O O
activated O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
are O O O O
predisposed O O O O
to O O O O
developing O O O O
skin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resembling O O O O
pilomatricomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Given O O O O
that O O O O
the O O O O
skin O O O O
of O O O O
these O O O O
adult O O O O
mice O O O O
also O O O O
exhibits O O O O
signs O O O O
of O O O O
de O O O O
novo O O O O
hair O O O O
- O O O O
follicle O O O O
morphogenesis O O O O
, O O O O
we O O O O
wondered O O O O
whether O O O O
human O O O O
pilomatricomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
might O O O O
originate O O O O
from O O O O
hair O O O O
matrix O O O O
cells O O O O
and O O O O
whether O O O O
they O O O O
might O O O O
possess O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
- O O O O
stabilizing O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
explore O O O O
the O O O O
cell O O O O
origin O O O O
and O O O O
aetiology O O O O
of O O O O
this O O O O
common O O O O
human O O O O
skin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
nuclear O O O O
LEF O O O O
- O O O O
1 O O O O
in O O O O
the O O O O
dividing O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
, O O O O
providing O O O O
biochemical O O O O
evidence O O O O
that O O O O
pilomatricomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
derived O O O O
from O O O O
hair O O O O
matrix O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
At O O O O
least O O O O
75 O O O O
% O O O O
of O O O O
these O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
possess O O O O
mutations O O O O
affecting O O O O
the O O O O
amino O O O O
- O O O O
terminal O O O O
segment O O O O
, O O O O
normally O O O O
involved O O O O
in O O O O
phosphorylation O O O O
- O O O O
dependent O O O O
, O O O O
ubiquitin O O O O
- O O O O
mediated O O O O
degradation O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
This O O O O
percentage O O O O
of O O O O
CTNNB1 O O O O
mutations O O O O
is O O O O
greater O O O O
than O O O O
in O O O O
all O O O O
other O O O O
human O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
examined O O O O
thus O O O O
far O O O O
, O O O O
and O O O O
directly O O O O
implicates O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
/ O O O O
LEF O O O O
misregulation O O O O
as O O O O
the O O O O
major O O O O
cause O O O O
of O O O O
hair O O O O
matrix O O O O
cell O O O O
tumorigenesis O O O O
in O O O O
humans O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
encodes O O O O
a O O O O
chloride O O O O
- O O O O
iodide O O O O
transport O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
form O O O O
of O O O O
syndromic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
characterized O O O O
by O O O O
congenital O O O O
sensorineural B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
goitre B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
disorder O O O O
was O O O O
mapped O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
7 O O O O
and O O O O
the O O O O
gene O O O O
causing O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
was O O O O
subsequently O O O O
identified O O O O
by O O O O
positional O O O O
cloning O O O O
. O O O O
    
PDS O O O O
encodes O O O O
a O O O O
putative O O O O
transmembrane O O O O
protein O O O O
designated O O O O
pendrin O O O O
. O O O O
    
Pendrin O O O O
is O O O O
closely O O O O
related O O O O
to O O O O
a O O O O
family O O O O
of O O O O
sulfate O O O O
transport O O O O
proteins O O O O
that O O O O
includes O O O O
the O O O O
rat O O O O
sulfate O O O O
- O O O O
anion O O O O
transporter O O O O
( O O O O
encoded O O O O
by O O O O
Sat O O O O
- O O O O
1 O O O O
; O O O O
29 O O O O
% O O O O
amino O O O O
acid O O O O
sequence O O O O
identity O O O O
) O O O O
, O O O O
the O O O O
human O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sulfate O O O O
transporter O O O O
( O O O O
encoded O O O O
by O O O O
DTD O O O O
; O O O O
32 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
human O O O O
sulfate O O O O
transporter O O O O
downregulated O O O O
in O O O O
adenoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
encoded O O O O
by O O O O
DRA O O O O
; O O O O
45 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
this O O O O
homology O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
slightly O O O O
modified O O O O
sulfate O O O O
- O O O O
transporter O O O O
signature O O O O
sequence O O O O
comprising O O O O
its O O O O
putative O O O O
second O O O O
transmembrane O O O O
domain O O O O
, O O O O
pendrin O O O O
has O O O O
been O O O O
proposed O O O O
to O O O O
function O O O O
as O O O O
a O O O O
sulfate O O O O
transporter O O O O
. O O O O
    
We O O O O
were O O O O
unable O O O O
to O O O O
detect O O O O
evidence O O O O
of O O O O
sulfate O O O O
transport O O O O
following O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
pendrin O O O O
in O O O O
Xenopus O O O O
laevis O O O O
oocytes O O O O
by O O O O
microinjection O O O O
of O O O O
PDS O O O O
cRNA O O O O
or O O O O
in O O O O
Sf9 O O O O
cells O O O O
following O O O O
infection O O O O
with O O O O
PDS O O O O
- O O O O
recombinant O O O O
baculovirus O O O O
. O O O O
    
The O O O O
rates O O O O
of O O O O
transport O O O O
for O O O O
iodide O O O O
and O O O O
chloride O O O O
were O O O O
significantly O O O O
increased O O O O
following O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
pendrin O O O O
in O O O O
both O O O O
cell O O O O
systems O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
pendrin O O O O
functions O O O O
as O O O O
a O O O O
transporter O O O O
of O O O O
chloride O O O O
and O O O O
iodide O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
sulfate O O O O
, O O O O
and O O O O
may O O O O
provide O O O O
insight O O O O
into O O O O
thyroid O O O O
physiology O O O O
and O O O O
the O O O O
pathophysiology O O O O
of O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
HFE O O O O
mutations O O O O
analysis O O O O
in O O O O
711 O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
probands O O O O
: O O O O
evidence O O O O
for O O O O
S65C O O O O
implication O O O O
in O O O O
mild O O O O
form O O O O
of O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
common O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genetic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
iron O O O O
metabolism O O O O
. O O O O
    
The O O O O
HFE O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
an O O O O
HLA O O O O
class O O O O
I O O O O
- O O O O
like O O O O
protein O O O O
involved O O O O
in O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
1996 O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
C282Y O O O O
, O O O O
accounting O O O O
for O O O O
80 O O O O
% O O O O
to O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
, O O O O
and O O O O
H63D O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
milder O O O O
form O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
representing O O O O
40 O O O O
% O O O O
to O O O O
70 O O O O
% O O O O
of O O O O
non O O O O
- O O O O
C282Y O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
on O O O O
the O O O O
analysis O O O O
of O O O O
C282Y O O O O
, O O O O
H63D O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
193A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
substitution O O O O
leading O O O O
to O O O O
the O O O O
S65C O O O O
missense O O O O
substitution O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
series O O O O
of O O O O
probands O O O O
and O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
confirm O O O O
that O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
substitution O O O O
was O O O O
the O O O O
main O O O O
mutation O O O O
involved O O O O
in O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
accounting O O O O
for O O O O
85 O O O O
% O O O O
of O O O O
carrier O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
H63D O O O O
substitution O O O O
represented O O O O
39 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
that O O O O
did O O O O
not O O O O
carry O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
our O O O O
screening O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
S65C O O O O
substitution O O O O
was O O O O
significantly O O O O
enriched O O O O
in O O O O
probands O O O O
with O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
chromosome O O O O
without O O O O
an O O O O
assigned O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
This O O O O
substitution O O O O
accounted O O O O
for O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
8 O O O O
% O O O O
of O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
that O O O O
were O O O O
neither O O O O
C282Y O O O O
nor O O O O
H63D O O O O
. O O O O
    
This O O O O
enrichment O O O O
of O O O O
S65C O O O O
among O O O O
HH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
S65C O O O O
substitution O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
mild O O O O
form O O O O
of O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Germline O O O O
BRCA1 O O O O
alterations O O O O
in O O O O
a O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
series O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
. O O O O
    
The O O O O
objective O O O O
of O O O O
this O O O O
study O O O O
was O O O O
to O O O O
provide O O O O
more O O O O
accurate O O O O
frequency O O O O
estimates O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
1 O O O O
( O O O O
BRCA1 O O O O
) O O O O
germline O O O O
alterations O O O O
in O O O O
the O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
population O O O O
. O O O O
    
To O O O O
achieve O O O O
this O O O O
, O O O O
we O O O O
determined O O O O
the O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
alterations O O O O
in O O O O
a O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
series O O O O
of O O O O
consecutive O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
study O O O O
reporting O O O O
BRCA1 O O O O
alterations O O O O
derived O O O O
from O O O O
a O O O O
comprehensive O O O O
screen O O O O
of O O O O
the O O O O
entire O O O O
coding O O O O
region O O O O
. O O O O
    
One O O O O
hundred O O O O
and O O O O
seven O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
alterations O O O O
using O O O O
the O O O O
RNase O O O O
mismatch O O O O
cleavage O O O O
assay O O O O
followed O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
, O O O O
962del4 O O O O
and O O O O
3600del11 O O O O
, O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
patients O O O O
had O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Several O O O O
novel O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
previously O O O O
reported O O O O
uncharacterized O O O O
variants O O O O
were O O O O
also O O O O
identified O O O O
, O O O O
some O O O O
of O O O O
which O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
frequency O O O O
distribution O O O O
of O O O O
common O O O O
polymorphisms O O O O
was O O O O
determined O O O O
in O O O O
the O O O O
91 O O O O
Caucasian O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cases O O O O
in O O O O
this O O O O
series O O O O
and O O O O
24 O O O O
sister O O O O
controls O O O O
using O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
amplification O O O O
. O O O O
    
The O O O O
rare O O O O
form O O O O
of O O O O
the O O O O
Q356R O O O O
polymorphism O O O O
was O O O O
significantly O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
03 O O O O
) O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
this O O O O
polymorphism O O O O
may O O O O
influence O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
risk O O O O
. O O O O
    
In O O O O
summary O O O O
, O O O O
our O O O O
data O O O O
suggest O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
some O O O O
uncharacterized O O O O
variants O O O O
and O O O O
rare O O O O
forms O O O O
of O O O O
polymorphisms O O O O
in O O O O
determining O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
risk O O O O
, O O O O
and O O O O
highlight O O O O
the O O O O
necessity O O O O
to O O O O
screen O O O O
for O O O O
missense O O O O
alterations O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
in O O O O
this O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Adrenoleukodystrophy O O O O
- O O O O
related O O O O
protein O O O O
can O O O O
compensate O O O O
functionally O O O O
for O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
: O O O O
implications O O O O
for O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
Inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
peroxisomal O O O O
ATP O O O O
- O O O O
binding O O O O
cassette O O O O
( O O O O
ABC O O O O
) O O O O
transporter O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
( O O O O
ALDP O O O O
) O O O O
lead O O O O
to O O O O
the O O O O
lethal O O O O
peroxisomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
for O O O O
which O O O O
no O O O O
efficient O O O O
treatment O O O O
has O O O O
been O O O O
established O O O O
so O O O O
far O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
other O O O O
peroxisomal O O O O
ABC O O O O
transporters O O O O
currently O O O O
are O O O O
known O O O O
adrenoleukodystrophy O O O O
- O O O O
related O O O O
protein O O O O
( O O O O
ALDRP O O O O
) O O O O
, O O O O
70 O O O O
kDa O O O O
peroxisomal O O O O
membrane O O O O
protein O O O O
( O O O O
PMP70 O O O O
) O O O O
and O O O O
PMP70 O O O O
- O O O O
related O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
By O O O O
using O O O O
transient O O O O
and O O O O
stable O O O O
overexpression O O O O
of O O O O
human O O O O
cDNAs O O O O
encoding O O O O
ALDP O O O O
and O O O O
its O O O O
closest O O O O
relative O O O O
ALDRP O O O O
, O O O O
we O O O O
could O O O O
restore O O O O
the O O O O
impaired O O O O
peroxisomal O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
in O O O O
fibroblasts O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
pathognomonic O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
very O O O O
long O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
could O O O O
also O O O O
be O O O O
prevented O O O O
by O O O O
overexpression O O O O
of O O O O
ALDRP O O O O
in O O O O
immortalized O O O O
X O O O O
- O O O O
ALD O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Immunofluorescence O O O O
analysis O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
functional O O O O
replacement O O O O
of O O O O
ALDP O O O O
by O O O O
ALDRP O O O O
was O O O O
not O O O O
due O O O O
to O O O O
stabilization O O O O
of O O O O
the O O O O
mutated O O O O
ALDP O O O O
itself O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
we O O O O
were O O O O
able O O O O
to O O O O
restore O O O O
the O O O O
peroxisomal O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
defect O O O O
in O O O O
the O O O O
liver O O O O
of O O O O
ALDP O O O O
- O O O O
deficient O O O O
mice O O O O
by O O O O
stimulation O O O O
of O O O O
ALDRP O O O O
and O O O O
PMP70 O O O O
gene O O O O
expression O O O O
through O O O O
a O O O O
dietary O O O O
treatment O O O O
with O O O O
the O O O O
peroxisome O O O O
proliferator O O O O
fenofibrate O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
a O O O O
correction O O O O
of O O O O
the O O O O
biochemical O O O O
defect O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
could O O O O
be O O O O
possible O O O O
by O O O O
drug O O O O
- O O O O
induced O O O O
overexpression O O O O
or O O O O
ectopic O O O O
expression O O O O
of O O O O
ALDRP O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Centrosome O O O O
amplification O O O O
and O O O O
a O O O O
defective O O O O
G2 O O O O
- O O O O
M O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
checkpoint O O O O
induce O O O O
genetic O O O O
instability O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
exon O O O O
11 O O O O
isoform O O O O
- O O O O
deficient O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
Brca1 O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
predispose O O O O
women O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
study O O O O
mechanisms O O O O
underlying O O O O
BRCA1 O O O O
- O O O O
related O O O O
tumorigenesis O O O O
, O O O O
we O O O O
derived O O O O
mouse O O O O
embryonic O O O O
fibroblast O O O O
cells O O O O
carrying O O O O
a O O O O
targeted O O O O
deletion O O O O
of O O O O
exon O O O O
11 O O O O
of O O O O
the O O O O
Brca1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
mutant O O O O
cells O O O O
maintain O O O O
an O O O O
intact O O O O
G1 O O O O
- O O O O
S O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
checkpoint O O O O
and O O O O
proliferate O O O O
poorly O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
a O O O O
defective O O O O
G2 O O O O
- O O O O
M O O O O
checkpoint O O O O
in O O O O
these O O O O
cells O O O O
is O O O O
accompanied O O O O
by O O O O
extensive O O O O
chromosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutant O O O O
fibroblasts O O O O
contain O O O O
multiple O O O O
, O O O O
functional O O O O
centrosomes O O O O
, O O O O
which O O O O
lead O O O O
to O O O O
unequal O O O O
chromosome O O O O
segregation O O O O
, O O O O
abnormal O O O O
nuclear O O O O
division O O O O
, O O O O
and O O O O
aneuploidy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
uncover O O O O
an O O O O
essential O O O O
role O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
maintaining O O O O
genetic O O O O
stability O O O O
through O O O O
the O O O O
regulation O O O O
of O O O O
centrosome O O O O
duplication O O O O
and O O O O
the O O O O
G2 O O O O
- O O O O
M O O O O
checkpoint O O O O
and O O O O
provide O O O O
a O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
for O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
tumorigenesis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Defective O O O O
CD95 O O O O
/ O O O O
APO O O O O
- O O O O
1 O O O O
/ O O O O
Fas O O O O
signal O O O O
complex O O O O
formation O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoproliferative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Ia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Heterozygous O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
CD95 O O O O
( O O O O
APO O O O O
- O O O O
1 O O O O
/ O O O O
Fas O O O O
) O O O O
receptor O O O O
occur O O O O
in O O O O
most O O O O
individuals O O O O
with O O O O
autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoproliferative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
dominantly O O O O
interfere O O O O
with O O O O
apoptosis O O O O
by O O O O
an O O O O
unknown O O O O
mechanism O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
local O O O O
or O O O O
global O O O O
alterations O O O O
in O O O O
the O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
cytoplasmic O O O O
death O O O O
domain O O O O
from O O O O
nine O O O O
independent O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
CD95 O O O O
death O O O O
- O O O O
domain O O O O
mutations O O O O
result O O O O
in O O O O
a O O O O
failure O O O O
to O O O O
bind O O O O
the O O O O
FADD O O O O
/ O O O O
MORT1 O O O O
signaling O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Despite O O O O
heterozygosity O O O O
for O O O O
the O O O O
abnormal O O O O
allele O O O O
, O O O O
lymphocytes O O O O
from O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
showed O O O O
markedly O O O O
decreased O O O O
FADD O O O O
association O O O O
and O O O O
a O O O O
loss O O O O
of O O O O
caspase O O O O
recruitment O O O O
and O O O O
activation O O O O
after O O O O
CD95 O O O O
crosslinking O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
intracytoplasmic O O O O
CD95 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
impair O O O O
apoptosis O O O O
chiefly O O O O
by O O O O
disrupting O O O O
death O O O O
- O O O O
domain O O O O
interactions O O O O
with O O O O
the O O O O
signaling O O O O
protein O O O O
FADD O O O O
/ O O O O
MORT1 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
mutations O O O O
and O O O O
polymorphisms O O O O
reveals O O O O
that O O O O
the O O O O
CCC O O O O
sequence O O O O
motif O O O O
is O O O O
a O O O O
mutational O O O O
hot O O O O
spot O O O O
in O O O O
the O O O O
homogentisate O O O O
1 O O O O
, O O O O
2 O O O O
dioxygenase O O O O
gene O O O O
( O O O O
HGO O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
recently O O O O
showed O O O O
that O O O O
alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
loss O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
function O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
homogentisate O O O O
1 O O O O
, O O O O
2 O O O O
dioxygenase O O O O
gene O O O O
( O O O O
HGO O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Herein O O O O
we O O O O
describe O O O O
haplotype O O O O
and O O O O
mutational O O O O
analyses O O O O
of O O O O
HGO O O O O
in O O O O
seven O O O O
new O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pedigrees O O O O
. O O O O
    
These O O O O
analyses O O O O
identified O O O O
two O O O O
novel O O O O
single O O O O
- O O O O
nucleotide O O O O
polymorphisms O O O O
( O O O O
INV4 O O O O
+ O O O O
31A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
and O O O O
INV11 O O O O
+ O O O O
18A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
) O O O O
and O O O O
six O O O O
novel O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
( O O O O
INV1 O O O O
- O O O O
1G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
, O O O O
W60G O O O O
, O O O O
Y62C O O O O
, O O O O
A122D O O O O
, O O O O
P230T O O O O
, O O O O
and O O O O
D291E O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
further O O O O
illustrates O O O O
the O O O O
remarkable O O O O
allelic O O O O
heterogeneity O O O O
found O O O O
in O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Reexamination O O O O
of O O O O
all O O O O
29 O O O O
mutations O O O O
and O O O O
polymorphisms O O O O
thus O O O O
far O O O O
described O O O O
in O O O O
HGO O O O O
shows O O O O
that O O O O
these O O O O
nucleotide O O O O
changes O O O O
are O O O O
not O O O O
randomly O O O O
distributed O O O O
; O O O O
the O O O O
CCC O O O O
sequence O O O O
motif O O O O
and O O O O
its O O O O
inverted O O O O
complement O O O O
, O O O O
GGG O O O O
, O O O O
are O O O O
preferentially O O O O
mutated O O O O
. O O O O
    
These O O O O
analyses O O O O
also O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
nucleotide O O O O
substitutions O O O O
in O O O O
HGO O O O O
do O O O O
not O O O O
involve O O O O
CpG O O O O
dinucleotides O O O O
, O O O O
which O O O O
illustrates O O O O
important O O O O
differences O O O O
between O O O O
HGO O O O O
and O O O O
other O O O O
genes O O O O
for O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
mutation O O O O
at O O O O
specific O O O O
short O O O O
- O O O O
sequence O O O O
motifs O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
the O O O O
CCC O O O O
sequence O O O O
motifs O O O O
comprise O O O O
a O O O O
significant O O O O
proportion O O O O
( O O O O
34 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
all O O O O
mutated O O O O
bases O O O O
that O O O O
have O O O O
been O O O O
observed O O O O
in O O O O
HGO O O O O
, O O O O
we O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
CCC O O O O
triplet O O O O
is O O O O
a O O O O
mutational O O O O
hot O O O O
spot O O O O
in O O O O
HGO O O O O
. O O O O
    
Fabry B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
identification O O O O
of O O O O
novel O O O O
alpha O O O O
- O O O O
galactosidase O O O O
A O O O O
mutations O O O O
and O O O O
molecular O O O O
carrier O O O O
detection O O O O
by O O O O
use O O O O
of O O O O
fluorescent O O O O
chemical O O O O
cleavage O O O O
of O O O O
mismatches O O O O
. O O O O
    
Fabry B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
( O O O O
angiokeratoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
corporis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diffusum O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
inborn O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
error O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glycosphingolipid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
defects O O O O
in O O O O
the O O O O
lysosomal O O O O
alpha O O O O
- O O O O
galactosidase O O O O
A O O O O
gene O O O O
( O O O O
GLA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
enzymatic O O O O
defect O O O O
leads O O O O
to O O O O
the O O O O
systemic O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
neutral O O O O
glycosphingolipids O O O O
with O O O O
terminal O O O O
alpha O O O O
- O O O O
galactosyl O O O O
moieties O O O O
. O O O O
    
Clinically O O O O
, O O O O
affected O O O O
hemizygous O O O O
males O O O O
have O O O O
angiokeratoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
severe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
acroparesthesia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
failure O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
vasculopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
heart O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
brain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
While O O O O
demonstration O O O O
of O O O O
alpha B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactosidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
leukocytes O O O O
is O O O O
diagnostic O O O O
in O O O O
affected O O O O
males O O O O
, O O O O
enzymatic O O O O
detection O O O O
of O O O O
female O O O O
carriers O O O O
is O O O O
often O O O O
inconclusive O O O O
, O O O O
due O O O O
to O O O O
random O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosomal O O O O
inactivation O O O O
, O O O O
underlining O O O O
the O O O O
need O O O O
of O O O O
molecular O O O O
investigations O O O O
for O O O O
accurate O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
. O O O O
    
By O O O O
use O O O O
of O O O O
chemical O O O O
cleavage O O O O
of O O O O
mismatches O O O O
adapted O O O O
to O O O O
fluorescence O O O O
- O O O O
based O O O O
detection O O O O
systems O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
characterized O O O O
the O O O O
mutations O O O O
underlying O O O O
alpha B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Gal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
16 O O O O
individuals O O O O
from O O O O
six O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
with O O O O
FD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
mutational O O O O
spectrum O O O O
included O O O O
five O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
( O O O O
C202W O O O O
, O O O O
C223G O O O O
, O O O O
N224D O O O O
, O O O O
R301Q O O O O
, O O O O
and O O O O
Q327K O O O O
) O O O O
and O O O O
one O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
[ O O O O
IVS3 O O O O
G O O O O
( O O O O
- O O O O
1 O O O O
) O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
] O O O O
. O O O O
    
Studies O O O O
at O O O O
the O O O O
mRNA O O O O
level O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
latter O O O O
led O O O O
to O O O O
altered O O O O
pre O O O O
- O O O O
mRNA O O O O
splicing O O O O
with O O O O
consequent O O O O
alteration O O O O
of O O O O
the O O O O
mRNA O O O O
translational O O O O
reading O O O O
frame O O O O
and O O O O
generation O O O O
of O O O O
a O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codon O O O O
of O O O O
translation O O O O
. O O O O
    
By O O O O
use O O O O
of O O O O
this O O O O
strategy O O O O
, O O O O
carrier O O O O
status O O O O
was O O O O
accurately O O O O
assessed O O O O
in O O O O
all O O O O
seven O O O O
at O O O O
- O O O O
risk O O O O
females O O O O
tested O O O O
, O O O O
whereas O O O O
enzymatic O O O O
dosages O O O O
failed O O O O
to O O O O
diagnose O O O O
or O O O O
exclude O O O O
heterozygosity O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Prenatal O O O O
diagnosis O O O O
by O O O O
FISH O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
duplication O O O O
of O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
A O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MIM O O O O
312080 O O O O
) O O O O
was O O O O
made O O O O
in O O O O
a O O O O
young O O O O
boy O O O O
. O O O O
    
No O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
gene O O O O
had O O O O
been O O O O
found O O O O
. O O O O
    
The O O O O
boys O O O O
maternal O O O O
aunt O O O O
came O O O O
for O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
when O O O O
16 O O O O
+ O O O O
weeks O O O O
pregnant O O O O
and O O O O
carrying O O O O
a O O O O
male O O O O
fetus O O O O
. O O O O
    
Samples O O O O
were O O O O
tested O O O O
for O O O O
duplication O O O O
of O O O O
the O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
, O O O O
by O O O O
interphase O O O O
FISH O O O O
, O O O O
in O O O O
lymphocyte O O O O
preparations O O O O
from O O O O
the O O O O
proband O O O O
, O O O O
his O O O O
aunt O O O O
and O O O O
an O O O O
amniotic O O O O
fluid O O O O
cell O O O O
preparation O O O O
from O O O O
the O O O O
fetus O O O O
. O O O O
    
The O O O O
proband O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
carry O O O O
the O O O O
duplication O O O O
, O O O O
thus O O O O
confirming O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
neither O O O O
the O O O O
aunt O O O O
nor O O O O
the O O O O
fetus O O O O
carried O O O O
a O O O O
duplication O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Dominant O O O O
negative O O O O
effect O O O O
of O O O O
the O O O O
APC1309 O O O O
mutation O O O O
: O O O O
a O O O O
possible O O O O
explanation O O O O
for O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
product O O O O
initiates O O O O
colorectal O O O O
tumorigenesis O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
APC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
carry O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
develop O O O O
multiple O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
subsequent O O O O
carcinomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
early O O O O
in O O O O
life O O O O
. O O O O
    
The O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
correlates O O O O
with O O O O
the O O O O
position O O O O
of O O O O
the O O O O
inherited O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
( O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlation O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Together O O O O
with O O O O
the O O O O
fact O O O O
that O O O O
both O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
and O O O O
sporadic O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
cluster O O O O
in O O O O
the O O O O
central O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
this O O O O
points O O O O
to O O O O
a O O O O
dominant O O O O
negative O O O O
effect O O O O
of O O O O
certain O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutants O O O O
. O O O O
    
Loss O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
function O O O O
was O O O O
recently O O O O
shown O O O O
to O O O O
result O O O O
in O O O O
enhanced O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
- O O O O
/ O O O O
Tcf O O O O
- O O O O
mediated O O O O
transcription O O O O
in O O O O
colon O O O O
epithelial O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
provide O O O O
experimental O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
dominant O O O O
negative O O O O
effect O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
products O O O O
associated O O O O
with O O O O
severe O O O O
polyposis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Wild O O O O
- O O O O
type O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
activity O O O O
in O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
- O O O O
/ O O O O
Tcf O O O O
- O O O O
mediated O O O O
transcription O O O O
was O O O O
strongly O O O O
inhibited O O O O
by O O O O
a O O O O
mutant O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
that O O O O
is O O O O
truncated O O O O
at O O O O
codon O O O O
1309 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
mutant O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
products O O O O
that O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
codon O O O O
386 O O O O
or O O O O
1465 O O O O
) O O O O
interfered O O O O
only O O O O
weakly O O O O
with O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
activity O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
a O O O O
molecular O O O O
explanation O O O O
for O O O O
the O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlation O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
support O O O O
the O O O O
idea O O O O
that O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
growth O O O O
might O O O O
be O O O O
, O O O O
in O O O O
part O O O O
, O O O O
driven O O O O
by O O O O
selection O O O O
for O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
mutation O O O O
cluster O O O O
region O O O O
. O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
interacts O O O O
with O O O O
components O O O O
of O O O O
the O O O O
histone O O O O
deacetylase O O O O
complex O O O O
. O O O O
    
Germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
tumor O O O O
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
increased O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
contains O O O O
a O O O O
carboxyl O O O O
- O O O O
terminal O O O O
domain O O O O
( O O O O
BRCT O O O O
) O O O O
that O O O O
is O O O O
shared O O O O
with O O O O
several O O O O
other O O O O
proteins O O O O
involved O O O O
in O O O O
maintaining O O O O
genome O O O O
integrity O O O O
. O O O O
    
In O O O O
an O O O O
effort O O O O
to O O O O
understand O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
we O O O O
sought O O O O
to O O O O
isolate O O O O
proteins O O O O
that O O O O
interact O O O O
with O O O O
the O O O O
BRCT O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
Purified O O O O
BRCT O O O O
polypeptide O O O O
was O O O O
used O O O O
as O O O O
a O O O O
probe O O O O
to O O O O
screen O O O O
a O O O O
human O O O O
placenta O O O O
cDNA O O O O
expression O O O O
library O O O O
by O O O O
Far O O O O
Western O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
interacts O O O O
in O O O O
vivo O O O O
and O O O O
in O O O O
vitro O O O O
with O O O O
the O O O O
Rb O O O O
- O O O O
binding O O O O
proteins O O O O
, O O O O
RbAp46 O O O O
and O O O O
RbAp48 O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
with O O O O
Rb O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
the O O O O
BRCT O O O O
domain O O O O
associates O O O O
with O O O O
the O O O O
histone O O O O
deacetylases O O O O
HDAC1 O O O O
and O O O O
HDAC2 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
interacts O O O O
with O O O O
components O O O O
of O O O O
the O O O O
histone O O O O
deacetylase O O O O
complex O O O O
, O O O O
and O O O O
therefore O O O O
may O O O O
explain O O O O
the O O O O
involvement O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
multiple O O O O
processes O O O O
such O O O O
as O O O O
transcription O O O O
, O O O O
DNA O O O O
repair O O O O
, O O O O
and O O O O
recombination O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Combined B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
genetic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
man O O O O
. O O O O
    
By O O O O
routine O O O O
screening O O O O
of O O O O
sera O O O O
, O O O O
a O O O O
subject O O O O
was O O O O
discovered O O O O
who O O O O
showed O O O O
a O O O O
sub B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
total O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
No O O O O
clinical O O O O
disease O O O O
was O O O O
associated O O O O
with O O O O
this O O O O
deficiency O O O O
which O O O O
was O O O O
transmitted O O O O
through O O O O
the O O O O
subjects O O O O
family O O O O
as O O O O
a O O O O
single O O O O
genetic O O O O
characteristic O O O O
, O O O O
the O O O O
C6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
being O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
silent O O O O
allele O O O O
at O O O O
the O O O O
structural O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
The O O O O
propositus O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
low O O O O
quantities O O O O
of O O O O
an O O O O
abnormal O O O O
C6 O O O O
which O O O O
was O O O O
both O O O O
antigenically O O O O
deficient O O O O
and O O O O
smaller O O O O
in O O O O
size O O O O
than O O O O
normal O O O O
C6 O O O O
( O O O O
110 O O O O
, O O O O
000 O O O O
daltons O O O O
compared O O O O
with O O O O
140 O O O O
, O O O O
000 O O O O
daltons O O O O
) O O O O
and O O O O
small O O O O
quantities O O O O
of O O O O
apparently O O O O
normal O O O O
C7 O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
concluded O O O O
that O O O O
the O O O O
most O O O O
likely O O O O
explanation O O O O
for O O O O
this O O O O
defect O O O O
is O O O O
that O O O O
the O O O O
subject O O O O
has O O O O
a O O O O
structural O O O O
mutation O O O O
in O O O O
his O O O O
C6 O O O O
gene O O O O
which O O O O
produces O O O O
hyopsynthesis O O O O
not O O O O
only O O O O
of O O O O
C6 O O O O
but O O O O
also O O O O
of O O O O
the O O O O
closely O O O O
linked O O O O
gene O O O O
for O O O O
C7 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
the O O O O
possibility O O O O
that O O O O
C6 O O O O
and O O O O
C7 O O O O
may O O O O
function O O O O
as O O O O
a O O O O
single O O O O
genetic O O O O
unit O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
primary O O O O
transcript O O O O
copied O O O O
from O O O O
the O O O O
genome O O O O
includes O O O O
information O O O O
for O O O O
both O O O O
proteins O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Changes O O O O
at O O O O
P183 O O O O
of O O O O
emerin O O O O
weaken O O O O
its O O O O
protein O O O O
- O O O O
protein O O O O
interactions O O O O
resulting O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Emery O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
early O O O O
contractures B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
elbows O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Achilles O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tendons O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
spine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
slowly O O O O
progressive O O O O
muscle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
wasting O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
weakness B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
cardiomyopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
conduction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
emerin O O O O
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
Xq28 O O O O
and O O O O
encodes O O O O
a O O O O
34 O O O O
- O O O O
kDa O O O O
serine O O O O
- O O O O
rich O O O O
protein O O O O
, O O O O
emerin O O O O
, O O O O
which O O O O
has O O O O
been O O O O
localized O O O O
to O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
envelope O O O O
in O O O O
a O O O O
wide O O O O
variety O O O O
of O O O O
tissues O O O O
, O O O O
including O O O O
skeletal O O O O
and O O O O
cardiac O O O O
muscle O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
spanning O O O O
the O O O O
emerin O O O O
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
present O O O O
here O O O O
the O O O O
effect O O O O
, O O O O
on O O O O
emerin O O O O
protein O O O O
expression O O O O
, O O O O
of O O O O
two O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
identified O O O O
in O O O O
unrelated O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
These O O O O
alterations O O O O
predict O O O O
the O O O O
replacement O O O O
of O O O O
a O O O O
proline O O O O
residue O O O O
at O O O O
position O O O O
183 O O O O
with O O O O
either O O O O
a O O O O
histidine O O O O
or O O O O
a O O O O
threonine O O O O
. O O O O
    
Biochemical O O O O
analysis O O O O
has O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
mobility O O O O
and O O O O
expression O O O O
levels O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
forms O O O O
of O O O O
emerin O O O O
are O O O O
indistinguishable O O O O
from O O O O
that O O O O
of O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
emerin O O O O
, O O O O
but O O O O
that O O O O
they O O O O
have O O O O
weakened O O O O
interactions O O O O
with O O O O
nuclear O O O O
lamina O O O O
components O O O O
. O O O O
    
In O O O O
comparison O O O O
with O O O O
the O O O O
usual O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
, O O O O
patients O O O O
with O O O O
P183 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
have O O O O
a O O O O
later O O O O
age O O O O
at O O O O
onset O O O O
of O O O O
first O O O O
symptoms O O O O
, O O O O
elbow B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
contractures O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
ankle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
contractures O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
upper B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
limb O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
weakness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
lower B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
limb O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
weakness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
there O O O O
is O O O O
no O O O O
difference O O O O
for O O O O
the O O O O
age O O O O
at O O O O
onset O O O O
of O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
involvement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
report O O O O
of O O O O
protein O O O O
studies O O O O
on O O O O
patients O O O O
with O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
resulting O O O O
in O O O O
the O O O O
clinical O O O O
features O O O O
of O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
studies O O O O
demonstrate O O O O
the O O O O
importance O O O O
of O O O O
proline O O O O
183 O O O O
for O O O O
the O O O O
proper O O O O
structure O O O O
/ O O O O
function O O O O
of O O O O
emerin O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Microdeletions O O O O
at O O O O
chromosome O O O O
bands O O O O
1q32 O O O O
- O O O O
q41 O O O O
as O O O O
a O O O O
cause O O O O
of O O O O
Van B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
der O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Woude O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Van B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
der O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Woude O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
comprising O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
lip B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
reported O O O O
previously O O O O
a O O O O
family O O O O
whose O O O O
underlying O O O O
mutation O O O O
is O O O O
a O O O O
500 O O O O
- O O O O
800 O O O O
kb O O O O
deletion O O O O
localized O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
bands O O O O
1q32 O O O O
- O O O O
q41 O O O O
[ O O O O
Sander O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1994 O O O O
Hum O O O O
Mol O O O O
Genet O O O O
3 O O O O
576 O O O O
- O O O O
578 O O O O
] O O O O
. O O O O
    
Along O O O O
with O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
lip B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
affected O O O O
relatives O O O O
exhibit O O O O
developmental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
delays O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
a O O O O
gene O O O O
nearby O O O O
may O O O O
also O O O O
be O O O O
disrupted O O O O
. O O O O
    
To O O O O
further O O O O
localize O O O O
the O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
we O O O O
searched O O O O
for O O O O
other O O O O
deletions O O O O
that O O O O
cause O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
An O O O O
allele O O O O
loss O O O O
assay O O O O
was O O O O
performed O O O O
using O O O O
a O O O O
novel O O O O
highly O O O O
polymorphic O O O O
marker O O O O
, O O O O
D1S3753 O O O O
. O O O O
    
From O O O O
a O O O O
panel O O O O
of O O O O
37 O O O O
unrelated O O O O
individuals O O O O
, O O O O
we O O O O
detected O O O O
an O O O O
allele O O O O
loss O O O O
in O O O O
one O O O O
family O O O O
, O O O O
indicating O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
family O O O O
, O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
three O O O O
generations O O O O
of O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
was O O O O
confined O O O O
to O O O O
the O O O O
cardinal O O O O
signs O O O O
of O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Surprisingly O O O O
, O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
new O O O O
deletion O O O O
showed O O O O
that O O O O
it O O O O
extended O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
- O O O O
1 O O O O
Mb O O O O
beyond O O O O
the O O O O
proximal O O O O
breakpoint O O O O
for O O O O
the O O O O
deletion O O O O
described O O O O
previously O O O O
. O O O O
    
No O O O O
deletions O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
seven O O O O
cases O O O O
of O O O O
popliteal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pterygia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
76 O O O O
cases O O O O
of O O O O
mixed O O O O
syndromic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
forms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cleft O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
178 O O O O
cases O O O O
of O O O O
nonsyndromic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cleft O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Splicing O O O O
defects O O O O
in O O O O
the O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
ATM O O O O
: O O O O
underlying O O O O
mutations O O O O
and O O O O
consequences O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
resulting O O O O
in O O O O
defective O O O O
splicing O O O O
constitute O O O O
a O O O O
significant O O O O
proportion O O O O
( O O O O
30 O O O O
/ O O O O
62 O O O O
[ O O O O
48 O O O O
% O O O O
] O O O O
) O O O O
of O O O O
a O O O O
new O O O O
series O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
that O O O O
were O O O O
detected O O O O
by O O O O
the O O O O
protein O O O O
- O O O O
truncation O O O O
assay O O O O
followed O O O O
by O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
Fewer O O O O
than O O O O
half O O O O
of O O O O
the O O O O
splicing O O O O
mutations O O O O
involved O O O O
the O O O O
canonical O O O O
AG O O O O
splice O O O O
- O O O O
acceptor O O O O
site O O O O
or O O O O
GT O O O O
splice O O O O
- O O O O
donor O O O O
site O O O O
. O O O O
    
A O O O O
higher O O O O
percentage O O O O
of O O O O
mutations O O O O
occurred O O O O
at O O O O
less O O O O
stringently O O O O
conserved O O O O
sites O O O O
, O O O O
including O O O O
silent O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
last O O O O
nucleotide O O O O
of O O O O
exons O O O O
, O O O O
mutations O O O O
in O O O O
nucleotides O O O O
other O O O O
than O O O O
the O O O O
conserved O O O O
AG O O O O
and O O O O
GT O O O O
in O O O O
the O O O O
consensus O O O O
splice O O O O
sites O O O O
, O O O O
and O O O O
creation O O O O
of O O O O
splice O O O O
- O O O O
acceptor O O O O
or O O O O
splice O O O O
- O O O O
donor O O O O
sites O O O O
in O O O O
either O O O O
introns O O O O
or O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
These O O O O
splicing O O O O
mutations O O O O
led O O O O
to O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
consequences O O O O
, O O O O
including O O O O
exon O O O O
skipping O O O O
and O O O O
, O O O O
to O O O O
a O O O O
lesser O O O O
degree O O O O
, O O O O
intron O O O O
retention O O O O
, O O O O
activation O O O O
of O O O O
cryptic O O O O
splice O O O O
sites O O O O
, O O O O
or O O O O
creation O O O O
of O O O O
new O O O O
splice O O O O
sites O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
5 O O O O
of O O O O
12 O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
and O O O O
1 O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
cDNA O O O O
of O O O O
the O O O O
exons O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
mutations O O O O
occurred O O O O
. O O O O
    
No O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
was O O O O
detected O O O O
by O O O O
western O O O O
blotting O O O O
in O O O O
any O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
line O O O O
in O O O O
which O O O O
splicing O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Several O O O O
cases O O O O
of O O O O
exon O O O O
skipping O O O O
in O O O O
both O O O O
normal O O O O
controls O O O O
and O O O O
patients O O O O
for O O O O
whom O O O O
no O O O O
underlying O O O O
defect O O O O
could O O O O
be O O O O
found O O O O
in O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
were O O O O
also O O O O
observed O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
caution O O O O
in O O O O
the O O O O
interpretation O O O O
of O O O O
exon O O O O
deletions O O O O
observed O O O O
in O O O O
ATM O O O O
cDNA O O O O
when O O O O
there O O O O
is O O O O
no O O O O
accompanying O O O O
identification O O O O
of O O O O
genomic O O O O
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Alpha O O O O
- O O O O
cardiac O O O O
actin O O O O
is O O O O
a O O O O
novel O O O O
disease O O O O
gene O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypertrophic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cardiomyopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
the O O O O
alpha O O O O
- O O O O
cardiac O O O O
actin O O O O
gene O O O O
( O O O O
ACTC O O O O
) O O O O
as O O O O
a O O O O
novel O O O O
disease O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
pedigree O O O O
suffering O O O O
from O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypertrophic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cardiomyopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FHC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
analyses O O O O
excluded O O O O
all O O O O
the O O O O
previously O O O O
reported O O O O
FHC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
loci O O O O
as O O O O
possible O O O O
disease O O O O
loci O O O O
in O O O O
the O O O O
family O O O O
studied O O O O
, O O O O
with O O O O
lod O O O O
scores O O O O
varying O O O O
between O O O O
- O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
and O O O O
- O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
linkage O O O O
analyses O O O O
of O O O O
plausible O O O O
candidate O O O O
genes O O O O
highly O O O O
expressed O O O O
in O O O O
the O O O O
adult O O O O
human O O O O
heart O O O O
identified O O O O
ACTC O O O O
as O O O O
the O O O O
most O O O O
likely O O O O
disease O O O O
gene O O O O
, O O O O
showing O O O O
a O O O O
maximal O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
ACTC O O O O
revealed O O O O
an O O O O
Ala295Ser O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
5 O O O O
close O O O O
to O O O O
2 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
recently O O O O
described O O O O
to O O O O
cause O O O O
the O O O O
inherited O O O O
form O O O O
of O O O O
idiopathic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dilated O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cardiomyopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
IDC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Overgrowth B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
oral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mucosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
facial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
skin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
novel O O O O
feature O O O O
of O O O O
aspartylglucosaminuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Aspartylglucosaminuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
lysosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
storage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aspartylglucosaminidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AGA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
main O O O O
symptom O O O O
is O O O O
progressive O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
different O O O O
mutations O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
this O O O O
disease O O O O
, O O O O
one O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
Cys163Ser O O O O
) O O O O
being O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
Finnish O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
We O O O O
were O O O O
able O O O O
to O O O O
examine O O O O
66 O O O O
Finnish O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
for O O O O
changes O O O O
in O O O O
the O O O O
oral O O O O
mucosa O O O O
and O O O O
44 O O O O
of O O O O
these O O O O
for O O O O
changes O O O O
in O O O O
facial O O O O
skin O O O O
. O O O O
    
Biopsy O O O O
specimens O O O O
of O O O O
16 O O O O
oral O O O O
lesions O O O O
, O O O O
12 O O O O
of O O O O
them O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
teeth O O O O
, O O O O
plus O O O O
two O O O O
facial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
studied O O O O
histologically O O O O
. O O O O
    
Immunohistochemical O O O O
staining O O O O
for O O O O
AGA O O O O
was O O O O
performed O O O O
on O O O O
15 O O O O
oral O O O O
specimens O O O O
. O O O O
    
Skin O O O O
was O O O O
seborrhoeic O O O O
in O O O O
adolescent O O O O
and O O O O
adult O O O O
patients O O O O
, O O O O
with O O O O
erythema B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
facial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
skin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
already O O O O
common O O O O
in O O O O
childhood O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
44 O O O O
patients O O O O
, O O O O
nine O O O O
( O O O O
20 O O O O
% O O O O
) O O O O
had O O O O
facial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
angiofibromas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
primarily O O O O
occurring O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
tuberous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sclerosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Oedemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
buccal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mucosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
leucoedema B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
gingival B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
overgrowths O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
more O O O O
frequent O O O O
in O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
than O O O O
in O O O O
controls O O O O
( O O O O
p O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
001 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
16 O O O O
oral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mucosal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
studied O O O O
histologically O O O O
, O O O O
15 O O O O
represented O O O O
fibroepithelial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epithelial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hyperplasias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
were O O O O
reactive O O O O
in O O O O
nature O O O O
. O O O O
    
Cytoplasmic O O O O
vacuolisation O O O O
was O O O O
evident O O O O
in O O O O
four O O O O
. O O O O
    
Immunohistochemically O O O O
, O O O O
expression O O O O
of O O O O
AGA O O O O
in O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
mucosal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
did O O O O
not O O O O
differ O O O O
from O O O O
that O O O O
seen O O O O
in O O O O
corresponding O O O O
lesions O O O O
of O O O O
normal O O O O
subjects O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
high O O O O
frequency O O O O
of O O O O
mucosal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
overgrowth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
does O O O O
not O O O O
appear O O O O
to O O O O
be O O O O
directly O O O O
associated O O O O
with O O O O
lysosomal O O O O
storage O O O O
or O O O O
with O O O O
alterations O O O O
in O O O O
the O O O O
level O O O O
of O O O O
AGA O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
Characterization O O O O
of O O O O
a O O O O
germline O O O O
mosaicism O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
Lowe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
identification O O O O
of O O O O
seven O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
OCRL1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
oculocerebrorenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lowe O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
OCRL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
major O O O O
abnormalities B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eyes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nervous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kidneys O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
OCRL1 O O O O
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
OCRL1 O O O O
encodes O O O O
a O O O O
phosphatidylinositol O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
- O O O O
biphosphate O O O O
( O O O O
PtdIns O O O O
[ O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
] O O O O
P2 O O O O
) O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
examined O O O O
the O O O O
OCRL1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
eight O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
with O O O O
OCRL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
have O O O O
found O O O O
seven O O O O
new O O O O
mutations O O O O
and O O O O
one O O O O
recurrent O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
the O O O O
new O O O O
mutations O O O O
, O O O O
two O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
( O O O O
R317X O O O O
and O O O O
E558X O O O O
) O O O O
and O O O O
three O O O O
other O O O O
frameshift O O O O
mutations O O O O
caused O O O O
premature O O O O
termination O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
A O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
R483G O O O O
, O O O O
was O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
PtdIns O O O O
( O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
) O O O O
P2 O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
Finally O O O O
, O O O O
one O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
, O O O O
2799delC O O O O
, O O O O
modifies O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
part O O O O
of O O O O
OCRL1 O O O O
, O O O O
with O O O O
an O O O O
extension O O O O
of O O O O
six O O O O
amino O O O O
acids O O O O
. O O O O
    
Altogether O O O O
, O O O O
70 O O O O
% O O O O
of O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
are O O O O
located O O O O
in O O O O
exon O O O O
15 O O O O
, O O O O
and O O O O
52 O O O O
% O O O O
of O O O O
all O O O O
mutations O O O O
cluster O O O O
in O O O O
exons O O O O
11 O O O O
- O O O O
15 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
identified O O O O
two O O O O
new O O O O
microsatellite O O O O
markers O O O O
for O O O O
the O O O O
OCRL1 O O O O
locus O O O O
, O O O O
and O O O O
we O O O O
detected O O O O
a O O O O
germline O O O O
mosaicism O O O O
in O O O O
one O O O O
family O O O O
. O O O O
    
This O O O O
observation O O O O
has O O O O
direct O O O O
implications O O O O
for O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
of O O O O
Lowe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
. O O O O
    
MEFV O O O O
- O O O O
Gene O O O O
analysis O O O O
in O O O O
armenian O O O O
patients O O O O
with O O O O
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
diagnostic O O O O
value O O O O
and O O O O
unfavorable O O O O
renal O O O O
prognosis O O O O
of O O O O
the O O O O
M694V O O O O
homozygous O O O O
genotype O O O O
- O O O O
genetic O O O O
and O O O O
therapeutic O O O O
implications O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
recessively B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
inherited O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
is O O O O
common O O O O
in O O O O
patients O O O O
of O O O O
Armenian O O O O
ancestry O O O O
. O O O O
    
To O O O O
date O O O O
, O O O O
its O O O O
diagnosis O O O O
, O O O O
which O O O O
can O O O O
be O O O O
made O O O O
only O O O O
retrospectively O O O O
, O O O O
is O O O O
one O O O O
of O O O O
exclusion O O O O
, O O O O
based O O O O
entirely O O O O
on O O O O
nonspecific O O O O
clinical O O O O
signs O O O O
that O O O O
result O O O O
from O O O O
serosal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
inflammation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
that O O O O
may O O O O
lead O O O O
to O O O O
unnecessary O O O O
surgery O O O O
. O O O O
    
Renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
amyloidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
prevented O O O O
by O O O O
colchicine O O O O
, O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
severe O O O O
complication O O O O
of O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
a O O O O
disorder O O O O
associated O O O O
with O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
MEFV O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
To O O O O
evaluate O O O O
the O O O O
diagnostic O O O O
and O O O O
prognostic O O O O
value O O O O
of O O O O
MEFV O O O O
- O O O O
gene O O O O
analysis O O O O
, O O O O
we O O O O
investigated O O O O
90 O O O O
Armenian O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
from O O O O
77 O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
that O O O O
were O O O O
not O O O O
selected O O O O
through O O O O
genetic O O O O
- O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Eight O O O O
mutations O O O O
, O O O O
one O O O O
of O O O O
which O O O O
( O O O O
R408Q O O O O
) O O O O
is O O O O
new O O O O
, O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
account O O O O
for O O O O
93 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
163 O O O O
independent O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
, O O O O
with O O O O
both O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
identified O O O O
in O O O O
89 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
several O O O O
instances O O O O
, O O O O
family O O O O
studies O O O O
provided O O O O
molecular O O O O
evidence O O O O
for O O O O
pseudodominant O O O O
transmission O O O O
and O O O O
incomplete O O O O
penetrance O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
M694V O O O O
homozygous O O O O
genotype O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
higher O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
amyloidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
arthritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
compared O O O O
with O O O O
other O O O O
genotypes O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
0002 O O O O
and O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
006 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
demonstration O O O O
of O O O O
both O O O O
the O O O O
diagnostic O O O O
and O O O O
prognostic O O O O
value O O O O
of O O O O
MEFV O O O O
analysis O O O O
and O O O O
particular O O O O
modes O O O O
of O O O O
inheritance O O O O
should O O O O
lead O O O O
to O O O O
new O O O O
ways O O O O
for O O O O
management O O O O
of O O O O
FMF O O O O
- O O O O
including O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
and O O O O
therapeutic O O O O
decisions O O O O
in O O O O
affected O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Noninvasive O O O O
test O O O O
for O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
using O O O O
hair O O O O
root O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
the O O O O
FMR1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
repeat O O O O
- O O O O
amplification O O O O
mechanism O O O O
causing O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
led O O O O
to O O O O
development O O O O
of O O O O
reliable O O O O
DNA O O O O
- O O O O
based O O O O
diagnostic O O O O
methods O O O O
, O O O O
including O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
hybridization O O O O
and O O O O
PCR O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
methods O O O O
are O O O O
performed O O O O
on O O O O
DNA O O O O
isolated O O O O
from O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
cells O O O O
and O O O O
measure O O O O
the O O O O
repeat O O O O
size O O O O
in O O O O
FMR1 O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
an O O O O
immunocytochemical O O O O
technique O O O O
on O O O O
blood O O O O
smears O O O O
, O O O O
we O O O O
recently O O O O
developed O O O O
a O O O O
novel O O O O
test O O O O
for O O O O
identification O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
method O O O O
, O O O O
also O O O O
called O O O O
"""" O O O O
antibody O O O O
test O O O O
, O O O O
"""" O O O O
uses O O O O
monoclonal O O O O
antibodies O O O O
against O O O O
the O O O O
FMR1 O O O O
gene O O O O
product O O O O
( O O O O
FMRP O O O O
) O O O O
and O O O O
is O O O O
based O O O O
on O O O O
absence O O O O
of O O O O
FMRP O O O O
in O O O O
patients O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
describe O O O O
a O O O O
new O O O O
diagnostic O O O O
test O O O O
to O O O O
identify O O O O
male O O O O
patients O O O O
with O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
lack O O O O
of O O O O
FMRP O O O O
in O O O O
their O O O O
hair O O O O
roots O O O O
. O O O O
    
Expression O O O O
of O O O O
FMRP O O O O
in O O O O
hair O O O O
roots O O O O
was O O O O
studied O O O O
by O O O O
use O O O O
of O O O O
an O O O O
FMRP O O O O
- O O O O
specific O O O O
antibody O O O O
test O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
percentage O O O O
of O O O O
FMRP O O O O
- O O O O
expressing O O O O
hair O O O O
roots O O O O
in O O O O
controls O O O O
and O O O O
in O O O O
male O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
was O O O O
determined O O O O
. O O O O
    
Control O O O O
individuals O O O O
showed O O O O
clear O O O O
expression O O O O
of O O O O
FMRP O O O O
in O O O O
nearly O O O O
every O O O O
hair O O O O
root O O O O
, O O O O
whereas O O O O
male O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
lacked O O O O
expression O O O O
of O O O O
FMRP O O O O
in O O O O
almost O O O O
all O O O O
their O O O O
hair O O O O
roots O O O O
. O O O O
    
Mentally B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retarded O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
female O O O O
patients O O O O
with O O O O
a O O O O
full O O O O
mutation O O O O
showed O O O O
FMRP O O O O
expression O O O O
in O O O O
only O O O O
some O O O O
of O O O O
their O O O O
hair O O O O
roots O O O O
( O O O O
< O O O O
55 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
no O O O O
overlap O O O O
with O O O O
normal O O O O
female O O O O
controls O O O O
was O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
The O O O O
advantages O O O O
of O O O O
this O O O O
test O O O O
are O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
plucking O O O O
of O O O O
hair O O O O
follicles O O O O
does O O O O
no O O O O
appreciable O O O O
harm O O O O
to O O O O
the O O O O
mentally B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retarded O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patient O O O O
, O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
hairs O O O O
can O O O O
be O O O O
sent O O O O
in O O O O
a O O O O
simple O O O O
envelope O O O O
to O O O O
a O O O O
diagnostic O O O O
center O O O O
, O O O O
and O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
the O O O O
test O O O O
is O O O O
available O O O O
within O O O O
5 O O O O
h O O O O
of O O O O
plucking O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
this O O O O
test O O O O
enabled O O O O
us O O O O
to O O O O
identify O O O O
two O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
who O O O O
did O O O O
not O O O O
show O O O O
the O O O O
full O O O O
mutation O O O O
by O O O O
analysis O O O O
of O O O O
DNA O O O O
isolated O O O O
from O O O O
blood O O O O
cells O O O O
. O O O O
. O O O O
    
In O O O O
Swedish O O O O
families O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
linkage O O O O
to O O O O
the O O O O
HPC1 O O O O
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
1q24 O O O O
- O O O O
25 O O O O
is O O O O
restricted O O O O
to O O O O
families O O O O
with O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
clusters O O O O
in O O O O
some O O O O
families O O O O
, O O O O
and O O O O
an O O O O
estimated O O O O
5 O O O O
% O O O O
- O O O O
10 O O O O
% O O O O
of O O O O
all O O O O
cases O O O O
are O O O O
estimated O O O O
to O O O O
result O O O O
from O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
prostate O O O O
cancer O O O O
- O O O O
susceptibility O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
previously O O O O
reported O O O O
evidence O O O O
of O O O O
linkage O O O O
to O O O O
the O O O O
1q24 O O O O
- O O O O
25 O O O O
region O O O O
( O O O O
HPC1 O O O O
) O O O O
in O O O O
91 O O O O
North O O O O
American O O O O
and O O O O
Swedish O O O O
families O O O O
each O O O O
with O O O O
multiple O O O O
cases O O O O
of O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Smith O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
1996 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
report O O O O
we O O O O
analyze O O O O
40 O O O O
( O O O O
12 O O O O
original O O O O
and O O O O
28 O O O O
newly O O O O
identified O O O O
) O O O O
Swedish O O O O
families O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
that O O O O
, O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
40 O O O O
markers O O O O
spanning O O O O
a O O O O
25 O O O O
- O O O O
cM O O O O
interval O O O O
within O O O O
1q24 O O O O
- O O O O
25 O O O O
, O O O O
have O O O O
evidence O O O O
of O O O O
linkage O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
complete O O O O
set O O O O
of O O O O
families O O O O
, O O O O
a O O O O
maximum O O O O
two O O O O
- O O O O
point O O O O
LOD O O O O
score O O O O
of O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
10 O O O O
was O O O O
observed O O O O
at O O O O
D1S413 O O O O
( O O O O
at O O O O
a O O O O
recombination O O O O
fraction O O O O
[ O O O O
theta O O O O
] O O O O
of O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
maximum O O O O
NPL O O O O
( O O O O
nonparametric O O O O
linkage O O O O
) O O O O
Z O O O O
score O O O O
of O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
64 O O O O
at O O O O
D1S202 O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
05 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
evidence O O O O
of O O O O
linkage O O O O
to O O O O
this O O O O
region O O O O
originated O O O O
almost O O O O
exclusively O O O O
from O O O O
the O O O O
subset O O O O
of O O O O
12 O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
( O O O O
age O O O O
< O O O O
65 O O O O
years O O O O
) O O O O
families O O O O
, O O O O
which O O O O
yielded O O O O
a O O O O
maximum O O O O
LOD O O O O
score O O O O
of O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
38 O O O O
at O O O O
D1S413 O O O O
( O O O O
straight O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
) O O O O
and O O O O
an O O O O
NPL O O O O
Z O O O O
score O O O O
of O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
95 O O O O
at O O O O
D1S422 O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
03 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Estimates O O O O
from O O O O
heterogeneity O O O O
tests O O O O
suggest O O O O
that O O O O
, O O O O
within O O O O
Sweden O O O O
, O O O O
as O O O O
many O O O O
as O O O O
50 O O O O
% O O O O
of O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
families O O O O
had O O O O
evidence O O O O
of O O O O
linkage O O O O
to O O O O
the O O O O
HPC1 O O O O
region O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
of O O O O
linkage O O O O
to O O O O
HPC1 O O O O
in O O O O
a O O O O
subset O O O O
of O O O O
families O O O O
with O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
particularly O O O O
those O O O O
with O O O O
an O O O O
early O O O O
age O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
feline O O O O
beta B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glucuronidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
an O O O O
animal O O O O
model O O O O
of O O O O
mucopolysaccharidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
VII O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
family O O O O
of O O O O
domestic O O O O
cats O O O O
was O O O O
found O O O O
that O O O O
exhibited O O O O
clinical O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
abnormalities O O O O
consistent O O O O
with O O O O
mucopolysaccharidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
VII O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lysosomal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
storage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
beta B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glucuronidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
beta O O O O
- O O O O
Glucuronidase O O O O
activity O O O O
was O O O O
undetectable O O O O
in O O O O
affected O O O O
cat O O O O
fibroblasts O O O O
and O O O O
restored O O O O
by O O O O
retroviral O O O O
gene O O O O
transfer O O O O
of O O O O
rat O O O O
beta O O O O
- O O O O
glucuronidase O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
beta O O O O
- O O O O
Glucuronidase O O O O
mRNA O O O O
was O O O O
normal O O O O
in O O O O
affected O O O O
cat O O O O
testis O O O O
by O O O O
Northern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Normal O O O O
feline O O O O
beta O O O O
- O O O O
glucuronidase O O O O
cDNA O O O O
was O O O O
cloned O O O O
and O O O O
characterized O O O O
, O O O O
and O O O O
amplified O O O O
from O O O O
affected O O O O
cat O O O O
fibroblasts O O O O
by O O O O
reverse O O O O
transcription O O O O
coupled O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
. O O O O
    
There O O O O
was O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
A O O O O
transition O O O O
in O O O O
the O O O O
affected O O O O
cat O O O O
cDNA O O O O
that O O O O
predicted O O O O
an O O O O
E351K O O O O
substitution O O O O
, O O O O
destroyed O O O O
a O O O O
BssSI O O O O
site O O O O
, O O O O
and O O O O
eliminated O O O O
GUSB O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
in O O O O
expression O O O O
studies O O O O
. O O O O
    
Multiple O O O O
species O O O O
comparison O O O O
and O O O O
the O O O O
crystal O O O O
structure O O O O
of O O O O
human O O O O
beta O O O O
- O O O O
glucuronidase O O O O
indicated O O O O
that O O O O
E351 O O O O
is O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
residue O O O O
most O O O O
likely O O O O
essential O O O O
in O O O O
maintenance O O O O
of O O O O
the O O O O
enzymes O O O O
conformation O O O O
. O O O O
    
BssSI O O O O
digestion O O O O
of O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
products O O O O
amplified O O O O
from O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
indicated O O O O
that O O O O
affected O O O O
cats O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
and O O O O
cats O O O O
with O O O O
half O O O O
- O O O O
normal O O O O
beta O O O O
- O O O O
glucuronidase O O O O
activity O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Carriers O O O O
identified O O O O
in O O O O
this O O O O
manner O O O O
produced O O O O
affected O O O O
kittens O O O O
in O O O O
prospective O O O O
breedings O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
feline O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
VII O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breeding O O O O
colony O O O O
has O O O O
been O O O O
established O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
common O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
for O O O O
rearrangement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
on O O O O
chromosome O O O O
22q11 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
chromosome O O O O
22q11 O O O O
region O O O O
is O O O O
susceptible O O O O
to O O O O
rearrangements O O O O
that O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Three O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
cat B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
der B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
velo B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cardio O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
facial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O O O O
DiGeorge B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
VCFS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
tetrasomy O O O O
, O O O O
trisomy O O O O
or O O O O
monosomy O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
for O O O O
part O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
22q11 O O O O
. O O O O
    
VCFS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
syndrome O O O O
associated O O O O
with O O O O
22q11 O O O O
rearrangements O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
determine O O O O
whether O O O O
there O O O O
are O O O O
particular O O O O
regions O O O O
on O O O O
22q11 O O O O
that O O O O
are O O O O
prone O O O O
to O O O O
rearrangements O O O O
, O O O O
the O O O O
deletion O O O O
end O O O O
- O O O O
points O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
number O O O O
of O O O O
VCFS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
were O O O O
defined O O O O
by O O O O
haplotype O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
VCFS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
have O O O O
a O O O O
similar O O O O
3 O O O O
Mb O O O O
deletion O O O O
, O O O O
some O O O O
have O O O O
a O O O O
nested O O O O
distal O O O O
deletion O O O O
breakpoint O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
Mb O O O O
deletion O O O O
and O O O O
a O O O O
few O O O O
rare O O O O
patients O O O O
have O O O O
unique O O O O
deletions O O O O
or O O O O
translocations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
high O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
the O O O O
disorder O O O O
in O O O O
the O O O O
population O O O O
and O O O O
the O O O O
fact O O O O
that O O O O
most O O O O
cases O O O O
occur O O O O
sporadically O O O O
suggest O O O O
that O O O O
sequences O O O O
at O O O O
or O O O O
near O O O O
the O O O O
breakpoints O O O O
confer O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
rearrangements O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
this O O O O
hypothesis O O O O
, O O O O
we O O O O
developed O O O O
hamster O O O O
- O O O O
human O O O O
somatic O O O O
hybrid O O O O
cell O O O O
lines O O O O
from O O O O
VCFS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
all O O O O
three O O O O
classes O O O O
of O O O O
deletions O O O O
and O O O O
we O O O O
now O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
breakpoints O O O O
occur O O O O
within O O O O
similar O O O O
low O O O O
copy O O O O
repeats O O O O
, O O O O
termed O O O O
LCR22s O O O O
. O O O O
    
To O O O O
support O O O O
this O O O O
idea O O O O
further O O O O
, O O O O
we O O O O
identified O O O O
a O O O O
family O O O O
that O O O O
carries O O O O
an O O O O
interstitial O O O O
duplication O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
3 O O O O
Mb O O O O
region O O O O
that O O O O
is O O O O
deleted O O O O
in O O O O
VCFS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
We O O O O
present O O O O
models O O O O
to O O O O
explain O O O O
how O O O O
the O O O O
LCR22s O O O O
can O O O O
mediate O O O O
different O O O O
homologous O O O O
recombination O O O O
events O O O O
, O O O O
thereby O O O O
generating O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
rearrangements O O O O
that O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
five O O O O
additional O O O O
copies O O O O
of O O O O
the O O O O
LCR22 O O O O
on O O O O
22q11 O O O O
that O O O O
may O O O O
mediate O O O O
other O O O O
rearrangements O O O O
leading O O O O
to O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Functional O O O O
consequences O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
early O O O O
growth O O O O
response O O O O
2 O O O O
gene O O O O
( O O O O
EGR2 O O O O
) O O O O
correlate O O O O
with O O O O
severity O O O O
of O O O O
human O O O O
myelinopathies B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
early O O O O
growth O O O O
response O O O O
2 O O O O
gene O O O O
( O O O O
EGR2 O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
Cys2His2zinc O O O O
finger O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
which O O O O
is O O O O
thought O O O O
to O O O O
play O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
regulation O O O O
of O O O O
peripheral O O O O
nervous O O O O
system O O O O
myelination O O O O
. O O O O
    
This O O O O
idea O O O O
is O O O O
based O O O O
partly O O O O
on O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
homozygous O O O O
Krox20 O O O O
( O O O O
Egr2 O O O O
) O O O O
knockout O O O O
mice O O O O
, O O O O
which O O O O
display O O O O
hypomyelination B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PNS O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
block O O O O
of O O O O
Schwann O O O O
cells O O O O
at O O O O
an O O O O
early O O O O
stage O O O O
of O O O O
differentiation O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
EGR2 O O O O
gene O O O O
have O O O O
recently O O O O
been O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
peripheral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neuropathies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Charcot B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Marie O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Tooth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
Dejerine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sottas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypomyelinating O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neuropathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Three O O O O
of O O O O
the O O O O
four O O O O
EGR2 O O O O
mutations O O O O
are O O O O
dominant O O O O
and O O O O
occur O O O O
within O O O O
the O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
The O O O O
fourth O O O O
mutation O O O O
is O O O O
recessive O O O O
and O O O O
affects O O O O
the O O O O
inhibitory O O O O
domain O O O O
( O O O O
R1 O O O O
) O O O O
that O O O O
binds O O O O
the O O O O
NAB O O O O
transcriptional O O O O
co O O O O
- O O O O
repressors O O O O
. O O O O
    
A O O O O
combination O O O O
of O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
assays O O O O
and O O O O
transcriptional O O O O
analysis O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
functional O O O O
consequences O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
mutations O O O O
affect O O O O
DNA O O O O
binding O O O O
and O O O O
the O O O O
amount O O O O
of O O O O
residual O O O O
binding O O O O
directly O O O O
correlates O O O O
with O O O O
disease O O O O
severity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
R1 O O O O
domain O O O O
mutation O O O O
prevents O O O O
interaction O O O O
of O O O O
EGR2 O O O O
with O O O O
the O O O O
NAB O O O O
co O O O O
- O O O O
repressors O O O O
and O O O O
thereby O O O O
increases O O O O
transcriptional O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
provide O O O O
insight O O O O
into O O O O
the O O O O
possible O O O O
disease O O O O
mechanisms O O O O
underlying O O O O
EGR2 O O O O
mutations O O O O
and O O O O
the O O O O
reason O O O O
for O O O O
varying O O O O
severity O O O O
and O O O O
differences O O O O
in O O O O
inheritance O O O O
patterns O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
familial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurohypophyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
continued O O O O
secretion O O O O
of O O O O
mutant O O O O
weakly O O O O
active O O O O
vasopressin O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neurohypophyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
post O O O O
- O O O O
natal O O O O
development O O O O
of O O O O
arginine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vasopressin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
AVP O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
AVP O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
All O O O O
published O O O O
mutations O O O O
affect O O O O
the O O O O
signal O O O O
peptide O O O O
or O O O O
the O O O O
neurophysin O O O O
- O O O O
II O O O O
carrier O O O O
protein O O O O
and O O O O
are O O O O
presumed O O O O
to O O O O
interfere O O O O
with O O O O
processing O O O O
of O O O O
the O O O O
preprohormone O O O O
, O O O O
leading O O O O
to O O O O
neuronal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
damage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
an O O O O
unusual O O O O
Palestinian O O O O
family O O O O
consisting O O O O
of O O O O
asymptomatic O O O O
first O O O O
cousin O O O O
parents O O O O
and O O O O
three O O O O
children O O O O
affected O O O O
with O O O O
neurohypophyseal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
suggesting O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
inheritance O O O O
. O O O O
    
All O O O O
three O O O O
affected O O O O
children O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
and O O O O
the O O O O
parents O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
single O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
( O O O O
C301 O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
) O O O O
in O O O O
exon O O O O
1 O O O O
, O O O O
replacing O O O O
Pro7 O O O O
of O O O O
mature O O O O
AVP O O O O
with O O O O
Leu O O O O
( O O O O
Leu O O O O
- O O O O
AVP O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Leu O O O O
- O O O O
AVP O O O O
was O O O O
a O O O O
weak O O O O
agonist O O O O
with O O O O
approximately O O O O
30 O O O O
- O O O O
fold O O O O
reduced O O O O
binding O O O O
to O O O O
the O O O O
human O O O O
V2 O O O O
receptor O O O O
. O O O O
    
Measured O O O O
by O O O O
radioimmunoassay O O O O
with O O O O
a O O O O
synthetic O O O O
Leu O O O O
- O O O O
AVP O O O O
standard O O O O
, O O O O
serum O O O O
Leu O O O O
- O O O O
AVP O O O O
levels O O O O
were O O O O
elevated O O O O
in O O O O
all O O O O
three O O O O
children O O O O
and O O O O
further O O O O
increased O O O O
during O O O O
water O O O O
deprivation O O O O
to O O O O
as O O O O
high O O O O
as O O O O
30 O O O O
times O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
The O O O O
youngest O O O O
child O O O O
( O O O O
2 O O O O
years O O O O
old O O O O
) O O O O
was O O O O
only O O O O
mildly O O O O
affected O O O O
but O O O O
had O O O O
Leu O O O O
- O O O O
AVP O O O O
levels O O O O
similar O O O O
to O O O O
her O O O O
severely O O O O
affected O O O O
8 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
brother O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
unknown O O O O
mechanisms O O O O
may O O O O
partially O O O O
compensate O O O O
for O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
active O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
AVP O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
very O O O O
young O O O O
children O O O O
. O O O O
. O O O O
    
X O O O O
inactivation O O O O
and O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
selection O O O O
rescue O O O O
female O O O O
mice O O O O
carrying O O O O
a O O O O
Piga O O O O
- O O O O
 O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
A O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
X O O O O
linked O O O O
PIGA O O O O
gene O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glycosyl O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphatidylinositol O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
GPI O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anchored O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
proteins O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
on O O O O
blood O O O O
cells O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
paroxysmal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nocturnal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemoglobinuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
No O O O O
inherited O O O O
form O O O O
of O O O O
GPI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anchor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
been O O O O
described O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
conventional O O O O
Piga O O O O
gene O O O O
knockout O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
high O O O O
embryonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lethality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
chimeric O O O O
mice O O O O
, O O O O
we O O O O
used O O O O
the O O O O
Cre O O O O
/ O O O O
loxP O O O O
system O O O O
. O O O O
    
We O O O O
generated O O O O
mice O O O O
in O O O O
which O O O O
two O O O O
loxP O O O O
sites O O O O
flank O O O O
part O O O O
of O O O O
Piga O O O O
exon O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
After O O O O
crossbreeding O O O O
with O O O O
female O O O O
mice O O O O
of O O O O
the O O O O
EIIa O O O O
- O O O O
cre O O O O
strain O O O O
, O O O O
the O O O O
floxed O O O O
allele O O O O
undergoes O O O O
Cre O O O O
- O O O O
mediated O O O O
recombination O O O O
with O O O O
high O O O O
efficiency O O O O
during O O O O
early O O O O
embryonic O O O O
development O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
of O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
inactivation O O O O
, O O O O
female O O O O
offspring O O O O
are O O O O
mosaic O O O O
for O O O O
cells O O O O
that O O O O
express O O O O
or O O O O
lack O O O O
GPI O O O O
- O O O O
linked O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
mosaic O O O O
mice O O O O
showed O O O O
that O O O O
in O O O O
heart O O O O
, O O O O
lung O O O O
, O O O O
kidney O O O O
, O O O O
brain O O O O
, O O O O
and O O O O
liver O O O O
, O O O O
mainly O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
Piga O O O O
is O O O O
active O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
these O O O O
tissues O O O O
require O O O O
GPI O O O O
- O O O O
linked O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
The O O O O
salient O O O O
exceptions O O O O
were O O O O
spleen O O O O
, O O O O
thymus O O O O
, O O O O
and O O O O
red O O O O
blood O O O O
cells O O O O
, O O O O
which O O O O
had O O O O
almost O O O O
equal O O O O
numbers O O O O
of O O O O
cells O O O O
expressing O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
or O O O O
the O O O O
recombined O O O O
allele O O O O
, O O O O
implying O O O O
that O O O O
GPI O O O O
- O O O O
linked O O O O
proteins O O O O
are O O O O
not O O O O
essential O O O O
for O O O O
the O O O O
derivation O O O O
of O O O O
these O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
PIGA O O O O
( O O O O
- O O O O
) O O O O
cells O O O O
had O O O O
no O O O O
growth O O O O
advantage O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
other O O O O
factors O O O O
are O O O O
needed O O O O
for O O O O
their O O O O
clonal O O O O
dominance O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
paroxysmal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nocturnal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemoglobinuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
does O O O O
not O O O O
produce O O O O
a O O O O
 O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Targeted O O O O
mutagenesis O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
produce O O O O
two O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
murine O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
Hfe O O O O
) O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
mutation O O O O
deletes O O O O
a O O O O
large O O O O
portion O O O O
of O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
, O O O O
generating O O O O
a O O O O
 O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
The O O O O
second O O O O
mutation O O O O
introduces O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
C282Y O O O O
) O O O O
into O O O O
the O O O O
Hfe O O O O
locus O O O O
, O O O O
but O O O O
otherwise O O O O
leaves O O O O
the O O O O
gene O O O O
intact O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
is O O O O
identical O O O O
to O O O O
the O O O O
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
mutation O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mice O O O O
carrying O O O O
each O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
mutations O O O O
were O O O O
bred O O O O
and O O O O
analyzed O O O O
. O O O O
    
Homozygosity O O O O
for O O O O
either O O O O
mutation O O O O
results O O O O
in O O O O
postnatal O O O O
iron O O O O
loading O O O O
. O O O O
    
The O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
 O O O O
mutation O O O O
are O O O O
more O O O O
severe O O O O
than O O O O
the O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Mice O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
either O O O O
mutation O O O O
accumulate O O O O
more O O O O
iron O O O O
than O O O O
normal O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
Interestingly O O O O
, O O O O
although O O O O
liver O O O O
iron O O O O
stores O O O O
are O O O O
greatly O O O O
increased O O O O
, O O O O
splenic O O O O
iron O O O O
is O O O O
decreased O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
does O O O O
not O O O O
result O O O O
in O O O O
a O O O O
 O O O O
allele O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
analysis O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Emery O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
milder O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
emerin O O O O
gene O O O O
in O O O O
22 O O O O
families O O O O
with O O O O
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
revealed O O O O
mutations O O O O
in O O O O
21 O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
confirming O O O O
that O O O O
emerin O O O O
mutations O O O O
can O O O O
be O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
families O O O O
with O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
EMD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Most O O O O
emerin O O O O
mutations O O O O
result O O O O
in O O O O
absence O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
three O O O O
mutations O O O O
( O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
Pro183Thr O O O O
and O O O O
two O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletions O O O O
removing O O O O
residues O O O O
95 O O O O
- O O O O
99 O O O O
and O O O O
236 O O O O
- O O O O
241 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
) O O O O
were O O O O
unusual O O O O
in O O O O
being O O O O
associated O O O O
with O O O O
expression O O O O
of O O O O
mutant O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
The O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
these O O O O
families O O O O
was O O O O
compared O O O O
in O O O O
detail O O O O
with O O O O
the O O O O
clinical O O O O
features O O O O
in O O O O
cases O O O O
with O O O O
typical O O O O
 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
For O O O O
the O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletions O O O O
there O O O O
were O O O O
no O O O O
significant O O O O
differences O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
family O O O O
with O O O O
the O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
was O O O O
milder O O O O
. O O O O
    
Age O O O O
at O O O O
onset O O O O
was O O O O
later O O O O
for O O O O
first O O O O
symptoms O O O O
and O O O O
for O O O O
development O O O O
of O O O O
ankle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
contractures O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
muscle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
weakness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
have O O O O
diagnostic O O O O
implications O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
pointing O O O O
to O O O O
functionally O O O O
important O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
emerin O O O O
protein O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Severe O O O O
clinical O O O O
expression O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Emery O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Emery O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
relatively O O O O
rare O O O O
benign B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neuromuscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
which O O O O
can O O O O
vary O O O O
remarkably O O O O
in O O O O
onset O O O O
, O O O O
course O O O O
and O O O O
severity O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
, O O O O
a O O O O
TCTAC O O O O
deletion O O O O
spanning O O O O
the O O O O
nucleotides O O O O
631 O O O O
- O O O O
635 O O O O
of O O O O
the O O O O
emerin O O O O
gene O O O O
caused O O O O
an O O O O
unusually O O O O
severe O O O O
disease O O O O
phenotype O O O O
including O O O O
loss B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ambulation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
severe O O O O
muscle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
wasting O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
two O O O O
affected O O O O
brothers O O O O
. O O O O
    
The O O O O
same O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
previously O O O O
in O O O O
an O O O O
unrelated O O O O
family O O O O
showing O O O O
a O O O O
significantly O O O O
milder O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
interfamilial O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
distribution O O O O
and O O O O
in O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
features O O O O
in O O O O
the O O O O
two O O O O
families O O O O
point O O O O
to O O O O
environmental O O O O
or O O O O
genetic O O O O
modification O O O O
as O O O O
the O O O O
cause O O O O
of O O O O
clinical O O O O
variability O O O O
in O O O O
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Common O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
do O O O O
not O O O O
contribute O O O O
to O O O O
early O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Jewish O O O O
men O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
Families O O O O
with O O O O
a O O O O
high O O O O
incidence O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
subsequently O O O O
shown O O O O
to O O O O
have O O O O
terminating O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
, O O O O
appear O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
higher O O O O
incidence O O O O
of O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
among O O O O
male O O O O
relatives O O O O
. O O O O
    
We O O O O
aimed O O O O
to O O O O
determine O O O O
whether O O O O
the O O O O
common O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
in O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
men O O O O
predisposed O O O O
them O O O O
to O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
METHODS O O O O
We O O O O
examined O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
from O O O O
83 O O O O
( O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
185delAG O O O O
) O O O O
or O O O O
82 O O O O
( O O O O
for O O O O
BRCA2 O O O O
6174delT O O O O
) O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
most O O O O
of O O O O
whom O O O O
were O O O O
treated O O O O
at O O O O
a O O O O
relatively O O O O
young O O O O
age O O O O
, O O O O
for O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
germline O O O O
mutation O O O O
in O O O O
each O O O O
gene O O O O
seen O O O O
in O O O O
the O O O O
Ashkenazi O O O O
population O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
Our O O O O
study O O O O
should O O O O
have O O O O
been O O O O
able O O O O
to O O O O
detect O O O O
a O O O O
4 O O O O
- O O O O
5 O O O O
- O O O O
fold O O O O
increase O O O O
in O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
mutation O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
only O O O O
one O O O O
( O O O O
1 O O O O
. O O O O
15 O O O O
% O O O O
; O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
, O O O O
0 O O O O
- O O O O
3 O O O O
. O O O O
6 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
was O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
, O O O O
and O O O O
only O O O O
two O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
BRCA2 O O O O
mutation O O O O
( O O O O
2 O O O O
. O O O O
4 O O O O
% O O O O
; O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
, O O O O
0 O O O O
- O O O O
6 O O O O
. O O O O
2 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
The O O O O
incidence O O O O
of O O O O
each O O O O
of O O O O
the O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
these O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
closely O O O O
matched O O O O
their O O O O
incidence O O O O
( O O O O
about O O O O
1 O O O O
% O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
general O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
population O O O O
. O O O O
    
This O O O O
suggests O O O O
that O O O O
unlike O O O O
cases O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
do O O O O
not O O O O
significantly O O O O
predispose O O O O
men O O O O
to O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
    
Beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
accumulation O O O O
and O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
CTNNB1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
hepatoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Hepatoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
liver O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
occurs O O O O
in O O O O
children O O O O
at O O O O
an O O O O
average O O O O
age O O O O
of O O O O
2 O O O O
to O O O O
3 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
Epidemiologic O O O O
studies O O O O
have O O O O
shown O O O O
an O O O O
increased O O O O
frequency O O O O
of O O O O
this O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O O O O
in O O O O
families O O O O
affected O O O O
by O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
to O O O O
the O O O O
epidemiologic O O O O
data O O O O
, O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
studies O O O O
suggest O O O O
that O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
may O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
hepatoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumorigenesis O O O O
. O O O O
    
A O O O O
major O O O O
function O O O O
of O O O O
APC O O O O
is O O O O
the O O O O
downregulation O O O O
of O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
, O O O O
a O O O O
transcription O O O O
- O O O O
activating O O O O
protein O O O O
with O O O O
oncogenic O O O O
potential O O O O
. O O O O
    
In O O O O
an O O O O
ongoing O O O O
immunohistochemical O O O O
study O O O O
of O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
expression O O O O
in O O O O
sporadic O O O O
cases O O O O
of O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
types O O O O
that O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
observed O O O O
increased O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
levels O O O O
in O O O O
the O O O O
cytoplasm O O O O
and O O O O
in O O O O
the O O O O
nuclei O O O O
of O O O O
three O O O O
investigated O O O O
hepatoblastomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Sequencing O O O O
of O O O O
exon O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
gene O O O O
( O O O O
CTNNB1 O O O O
) O O O O
revealed O O O O
an O O O O
activating O O O O
mutation O O O O
in O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
samples O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
indicate O O O O
for O O O O
the O O O O
first O O O O
time O O O O
that O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
accumulation O O O O
may O O O O
play O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
hepatoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
that O O O O
activating O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
gene O O O O
may O O O O
substitute O O O O
biallelic O O O O
APC O O O O
inactivation O O O O
in O O O O
this O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O O O O
. O O O O
    
Genes O O O O
Chromosomes O O O O
Cancer O O O O
25 O O O O
399 O O O O
- O O O O
402 O O O O
, O O O O
1999 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Decrease O O O O
in O O O O
GTP O O O O
cyclohydrolase O O O O
I O O O O
gene O O O O
expression O O O O
caused O O O O
by O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
one O O O O
allele O O O O
in O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
progressive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
marked O O O O
diurnal O O O O
fluctuation O O O O
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
progressive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
marked O O O O
diurnal O O O O
fluctuation O O O O
( O O O O
HPD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
dopa B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
responsive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
DRD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
have O O O O
been O O O O
recently O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
GTP O O O O
cyclohydrolase O O O O
I O O O O
( O O O O
GCH1 O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
quantified O O O O
the O O O O
mRNA O O O O
level O O O O
of O O O O
GCH1 O O O O
in O O O O
phytohemagglutinin O O O O
( O O O O
PHA O O O O
) O O O O
- O O O O
stimulated O O O O
mononuclear O O O O
blood O O O O
cells O O O O
from O O O O
one O O O O
Japanese O O O O
family O O O O
that O O O O
do O O O O
not O O O O
have O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
or O O O O
splice O O O O
junctions O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
amounts O O O O
of O O O O
the O O O O
GCH1 O O O O
mRNA O O O O
were O O O O
decreased O O O O
to O O O O
about O O O O
40 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
level O O O O
in O O O O
both O O O O
patients O O O O
and O O O O
carriers O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
found O O O O
that O O O O
the O O O O
GCH1 O O O O
mRNA O O O O
was O O O O
transcribed O O O O
from O O O O
only O O O O
one O O O O
allele O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
the O O O O
other O O O O
allele O O O O
was O O O O
in O O O O
an O O O O
inactive O O O O
state O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
some O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
should O O O O
exist O O O O
on O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
alleles O O O O
in O O O O
some O O O O
unknown O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
GCH1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
may O O O O
decrease O O O O
the O O O O
GCH1 O O O O
mRNA O O O O
causing O O O O
the O O O O
HPD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
DRD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
symptoms O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Sulfate O O O O
transport O O O O
is O O O O
not O O O O
impaired O O O O
in O O O O
pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thyrocytes O O O O
. O O O O
    
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
form O O O O
of O O O O
syndromic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
characterized O O O O
by O O O O
dyshormonogenic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
goiter O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
sensory B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neural O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
disease O O O O
( O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
been O O O O
cloned O O O O
, O O O O
but O O O O
its O O O O
function O O O O
is O O O O
as O O O O
yet O O O O
unknown O O O O
and O O O O
the O O O O
connection O O O O
between O O O O
thyroid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
goiter O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
sensory B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neural O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
remains O O O O
an O O O O
enigma O O O O
. O O O O
    
PDS O O O O
codes O O O O
for O O O O
a O O O O
novel O O O O
protein O O O O
, O O O O
pendrin O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
closely O O O O
related O O O O
to O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
sufate O O O O
transporters O O O O
. O O O O
    
Mechanisms O O O O
by O O O O
which O O O O
abnormal O O O O
sulfate O O O O
transport O O O O
could O O O O
deleteriously O O O O
affect O O O O
iodide O O O O
organification O O O O
have O O O O
been O O O O
proposed O O O O
. O O O O
    
We O O O O
tested O O O O
sulfate O O O O
transport O O O O
in O O O O
thyrocytes O O O O
obtained O O O O
from O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
found O O O O
that O O O O
it O O O O
was O O O O
not O O O O
defective O O O O
. O O O O
    
This O O O O
suggests O O O O
that O O O O
pendrin O O O O
in O O O O
fact O O O O
may O O O O
not O O O O
be O O O O
a O O O O
sulfate O O O O
transporter O O O O
, O O O O
and O O O O
emphasizes O O O O
the O O O O
importance O O O O
of O O O O
functional O O O O
studies O O O O
on O O O O
this O O O O
novel O O O O
protein O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Small O O O O
deletions O O O O
in O O O O
the O O O O
type O O O O
II O O O O
collagen O O O O
triple O O O O
helix O O O O
produce O O O O
kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
moderately O O O O
severe O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
collagenopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
characterized O O O O
by O O O O
short O O O O
trunk O O O O
and O O O O
limbs O O O O
, O O O O
kyphoscoliosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
midface B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
severe O O O O
myopia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
hearing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
that O O O O
encodes O O O O
type O O O O
II O O O O
collagen O O O O
( O O O O
COL2A1 O O O O
) O O O O
, O O O O
the O O O O
predominant O O O O
protein O O O O
of O O O O
cartilage O O O O
, O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
individuals O O O O
with O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
All O O O O
but O O O O
two O O O O
of O O O O
these O O O O
previously O O O O
described O O O O
mutations O O O O
cause O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletions O O O O
in O O O O
type O O O O
II O O O O
collagen O O O O
, O O O O
either O O O O
by O O O O
small O O O O
deletions O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
or O O O O
splice O O O O
site O O O O
alterations O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
all O O O O
but O O O O
one O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
is O O O O
located O O O O
between O O O O
exons O O O O
12 O O O O
and O O O O
24 O O O O
in O O O O
the O O O O
COL2A1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
used O O O O
heteroduplex O O O O
analysis O O O O
to O O O O
identify O O O O
sequence O O O O
anomalies O O O O
in O O O O
five O O O O
individuals O O O O
with O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
index O O O O
patients O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
identified O O O O
four O O O O
new O O O O
dominant O O O O
mutations O O O O
in O O O O
COL2A1 O O O O
that O O O O
result O O O O
in O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
a O O O O
21 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
in O O O O
exon O O O O
16 O O O O
, O O O O
an O O O O
18 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
in O O O O
exon O O O O
19 O O O O
, O O O O
and O O O O
4 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletions O O O O
in O O O O
the O O O O
splice O O O O
donor O O O O
sites O O O O
of O O O O
introns O O O O
14 O O O O
and O O O O
20 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
previously O O O O
described O O O O
28 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
at O O O O
the O O O O
COL2A1 O O O O
exon O O O O
12 O O O O
- O O O O
intron O O O O
12 O O O O
junction O O O O
, O O O O
deleting O O O O
the O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
, O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
fifth O O O O
case O O O O
. O O O O
    
The O O O O
latter O O O O
three O O O O
mutations O O O O
are O O O O
predicted O O O O
to O O O O
result O O O O
in O O O O
exon O O O O
skipping O O O O
in O O O O
the O O O O
mRNA O O O O
encoded O O O O
from O O O O
the O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
results O O O O
from O O O O
shorter O O O O
type O O O O
II O O O O
collagen O O O O
monomers O O O O
, O O O O
and O O O O
support O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
alteration O O O O
of O O O O
a O O O O
specific O O O O
COL2A1 O O O O
domain O O O O
, O O O O
which O O O O
may O O O O
span O O O O
from O O O O
exons O O O O
12 O O O O
to O O O O
24 O O O O
, O O O O
leads O O O O
to O O O O
the O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Classical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridyl O O O O
transferase O O O O
( O O O O
GALT O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Classical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridyl O O O O
transferase O O O O
( O O O O
GALT O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
, O O O O
in O O O O
turn O O O O
, O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
GALT O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
disorder O O O O
exhibits O O O O
considerable O O O O
allelic O O O O
heterogeneity O O O O
and O O O O
, O O O O
at O O O O
the O O O O
end O O O O
of O O O O
1998 O O O O
, O O O O
more O O O O
than O O O O
150 O O O O
different O O O O
base O O O O
changes O O O O
were O O O O
recorded O O O O
in O O O O
24 O O O O
different O O O O
populations O O O O
and O O O O
ethnic O O O O
groups O O O O
in O O O O
15 O O O O
countries O O O O
worldwide O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
most O O O O
frequently O O O O
cited O O O O
are O O O O
Q188R O O O O
, O O O O
K285N O O O O
, O O O O
S135L O O O O
, O O O O
and O O O O
N314D O O O O
. O O O O
    
Q188R O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
mutation O O O O
in O O O O
European O O O O
populations O O O O
or O O O O
in O O O O
those O O O O
predominantly O O O O
of O O O O
European O O O O
descent O O O O
. O O O O
    
Overall O O O O
, O O O O
it O O O O
accounts O O O O
for O O O O
60 O O O O
- O O O O
70 O O O O
% O O O O
of O O O O
mutant O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
but O O O O
there O O O O
are O O O O
significant O O O O
differences O O O O
in O O O O
its O O O O
relative O O O O
frequency O O O O
in O O O O
individual O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
Individuals O O O O
homoallelic O O O O
for O O O O
Q188R O O O O
tend O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
and O O O O
this O O O O
is O O O O
in O O O O
keeping O O O O
with O O O O
the O O O O
virtually O O O O
complete O O O O
loss O O O O
of O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
observed O O O O
in O O O O
in O O O O
vitro O O O O
expression O O O O
systems O O O O
. O O O O
    
Globally O O O O
, O O O O
K285N O O O O
is O O O O
rarer O O O O
, O O O O
but O O O O
in O O O O
many O O O O
European O O O O
populations O O O O
it O O O O
can O O O O
be O O O O
found O O O O
on O O O O
25 O O O O
- O O O O
40 O O O O
% O O O O
of O O O O
mutant O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
invariably O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
S135L O O O O
is O O O O
found O O O O
almost O O O O
exclusively O O O O
in O O O O
African O O O O
Americans O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vitro O O O O
expression O O O O
results O O O O
are O O O O
discrepant O O O O
, O O O O
but O O O O
some O O O O
individuals O O O O
carrying O O O O
S135L O O O O
appear O O O O
to O O O O
exhibit O O O O
GALT O O O O
activity O O O O
in O O O O
some O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
Duarte O O O O
1 O O O O
( O O O O
or O O O O
Los O O O O
Angeles O O O O
) O O O O
and O O O O
Duarte O O O O
2 O O O O
( O O O O
or O O O O
Duarte O O O O
) O O O O
variants O O O O
carry O O O O
the O O O O
same O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
, O O O O
N314D O O O O
, O O O O
even O O O O
though O O O O
D1 O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
increased O O O O
erythrocyte O O O O
GALT O O O O
activity O O O O
and O O O O
D2 O O O O
with O O O O
reduced O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
N314D O O O O
is O O O O
in O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
with O O O O
other O O O O
base O O O O
changes O O O O
that O O O O
differ O O O O
on O O O O
the O O O O
D1 O O O O
and O O O O
D2 O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
N314D O O O O
does O O O O
not O O O O
impair O O O O
GALT O O O O
activity O O O O
in O O O O
in O O O O
vitro O O O O
expression O O O O
systems O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
there O O O O
are O O O O
differences O O O O
in O O O O
the O O O O
abundance O O O O
of O O O O
GALT O O O O
protein O O O O
in O O O O
lymphoblastoid O O O O
cells O O O O
lines O O O O
from O O O O
D2 O O O O
and O O O O
D1 O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
unclear O O O O
whether O O O O
the O O O O
specific O O O O
molecular O O O O
changes O O O O
that O O O O
distinguish O O O O
the O O O O
D1 O O O O
and O O O O
D2 O O O O
alleles O O O O
account O O O O
for O O O O
the O O O O
different O O O O
activities O O O O
. O O O O
    
The O O O O
considerable O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
documented O O O O
to O O O O
date O O O O
undoubtedly O O O O
contributes O O O O
to O O O O
the O O O O
phenotypic O O O O
heterogeneity O O O O
that O O O O
is O O O O
observed O O O O
in O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
additional O O O O
effects O O O O
of O O O O
nonallelic O O O O
variation O O O O
and O O O O
other O O O O
constitutional O O O O
factors O O O O
on O O O O
phenotypic O O O O
variability O O O O
remain O O O O
to O O O O
be O O O O
elucidated O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
definition O O O O
of O O O O
a O O O O
risk O O O O
factor O O O O
for O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
to O O O O
develop O O O O
an O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
the O O O O
nature O O O O
of O O O O
somatic O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
mutations O O O O
, O O O O
we O O O O
analyzed O O O O
173 O O O O
primary O O O O
sporadic O O O O
human O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
, O O O O
using O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
and O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformational O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
of O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
We O O O O
detected O O O O
abnormal O O O O
SSCP O O O O
pattern O O O O
in O O O O
73 O O O O
samples O O O O
. O O O O
    
After O O O O
sequencing O O O O
, O O O O
we O O O O
identified O O O O
microdeletions O O O O
in O O O O
58 O O O O
% O O O O
of O O O O
cases O O O O
, O O O O
microinsertions O O O O
in O O O O
17 O O O O
% O O O O
, O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
8 O O O O
% O O O O
, O O O O
and O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
17 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
these O O O O
mutations O O O O
, O O O O
50 O O O O
% O O O O
correspond O O O O
to O O O O
new O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
only O O O O
in O O O O
the O O O O
nonpapillary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
subtype O O O O
, O O O O
as O O O O
previously O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
To O O O O
compare O O O O
somatic O O O O
and O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
, O O O O
we O O O O
used O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
database O O O O
, O O O O
which O O O O
includes O O O O
507 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
study O O O O
of O O O O
mutational O O O O
events O O O O
revealed O O O O
a O O O O
significant O O O O
difference O O O O
between O O O O
somatic O O O O
and O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
with O O O O
mutations O O O O
leading O O O O
to O O O O
truncated O O O O
proteins O O O O
observed O O O O
in O O O O
78 O O O O
% O O O O
of O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
vs O O O O
only O O O O
37 O O O O
% O O O O
in O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
( O O O O
P O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
001 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
postulated O O O O
that O O O O
a O O O O
specific O O O O
pattern O O O O
of O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
RCC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
pattern O O O O
corresponds O O O O
to O O O O
mutations O O O O
leading O O O O
mainly O O O O
to O O O O
truncated O O O O
proteins O O O O
with O O O O
few O O O O
specific O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
then O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
, O O O O
based O O O O
on O O O O
the O O O O
nature O O O O
of O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
observed O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
in O O O O
77 O O O O
% O O O O
of O O O O
cases O O O O
with O O O O
mutations O O O O
leading O O O O
to O O O O
truncated O O O O
proteins O O O O
versus O O O O
55 O O O O
% O O O O
in O O O O
cases O O O O
with O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
( O O O O
P O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
05 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
mutations O O O O
resulting O O O O
in O O O O
truncated O O O O
proteins O O O O
may O O O O
lead O O O O
to O O O O
a O O O O
higher O O O O
risk O O O O
of O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
    
Defective O O O O
CTLA O O O O
- O O O O
4 O O O O
cycling O O O O
pathway O O O O
in O O O O
Chediak B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Higashi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
a O O O O
possible O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
deregulation O O O O
of O O O O
T O O O O
lymphocyte O O O O
activation O O O O
. O O O O
    
Cytotoxic O O O O
T O O O O
lymphocyte O O O O
- O O O O
associated O O O O
antigen O O O O
4 O O O O
( O O O O
CTLA O O O O
- O O O O
4 O O O O
, O O O O
also O O O O
known O O O O
as O O O O
CD152 O O O O
) O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
play O O O O
a O O O O
major O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
regulation O O O O
of O O O O
T O O O O
cell O O O O
activation O O O O
. O O O O
    
Its O O O O
membrane O O O O
expression O O O O
is O O O O
highly O O O O
regulated O O O O
by O O O O
endocytosis O O O O
and O O O O
trafficking O O O O
through O O O O
the O O O O
secretory O O O O
lysosome O O O O
pathway O O O O
. O O O O
    
Chediak B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Higashi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CHS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
lysosomal O O O O
trafficking O O O O
regulator O O O O
gene O O O O
, O O O O
LYST O O O O
. O O O O
    
It O O O O
results O O O O
in O O O O
defective O O O O
membrane O O O O
targeting O O O O
of O O O O
the O O O O
proteins O O O O
present O O O O
in O O O O
secretory O O O O
lysosomes O O O O
, O O O O
and O O O O
it O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
features O O O O
, O O O O
including O O O O
a O O O O
lymphoproliferative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
hemophagocytosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
murine O O O O
equivalent O O O O
of O O O O
CHS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
beige O O O O
mice O O O O
, O O O O
present O O O O
similar O O O O
characteristics O O O O
but O O O O
do O O O O
not O O O O
develop O O O O
the O O O O
lymphoproliferative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
herein O O O O
that O O O O
CTLA O O O O
- O O O O
4 O O O O
is O O O O
present O O O O
in O O O O
enlarged O O O O
, O O O O
abnormal O O O O
vesicles O O O O
in O O O O
CHS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
T O O O O
cells O O O O
and O O O O
is O O O O
not O O O O
properly O O O O
expressed O O O O
at O O O O
the O O O O
cell O O O O
surface O O O O
after O O O O
T O O O O
cell O O O O
activation O O O O
, O O O O
whereas O O O O
its O O O O
surface O O O O
expression O O O O
is O O O O
not O O O O
impaired O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
therefore O O O O
proposed O O O O
that O O O O
the O O O O
defective O O O O
surface O O O O
expression O O O O
of O O O O
CTLA O O O O
- O O O O
4 O O O O
by O O O O
CHS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
T O O O O
cells O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
generation O O O O
of O O O O
lymphoproliferative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
observation O O O O
may O O O O
provide O O O O
insight O O O O
into O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
CTLA O O O O
- O O O O
4 O O O O
in O O O O
humans O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Proteolipoprotein O O O O
gene O O O O
analysis O O O O
in O O O O
82 O O O O
patients O O O O
with O O O O
sporadic O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
duplications O O O O
, O O O O
the O O O O
major O O O O
cause O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
, O O O O
originate O O O O
more O O O O
frequently O O O O
in O O O O
male O O O O
germ O O O O
cells O O O O
, O O O O
but O O O O
point O O O O
mutations O O O O
do O O O O
not O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Clinical O O O O
European O O O O
Network O O O O
on O O O O
Brain B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Dysmyelinating O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
developmental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
myelination O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
affecting O O O O
the O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
and O O O O
segregating O O O O
with O O O O
the O O O O
proteolipoprotein O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
Investigating O O O O
82 O O O O
strictly O O O O
selected O O O O
sporadic O O O O
cases O O O O
of O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
found O O O O
PLP O O O O
mutations O O O O
in O O O O
77 O O O O
% O O O O
; O O O O
complete O O O O
PLP O O O O
- O O O O
gene O O O O
duplications O O O O
were O O O O
the O O O O
most O O O O
frequent O O O O
abnormality O O O O
( O O O O
62 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
whereas O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
coding O O O O
or O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
were O O O O
involved O O O O
less O O O O
frequently O O O O
( O O O O
38 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
maternal O O O O
status O O O O
of O O O O
56 O O O O
cases O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
origin O O O O
of O O O O
both O O O O
types O O O O
of O O O O
PLP O O O O
mutation O O O O
, O O O O
since O O O O
this O O O O
is O O O O
relevant O O O O
to O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
22 O O O O
point O O O O
mutations O O O O
, O O O O
68 O O O O
% O O O O
of O O O O
mothers O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
mutation O O O O
, O O O O
a O O O O
value O O O O
identical O O O O
to O O O O
the O O O O
two O O O O
- O O O O
thirds O O O O
of O O O O
carrier O O O O
mothers O O O O
that O O O O
would O O O O
be O O O O
expected O O O O
if O O O O
there O O O O
were O O O O
an O O O O
equal O O O O
mutation O O O O
rate O O O O
in O O O O
male O O O O
and O O O O
female O O O O
germ O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
In O O O O
sharp O O O O
contrast O O O O
, O O O O
among O O O O
the O O O O
34 O O O O
duplicated O O O O
cases O O O O
, O O O O
91 O O O O
% O O O O
of O O O O
mothers O O O O
were O O O O
carriers O O O O
, O O O O
a O O O O
value O O O O
significantly O O O O
( O O O O
chi2 O O O O
= O O O O
9 O O O O
. O O O O
20 O O O O
, O O O O
P O O O O
< O O O O
. O O O O
01 O O O O
) O O O O
in O O O O
favor O O O O
of O O O O
a O O O O
male O O O O
bias O O O O
, O O O O
with O O O O
an O O O O
estimation O O O O
of O O O O
the O O O O
male O O O O
/ O O O O
female O O O O
mutation O O O O
frequency O O O O
( O O O O
k O O O O
) O O O O
of O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
we O O O O
observed O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
de O O O O
novo O O O O
mutations O O O O
between O O O O
parental O O O O
and O O O O
grandparental O O O O
generations O O O O
in O O O O
17 O O O O
three O O O O
- O O O O
generation O O O O
families O O O O
, O O O O
which O O O O
allowed O O O O
a O O O O
direct O O O O
estimation O O O O
of O O O O
the O O O O
k O O O O
value O O O O
( O O O O
k O O O O
= O O O O
11 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Again O O O O
, O O O O
a O O O O
significant O O O O
male O O O O
mutation O O O O
imbalance O O O O
was O O O O
observed O O O O
only O O O O
for O O O O
the O O O O
duplications O O O O
. O O O O
    
Chromosome O O O O
breakage O O O O
in O O O O
the O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Angelman O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
involves O O O O
recombination O O O O
between O O O O
large O O O O
, O O O O
transcribed O O O O
repeats O O O O
at O O O O
proximal O O O O
and O O O O
distal O O O O
breakpoints O O O O
. O O O O
    
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
Angelman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
are O O O O
distinct O O O O
neurobehavioral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
most O O O O
often O O O O
arise O O O O
from O O O O
a O O O O
4 O O O O
- O O O O
Mb O O O O
deletion O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
during O O O O
paternal O O O O
or O O O O
maternal O O O O
gametogenesis O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
At O O O O
a O O O O
de O O O O
novo O O O O
frequency O O O O
of O O O O
approximately O O O O
. O O O O
    
67 O O O O
- O O O O
1 O O O O
/ O O O O
10 O O O O
, O O O O
000 O O O O
births O O O O
, O O O O
these O O O O
deletions O O O O
represent O O O O
a O O O O
common O O O O
structural O O O O
chromosome O O O O
change O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
genome O O O O
. O O O O
    
To O O O O
elucidate O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
underlying O O O O
these O O O O
events O O O O
, O O O O
we O O O O
characterized O O O O
the O O O O
regions O O O O
that O O O O
contain O O O O
two O O O O
proximal O O O O
breakpoint O O O O
clusters O O O O
and O O O O
a O O O O
distal O O O O
cluster O O O O
. O O O O
    
Novel O O O O
DNA O O O O
sequences O O O O
potentially O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
breakpoints O O O O
were O O O O
positionally O O O O
cloned O O O O
from O O O O
YACs O O O O
within O O O O
or O O O O
near O O O O
these O O O O
regions O O O O
. O O O O
    
Analyses O O O O
of O O O O
rodent O O O O
- O O O O
human O O O O
somatic O O O O
- O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
, O O O O
YAC O O O O
contigs O O O O
, O O O O
and O O O O
FISH O O O O
of O O O O
normal O O O O
or O O O O
rearranged O O O O
chromosomes O O O O
15 O O O O
identified O O O O
duplicated O O O O
sequences O O O O
( O O O O
the O O O O
END O O O O
repeats O O O O
) O O O O
at O O O O
or O O O O
near O O O O
the O O O O
breakpoints O O O O
. O O O O
    
The O O O O
END O O O O
- O O O O
repeat O O O O
units O O O O
are O O O O
derived O O O O
from O O O O
large O O O O
genomic O O O O
duplications O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
gene O O O O
( O O O O
HERC2 O O O O
) O O O O
, O O O O
many O O O O
copies O O O O
of O O O O
which O O O O
are O O O O
transcriptionally O O O O
active O O O O
in O O O O
germline O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
five O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
analyzed O O O O
to O O O O
date O O O O
has O O O O
an O O O O
identifiable O O O O
, O O O O
rearranged O O O O
HERC2 O O O O
transcript O O O O
derived O O O O
from O O O O
the O O O O
deletion O O O O
event O O O O
. O O O O
    
We O O O O
postulate O O O O
that O O O O
the O O O O
END O O O O
repeats O O O O
flanking O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
mediate O O O O
homologous O O O O
recombination O O O O
resulting O O O O
in O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
we O O O O
propose O O O O
that O O O O
active O O O O
transcription O O O O
of O O O O
these O O O O
repeats O O O O
in O O O O
male O O O O
and O O O O
female O O O O
germ O O O O
cells O O O O
may O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
homologous O O O O
recombination O O O O
process O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
analysis O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
Brazilian O O O O
family O O O O
with O O O O
van B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
der O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Woude O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suggests O O O O
the O O O O
existence O O O O
of O O O O
a O O O O
susceptibility O O O O
locus O O O O
for O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
17p11 O O O O
. O O O O
2 O O O O
- O O O O
11 O O O O
. O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
van B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
der O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Woude O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
which O O O O
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
1q32 O O O O
- O O O O
41 O O O O
, O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
pits B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sinuses O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lower O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
P O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
bifid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
uvula O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
hypodontia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
H B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
expression O O O O
of O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
which O O O O
has O O O O
incomplete O O O O
penetrance O O O O
, O O O O
is O O O O
highly O O O O
variable O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
CL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
P O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
CP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
within O O O O
the O O O O
same O O O O
genealogy O O O O
and O O O O
a O O O O
recurrence O O O O
risk O O O O
< O O O O
40 O O O O
% O O O O
for O O O O
CP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
among O O O O
descendants O O O O
with O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
suggested O O O O
that O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
clefts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
this O O O O
syndrome O O O O
is O O O O
influenced O O O O
by O O O O
modifying O O O O
genes O O O O
at O O O O
other O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
To O O O O
test O O O O
this O O O O
hypothesis O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
conducted O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
Brazilian O O O O
kindred O O O O
with O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
considering O O O O
as O O O O
affected O O O O
the O O O O
individuals O O O O
with O O O O
CP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
regardless O O O O
of O O O O
whether O O O O
it O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
other O O O O
clinical O O O O
signs O O O O
of O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
a O O O O
gene O O O O
at O O O O
17p11 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
- O O O O
11 O O O O
2 O O O O
- O O O O
11 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
, O O O O
together O O O O
with O O O O
the O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
at O O O O
1p32 O O O O
- O O O O
41 O O O O
, O O O O
enhances O O O O
the O O O O
probability O O O O
of O O O O
CP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
an O O O O
individual O O O O
carrying O O O O
the O O O O
two O O O O
at O O O O
- O O O O
risk O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
If O O O O
this O O O O
hypothesis O O O O
is O O O O
confirmed O O O O
in O O O O
other O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pedigrees O O O O
, O O O O
it O O O O
will O O O O
represent O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
first O O O O
examples O O O O
of O O O O
a O O O O
gene O O O O
, O O O O
mapped O O O O
through O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
, O O O O
which O O O O
modifies O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
a O O O O
major O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
New O O O O
mutations O O O O
, O O O O
polymorphisms O O O O
, O O O O
and O O O O
rare O O O O
variants O O O O
in O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
detected O O O O
by O O O O
a O O O O
novel O O O O
SSCP O O O O
strategy O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
for O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
ATM O O O O
, O O O O
spans O O O O
about O O O O
150 O O O O
kb O O O O
of O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
ATM O O O O
mutations O O O O
are O O O O
found O O O O
along O O O O
the O O O O
entire O O O O
gene O O O O
, O O O O
with O O O O
no O O O O
evidence O O O O
of O O O O
a O O O O
mutational O O O O
hot O O O O
spot O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
DNA O O O O
as O O O O
the O O O O
starting O O O O
material O O O O
, O O O O
we O O O O
screened O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
in O O O O
92 O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
using O O O O
an O O O O
optimized O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
technique O O O O
that O O O O
detected O O O O
all O O O O
previously O O O O
known O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
segments O O O O
being O O O O
analyzed O O O O
. O O O O
    
To O O O O
expedite O O O O
screening O O O O
, O O O O
we O O O O
sequentially O O O O
loaded O O O O
the O O O O
SSCP O O O O
gels O O O O
with O O O O
three O O O O
different O O O O
sets O O O O
of O O O O
PCR O O O O
products O O O O
that O O O O
were O O O O
pretested O O O O
to O O O O
avoid O O O O
overlapping O O O O
patterns O O O O
. O O O O
    
Many O O O O
of O O O O
the O O O O
DNA O O O O
changes O O O O
we O O O O
detected O O O O
were O O O O
intragenic O O O O
polymorphisms O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
an O O O O
expected O O O O
177 O O O O
unknown O O O O
mutations O O O O
, O O O O
we O O O O
detected O O O O
approximately O O O O
70 O O O O
% O O O O
, O O O O
mostly O O O O
protein O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
( O O O O
that O O O O
would O O O O
have O O O O
been O O O O
detectable O O O O
by O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
testing O O O O
if O O O O
RNA O O O O
starting O O O O
material O O O O
had O O O O
been O O O O
available O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
have O O O O
now O O O O
been O O O O
defined O O O O
for O O O O
every O O O O
exon O O O O
of O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Herein O O O O
, O O O O
we O O O O
present O O O O
35 O O O O
new O O O O
mutations O O O O
and O O O O
34 O O O O
new O O O O
intragenic O O O O
polymorphisms O O O O
or O O O O
rare O O O O
variants O O O O
within O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
comprehensive O O O O
compilation O O O O
of O O O O
ATM O O O O
polymorphisms O O O O
assembled O O O O
to O O O O
date O O O O
. O O O O
    
Defining O O O O
polymorphic O O O O
sites O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
will O O O O
be O O O O
of O O O O
great O O O O
importance O O O O
in O O O O
designing O O O O
automated O O O O
methods O O O O
for O O O O
detecting O O O O
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
novel O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
McLeod B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
family O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
a O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
XK O O O O
gene O O O O
( O O O O
XK O O O O
) O O O O
in O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
patient O O O O
with O O O O
McLeod B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
50 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
man O O O O
showed O O O O
progressive O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
atrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
choreic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
movement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
elevated O O O O
level O O O O
of O O O O
serum O O O O
creatinine O O O O
kinase O O O O
, O O O O
and O O O O
acanthocytosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
expression O O O O
level O O O O
of O O O O
all O O O O
the O O O O
Kell O O O O
antigens O O O O
in O O O O
erythrocyte O O O O
was O O O O
decreased O O O O
and O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
a O O O O
single O O O O
- O O O O
base O O O O
( O O O O
T O O O O
) O O O O
deletion O O O O
at O O O O
the O O O O
nucleotide O O O O
position O O O O
1095 O O O O
in O O O O
XK O O O O
. O O O O
    
This O O O O
deletion O O O O
caused O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
in O O O O
translation O O O O
, O O O O
leading O O O O
to O O O O
a O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codon O O O O
at O O O O
the O O O O
amino O O O O
acid O O O O
position O O O O
408 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
this O O O O
single O O O O
- O O O O
base O O O O
deletion O O O O
causes O O O O
defective O O O O
Kx O O O O
protein O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
McLeod B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Association O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
with O O O O
the O O O O
hRad50 O O O O
- O O O O
hMre11 O O O O
- O O O O
p95 O O O O
complex O O O O
and O O O O
the O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
response O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
encodes O O O O
a O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
that O O O O
is O O O O
mutated O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
it O O O O
is O O O O
shown O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
interacts O O O O
in O O O O
vitro O O O O
and O O O O
in O O O O
vivo O O O O
with O O O O
hRad50 O O O O
, O O O O
which O O O O
forms O O O O
a O O O O
complex O O O O
with O O O O
hMre11 O O O O
and O O O O
p95 O O O O
/ O O O O
nibrin O O O O
. O O O O
    
Upon O O O O
irradiation O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
discrete O O O O
foci O O O O
in O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
, O O O O
which O O O O
colocalize O O O O
with O O O O
hRad50 O O O O
. O O O O
    
Formation O O O O
of O O O O
irradiation O O O O
- O O O O
induced O O O O
foci O O O O
positive O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
hRad50 O O O O
, O O O O
hMre11 O O O O
, O O O O
or O O O O
p95 O O O O
was O O O O
dramatically O O O O
reduced O O O O
in O O O O
HCC O O O O
/ O O O O
1937 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
carrying O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
mutation O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
but O O O O
was O O O O
restored O O O O
by O O O O
transfection O O O O
of O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Ectopic O O O O
expression O O O O
of O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
mutated O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
these O O O O
cells O O O O
rendered O O O O
them O O O O
less O O O O
sensitive O O O O
to O O O O
the O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
agent O O O O
, O O O O
methyl O O O O
methanesulfonate O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
is O O O O
important O O O O
for O O O O
the O O O O
cellular O O O O
responses O O O O
to O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
that O O O O
are O O O O
mediated O O O O
by O O O O
the O O O O
hRad50 O O O O
- O O O O
hMre11 O O O O
- O O O O
p95 O O O O
complex O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Relationship O O O O
among O O O O
genotype O O O O
, O O O O
biochemical O O O O
phenotype O O O O
, O O O O
and O O O O
cognitive O O O O
performance O O O O
in O O O O
females O O O O
with O O O O
phenylalanine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
report O O O O
from O O O O
the O O O O
Maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Phenylketonuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Collaborative O O O O
Study O O O O
. O O O O
    
OBJECTIVE O O O O
To O O O O
examine O O O O
the O O O O
relationship O O O O
of O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
genotypes O O O O
to O O O O
biochemical O O O O
phenotype O O O O
and O O O O
cognitive O O O O
development O O O O
in O O O O
maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenylketonuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
METHODOLOGY O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
were O O O O
examined O O O O
in O O O O
222 O O O O
hyperphenylalaninemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
females O O O O
enrolled O O O O
in O O O O
the O O O O
Maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
PKU O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Collaborative O O O O
Study O O O O
( O O O O
MPKUCS O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
84 O O O O
different O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
, O O O O
and O O O O
complete O O O O
genotype O O O O
was O O O O
obtained O O O O
in O O O O
199 O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
Based O O O O
on O O O O
previous O O O O
knowledge O O O O
about O O O O
mutation O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
associations O O O O
, O O O O
78 O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
could O O O O
be O O O O
assigned O O O O
to O O O O
one O O O O
of O O O O
four O O O O
classes O O O O
of O O O O
severity O O O O
( O O O O
severe O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
moderate O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
mild O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
mild B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hyperphenylalaninemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
[ O O O O
MHP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
] O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Then O O O O
, O O O O
189 O O O O
MPKUCS O O O O
subjects O O O O
were O O O O
grouped O O O O
according O O O O
to O O O O
the O O O O
various O O O O
combinations O O O O
of O O O O
mutation O O O O
classifications O O O O
. O O O O
    
The O O O O
sample O O O O
sizes O O O O
were O O O O
large O O O O
enough O O O O
for O O O O
statistical O O O O
testing O O O O
in O O O O
four O O O O
groups O O O O
with O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
mutation O O O O
that O O O O
completely O O O O
abolishes O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
These O O O O
patients O O O O
are O O O O
considered O O O O
functionally O O O O
hemizygous O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
The O O O O
biochemical O O O O
phenotype O O O O
predicted O O O O
from O O O O
the O O O O
genotype O O O O
in O O O O
functionally O O O O
hemizygous O O O O
patients O O O O
was O O O O
related O O O O
significantly O O O O
to O O O O
the O O O O
assigned O O O O
phenylalanine O O O O
level O O O O
. O O O O
    
Cognitive O O O O
performance O O O O
( O O O O
IQ O O O O
) O O O O
was O O O O
also O O O O
significantly O O O O
related O O O O
to O O O O
genotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
IQ O O O O
of O O O O
PAH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mothers O O O O
with O O O O
a O O O O
severe O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
in O O O O
combination O O O O
with O O O O
a O O O O
MHP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
or O O O O
a O O O O
mild O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
was O O O O
99 O O O O
and O O O O
96 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
IQ O O O O
of O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mothers O O O O
with O O O O
two O O O O
severe O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
or O O O O
with O O O O
one O O O O
severe O O O O
and O O O O
one O O O O
moderate O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
was O O O O
83 O O O O
and O O O O
84 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
patients O O O O
with O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
92 O O O O
% O O O O
had O O O O
been O O O O
treated O O O O
during O O O O
childhood O O O O
. O O O O
    
Those O O O O
who O O O O
were O O O O
untreated O O O O
or O O O O
treated O O O O
late O O O O
had O O O O
lower O O O O
than O O O O
average O O O O
IQ O O O O
scores O O O O
for O O O O
their O O O O
group O O O O
of O O O O
mutation O O O O
combinations O O O O
. O O O O
    
Females O O O O
with O O O O
moderate O O O O
or O O O O
mild O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
who O O O O
were O O O O
treated O O O O
early O O O O
and O O O O
treated O O O O
for O O O O
> O O O O
6 O O O O
years O O O O
showed O O O O
IQ O O O O
scores O O O O
10 O O O O
points O O O O
above O O O O
average O O O O
for O O O O
their O O O O
group O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
The O O O O
reproductive O O O O
outcome O O O O
in O O O O
maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenylketonuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
dependent O O O O
on O O O O
prenatal O O O O
metabolic O O O O
control O O O O
and O O O O
postnatal O O O O
environmental O O O O
circumstances O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
factors O O O O
depend O O O O
on O O O O
the O O O O
intellectual O O O O
resources O O O O
of O O O O
the O O O O
mother O O O O
with O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
significant O O O O
relationship O O O O
among O O O O
genotype O O O O
, O O O O
biochemical O O O O
phenotype O O O O
, O O O O
and O O O O
cognitive O O O O
performance O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
is O O O O
of O O O O
importance O O O O
for O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
an O O O O
optimal O O O O
strategy O O O O
for O O O O
future O O O O
treatment O O O O
of O O O O
females O O O O
with O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
who O O O O
plan O O O O
pregnancy O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Spinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
a O O O O
variant O O O O
of O O O O
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
seven O O O O
Dutch O O O O
patients O O O O
from O O O O
six O O O O
families O O O O
with O O O O
a O O O O
slowly O O O O
progressive O O O O
, O O O O
mainly O O O O
spinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cord O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
remained O O O O
for O O O O
many O O O O
years O O O O
the O O O O
sole O O O O
expression O O O O
of O O O O
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
MRI O O O O
demonstrated O O O O
white B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
matter O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
lateral O O O O
and O O O O
dorsal O O O O
columns O O O O
of O O O O
the O O O O
spinal O O O O
cord O O O O
. O O O O
    
Post O O O O
- O O O O
mortem O O O O
examination O O O O
of O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
showed O O O O
extensive O O O O
myelin O O O O
loss O O O O
in O O O O
these O O O O
columns O O O O
. O O O O
    
An O O O O
array O O O O
of O O O O
genotypes O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
these O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
spinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
clinical O O O O
and O O O O
radiological O O O O
separate O O O O
entity O O O O
of O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
that O O O O
should O O O O
be O O O O
included O O O O
in O O O O
the O O O O
differential O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myelopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
transgene O O O O
insertion O O O O
creating O O O O
a O O O O
heritable O O O O
chromosome O O O O
deletion O O O O
mouse O O O O
model O O O O
of O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
angelman O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
Angelman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
result O O O O
from O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
function O O O O
of O O O O
imprinted O O O O
genes O O O O
in O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
central O O O O
part O O O O
of O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
7 O O O O
is O O O O
homologous O O O O
to O O O O
human O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
, O O O O
with O O O O
conservation O O O O
of O O O O
both O O O O
gene O O O O
order O O O O
and O O O O
imprinted O O O O
features O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
the O O O O
characterization O O O O
of O O O O
a O O O O
transgene O O O O
insertion O O O O
( O O O O
Epstein O O O O
- O O O O
Barr O O O O
virus O O O O
Latent O O O O
Membrane O O O O
Protein O O O O
2A O O O O
, O O O O
LMP2A O O O O
) O O O O
into O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
7C O O O O
, O O O O
which O O O O
has O O O O
resulted O O O O
in O O O O
mouse O O O O
models O O O O
for O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dependent O O O O
on O O O O
the O O O O
sex O O O O
of O O O O
the O O O O
transmitting O O O O
parent O O O O
. O O O O
    
Epigenotype O O O O
( O O O O
allelic O O O O
expression O O O O
and O O O O
DNA O O O O
methylation O O O O
) O O O O
and O O O O
fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
analyses O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
transgene O O O O
- O O O O
induced O O O O
mutation O O O O
has O O O O
generated O O O O
a O O O O
complete O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
homologous O O O O
region O O O O
but O O O O
has O O O O
not O O O O
deleted O O O O
flanking O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
the O O O O
intact O O O O
chromosome O O O O
7 O O O O
, O O O O
opposite O O O O
the O O O O
deleted O O O O
homolog O O O O
, O O O O
maintains O O O O
the O O O O
correct O O O O
imprint O O O O
in O O O O
somatic O O O O
cells O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mice O O O O
and O O O O
establishes O O O O
the O O O O
correct O O O O
imprint O O O O
in O O O O
male O O O O
and O O O O
female O O O O
germ O O O O
cells O O O O
of O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mice O O O O
, O O O O
homologous O O O O
association O O O O
and O O O O
replication O O O O
asynchrony O O O O
are O O O O
not O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
imprinting O O O O
mechanism O O O O
. O O O O
    
This O O O O
heritable O O O O
- O O O O
deletion O O O O
mouse O O O O
model O O O O
will O O O O
be O O O O
particularly O O O O
useful O O O O
for O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
the O O O O
etiological O O O O
genes O O O O
and O O O O
mechanisms O O O O
, O O O O
phenotypic O O O O
basis O O O O
, O O O O
and O O O O
investigation O O O O
of O O O O
therapeutic O O O O
approaches O O O O
for O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
analysis O O O O
of O O O O
5 O O O O
novel O O O O
van B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
der O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Woude O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kindreds O O O O
to O O O O
1q32 O O O O
- O O O O
q41 O O O O
markers O O O O
further O O O O
supports O O O O
locus O O O O
homogeneity O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
trait O O O O
. O O O O
    
van B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
der O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Woude O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
vWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
MIM O O O O
119300 O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
clefting O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
condition O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
cardinal O O O O
features O O O O
of O O O O
mucous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cysts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
lower B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
and O O O O
clefts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
vWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
assigned O O O O
to O O O O
a O O O O
locus O O O O
in O O O O
1q32 O O O O
- O O O O
q41 O O O O
by O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
and O O O O
physical O O O O
mapping O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
investigated O O O O
5 O O O O
novel O O O O
vWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
through O O O O
probands O O O O
attended O O O O
for O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
repair O O O O
at O O O O
the O O O O
Department O O O O
of O O O O
Maxillofacial O O O O
Surgery O O O O
of O O O O
Hopital O O O O
Trousseau O O O O
, O O O O
Paris O O O O
, O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
tentatively O O O O
refine O O O O
the O O O O
genetic O O O O
map O O O O
of O O O O
the O O O O
vWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
in O O O O
1q32 O O O O
- O O O O
q41 O O O O
and O O O O
possibly O O O O
identify O O O O
unlinked O O O O
pedigrees O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
analysis O O O O
was O O O O
carried O O O O
out O O O O
to O O O O
6 O O O O
microsatellite O O O O
markers O O O O
( O O O O
D1S249 O O O O
, O O O O
D1S425 O O O O
, O O O O
D1S491 O O O O
, O O O O
D1S205 O O O O
, O O O O
D1S414 O O O O
, O O O O
D1S425 O O O O
) O O O O
, O O O O
yielding O O O O
a O O O O
maximum O O O O
cumulative O O O O
LOD O O O O
score O O O O
of O O O O
Z O O O O
= O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
27 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
00 O O O O
for O O O O
D1S245 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
innermost O O O O
four O O O O
markers O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
tightly O O O O
linked O O O O
to O O O O
one O O O O
another O O O O
, O O O O
with O O O O
no O O O O
evidence O O O O
for O O O O
recombination O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
support O O O O
linkage O O O O
of O O O O
vWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
within O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
tightly O O O O
linked O O O O
markers O O O O
and O O O O
do O O O O
not O O O O
favour O O O O
locus O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
trait O O O O
. O O O O
    
Null O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
murine O O O O
ATP7B O O O O
( O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
results O O O O
in O O O O
intracellular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
copper O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
accumulation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
late B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
onset O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nodular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transformation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
Atp7b O O O O
protein O O O O
is O O O O
a O O O O
copper O O O O
- O O O O
transporting O O O O
ATPase O O O O
expressed O O O O
predominantly O O O O
in O O O O
the O O O O
liver O O O O
and O O O O
to O O O O
a O O O O
lesser O O O O
extent O O O O
in O O O O
most O O O O
other O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ATP7B O O O O
gene O O O O
lead O O O O
to O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
copper B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
toxicity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
dramatic O O O O
build O O O O
- O O O O
up O O O O
of O O O O
intracellular O O O O
hepatic O O O O
copper O O O O
with O O O O
subsequent O O O O
hepatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neuro O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
logical O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Using O O O O
homologous O O O O
recombination O O O O
to O O O O
disrupt O O O O
the O O O O
normal O O O O
translation O O O O
of O O O O
ATP7B O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
generated O O O O
a O O O O
strain O O O O
of O O O O
mice O O O O
that O O O O
are O O O O
homozygous O O O O
mutants O O O O
( O O O O
 O O O O
) O O O O
for O O O O
the O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ATP7B O O O O
 O O O O
mice O O O O
display O O O O
a O O O O
gradual O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
hepatic O O O O
copper O O O O
that O O O O
increases O O O O
to O O O O
a O O O O
level O O O O
60 O O O O
- O O O O
fold O O O O
greater O O O O
than O O O O
normal O O O O
by O O O O
5 O O O O
months O O O O
of O O O O
age O O O O
. O O O O
    
An O O O O
increase O O O O
in O O O O
copper O O O O
concentration O O O O
was O O O O
also O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
kidney O O O O
, O O O O
brain O O O O
, O O O O
placenta O O O O
and O O O O
lactating O O O O
mammary O O O O
glands O O O O
of O O O O
homo O O O O
- O O O O
zygous O O O O
mutants O O O O
, O O O O
although O O O O
milk O O O O
from O O O O
the O O O O
mutant O O O O
glands O O O O
was O O O O
copper B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Morphological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resembling O O O O
cirrhosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
developed O O O O
in O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
the O O O O
livers O O O O
from O O O O
homozygous O O O O
mutants O O O O
older O O O O
than O O O O
7 O O O O
months O O O O
of O O O O
age O O O O
. O O O O
    
Progeny O O O O
of O O O O
the O O O O
homozygous O O O O
mutant O O O O
females O O O O
demonstrated O O O O
neurological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
growth B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characteristic O O O O
of O O O O
copper B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Copper O O O O
concentration O O O O
in O O O O
the O O O O
livers O O O O
of O O O O
the O O O O
newborn O O O O
homozygous O O O O
 O O O O
mutants O O O O
was O O O O
decreased O O O O
dramatically O O O O
. O O O O
    
In O O O O
summary O O O O
, O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
murine O O O O
ATP7B O O O O
gene O O O O
produces O O O O
a O O O O
form O O O O
of O O O O
cirrhotic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
liver O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
resembles O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
humans O O O O
and O O O O
the O O O O
toxic O O O O
milk O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
the O O O O
mouse O O O O
. O O O O
. O O O O
    
French O O O O
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
do O O O O
not O O O O
exhibit O O O O
gametic O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
: O O O O
a O O O O
sperm O O O O
typing O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Segregation O O O O
distortion O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
to O O O O
occur O O O O
in O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
the O O O O
trinucleotide B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
repeat O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
a O O O O
sperm O O O O
typing O O O O
study O O O O
performed O O O O
in O O O O
patients O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
descent O O O O
with O O O O
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
it O O O O
was O O O O
reported O O O O
that O O O O
disease O O O O
alleles O O O O
are O O O O
preferentially O O O O
transmitted O O O O
during O O O O
meiosis O O O O
. O O O O
    
We O O O O
performed O O O O
a O O O O
sperm O O O O
typing O O O O
study O O O O
of O O O O
five O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
of O O O O
French O O O O
descent O O O O
and O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
pooled O O O O
data O O O O
shows O O O O
a O O O O
ratio O O O O
of O O O O
mutant O O O O
to O O O O
normal O O O O
alleles O O O O
of O O O O
379 O O O O
436 O O O O
( O O O O
46 O O O O
. O O O O
5 O O O O
53 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
does O O O O
not O O O O
support O O O O
meiotic O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
. O O O O
    
To O O O O
confirm O O O O
these O O O O
results O O O O
, O O O O
sperm O O O O
typing O O O O
analysis O O O O
was O O O O
also O O O O
performed O O O O
using O O O O
a O O O O
polymorphic O O O O
marker O O O O
, O O O O
D14S1050 O O O O
, O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
MJD1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
910 O O O O
sperm O O O O
analyzed O O O O
, O O O O
the O O O O
allele O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
disease O O O O
chromosome O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
50 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
samples O O O O
and O O O O
the O O O O
allele O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
normal O O O O
chromosome O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
49 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
sperm O O O O
. O O O O
    
The O O O O
difference O O O O
in O O O O
frequency O O O O
of O O O O
these O O O O
two O O O O
alleles O O O O
is O O O O
not O O O O
significant O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
8423 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Likelihood O O O O
- O O O O
based O O O O
analysis O O O O
of O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
in O O O O
the O O O O
single O O O O
sperm O O O O
data O O O O
using O O O O
the O O O O
SPERMSEG O O O O
program O O O O
also O O O O
showed O O O O
no O O O O
support O O O O
for O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
at O O O O
the O O O O
gamete O O O O
level O O O O
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
population O O O O
. O O O O
    
The O O O O
previous O O O O
report O O O O
on O O O O
the O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
also O O O O
suggested O O O O
that O O O O
disease O O O O
allele O O O O
stability O O O O
may O O O O
be O O O O
influenced O O O O
by O O O O
a O O O O
trans O O O O
effect O O O O
of O O O O
an O O O O
intragenic O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
987 O O O O
G O O O O
/ O O O O
C O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
All O O O O
of O O O O
the O O O O
French O O O O
patients O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
this O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
variance O O O O
in O O O O
repeat O O O O
number O O O O
in O O O O
sperm O O O O
from O O O O
the O O O O
French O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
overlapped O O O O
significantly O O O O
with O O O O
the O O O O
variance O O O O
in O O O O
repeat O O O O
number O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
C O O O O
/ O O O O
C O O O O
homozygous O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
alternative O O O O
splice O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
in O O O O
eye B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomalies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
ocular O O O O
morphogenesis O O O O
, O O O O
and O O O O
PAX6 O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
various O O O O
types O O O O
of O O O O
ocular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomalies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
including O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
Peters B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
corneal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cataract O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
foveal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
encodes O O O O
a O O O O
transcriptional O O O O
regulator O O O O
that O O O O
recognizes O O O O
target O O O O
genes O O O O
through O O O O
its O O O O
paired O O O O
- O O O O
type O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
The O O O O
paired O O O O
domain O O O O
is O O O O
composed O O O O
of O O O O
two O O O O
distinct O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
subdomains O O O O
, O O O O
the O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
subdomain O O O O
( O O O O
NTS O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
subdomain O O O O
( O O O O
CTS O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
bind O O O O
respective O O O O
consensus O O O O
DNA O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
produces O O O O
two O O O O
alternative O O O O
splice O O O O
isoforms O O O O
that O O O O
have O O O O
the O O O O
distinct O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
paired O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
The O O O O
insertion O O O O
, O O O O
into O O O O
the O O O O
NTS O O O O
, O O O O
of O O O O
14 O O O O
additional O O O O
amino O O O O
acids O O O O
encoded O O O O
by O O O O
exon O O O O
5a O O O O
abolishes O O O O
the O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
NTS O O O O
and O O O O
unmasks O O O O
the O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
ability O O O O
of O O O O
the O O O O
CTS O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
exon O O O O
5a O O O O
appears O O O O
to O O O O
function O O O O
as O O O O
a O O O O
molecular O O O O
switch O O O O
that O O O O
specifies O O O O
target O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
ascertained O O O O
a O O O O
novel O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
four O O O O
pedigrees O O O O
with O O O O
Peters B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cataract O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
Axenfeldt B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
foveal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
which O O O O
, O O O O
to O O O O
our O O O O
knowledge O O O O
, O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
mutation O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
splice O O O O
- O O O O
variant O O O O
region O O O O
. O O O O
    
A O O O O
T O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
the O O O O
20th O O O O
nucleotide O O O O
position O O O O
of O O O O
exon O O O O
5a O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
Val O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Asp O O O O
( O O O O
GTC O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
GAC O O O O
) O O O O
substitution O O O O
at O O O O
the O O O O
7th O O O O
codon O O O O
of O O O O
the O O O O
alternative O O O O
splice O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Functional O O O O
analyses O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
V54D O O O O
mutation O O O O
slightly O O O O
increased O O O O
NTS O O O O
binding O O O O
and O O O O
decreased O O O O
CTS O O O O
transactivation O O O O
activity O O O O
to O O O O
almost O O O O
half O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Penetrances O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
1675delA O O O O
and O O O O
1135insA O O O O
with O O O O
respect O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
For O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
and O O O O
predictive O O O O
testing O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
penetrances O O O O
and O O O O
expressions O O O O
of O O O O
the O O O O
underlying O O O O
mutations O O O O
should O O O O
be O O O O
known O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
previously O O O O
reported O O O O
two O O O O
BRCA1 O O O O
founder O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Norwegian O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Index O O O O
cases O O O O
for O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
were O O O O
found O O O O
two O O O O
different O O O O
ways O O O O
through O O O O
a O O O O
series O O O O
of O O O O
consecutive O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
n O O O O
= O O O O
16 O O O O
) O O O O
and O O O O
through O O O O
our O O O O
family O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
clinic O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
14 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Altogether O O O O
, O O O O
20 O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
had O O O O
BRCA1 O O O O
1675delA O O O O
, O O O O
and O O O O
10 O O O O
had O O O O
1135insA O O O O
. O O O O
    
Their O O O O
relatives O O O O
were O O O O
described O O O O
with O O O O
respect O O O O
to O O O O
absence O O O O
/ O O O O
presence O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Of O O O O
133 O O O O
living O O O O
female O O O O
relatives O O O O
, O O O O
83 O O O O
( O O O O
62 O O O O
% O O O O
) O O O O
were O O O O
tested O O O O
for O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
No O O O O
difference O O O O
, O O O O
in O O O O
penetrance O O O O
and O O O O
expression O O O O
, O O O O
between O O O O
the O O O O
two O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
, O O O O
whereas O O O O
differences O O O O
according O O O O
to O O O O
method O O O O
of O O O O
ascertainment O O O O
were O O O O
seen O O O O
. O O O O
    
The O O O O
overall O O O O
findings O O O O
were O O O O
that O O O O
disease O O O O
started O O O O
to O O O O
occur O O O O
at O O O O
age O O O O
30 O O O O
years O O O O
and O O O O
that O O O O
by O O O O
age O O O O
50 O O O O
years O O O O
48 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
- O O O O
carrying O O O O
women O O O O
had O O O O
experienced O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
More O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
than O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
recorded O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
penetrance O O O O
and O O O O
expression O O O O
( O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vs O O O O
. O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
were O O O O
different O O O O
from O O O O
those O O O O
in O O O O
reports O O O O
of O O O O
the O O O O
Ashkenazi O O O O
founder O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Whether O O O O
the O O O O
reported O O O O
differences O O O O
reflect O O O O
true O O O O
differences O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
methodological O O O O
problems O O O O
is O O O O
discussed O O O O
. O O O O
    
An O O O O
observed O O O O
excess O O O O
of O O O O
mutation O O O O
carriers O O O O
could O O O O
not O O O O
be O O O O
accounted O O O O
for O O O O
by O O O O
methodological O O O O
problems O O O O
; O O O O
possible O O O O
explanations O O O O
were O O O O
a O O O O
"""" O O O O
true O O O O
"""" O O O O
low O O O O
penetrance O O O O
or O O O O
preferential O O O O
segregation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
dermatofibrosarcoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protuberans O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
associated O O O O
collagen O O O O
type O O O O
Ialpha1 O O O O
/ O O O O
platelet O O O O
- O O O O
derived O O O O
growth O O O O
factor O O O O
( O O O O
PDGF O O O O
) O O O O
B O O O O
- O O O O
chain O O O O
fusion O O O O
gene O O O O
generates O O O O
a O O O O
transforming O O O O
protein O O O O
that O O O O
is O O O O
processed O O O O
to O O O O
functional O O O O
PDGF O O O O
- O O O O
BB O O O O
. O O O O
    
Dermatofibrosarcoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protuberans O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DFSP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
displays O O O O
chromosomal O O O O
rearrangements O O O O
involving O O O O
chromosome O O O O
17 O O O O
and O O O O
22 O O O O
, O O O O
which O O O O
fuse O O O O
the O O O O
collagen O O O O
type O O O O
Ialpha1 O O O O
( O O O O
COLIA1 O O O O
) O O O O
gene O O O O
to O O O O
the O O O O
platelet O O O O
- O O O O
derived O O O O
growth O O O O
factor O O O O
( O O O O
PDGF O O O O
) O O O O
B O O O O
- O O O O
chain O O O O
( O O O O
PDGFB O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
To O O O O
characterize O O O O
the O O O O
functional O O O O
and O O O O
structural O O O O
properties O O O O
of O O O O
the O O O O
COLIA1 O O O O
/ O O O O
PDGFB O O O O
fusion O O O O
protein O O O O
, O O O O
we O O O O
generated O O O O
a O O O O
stable O O O O
NIH3T3 O O O O
cell O O O O
line O O O O
that O O O O
contained O O O O
a O O O O
tumor O O O O
- O O O O
derived O O O O
chimeric O O O O
gene O O O O
resulting O O O O
from O O O O
a O O O O
COIA1 O O O O
intron O O O O
7 O O O O
- O O O O
PDGFB O O O O
intron O O O O
1 O O O O
fusion O O O O
. O O O O
    
Expression O O O O
of O O O O
the O O O O
fusion O O O O
protein O O O O
led O O O O
to O O O O
morphological O O O O
transformation O O O O
and O O O O
increased O O O O
growth O O O O
rate O O O O
of O O O O
these O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PDGF O O O O
receptor O O O O
kinase O O O O
inhibitor O O O O
CGP57148B O O O O
reversed O O O O
the O O O O
transformed O O O O
phenotype O O O O
and O O O O
reduced O O O O
the O O O O
growth O O O O
rate O O O O
of O O O O
COLIA1 O O O O
/ O O O O
PDGFB O O O O
- O O O O
expressing O O O O
cells O O O O
but O O O O
had O O O O
no O O O O
effects O O O O
on O O O O
control O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
The O O O O
presence O O O O
of O O O O
dimeric O O O O
COLIA1 O O O O
/ O O O O
PDGFB O O O O
precursors O O O O
was O O O O
demonstrated O O O O
through O O O O
PDGFB O O O O
immunoprecipitations O O O O
of O O O O
metabolically O O O O
labeled O O O O
cells O O O O
and O O O O
also O O O O
by O O O O
PDGFB O O O O
immunoprecipitations O O O O
followed O O O O
by O O O O
immunoblotting O O O O
with O O O O
COLIA1 O O O O
antibodies O O O O
. O O O O
    
Pulse O O O O
- O O O O
chase O O O O
studies O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
COLIA1 O O O O
/ O O O O
PDGFB O O O O
precursor O O O O
was O O O O
processed O O O O
to O O O O
an O O O O
end O O O O
product O O O O
that O O O O
was O O O O
indistinguishable O O O O
from O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
PDGF O O O O
- O O O O
BB O O O O
. O O O O
    
Finally O O O O
, O O O O
COLIA1 O O O O
/ O O O O
PDGFB O O O O
- O O O O
expressing O O O O
cells O O O O
generated O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
after O O O O
s O O O O
. O O O O
    
c O O O O
c O O O O
. O O O O
injection O O O O
into O O O O
nude O O O O
mice O O O O
, O O O O
and O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
growth O O O O
was O O O O
reduced O O O O
by O O O O
treatment O O O O
with O O O O
CGP57148B O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
COLIA1 O O O O
/ O O O O
PDGFB O O O O
fusion O O O O
associated O O O O
with O O O O
DFSP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
contributes O O O O
to O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
development O O O O
through O O O O
ectopic O O O O
production O O O O
of O O O O
PDGF O O O O
- O O O O
BB O O O O
and O O O O
the O O O O
formation O O O O
of O O O O
an O O O O
autocrine O O O O
loop O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
, O O O O
thus O O O O
, O O O O
suggest O O O O
that O O O O
PDGF O O O O
receptors O O O O
could O O O O
be O O O O
a O O O O
target O O O O
for O O O O
pharmacological O O O O
treatment O O O O
of O O O O
DFSP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
giant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fibroblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
e O O O O
. O O O O
g O O O O
. O O O O
, O O O O
through O O O O
the O O O O
use O O O O
of O O O O
PDGF O O O O
receptor O O O O
kinase O O O O
inhibitors O O O O
such O O O O
as O O O O
CGP57148B O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
a O O O O
common O O O O
PEX1 O O O O
mutation O O O O
in O O O O
Zellweger B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
Zellweger B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spectrum O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
encompassing O O O O
Zellweger B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
progressively O O O O
milder O O O O
phenotypes O O O O
of O O O O
neonatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
infantile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Refsum O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
failure O O O O
to O O O O
form O O O O
functional O O O O
peroxisomes O O O O
. O O O O
    
Cell O O O O
fusion O O O O
complementation O O O O
studies O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
these O O O O
diseases O O O O
are O O O O
genetically O O O O
heterogeneous O O O O
, O O O O
with O O O O
two O O O O
- O O O O
thirds O O O O
of O O O O
all O O O O
patients O O O O
lying O O O O
within O O O O
a O O O O
single O O O O
complementation O O O O
group O O O O
, O O O O
CG1 O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
genetic O O O O
and O O O O
cell O O O O
biology O O O O
studies O O O O
have O O O O
shown O O O O
that O O O O
PEX1 O O O O
is O O O O
deficient O O O O
in O O O O
many O O O O
CG1 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
previous O O O O
studies O O O O
have O O O O
focused O O O O
on O O O O
mildly O O O O
affected O O O O
patients O O O O
and O O O O
there O O O O
is O O O O
still O O O O
no O O O O
report O O O O
of O O O O
two O O O O
mutant O O O O
PEX1 O O O O
alleles O O O O
in O O O O
any O O O O
Zellweger B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patient O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
PMP70 O O O O
gene O O O O
have O O O O
also O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
two O O O O
Zellweger B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
from O O O O
CG1 O O O O
, O O O O
raising O O O O
the O O O O
possibility O O O O
that O O O O
CG1 O O O O
patients O O O O
may O O O O
represent O O O O
a O O O O
mixture O O O O
of O O O O
PEX1 O O O O
- O O O O
deficient O O O O
and O O O O
PMP70 O O O O
- O O O O
deficient O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
To O O O O
address O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
disease O O O O
in O O O O
Zellweger B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
from O O O O
CG1 O O O O
, O O O O
we O O O O
examined O O O O
all O O O O
24 O O O O
PEX1 O O O O
exons O O O O
in O O O O
four O O O O
patients O O O O
, O O O O
including O O O O
both O O O O
patients O O O O
that O O O O
have O O O O
mutations O O O O
in O O O O
PMP70 O O O O
. O O O O
    
PEX1 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
all O O O O
four O O O O
patients O O O O
, O O O O
including O O O O
a O O O O
1 O O O O
- O O O O
bp O O O O
insertion O O O O
( O O O O
c O O O O
. O O O O
2097insT O O O O
) O O O O
in O O O O
exon O O O O
13 O O O O
that O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
three O O O O
of O O O O
the O O O O
four O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Subsequent O O O O
studies O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
this O O O O
mutation O O O O
is O O O O
present O O O O
in O O O O
one O O O O
- O O O O
half O O O O
of O O O O
all O O O O
CG1 O O O O
patients O O O O
and O O O O
correlates O O O O
with O O O O
the O O O O
Zellweger B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
As O O O O
this O O O O
mutation O O O O
leads O O O O
to O O O O
a O O O O
loss O O O O
of O O O O
protein O O O O
function O O O O
its O O O O
frequency O O O O
makes O O O O
it O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
cause O O O O
of O O O O
Zellweger B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
helping O O O O
to O O O O
explain O O O O
the O O O O
high O O O O
percentage O O O O
of O O O O
patients O O O O
that O O O O
belong O O O O
to O O O O
CG1 O O O O
. O O O O
    
Novel O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
gene O O O O
and O O O O
their O O O O
effects O O O O
on O O O O
transcriptional O O O O
, O O O O
translational O O O O
, O O O O
and O O O O
clinical O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
    
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
immunodeficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
thrombocytopenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
eczema B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
recurrent O O O O
infections O O O O
, O O O O
and O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
( O O O O
WASP O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
WASP O O O O
contains O O O O
several O O O O
functional O O O O
domains O O O O
through O O O O
which O O O O
it O O O O
interacts O O O O
with O O O O
proteins O O O O
involved O O O O
in O O O O
intracellular O O O O
signaling O O O O
and O O O O
regulation O O O O
of O O O O
the O O O O
actin O O O O
cytoskeleton O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
report O O O O
, O O O O
17 O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
, O O O O
12 O O O O
of O O O O
which O O O O
are O O O O
novel O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
of O O O O
affected O O O O
males O O O O
and O O O O
obligate O O O O
carriers O O O O
was O O O O
PCR O O O O
amplified O O O O
and O O O O
analyzed O O O O
by O O O O
SSCA O O O O
, O O O O
heteroduplex O O O O
analysis O O O O
, O O O O
and O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
The O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
mRNA O O O O
and O O O O
protein O O O O
level O O O O
were O O O O
ascertained O O O O
by O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
and O O O O
Western O O O O
blot O O O O
analyses O O O O
. O O O O
    
All O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
were O O O O
located O O O O
in O O O O
exons O O O O
1 O O O O
- O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
of O O O O
the O O O O
nonsense O O O O
, O O O O
frameshift O O O O
and O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
exons O O O O
6 O O O O
- O O O O
11 O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
that O O O O
alter O O O O
splice O O O O
sites O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
synthesis O O O O
of O O O O
several O O O O
types O O O O
of O O O O
mRNAs O O O O
, O O O O
a O O O O
fraction O O O O
of O O O O
which O O O O
represented O O O O
the O O O O
normally O O O O
spliced O O O O
product O O O O
. O O O O
    
The O O O O
presence O O O O
of O O O O
normally O O O O
spliced O O O O
transcripts O O O O
was O O O O
correlated O O O O
with O O O O
a O O O O
milder O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
When O O O O
one O O O O
such O O O O
case O O O O
was O O O O
studied O O O O
by O O O O
Western O O O O
blotting O O O O
, O O O O
reduced O O O O
amounts O O O O
of O O O O
normal O O O O
- O O O O
size O O O O
WASP O O O O
were O O O O
present O O O O
. O O O O
    
In O O O O
other O O O O
cases O O O O
as O O O O
well O O O O
, O O O O
a O O O O
correlation O O O O
was O O O O
found O O O O
between O O O O
the O O O O
amount O O O O
of O O O O
normal O O O O
or O O O O
mutant O O O O
WASP O O O O
present O O O O
and O O O O
the O O O O
phenotypes O O O O
of O O O O
the O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
No O O O O
protein O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
two O O O O
individuals O O O O
with O O O O
severe O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Reduced O O O O
levels O O O O
of O O O O
a O O O O
normal O O O O
- O O O O
size O O O O
WASP O O O O
with O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
were O O O O
seen O O O O
in O O O O
two O O O O
individuals O O O O
with O O O O
XLT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
concluded O O O O
that O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
at O O O O
the O O O O
DNA O O O O
level O O O O
is O O O O
not O O O O
sufficient O O O O
for O O O O
predicting O O O O
clinical O O O O
course O O O O
. O O O O
    
Studies O O O O
at O O O O
the O O O O
transcript O O O O
and O O O O
protein O O O O
level O O O O
are O O O O
needed O O O O
for O O O O
a O O O O
better O O O O
assessment O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Aminoglycoside O O O O
antibiotics O O O O
restore O O O O
dystrophin O O O O
function O O O O
to O O O O
skeletal O O O O
muscles O O O O
of O O O O
mdx O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
, O O O O
leading O O O O
to O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
the O O O O
dystrophin O O O O
protein O O O O
in O O O O
striated O O O O
muscle O O O O
. O O O O
    
A O O O O
significant O O O O
number O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
are O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codons O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
observation O O O O
that O O O O
aminoglycoside O O O O
treatment O O O O
can O O O O
suppress O O O O
stop O O O O
codons O O O O
in O O O O
cultured O O O O
cells O O O O
, O O O O
we O O O O
tested O O O O
the O O O O
effect O O O O
of O O O O
gentamicin O O O O
on O O O O
cultured O O O O
muscle O O O O
cells O O O O
from O O O O
the O O O O
mdx O O O O
mouse O O O O
- O O O O
an O O O O
animal O O O O
model O O O O
for O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
that O O O O
possesses O O O O
a O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codon O O O O
in O O O O
the O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Exposure O O O O
of O O O O
mdx O O O O
myotubes O O O O
to O O O O
gentamicin O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
expression O O O O
and O O O O
localization O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
to O O O O
the O O O O
cell O O O O
membrane O O O O
. O O O O
    
We O O O O
then O O O O
evaluated O O O O
the O O O O
effects O O O O
of O O O O
differing O O O O
dosages O O O O
of O O O O
gentamicin O O O O
on O O O O
expression O O O O
and O O O O
functional O O O O
protection O O O O
of O O O O
the O O O O
muscles O O O O
of O O O O
mdx O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
a O O O O
treatment O O O O
regimen O O O O
that O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
in O O O O
the O O O O
cell O O O O
membrane O O O O
in O O O O
all O O O O
striated O O O O
muscles O O O O
examined O O O O
and O O O O
that O O O O
provided O O O O
functional O O O O
protection O O O O
against O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
injury O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
our O O O O
knowledge O O O O
, O O O O
our O O O O
results O O O O
are O O O O
the O O O O
first O O O O
to O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
aminoglycosides O O O O
can O O O O
suppress O O O O
stop O O O O
codons O O O O
not O O O O
only O O O O
in O O O O
vitro O O O O
but O O O O
also O O O O
in O O O O
vivo O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
these O O O O
results O O O O
raise O O O O
the O O O O
possibility O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
treatment O O O O
regimen O O O O
for O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
other O O O O
diseases O O O O
caused O O O O
by O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codon O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
This O O O O
treatment O O O O
could O O O O
prove O O O O
effective O O O O
in O O O O
up O O O O
to O O O O
15 O O O O
% O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Loss O O O O
of O O O O
the O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
causes O O O O
oxidative O O O O
damage O O O O
in O O O O
target O O O O
organs O O O O
. O O O O
    
Ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
markedly O O O O
increased O O O O
sensitivity O O O O
to O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
, O O O O
increased O O O O
incidence O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
neurodegeneration B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
especially O O O O
of O O O O
the O O O O
cerebellar O O O O
Purkinje O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Ionizing O O O O
radiation O O O O
oxidizes O O O O
macromolecules O O O O
and O O O O
causes O O O O
tissue O O O O
damage O O O O
through O O O O
the O O O O
generation O O O O
of O O O O
reactive O O O O
oxygen O O O O
species O O O O
( O O O O
ROS O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
therefore O O O O
hypothesized O O O O
that O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
due O O O O
to O O O O
oxidative O O O O
damage O O O O
resulting O O O O
from O O O O
loss O O O O
of O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
. O O O O
    
To O O O O
assess O O O O
this O O O O
hypothesis O O O O
, O O O O
we O O O O
employed O O O O
an O O O O
animal O O O O
model O O O O
of O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
mouse O O O O
with O O O O
a O O O O
disrupted O O O O
Atm O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
organs O O O O
which O O O O
develop O O O O
pathologic O O O O
changes O O O O
in O O O O
the O O O O
Atm O O O O
- O O O O
deficient O O O O
mice O O O O
are O O O O
targets O O O O
of O O O O
oxidative O O O O
damage O O O O
, O O O O
and O O O O
that O O O O
cerebellar O O O O
Purkinje O O O O
cells O O O O
are O O O O
particularly O O O O
affected O O O O
. O O O O
    
These O O O O
observations O O O O
provide O O O O
a O O O O
mechanistic O O O O
basis O O O O
for O O O O
the O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
and O O O O
lay O O O O
a O O O O
rational O O O O
foundation O O O O
for O O O O
therapeutic O O O O
intervention O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Recessively O O O O
inherited O O O O
multiple B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
epiphyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
normal O O O O
stature O O O O
, O O O O
club B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
foot O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
double B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
layered O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patella O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
DTDST O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
observed O O O O
over O O O O
25 O O O O
different O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sulphate O O O O
transporter O O O O
gene O O O O
( O O O O
DTDST O O O O
) O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
the O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
achondrogenesis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
1B O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
atelosteogenesis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
c862t O O O O
( O O O O
R279W O O O O
) O O O O
transition O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
mutation O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Finnish O O O O
patients O O O O
, O O O O
but O O O O
in O O O O
these O O O O
disorders O O O O
it O O O O
is O O O O
usually O O O O
combined O O O O
with O O O O
other O O O O
DTDST O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
had O O O O
not O O O O
seen O O O O
a O O O O
case O O O O
of O O O O
homozygosity O O O O
for O O O O
c862t O O O O
( O O O O
R279W O O O O
) O O O O
until O O O O
we O O O O
analysed O O O O
DNA O O O O
from O O O O
a O O O O
36 O O O O
year O O O O
old O O O O
male O O O O
with O O O O
tall O O O O
- O O O O
normal O O O O
stature O O O O
( O O O O
180 O O O O
cm O O O O
) O O O O
who O O O O
asked O O O O
for O O O O
genetic O O O O
counselling O O O O
for O O O O
suspected O O O O
multiple B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
epiphyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
He O O O O
was O O O O
treated O O O O
for O O O O
club B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
foot O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
hip B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
birth O O O O
. O O O O
    
Skeletal O O O O
changes O O O O
consistent O O O O
with O O O O
multiple B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
epiphyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
with O O O O
the O O O O
peculiar O O O O
finding O O O O
of O O O O
a O O O O
double B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
layered O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patella O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
were O O O O
recognised O O O O
during O O O O
childhood O O O O
. O O O O
    
Cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
swelling B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ear O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pinna O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
hitch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hiker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thumb O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
absent O O O O
. O O O O
    
He O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
homozygous O O O O
, O O O O
and O O O O
both O O O O
healthy O O O O
parents O O O O
heterozygous O O O O
, O O O O
for O O O O
the O O O O
R279W O O O O
mutation O O O O
in O O O O
DTDST O O O O
, O O O O
and O O O O
his O O O O
fibroblasts O O O O
showed O O O O
a O O O O
sulphate O O O O
incorporation O O O O
defect O O O O
typical O O O O
of O O O O
DTDST B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Counselling O O O O
was O O O O
given O O O O
for O O O O
a O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
thereby O O O O
considerably O O O O
reducing O O O O
the O O O O
probability O O O O
of O O O O
affected O O O O
offspring O O O O
. O O O O
    
Multiple B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
epiphyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
more O O O O
frequently O O O O
caused O O O O
by O O O O
dominant O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
COMP O O O O
( O O O O
EDM1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
McKusick O O O O
132400 O O O O
) O O O O
and O O O O
COL9A2 O O O O
genes O O O O
( O O O O
EDM2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
McKusick O O O O
600204 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
few O O O O
other O O O O
patients O O O O
and O O O O
families O O O O
with O O O O
features O O O O
similar O O O O
to O O O O
our O O O O
proband O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
previously O O O O
and O O O O
considered O O O O
to O O O O
have O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
MED B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
EDM4 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
McKusick O O O O
226900 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
observation O O O O
confirms O O O O
the O O O O
existence O O O O
of O O O O
this O O O O
entity O O O O
and O O O O
assigns O O O O
it O O O O
to O O O O
the O O O O
phenotypic O O O O
spectrum O O O O
associated O O O O
with O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
DTDST O O O O
locus O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Homozygosity O O O O
for O O O O
a O O O O
novel O O O O
DTDST O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
child O O O O
with O O O O
a O O O O
' O O O O
broad O O O O
bone O O O O
- O O O O
platyspondylic O O O O
' O O O O
variant O O O O
of O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Atypical O O O O
or O O O O
variant O O O O
forms O O O O
of O O O O
well O O O O
- O O O O
known O O O O
chondrodysplasias B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
pose O O O O
diagnostic O O O O
problems O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
a O O O O
girl O O O O
with O O O O
clinical O O O O
features O O O O
suggesting O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
but O O O O
with O O O O
unusual O O O O
radiographic O O O O
features O O O O
including O O O O
severe O O O O
platyspondyly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
wide O O O O
metaphyses O O O O
, O O O O
and O O O O
fibular O O O O
overgrowth O O O O
, O O O O
which O O O O
are O O O O
partially O O O O
reminiscent O O O O
of O O O O
metatropic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
diagnosis O O O O
was O O O O
clarified O O O O
by O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
DTDST O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
revealed O O O O
homozygosity O O O O
for O O O O
a O O O O
previously O O O O
undescribed O O O O
mutation O O O O
leading O O O O
to O O O O
a O O O O
Q454P O O O O
substitution O O O O
in O O O O
the O O O O
10th O O O O
transmembrane O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
DTDST O O O O
sulfate O O O O
transporter O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
analysis O O O O
may O O O O
be O O O O
of O O O O
particular O O O O
value O O O O
in O O O O
such O O O O
atypical O O O O
cases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
type O O O O
of O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
at O O O O
APC O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
determined O O O O
by O O O O
the O O O O
site O O O O
of O O O O
the O O O O
germline O O O O
mutation O O O O
: O O O O
a O O O O
new O O O O
facet O O O O
to O O O O
Knudson O O O O
' O O O O
s O O O O
' O O O O
two O O O O
- O O O O
hit O O O O
' O O O O
hypothesis O O O O
. O O O O
    
APC O O O O
is O O O O
often O O O O
cited O O O O
as O O O O
a O O O O
prime O O O O
example O O O O
of O O O O
a O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Truncating O O O O
germline O O O O
and O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
( O O O O
or O O O O
, O O O O
infrequently O O O O
, O O O O
allelic O O O O
loss O O O O
) O O O O
occur O O O O
in O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
also O O O O
have O O O O
two O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
. O O O O
    
Clues O O O O
from O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
missense O O O O
germline O O O O
variants O O O O
with O O O O
mild O O O O
disease O O O O
and O O O O
the O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
cluster O O O O
region O O O O
( O O O O
codons O O O O
1 O O O O
, O O O O
250 O O O O
- O O O O
1 O O O O
, O O O O
450 O O O O
) O O O O
indicate O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
that O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
might O O O O
not O O O O
result O O O O
in O O O O
simple O O O O
loss O O O O
of O O O O
protein O O O O
function O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
found O O O O
that O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
germline O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
within O O O O
a O O O O
small O O O O
region O O O O
( O O O O
codons O O O O
1 O O O O
, O O O O
194 O O O O
- O O O O
1 O O O O
, O O O O
392 O O O O
at O O O O
most O O O O
) O O O O
mainly O O O O
show O O O O
allelic O O O O
loss O O O O
in O O O O
their O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
in O O O O
contrast O O O O
to O O O O
other O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
whose O O O O
second O O O O
hits O O O O
tend O O O O
to O O O O
occur O O O O
by O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
mutation O O O O
cluster O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
different O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
provide O O O O
cells O O O O
with O O O O
different O O O O
selective O O O O
advantages O O O O
, O O O O
with O O O O
mutations O O O O
close O O O O
to O O O O
codon O O O O
1 O O O O
, O O O O
300 O O O O
providing O O O O
the O O O O
greatest O O O O
advantage O O O O
. O O O O
    
Allelic O O O O
loss O O O O
is O O O O
selected O O O O
strongly O O O O
in O O O O
cells O O O O
with O O O O
one O O O O
mutation O O O O
near O O O O
codon O O O O
1 O O O O
, O O O O
300 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
different O O O O
germline O O O O
- O O O O
somatic O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
association O O O O
exists O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
desmoids O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
APC O O O O
is O O O O
not O O O O
, O O O O
therefore O O O O
, O O O O
a O O O O
classical O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
also O O O O
indicate O O O O
a O O O O
new O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
disease O O O O
severity O O O O
if O O O O
a O O O O
broader O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
mutations O O O O
is O O O O
selected O O O O
in O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
the O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
rate O O O O
is O O O O
effectively O O O O
higher O O O O
and O O O O
more O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
grow O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mxi1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
human O O O O
neurofibrosarcomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Mxi1 O O O O
is O O O O
thought O O O O
to O O O O
negatively O O O O
regulate O O O O
Myc O O O O
function O O O O
and O O O O
may O O O O
therefore O O O O
be O O O O
a O O O O
potential O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Little O O O O
effort O O O O
has O O O O
yet O O O O
been O O O O
made O O O O
to O O O O
find O O O O
alterations O O O O
involving O O O O
this O O O O
gene O O O O
in O O O O
human O O O O
solid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
screened O O O O
31 O O O O
human O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
7 O O O O
esophageal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
85 O O O O
bone B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
soft O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tissue O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
various O O O O
types O O O O
, O O O O
including O O O O
4 O O O O
neurofibrosarcomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
examined O O O O
29 O O O O
human O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
consisting O O O O
of O O O O
12 O O O O
esophageal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
7 O O O O
glioma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
glioblastomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
10 O O O O
others O O O O
for O O O O
Mxi1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exons O O O O
1 O O O O
, O O O O
2 O O O O
, O O O O
4 O O O O
( O O O O
HLH O O O O
domain O O O O
) O O O O
, O O O O
5 O O O O
and O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
Polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
- O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
PCR O O O O
- O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
and O O O O
subsequent O O O O
sequencing O O O O
revealed O O O O
three O O O O
distinct O O O O
polymorphisms O O O O
in O O O O
the O O O O
intron O O O O
- O O O O
exon O O O O
boundary O O O O
upstream O O O O
from O O O O
exon O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
discovered O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
GCA O O O O
to O O O O
GTA O O O O
( O O O O
Ala O O O O
54 O O O O
Val O O O O
) O O O O
, O O O O
in O O O O
exon O O O O
2 O O O O
in O O O O
a O O O O
neurofibrosarcoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
( O O O O
case O O O O
1 O O O O
) O O O O
, O O O O
two O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
AAA O O O O
to O O O O
CAA O O O O
( O O O O
Lys O O O O
118 O O O O
Gln O O O O
) O O O O
and O O O O
GAA O O O O
to O O O O
GGA O O O O
( O O O O
Glu O O O O
154 O O O O
Gly O O O O
) O O O O
in O O O O
exon O O O O
5 O O O O
of O O O O
another O O O O
neurofibrosarcoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
( O O O O
case O O O O
2 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
3 O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
, O O O O
GTG O O O O
to O O O O
GCG O O O O
( O O O O
Val O O O O
179 O O O O
Ala O O O O
) O O O O
, O O O O
GTT O O O O
to O O O O
GCT O O O O
( O O O O
Val O O O O
181 O O O O
Ala O O O O
) O O O O
and O O O O
TTC O O O O
to O O O O
CTC O O O O
( O O O O
Phe O O O O
186 O O O O
Leu O O O O
) O O O O
, O O O O
in O O O O
a O O O O
third O O O O
neurofibrosarcoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
( O O O O
case O O O O
3 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
case O O O O
3 O O O O
, O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
was O O O O
also O O O O
demonstrated O O O O
by O O O O
informative O O O O
( O O O O
TTC O O O O
) O O O O
3 O O O O
/ O O O O
( O O O O
TTC O O O O
) O O O O
2 O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
mutations O O O O
occur O O O O
in O O O O
the O O O O
Mxi1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
neurofibrosarcoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
functional O O O O
domain O O O O
of O O O O
Mxi1 O O O O
in O O O O
these O O O O
cases O O O O
may O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
neurofibrosarcoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
study O O O O
of O O O O
the O O O O
clinical O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
AND O O O O
METHODS O O O O
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
homozygosity O O O O
for O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
HFE O O O O
) O O O O
gene O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
6 O O O O
, O O O O
elevated O O O O
serum O O O O
transferrin O O O O
saturation O O O O
, O O O O
and O O O O
excess B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
iron O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deposits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
throughout O O O O
the O O O O
body O O O O
. O O O O
    
To O O O O
assess O O O O
the O O O O
prevalence O O O O
and O O O O
clinical O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
HFE O O O O
gene O O O O
, O O O O
we O O O O
conducted O O O O
a O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
study O O O O
in O O O O
Busselton O O O O
, O O O O
Australia O O O O
. O O O O
    
In O O O O
1994 O O O O
, O O O O
we O O O O
obtained O O O O
blood O O O O
samples O O O O
for O O O O
the O O O O
determination O O O O
of O O O O
serum O O O O
transferrin O O O O
saturation O O O O
and O O O O
ferritin O O O O
levels O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
or O O O O
absence O O O O
of O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
and O O O O
the O O O O
H63D O O O O
mutation O O O O
( O O O O
which O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
increased O O O O
hepatic O O O O
iron O O O O
levels O O O O
) O O O O
in O O O O
3011 O O O O
unrelated O O O O
white O O O O
adults O O O O
. O O O O
    
We O O O O
evaluated O O O O
all O O O O
subjects O O O O
who O O O O
had O O O O
persistently O O O O
elevated O O O O
transferrin O O O O
- O O O O
saturation O O O O
values O O O O
( O O O O
45 O O O O
percent O O O O
or O O O O
higher O O O O
) O O O O
or O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
recommended O O O O
liver O O O O
biopsy O O O O
for O O O O
subjects O O O O
with O O O O
serum O O O O
ferritin O O O O
levels O O O O
of O O O O
300 O O O O
ng O O O O
per O O O O
milliliter O O O O
or O O O O
higher O O O O
. O O O O
    
The O O O O
subjects O O O O
were O O O O
followed O O O O
for O O O O
up O O O O
to O O O O
four O O O O
years O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
Sixteen O O O O
of O O O O
the O O O O
subjects O O O O
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
5 O O O O
percent O O O O
) O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
424 O O O O
( O O O O
14 O O O O
. O O O O
1 O O O O
percent O O O O
) O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
. O O O O
    
The O O O O
serum O O O O
transferrin O O O O
saturation O O O O
was O O O O
45 O O O O
percent O O O O
or O O O O
higher O O O O
in O O O O
15 O O O O
of O O O O
the O O O O
16 O O O O
who O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
; O O O O
in O O O O
1 O O O O
subject O O O O
it O O O O
was O O O O
43 O O O O
percent O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
of O O O O
the O O O O
homozygous O O O O
subjects O O O O
had O O O O
previously O O O O
been O O O O
given O O O O
a O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
12 O O O O
had O O O O
not O O O O
. O O O O
    
Seven O O O O
of O O O O
these O O O O
12 O O O O
patients O O O O
had O O O O
elevated O O O O
serum O O O O
ferritin O O O O
levels O O O O
in O O O O
1994 O O O O
; O O O O
6 O O O O
of O O O O
the O O O O
7 O O O O
had O O O O
further O O O O
increases O O O O
in O O O O
1998 O O O O
, O O O O
and O O O O
1 O O O O
had O O O O
a O O O O
decrease O O O O
, O O O O
although O O O O
the O O O O
value O O O O
remained O O O O
elevated O O O O
. O O O O
    
The O O O O
serum O O O O
ferritin O O O O
levels O O O O
in O O O O
the O O O O
four O O O O
other O O O O
homozygous O O O O
patients O O O O
remained O O O O
in O O O O
the O O O O
normal O O O O
range O O O O
. O O O O
    
Eleven O O O O
of O O O O
the O O O O
16 O O O O
homozygous O O O O
subjects O O O O
underwent O O O O
liver O O O O
biopsy O O O O
; O O O O
3 O O O O
had O O O O
hepatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fibrosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
1 O O O O
, O O O O
who O O O O
had O O O O
a O O O O
history O O O O
of O O O O
excessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alcohol O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
consumption O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
had O O O O
cirrhosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
mild O O O O
microvesicular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
steatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Eight O O O O
of O O O O
the O O O O
16 O O O O
homozygous O O O O
subjects O O O O
had O O O O
clinical O O O O
findings O O O O
that O O O O
were O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemochromatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
such O O O O
as O O O O
hepatomegaly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
skin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pigmentation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
arthritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
In O O O O
a O O O O
population O O O O
of O O O O
white O O O O
adults O O O O
of O O O O
northern O O O O
European O O O O
ancestry O O O O
, O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
percent O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
C282Y O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
HFE O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
only O O O O
half O O O O
of O O O O
those O O O O
who O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
had O O O O
clinical O O O O
features O O O O
of O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
one O O O O
quarter O O O O
had O O O O
serum O O O O
ferritin O O O O
levels O O O O
that O O O O
remained O O O O
normal O O O O
over O O O O
a O O O O
four O O O O
- O O O O
year O O O O
period O O O O
. O O O O
    
Large O O O O
heterozygous O O O O
deletion O O O O
masquerading O O O O
as O O O O
homozygous O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
: O O O O
a O O O O
pitfall O O O O
in O O O O
diagnostic O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
The O O O O
clinical O O O O
use O O O O
of O O O O
molecular O O O O
analyses O O O O
in O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
relies O O O O
on O O O O
the O O O O
exact O O O O
characterization O O O O
of O O O O
both O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
in O O O O
the O O O O
affected O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
This O O O O
can O O O O
be O O O O
problematic O O O O
when O O O O
only O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
is O O O O
examined O O O O
or O O O O
when O O O O
relevant O O O O
DNA O O O O
alterations O O O O
are O O O O
not O O O O
recognized O O O O
by O O O O
standard O O O O
methods O O O O
. O O O O
    
We O O O O
present O O O O
a O O O O
child O O O O
in O O O O
whom O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
apparently O O O O
caused O O O O
by O O O O
homozygosity O O O O
for O O O O
the O O O O
mutation O O O O
E390G O O O O
in O O O O
exon O O O O
11 O O O O
of O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
clinical O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
was O O O O
not O O O O
quite O O O O
as O O O O
mild O O O O
as O O O O
expected O O O O
, O O O O
the O O O O
mutation O O O O
was O O O O
not O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
father O O O O
despite O O O O
confirmed O O O O
paternity O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
paternal O O O O
allele O O O O
showed O O O O
a O O O O
highly O O O O
unusual O O O O
pattern O O O O
of O O O O
polymorphic O O O O
markers O O O O
in O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Presence O O O O
of O O O O
a O O O O
large O O O O
deletion O O O O
involving O O O O
exons O O O O
9 O O O O
, O O O O
10 O O O O
and O O O O
11 O O O O
of O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
was O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
long O O O O
- O O O O
range O O O O
PCR O O O O
. O O O O
    
Diagnostic O O O O
DNA O O O O
analyses O O O O
should O O O O
include O O O O
a O O O O
comprehensive O O O O
examination O O O O
of O O O O
the O O O O
whole O O O O
relevant O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
and O O O O
confirmation O O O O
of O O O O
carrier O O O O
status O O O O
in O O O O
both O O O O
parents O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Early O O O O
onset O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Emery O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
boy O O O O
with O O O O
emerin O O O O
gene O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
A O O O O
boy O O O O
developed O O O O
contractures B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Achilles O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tendons O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
3 O O O O
years O O O O
and O O O O
of O O O O
the O O O O
postcervical O O O O
muscles O O O O
at O O O O
7 O O O O
years O O O O
, O O O O
although O O O O
neither O O O O
contractures B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
elbows O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nor O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
recognized O O O O
by O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
9 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
Muscle O O O O
computed O O O O
tomography O O O O
scanning O O O O
revealed O O O O
changes O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
muscle O O O O
involvement O O O O
. O O O O
    
Emerin O O O O
was O O O O
not O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
biopsied O O O O
muscle O O O O
, O O O O
and O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
and O O O O
PCR O O O O
- O O O O
based O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
analyses O O O O
of O O O O
the O O O O
emerin O O O O
gene O O O O
demonstrated O O O O
no O O O O
amplification O O O O
product O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
confirmed O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Emery O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
and O O O O
reinforce O O O O
the O O O O
necessity O O O O
of O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
the O O O O
membrane O O O O
protein O O O O
emerin O O O O
in O O O O
younger O O O O
patients O O O O
with O O O O
possible O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
before O O O O
appearance O O O O
of O O O O
the O O O O
typical O O O O
symptoms O O O O
, O O O O
to O O O O
avoid O O O O
sudden B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cardiac O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Becker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
correlation O O O O
of O O O O
phenotype O O O O
by O O O O
electroretinography O O O O
with O O O O
sites O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
dark O O O O
- O O O O
adapted O O O O
electroretinogram O O O O
( O O O O
ERG O O O O
) O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Becker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
shows O O O O
a O O O O
marked O O O O
reduction O O O O
in O O O O
b O O O O
- O O O O
wave O O O O
amplitude O O O O
. O O O O
    
Genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
studies O O O O
of O O O O
mouse O O O O
models O O O O
for O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
show O O O O
position O O O O
- O O O O
specific O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
upon O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
mice O O O O
with O O O O
5 O O O O
defects O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
have O O O O
normal O O O O
ERGs O O O O
, O O O O
those O O O O
with O O O O
defects O O O O
in O O O O
the O O O O
central O O O O
region O O O O
have O O O O
a O O O O
normal O O O O
b O O O O
- O O O O
wave O O O O
amplitude O O O O
associated O O O O
with O O O O
prolonged O O O O
implicit O O O O
times O O O O
for O O O O
both O O O O
the O O O O
b O O O O
- O O O O
wave O O O O
and O O O O
oscillatory O O O O
potentials O O O O
, O O O O
and O O O O
mice O O O O
with O O O O
3 O O O O
defects O O O O
have O O O O
a O O O O
phenotype O O O O
similar O O O O
to O O O O
that O O O O
seen O O O O
in O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mouse O O O O
studies O O O O
suggest O O O O
a O O O O
key O O O O
role O O O O
for O O O O
the O O O O
carboxyl O O O O
terminal O O O O
dystrophin O O O O
isoform O O O O
, O O O O
Dp260 O O O O
, O O O O
in O O O O
retinal O O O O
electrophysiology O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
undertaken O O O O
a O O O O
systematic O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
through O O O O
clinical O O O O
examination O O O O
and O O O O
review O O O O
of O O O O
the O O O O
literature O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
determine O O O O
whether O O O O
the O O O O
position O O O O
- O O O O
specific O O O O
effects O O O O
of O O O O
mutations O O O O
noted O O O O
in O O O O
the O O O O
mouse O O O O
are O O O O
present O O O O
in O O O O
man O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
found O O O O
that O O O O
, O O O O
in O O O O
man O O O O
, O O O O
a O O O O
wider O O O O
variation O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
correlate O O O O
with O O O O
reductions O O O O
in O O O O
the O O O O
b O O O O
- O O O O
wave O O O O
amplitude O O O O
. O O O O
    
Individuals O O O O
with O O O O
normal O O O O
ERGs O O O O
have O O O O
mutations O O O O
predominantly O O O O
located O O O O
5 O O O O
of O O O O
the O O O O
transcript O O O O
initiation O O O O
site O O O O
of O O O O
Dp260 O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
most O O O O
important O O O O
determinant O O O O
in O O O O
the O O O O
ERG O O O O
b O O O O
- O O O O
wave O O O O
phenotype O O O O
is O O O O
the O O O O
mutation O O O O
position O O O O
, O O O O
rather O O O O
than O O O O
muscle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
severity O O O O
. O O O O
    
Forty O O O O
- O O O O
six O O O O
per O O O O
cent O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
mutations O O O O
5 O O O O
of O O O O
the O O O O
Dp260 O O O O
transcript O O O O
start O O O O
site O O O O
have O O O O
abnormal O O O O
ERGs O O O O
, O O O O
as O O O O
opposed O O O O
to O O O O
94 O O O O
% O O O O
with O O O O
more O O O O
distal O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
Dp260 O O O O
in O O O O
normal O O O O
retinal O O O O
electrophysiology O O O O
and O O O O
may O O O O
also O O O O
reflect O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
other O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
dystrophin O O O O
isoforms O O O O
and O O O O
their O O O O
contributions O O O O
to O O O O
retinal O O O O
signal O O O O
transmission O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Cis O O O O
and O O O O
trans O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
cell O O O O
culture O O O O
model O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
as O O O O
a O O O O
CTG O O O O
expansion O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
- O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
( O O O O
3 O O O O
- O O O O
UTR O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
gene O O O O
( O O O O
DMPK O O O O
) O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
of O O O O
pathogenesis O O O O
remain O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
Studies O O O O
using O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
materials O O O O
have O O O O
often O O O O
produced O O O O
confusing O O O O
results O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
to O O O O
study O O O O
the O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
controlled O O O O
environment O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
established O O O O
a O O O O
cell O O O O
culture O O O O
model O O O O
system O O O O
using O O O O
C2C12 O O O O
mouse O O O O
myoblasts O O O O
. O O O O
    
By O O O O
expressing O O O O
chimeric O O O O
reporter O O O O
constructs O O O O
containing O O O O
a O O O O
reporter O O O O
gene O O O O
fused O O O O
to O O O O
a O O O O
human O O O O
DMPK O O O O
3 O O O O
- O O O O
UTR O O O O
, O O O O
we O O O O
identified O O O O
both O O O O
cis O O O O
and O O O O
trans O O O O
effects O O O O
that O O O O
are O O O O
mediated O O O O
by O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
show O O O O
that O O O O
a O O O O
mutant O O O O
DMPK O O O O
3 O O O O
- O O O O
UTR O O O O
, O O O O
with O O O O
as O O O O
few O O O O
as O O O O
57 O O O O
CTGs O O O O
, O O O O
had O O O O
a O O O O
negative O O O O
cis O O O O
effect O O O O
on O O O O
protein O O O O
expression O O O O
and O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
aggregation O O O O
of O O O O
reporter O O O O
transcripts O O O O
into O O O O
discrete O O O O
nuclear O O O O
foci O O O O
. O O O O
    
We O O O O
determined O O O O
by O O O O
deletion O O O O
analysis O O O O
that O O O O
an O O O O
expanded O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
( O O O O
n O O O O
) O O O O
tract O O O O
alone O O O O
was O O O O
sufficient O O O O
to O O O O
mediate O O O O
these O O O O
cis O O O O
effects O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
in O O O O
contrast O O O O
to O O O O
the O O O O
normal O O O O
DMPK O O O O
3 O O O O
- O O O O
UTR O O O O
mRNA O O O O
, O O O O
a O O O O
mutant O O O O
DMPK O O O O
3 O O O O
- O O O O
UTR O O O O
mRNA O O O O
with O O O O
( O O O O
CUG O O O O
) O O O O
( O O O O
200 O O O O
) O O O O
selectively O O O O
inhibited O O O O
myogenic O O O O
differentiation O O O O
of O O O O
C2C12 O O O O
myoblasts O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
analysis O O O O
and O O O O
the O O O O
Cre O O O O
- O O O O
loxP O O O O
system O O O O
were O O O O
used O O O O
to O O O O
clearly O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
the O O O O
myoblast O O O O
fusion O O O O
defect O O O O
could O O O O
be O O O O
rescued O O O O
by O O O O
eliminating O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
DMPK O O O O
3 O O O O
- O O O O
UTR O O O O
transcript O O O O
. O O O O
    
Characterization O O O O
of O O O O
spontaneous O O O O
deletion O O O O
events O O O O
mapped O O O O
the O O O O
inhibitory O O O O
effect O O O O
to O O O O
the O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
( O O O O
n O O O O
) O O O O
expansion O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
the O O O O
3 O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
DMPK O O O O
3 O O O O
- O O O O
UTR O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
that O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
acts O O O O
in O O O O
cis O O O O
to O O O O
reduce O O O O
protein O O O O
production O O O O
( O O O O
consistent O O O O
with O O O O
DMPK B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
haploinsufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
and O O O O
in O O O O
trans O O O O
as O O O O
a O O O O
riboregulator O O O O
to O O O O
inhibit O O O O
myogenesis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Coats B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
' O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
the O O O O
retina O O O O
( O O O O
unilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
caused O O O O
by O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
NDP O O O O
gene O O O O
: O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
norrin O O O O
in O O O O
retinal O O O O
angiogenesis O O O O
. O O O O
    
Coats B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
abnormal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vascular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
development O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
so O O O O
- O O O O
called O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
telangiectasis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
which O O O O
results O O O O
in O O O O
massive O O O O
intraretinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
subretinal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lipid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
accumulation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
exudative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
detachment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
classical O O O O
form O O O O
of O O O O
Coats B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
almost O O O O
invariably O O O O
isolated O O O O
, O O O O
unilateral O O O O
and O O O O
seen O O O O
in O O O O
males O O O O
. O O O O
    
A O O O O
female O O O O
with O O O O
a O O O O
unilateral O O O O
variant O O O O
of O O O O
Coats B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gave O O O O
birth O O O O
to O O O O
a O O O O
son O O O O
affected O O O O
by O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Both O O O O
carried O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
within O O O O
the O O O O
NDP O O O O
gene O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
Xp11 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
Subsequently O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
retinas O O O O
of O O O O
nine O O O O
enucleated O O O O
eyes O O O O
from O O O O
males O O O O
with O O O O
Coats B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
demonstrated O O O O
in O O O O
one O O O O
a O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
NDP O O O O
gene O O O O
which O O O O
was O O O O
not O O O O
present O O O O
within O O O O
non O O O O
- O O O O
retinal O O O O
tissue O O O O
. O O O O
    
We O O O O
suggest O O O O
that O O O O
Coats B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
telangiectasis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
secondary O O O O
to O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
NDP O O O O
gene O O O O
which O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
norrin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
the O O O O
protein O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
NDP O O O O
gene O O O O
) O O O O
within O O O O
the O O O O
developing O O O O
retina O O O O
. O O O O
    
This O O O O
supports O O O O
recent O O O O
observations O O O O
that O O O O
the O O O O
protein O O O O
is O O O O
critical O O O O
for O O O O
normal O O O O
retinal O O O O
vasculogenesis O O O O
. O O O O
    
Hereditary O O O O
TP53 O O O O
codon O O O O
292 O O O O
and O O O O
somatic O O O O
P16INK4A O O O O
codon O O O O
94 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
Li B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Fraumeni O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
family O O O O
. O O O O
    
Li B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Fraumeni O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
various O O O O
types O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
childhood O O O O
and O O O O
adult O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
hereditary O O O O
TP53 O O O O
mutation O O O O
is O O O O
very O O O O
rare O O O O
in O O O O
different O O O O
human O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
it O O O O
has O O O O
been O O O O
frequently O O O O
reported O O O O
in O O O O
Li B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Fraumeni O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
other O O O O
hand O O O O
, O O O O
hereditary O O O O
mutations O O O O
of O O O O
TP57KIP2 O O O O
, O O O O
P15INK4B O O O O
, O O O O
and O O O O
P16INK4A O O O O
, O O O O
which O O O O
affect O O O O
the O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
similar O O O O
to O O O O
TP53 O O O O
, O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
some O O O O
types O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
Turkish O O O O
family O O O O
with O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
Li B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Fraumeni O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
mutation O O O O
pattern O O O O
of O O O O
TP53 O O O O
, O O O O
P57KIP2 O O O O
, O O O O
P15INK4B O O O O
, O O O O
and O O O O
P16INK4A O O O O
in O O O O
the O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
, O O O O
and O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
( O O O O
homo O O O O
/ O O O O
hemizygous O O O O
deletion O O O O
) O O O O
pattern O O O O
of O O O O
TP53 O O O O
and O O O O
P15INK4B O O O O
/ O O O O
P16INK4A O O O O
in O O O O
two O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tissues O O O O
. O O O O
    
The O O O O
propositus O O O O
had O O O O
a O O O O
seminoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
his O O O O
daughter O O O O
a O O O O
medulloblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
one O O O O
of O O O O
his O O O O
healthy O O O O
cousins O O O O
, O O O O
a O O O O
TP53 O O O O
codon O O O O
292 O O O O
missense O O O O
point O O O O
mutation O O O O
( O O O O
AAA O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
ATA O O O O
; O O O O
Lys O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Ile O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Tumor O O O O
tissue O O O O
obtained O O O O
from O O O O
the O O O O
propositus O O O O
with O O O O
the O O O O
seminoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
revealed O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
in O O O O
the O O O O
TP53 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
analyses O O O O
of O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tissues O O O O
from O O O O
the O O O O
propositus O O O O
and O O O O
his O O O O
daughter O O O O
, O O O O
a O O O O
P16INK4A O O O O
codon O O O O
94 O O O O
missense O O O O
point O O O O
mutation O O O O
( O O O O
GCG O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
GAG O O O O
; O O O O
Ala O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Glu O O O O
) O O O O
was O O O O
observed O O O O
with O O O O
the O O O O
hereditary O O O O
TP53 O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
P16INK4A O O O O
codon O O O O
94 O O O O
mutation O O O O
observed O O O O
in O O O O
our O O O O
family O O O O
is O O O O
a O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
in O O O O
Li B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Fraumeni O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
No O O O O
other O O O O
gene O O O O
alteration O O O O
in O O O O
TP53 O O O O
, O O O O
P57KIP2 O O O O
, O O O O
P15INK4B O O O O
, O O O O
and O O O O
P16INK4A O O O O
was O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
Existence O O O O
of O O O O
the O O O O
P16INK4A O O O O
mutation O O O O
and O O O O
the O O O O
hereditary O O O O
TP53 O O O O
mutation O O O O
with O O O O
or O O O O
without O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
in O O O O
the O O O O
TP53 O O O O
gene O O O O
( O O O O
seminoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
medulloblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
may O O O O
be O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
common O O O O
mechanism O O O O
involved O O O O
in O O O O
tumorogenesis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
alterations O O O O
in O O O O
TP53 O O O O
and O O O O
P16INK4A O O O O
genes O O O O
may O O O O
be O O O O
used O O O O
as O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
markers O O O O
in O O O O
our O O O O
family O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
sodium O O O O
/ O O O O
iodide O O O O
symporter O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
largest O O O O
family O O O O
with O O O O
iodide B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
transport O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
previously O O O O
reported O O O O
nine O O O O
children O O O O
with O O O O
an O O O O
autosomally O O O O
recessive O O O O
form O O O O
of O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypothyroidism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
an O O O O
iodide B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
transport O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
large O O O O
Hutterite O O O O
family O O O O
with O O O O
extensive O O O O
consanguinity O O O O
living O O O O
in O O O O
central O O O O
Canada O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
the O O O O
original O O O O
report O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
diagnosed O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypothyroidism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
newborn O O O O
TSH O O O O
screening O O O O
in O O O O
9 O O O O
additional O O O O
children O O O O
from O O O O
the O O O O
family O O O O
. O O O O
    
We O O O O
performed O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
PCR O O O O
products O O O O
of O O O O
each O O O O
NIS O O O O
( O O O O
sodium O O O O
/ O O O O
iodide O O O O
symporter O O O O
) O O O O
gene O O O O
exon O O O O
with O O O O
flanking O O O O
introns O O O O
amplified O O O O
from O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
extracted O O O O
from O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
cells O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
a O O O O
novel O O O O
NIS O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
, O O O O
G395R O O O O
( O O O O
Gly395 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Arg O O O O
; O O O O
GGA O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
AGA O O O O
) O O O O
, O O O O
in O O O O
10 O O O O
patients O O O O
examined O O O O
in O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
. O O O O
    
All O O O O
of O O O O
the O O O O
parents O O O O
tested O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
mutation O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
the O O O O
patients O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
was O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
10th O O O O
transmembrane O O O O
helix O O O O
. O O O O
    
Expression O O O O
experiments O O O O
by O O O O
transfection O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
NIS O O O O
complimentary O O O O
DNA O O O O
into O O O O
COS O O O O
- O O O O
7 O O O O
cells O O O O
showed O O O O
no O O O O
perchlorate O O O O
- O O O O
sensitive O O O O
iodide O O O O
uptake O O O O
, O O O O
confirming O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
is O O O O
the O O O O
direct O O O O
cause O O O O
of O O O O
the O O O O
iodide B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
transport O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
these O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
A O O O O
patient O O O O
who O O O O
showed O O O O
an O O O O
intermediate O O O O
saliva O O O O
/ O O O O
serum O O O O
technetium O O O O
ratio O O O O
( O O O O
14 O O O O
. O O O O
0 O O O O
; O O O O
normal O O O O
, O O O O
> O O O O
or O O O O
= O O O O
20 O O O O
) O O O O
and O O O O
was O O O O
considered O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
partial O O O O
or O O O O
less O O O O
severe O O O O
defect O O O O
in O O O O
the O O O O
previous O O O O
report O O O O
( O O O O
IX O O O O
- O O O O
24 O O O O
) O O O O
did O O O O
not O O O O
have O O O O
a O O O O
NIS O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
now O O O O
possible O O O O
to O O O O
use O O O O
gene O O O O
diagnostics O O O O
of O O O O
this O O O O
unique O O O O
NIS O O O O
mutation O O O O
to O O O O
identify O O O O
patients O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypothyroidism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
an O O O O
iodide B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
transport O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
family O O O O
and O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
carrier O O O O
state O O O O
of O O O O
potential O O O O
parents O O O O
for O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
and O O O O
arranging O O O O
rapid O O O O
and O O O O
early O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
their O O O O
infants O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
analysis O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neurohypophyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
early O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
an O O O O
asymptomatic O O O O
carrier O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neurohypophyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FNDI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
inherited O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hormone O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arginine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vasopressin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AVP O O O O
) O O O O
and O O O O
is O O O O
transmitted O O O O
as O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
trait O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
we O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
AVP O O O O
- O O O O
neurophysin O O O O
II O O O O
( O O O O
AVP O O O O
- O O O O
NPII O O O O
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
Spanish O O O O
kindred O O O O
. O O O O
    
Studies O O O O
were O O O O
performed O O O O
on O O O O
seven O O O O
members O O O O
( O O O O
four O O O O
clinically O O O O
affected O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
were O O O O
diagnosed O O O O
at O O O O
the O O O O
Hospital O O O O
Universitario O O O O
Gregorio O O O O
Maranon O O O O
( O O O O
Madrid O O O O
, O O O O
Spain O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
entire O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
AVP O O O O
- O O O O
NPII O O O O
gene O O O O
of O O O O
all O O O O
family O O O O
members O O O O
was O O O O
amplified O O O O
by O O O O
PCR O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
. O O O O
    
All O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
presented O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
G1757 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
) O O O O
that O O O O
replaces O O O O
glycine O O O O
at O O O O
position O O O O
23 O O O O
with O O O O
arginine O O O O
within O O O O
the O O O O
NPII O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
The O O O O
substitution O O O O
was O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
restriction O O O O
endonuclease O O O O
analysis O O O O
and O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
heterozygosis O O O O
. O O O O
    
Additionally O O O O
, O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
asymptomatic O O O O
relatives O O O O
( O O O O
a O O O O
girl O O O O
8 O O O O
months O O O O
old O O O O
at O O O O
the O O O O
time O O O O
of O O O O
study O O O O
) O O O O
was O O O O
identified O O O O
as O O O O
carrier O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
mutation O O O O
and O O O O
developed O O O O
the O O O O
disease O O O O
3 O O O O
months O O O O
later O O O O
. O O O O
    
The O O O O
alteration O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
second O O O O
exon O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
seems O O O O
to O O O O
be O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
disease O O O O
, O O O O
as O O O O
all O O O O
individuals O O O O
harboring O O O O
the O O O O
mutation O O O O
had O O O O
been O O O O
previously O O O O
diagnosed O O O O
or O O O O
have O O O O
eventually O O O O
developed O O O O
FNDI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
the O O O O
molecular O O O O
defect O O O O
underlying O O O O
FNDI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
affected O O O O
families O O O O
is O O O O
a O O O O
powerful O O O O
tool O O O O
for O O O O
early O O O O
asymptomatic O O O O
diagnosis O O O O
in O O O O
infants O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Deficit O O O O
of O O O O
in O O O O
vivo O O O O
mitochondrial O O O O
ATP O O O O
production O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
of O O O O
the O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
degenerative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
characterized O O O O
clinically O O O O
by O O O O
onset O O O O
before O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
25 O O O O
of O O O O
progressive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gait O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
limb O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
absence B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deep O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tendon O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
reflexes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
extensor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
plantar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
responses O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
loss B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
position O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vibration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sense O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
lower O O O O
limbs O O O O
. O O O O
    
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
GAA O O O O
triplet O O O O
expansion O O O O
in O O O O
the O O O O
first O O O O
intron O O O O
of O O O O
the O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
9q13 O O O O
in O O O O
97 O O O O
% O O O O
of O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
encodes O O O O
a O O O O
widely O O O O
expressed O O O O
210 O O O O
- O O O O
aa O O O O
protein O O O O
, O O O O
frataxin O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
located O O O O
in O O O O
mitochondria O O O O
and O O O O
is O O O O
severely O O O O
reduced O O O O
in O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Frataxin O O O O
function O O O O
is O O O O
still O O O O
unknown O O O O
but O O O O
the O O O O
knockout O O O O
of O O O O
the O O O O
yeast O O O O
frataxin O O O O
homologue O O O O
gene O O O O
( O O O O
YFH1 O O O O
) O O O O
showed O O O O
a O O O O
severe O O O O
defect O O O O
of O O O O
mitochondrial O O O O
respiration O O O O
and O O O O
loss O O O O
of O O O O
mtDNA O O O O
associated O O O O
with O O O O
elevated O O O O
intramitochondrial O O O O
iron O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
in O O O O
vivo O O O O
evidence O O O O
of O O O O
impaired O O O O
mitochondrial O O O O
respiration O O O O
in O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
of O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
phosphorus O O O O
magnetic O O O O
resonance O O O O
spectroscopy O O O O
we O O O O
demonstrated O O O O
a O O O O
maximum O O O O
rate O O O O
of O O O O
muscle O O O O
mitochondrial O O O O
ATP O O O O
production O O O O
( O O O O
V O O O O
( O O O O
max O O O O
) O O O O
) O O O O
below O O O O
the O O O O
normal O O O O
range O O O O
in O O O O
all O O O O
12 O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
a O O O O
strong O O O O
negative O O O O
correlation O O O O
between O O O O
mitochondrial O O O O
V O O O O
( O O O O
max O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
GAA O O O O
repeats O O O O
in O O O O
the O O O O
smaller O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
show O O O O
that O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
nuclear O O O O
- O O O O
encoded O O O O
mitochondrial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
affecting O O O O
oxidative O O O O
phosphorylation O O O O
and O O O O
give O O O O
a O O O O
rationale O O O O
for O O O O
treatments O O O O
aimed O O O O
to O O O O
improve O O O O
mitochondrial O O O O
function O O O O
in O O O O
this O O O O
condition O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
R21X O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
liver O O O O
- O O O O
type O O O O
arginase O O O O
gene O O O O
( O O O O
ARG1 O O O O
) O O O O
in O O O O
four O O O O
Portuguese O O O O
patients O O O O
with O O O O
argininemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Argininemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
autossomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cytosolic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
liver O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arginase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
L O O O O
- O O O O
arginine O O O O
urea O O O O
- O O O O
hydrolase O O O O
; O O O O
E O O O O
. O O O O
C O O O O
. O O O O
3 O O O O
. O O O O
5 O O O O
. O O O O
3 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
for O O O O
argininemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
four O O O O
unrelated O O O O
Portuguese O O O O
patients O O O O
( O O O O
two O O O O
from O O O O
northern O O O O
Portugal O O O O
and O O O O
two O O O O
from O O O O
Madeira O O O O
Island O O O O
) O O O O
we O O O O
performed O O O O
a O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
all O O O O
the O O O O
exons O O O O
and O O O O
exon O O O O
/ O O O O
intron O O O O
boundaries O O O O
of O O O O
the O O O O
liver O O O O
- O O O O
type O O O O
arginase O O O O
gene O O O O
( O O O O
ARG1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
All O O O O
patients O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
newly O O O O
identified O O O O
C O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transition O O O O
in O O O O
codon O O O O
21 O O O O
( O O O O
exon O O O O
2 O O O O
) O O O O
substituting O O O O
arginine O O O O
for O O O O
a O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codon O O O O
( O O O O
R21X O O O O
CGA O O O O
to O O O O
TGA O O O O
) O O O O
and O O O O
generating O O O O
a O O O O
NlaIII O O O O
restriction O O O O
site O O O O
. O O O O
    
Restriction O O O O
digestion O O O O
following O O O O
PCR O O O O
amplification O O O O
of O O O O
ARG1 O O O O
exon O O O O
2 O O O O
confirmed O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
sterol O O O O
27 O O O O
- O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
( O O O O
CYP27 O O O O
) O O O O
results O O O O
in O O O O
truncation O O O O
of O O O O
mRNA O O O O
expressed O O O O
in O O O O
leucocytes O O O O
in O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
family O O O O
with O O O O
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
OBJECTIVES O O O O
A O O O O
Japanese O O O O
family O O O O
with O O O O
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
was O O O O
investigated O O O O
for O O O O
a O O O O
sequence O O O O
alteration O O O O
in O O O O
the O O O O
sterol O O O O
27 O O O O
- O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
( O O O O
CYP27 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
expression O O O O
of O O O O
CYP27 O O O O
has O O O O
been O O O O
mostly O O O O
explored O O O O
using O O O O
cultured O O O O
fibroblasts O O O O
, O O O O
prompting O O O O
the O O O O
examination O O O O
of O O O O
the O O O O
transcripts O O O O
from O O O O
blood O O O O
leucocytes O O O O
as O O O O
a O O O O
simple O O O O
and O O O O
rapid O O O O
technique O O O O
. O O O O
    
METHODS O O O O
An O O O O
alteration O O O O
in O O O O
CYP27 O O O O
of O O O O
the O O O O
proband O O O O
was O O O O
searched O O O O
for O O O O
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
- O O O O
single O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
PCR O O O O
- O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
analysis O O O O
and O O O O
subsequent O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
Samples O O O O
of O O O O
RNA O O O O
were O O O O
subjected O O O O
to O O O O
reverse O O O O
transcription O O O O
PCR O O O O
( O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
proband O O O O
was O O O O
amplified O O O O
with O O O O
nested O O O O
primers O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
A O O O O
homozygous O O O O
G O O O O
to O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
the O O O O
5 O O O O
end O O O O
of O O O O
intron O O O O
7 O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
In O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
analysis O O O O
, O O O O
only O O O O
a O O O O
truncated O O O O
transcript O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
, O O O O
whereas O O O O
both O O O O
normal O O O O
and O O O O
truncated O O O O
transcripts O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
siblings O O O O
. O O O O
    
The O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
cDNA O O O O
fragment O O O O
disclosed O O O O
a O O O O
direct O O O O
conjuction O O O O
of O O O O
exon O O O O
6 O O O O
and O O O O
exon O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
CONCLUSION O O O O
The O O O O
mutation O O O O
at O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
and O O O O
the O O O O
truncation O O O O
of O O O O
mRNA O O O O
were O O O O
identical O O O O
with O O O O
those O O O O
of O O O O
a O O O O
recently O O O O
reported O O O O
Italian O O O O
patient O O O O
, O O O O
although O O O O
different O O O O
in O O O O
symptomatology O O O O
. O O O O
    
The O O O O
application O O O O
of O O O O
blood O O O O
leucocytes O O O O
can O O O O
be O O O O
a O O O O
simple O O O O
technique O O O O
on O O O O
analysing O O O O
a O O O O
constructive O O O O
abnormality B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
CYP27 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mRNA O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
and O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
19 O O O O
Wolfram B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kindreds O O O O
demonstrating O O O O
a O O O O
wide O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
WFS1 O O O O
. O O O O
    
Wolfram B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurodegenerative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
juvenile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
onset O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mellitus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
progressive O O O O
optic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
atrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
mtDNA O O O O
deletions O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
gene O O O O
( O O O O
WFS1 O O O O
) O O O O
recently O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
, O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
4p16 O O O O
, O O O O
encoding O O O O
a O O O O
predicted O O O O
890 O O O O
amino O O O O
acid O O O O
transmembrane O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
was O O O O
done O O O O
to O O O O
screen O O O O
the O O O O
entire O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
WFS1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
30 O O O O
patients O O O O
from O O O O
19 O O O O
British O O O O
kindreds O O O O
with O O O O
Wolfram B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
DNA O O O O
was O O O O
also O O O O
screened O O O O
for O O O O
structural O O O O
rearrangements O O O O
( O O O O
deletions O O O O
and O O O O
duplications O O O O
) O O O O
and O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
mtDNA O O O O
. O O O O
    
No O O O O
pathogenic O O O O
mtDNA O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
our O O O O
cohort O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
24 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
WFS1 O O O O
gene O O O O
8 O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
8 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
3 O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletions O O O O
, O O O O
1 O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
insertion O O O O
, O O O O
and O O O O
4 O O O O
frameshift O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
these O O O O
, O O O O
23 O O O O
were O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
, O O O O
and O O O O
most O O O O
occurred O O O O
in O O O O
exon O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
majority O O O O
of O O O O
patients O O O O
were O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
two O O O O
mutations O O O O
, O O O O
and O O O O
there O O O O
was O O O O
no O O O O
common O O O O
founder O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
data O O O O
were O O O O
also O O O O
analyzed O O O O
for O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
relationships O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
some O O O O
interesting O O O O
cases O O O O
were O O O O
noted O O O O
, O O O O
consideration O O O O
of O O O O
the O O O O
small O O O O
sample O O O O
size O O O O
and O O O O
frequency O O O O
of O O O O
each O O O O
mutation O O O O
indicated O O O O
no O O O O
clear O O O O
- O O O O
cut O O O O
correlations O O O O
between O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
observed O O O O
mutations O O O O
and O O O O
disease O O O O
severity O O O O
. O O O O
    
There O O O O
were O O O O
no O O O O
obvious O O O O
mutation O O O O
hot O O O O
spots O O O O
or O O O O
clusters O O O O
. O O O O
    
Hence O O O O
, O O O O
molecular O O O O
screening O O O O
for O O O O
Wolfram B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
affected O O O O
families O O O O
and O O O O
for O O O O
Wolfram B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
carrier O O O O
status O O O O
in O O O O
subjects O O O O
with O O O O
psychiatric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
diabetes B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mellitus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
will O O O O
require O O O O
complete O O O O
analysis O O O O
of O O O O
exon O O O O
8 O O O O
and O O O O
upstream O O O O
exons O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Late O O O O
- O O O O
onset O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
: O O O O
a O O O O
subset O O O O
with O O O O
distinct O O O O
clinical O O O O
, O O O O
demographic O O O O
, O O O O
and O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
characteristics O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
prevalence O O O O
and O O O O
characterize O O O O
demographic O O O O
, O O O O
clinical O O O O
, O O O O
and O O O O
genetic O O O O
features O O O O
of O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
of O O O O
late O O O O
onset O O O O
, O O O O
all O O O O
patients O O O O
experiencing O O O O
their O O O O
first O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
attack O O O O
at O O O O
age O O O O
40 O O O O
years O O O O
or O O O O
more O O O O
were O O O O
identified O O O O
using O O O O
the O O O O
computerized O O O O
registry O O O O
of O O O O
our O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
clinic O O O O
, O O O O
and O O O O
then O O O O
thoroughly O O O O
interviewed O O O O
and O O O O
examined O O O O
. O O O O
    
The O O O O
control O O O O
group O O O O
consisted O O O O
of O O O O
40 O O O O
consecutive O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
who O O O O
arrived O O O O
at O O O O
the O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
clinic O O O O
for O O O O
their O O O O
regular O O O O
follow O O O O
- O O O O
up O O O O
visit O O O O
and O O O O
were O O O O
40 O O O O
years O O O O
of O O O O
age O O O O
or O O O O
older O O O O
at O O O O
the O O O O
time O O O O
of O O O O
the O O O O
examination O O O O
. O O O O
    
The O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
in O O O O
patients O O O O
and O O O O
controls O O O O
was O O O O
determined O O O O
using O O O O
a O O O O
modified O O O O
score O O O O
, O O O O
developed O O O O
previously O O O O
. O O O O
    
Mutational O O O O
analysis O O O O
in O O O O
the O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
performed O O O O
using O O O O
a O O O O
commercial O O O O
kit O O O O
. O O O O
    
Only O O O O
20 O O O O
of O O O O
4000 O O O O
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
patients O O O O
had O O O O
late O O O O
- O O O O
onset O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
patients O O O O
were O O O O
mostly O O O O
men O O O O
, O O O O
of O O O O
non O O O O
- O O O O
North O O O O
African O O O O
origin O O O O
, O O O O
P O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
05 O O O O
compared O O O O
to O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
All O O O O
had O O O O
abdominal O O O O
attacks O O O O
and O O O O
in O O O O
most O O O O
these O O O O
were O O O O
the O O O O
only O O O O
manifestation O O O O
of O O O O
their O O O O
disease O O O O
, O O O O
P O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
001 O O O O
001 O O O O
. O O O O
    
None O O O O
had O O O O
chronic O O O O
or O O O O
prolonged O O O O
manifestations O O O O
of O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
for O O O O
example O O O O
, O O O O
amyloidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
arthritis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
or O O O O
protracted O O O O
myalgia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
P O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
001 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
response O O O O
to O O O O
treatment O O O O
was O O O O
good O O O O
despite O O O O
using O O O O
low O O O O
colchicine O O O O
dose O O O O
, O O O O
P O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
05 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
overall O O O O
severity O O O O
score O O O O
indicated O O O O
a O O O O
mild O O O O
disease O O O O
, O O O O
P O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
001 O O O O
. O O O O
    
Mutational O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
absence O O O O
of O O O O
M694V O O O O
homozygosity O O O O
, O O O O
P O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
01 O O O O
, O O O O
compared O O O O
to O O O O
our O O O O
regular O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
population O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
onset O O O O
of O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
a O O O O
late O O O O
age O O O O
defines O O O O
a O O O O
milder O O O O
form O O O O
of O O O O
disease O O O O
with O O O O
typical O O O O
clinical O O O O
, O O O O
demographic O O O O
, O O O O
and O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
characteristics O O O O
    
A O O O O
highly O O O O
accurate O O O O
, O O O O
low O O O O
cost O O O O
test O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
high O O O O
frequency O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
widespread O O O O
use O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
testing O O O O
has O O O O
been O O O O
limited O O O O
to O O O O
date O O O O
by O O O O
three O O O O
principal O O O O
concerns O O O O
the O O O O
fear O O O O
of O O O O
loss O O O O
of O O O O
health O O O O
and O O O O
life O O O O
insurance O O O O
, O O O O
the O O O O
uncertain O O O O
clinical O O O O
value O O O O
of O O O O
a O O O O
positive O O O O
test O O O O
result O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
current O O O O
lack O O O O
of O O O O
an O O O O
inexpensive O O O O
and O O O O
sensitive O O O O
screening O O O O
test O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
developed O O O O
an O O O O
inexpensive O O O O
system O O O O
for O O O O
gene O O O O
mutational O O O O
scanning O O O O
, O O O O
based O O O O
on O O O O
a O O O O
combination O O O O
of O O O O
extensive O O O O
multiplex O O O O
PCR O O O O
amplification O O O O
and O O O O
two O O O O
dimensional O O O O
electrophoresis O O O O
. O O O O
    
The O O O O
efficiency O O O O
of O O O O
this O O O O
system O O O O
, O O O O
as O O O O
a O O O O
screening O O O O
test O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
, O O O O
was O O O O
evaluated O O O O
in O O O O
a O O O O
panel O O O O
of O O O O
60 O O O O
samples O O O O
from O O O O
high O O O O
risk O O O O
women O O O O
, O O O O
14 O O O O
of O O O O
which O O O O
contained O O O O
a O O O O
previously O O O O
identified O O O O
mutation O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
All O O O O
14 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
an O O O O
additional O O O O
five O O O O
that O O O O
had O O O O
previously O O O O
escaped O O O O
detection O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
to O O O O
the O O O O
19 O O O O
mutations O O O O
, O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
15 O O O O
different O O O O
polymorphic O O O O
variants O O O O
were O O O O
scored O O O O
, O O O O
most O O O O
of O O O O
which O O O O
were O O O O
recurring O O O O
. O O O O
    
All O O O O
were O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
nucleotide O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cost O O O O
of O O O O
screening O O O O
per O O O O
sample O O O O
was O O O O
calculated O O O O
to O O O O
be O O O O
approximately O O O O
US O O O O
$ O O O O
70 O O O O
for O O O O
the O O O O
manual O O O O
technique O O O O
used O O O O
in O O O O
this O O O O
study O O O O
, O O O O
and O O O O
may O O O O
be O O O O
reduced O O O O
to O O O O
approximately O O O O
US O O O O
$ O O O O
10 O O O O
with O O O O
the O O O O
introduction O O O O
of O O O O
commercially O O O O
available O O O O
PCR O O O O
robotics O O O O
and O O O O
fluorescent O O O O
imaging O O O O
. O O O O
    
Implementation O O O O
of O O O O
this O O O O
method O O O O
of O O O O
mutation O O O O
screening O O O O
in O O O O
the O O O O
research O O O O
and O O O O
clinical O O O O
setting O O O O
should O O O O
permit O O O O
rapid O O O O
accrual O O O O
of O O O O
quantitative O O O O
data O O O O
on O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
associations O O O O
for O O O O
the O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
diagnostic O O O O
testing O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
uniparental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chromosome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
14 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
boy O O O O
with O O O O
a O O O O
normal O O O O
karyotype O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
a O O O O
boy O O O O
with O O O O
a O O O O
maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
uniparental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chromosome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
14 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
UPD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
14 O O O O
) O O O O
) O O O O
. O O O O
    
At O O O O
7 O O O O
years O O O O
of O O O O
age O O O O
he O O O O
was O O O O
referred O O O O
to O O O O
us O O O O
by O O O O
the O O O O
paediatrician O O O O
because O O O O
of O O O O
symptoms O O O O
of O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
He O O O O
showed O O O O
short B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
stature O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
mild O O O O
developmental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
delay O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
cryptorchidism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
some O O O O
mild O O O O
dysmorphic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
features O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
history O O O O
further O O O O
indicated O O O O
intrauterine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
growth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
the O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
pregnancy O O O O
. O O O O
    
His O O O O
mother O O O O
was O O O O
44 O O O O
years O O O O
of O O O O
age O O O O
at O O O O
the O O O O
time O O O O
of O O O O
his O O O O
birth O O O O
. O O O O
    
After O O O O
birth O O O O
he O O O O
showed O O O O
hypotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
poor O O O O
sucking O O O O
, O O O O
for O O O O
which O O O O
gavage O O O O
feeding O O O O
was O O O O
needed O O O O
. O O O O
    
Motor O O O O
development O O O O
was O O O O
delayed O O O O
. O O O O
    
After O O O O
1 O O O O
year O O O O
he O O O O
became O O O O
obese B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
despite O O O O
a O O O O
normal O O O O
appetite O O O O
. O O O O
    
Recurrent O O O O
middle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ear O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
high O O O O
pain O O O O
threshold O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
great O O O O
skill O O O O
with O O O O
jigsaw O O O O
puzzles O O O O
were O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
There O O O O
were O O O O
no O O O O
behavioural O O O O
problems O O O O
or O O O O
sleep O O O O
disturbance O O O O
. O O O O
    
Chromosomal O O O O
analysis O O O O
was O O O O
normal O O O O
( O O O O
46 O O O O
, O O O O
XY O O O O
) O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
analysis O O O O
for O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
showed O O O O
no O O O O
abnormalities O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
years O O O O
later O O O O
he O O O O
was O O O O
re O O O O
- O O O O
examined O O O O
because O O O O
we O O O O
thought O O O O
his O O O O
features O O O O
fitted O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
like O O O O
phenotype O O O O
associated O O O O
with O O O O
maternal O O O O
UPD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
14 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
At O O O O
that O O O O
time O O O O
precocious O O O O
puberty O O O O
was O O O O
evident O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
analysis O O O O
showed O O O O
maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heterodisomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O O O O
chromosome O O O O
14 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
all O O O O
the O O O O
previously O O O O
described O O O O
11 O O O O
cases O O O O
with O O O O
maternal O O O O
UPD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
14 O O O O
) O O O O
, O O O O
a O O O O
Robertsonian O O O O
translocation O O O O
involving O O O O
chromosome O O O O
14 O O O O
was O O O O
detected O O O O
cytogenetically O O O O
before O O O O
DNA O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
report O O O O
of O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
maternal O O O O
UPD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
14 O O O O
) O O O O
based O O O O
on O O O O
clinical O O O O
features O O O O
. O O O O
    
This O O O O
finding O O O O
underlines O O O O
the O O O O
importance O O O O
of O O O O
DNA O O O O
analysis O O O O
for O O O O
maternal O O O O
UPD O O O O
( O O O O
14 O O O O
) O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
a O O O O
similar O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
like O O O O
phenotype O O O O
even O O O O
without O O O O
previous O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
Robertsonian O O O O
translocation O O O O
involving O O O O
chromosome O O O O
14 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
and O O O O
genetic O O O O
study O O O O
of O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
an O O O O
Australian O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
that O O O O
encodes O O O O
a O O O O
210 O O O O
- O O O O
amino O O O O
acid O O O O
protein O O O O
called O O O O
frataxin O O O O
. O O O O
    
An O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
GAA O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
in O O O O
intron O O O O
1 O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
is O O O O
present O O O O
in O O O O
more O O O O
than O O O O
95 O O O O
% O O O O
of O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
83 O O O O
people O O O O
we O O O O
studied O O O O
who O O O O
have O O O O
mutations O O O O
in O O O O
FRDA O O O O
, O O O O
78 O O O O
are O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
an O O O O
expanded O O O O
GAA O O O O
repeat O O O O
; O O O O
the O O O O
other O O O O
five O O O O
patients O O O O
have O O O O
an O O O O
expansion O O O O
in O O O O
one O O O O
allele O O O O
and O O O O
a O O O O
point O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
other O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
present O O O O
a O O O O
detailed O O O O
clinical O O O O
and O O O O
genetic O O O O
study O O O O
of O O O O
a O O O O
subset O O O O
of O O O O
51 O O O O
patients O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
an O O O O
expansion O O O O
of O O O O
the O O O O
GAA O O O O
repeat O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
a O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
smaller O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
expanded O O O O
alleles O O O O
and O O O O
age O O O O
at O O O O
onset O O O O
, O O O O
age O O O O
into O O O O
wheelchair O O O O
, O O O O
scoliosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
impaired O O O O
vibration O O O O
sense O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
foot B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deformity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
There O O O O
was O O O O
no O O O O
significant O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
smaller O O O O
allele O O O O
and O O O O
cardiomyopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
diabetes B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mellitus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
loss B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
proprioception O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
or O O O O
bladder B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
symptoms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
larger O O O O
allele O O O O
size O O O O
correlated O O O O
with O O O O
bladder B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
symptoms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
foot B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deformity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
duration O O O O
of O O O O
disease O O O O
is O O O O
correlated O O O O
with O O O O
wheelchair O O O O
use O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
diabetes B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
scoliosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
bladder B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
symptoms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
impaired B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
proprioception O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
vibration O O O O
sense O O O O
but O O O O
no O O O O
other O O O O
complications O O O O
studied O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Novel O O O O
mutations O O O O
in O O O O
XLRS1 O O O O
causing O O O O
retinoschisis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
including O O O O
first O O O O
evidence O O O O
of O O O O
putative O O O O
leader O O O O
sequence O O O O
change O O O O
. O O O O
    
Juvenile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinoschisis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
XLRS1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
screened O O O O
31 O O O O
new O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
and O O O O
families O O O O
for O O O O
XLRS1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
addition O O O O
to O O O O
previously O O O O
reported O O O O
mutations O O O O
for O O O O
60 O O O O
of O O O O
our O O O O
families O O O O
( O O O O
Retinoschisis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Consortium O O O O
, O O O O
Hum O O O O
Mol O O O O
Genet O O O O
1998 O O O O
; O O O O
7 O O O O
1185 O O O O
- O O O O
1192 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
three O O O O
different O O O O
mutations O O O O
including O O O O
12 O O O O
novel O O O O
ones O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
28 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
identified O O O O
in O O O O
this O O O O
study O O O O
include O O O O
19 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
two O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
one O O O O
intragenic O O O O
deletion O O O O
, O O O O
four O O O O
microdeletions O O O O
, O O O O
one O O O O
insertion O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
intronic O O O O
sequence O O O O
substitution O O O O
that O O O O
is O O O O
likely O O O O
to O O O O
result O O O O
in O O O O
a O O O O
splice O O O O
site O O O O
defect O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
, O O O O
c O O O O
. O O O O
    
38T O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
( O O O O
L13P O O O O
) O O O O
and O O O O
c O O O O
. O O O O
    
667T O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
( O O O O
C223R O O O O
) O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
present O O O O
the O O O O
first O O O O
genetic O O O O
evidence O O O O
for O O O O
the O O O O
functional O O O O
significance O O O O
of O O O O
the O O O O
putative O O O O
leader O O O O
peptide O O O O
sequence O O O O
and O O O O
for O O O O
the O O O O
functional O O O O
significance O O O O
at O O O O
the O O O O
carboxyl O O O O
terminal O O O O
of O O O O
the O O O O
XLRS1 O O O O
protein O O O O
beyond O O O O
the O O O O
discoidin O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
25 O O O O
of O O O O
the O O O O
families O O O O
were O O O O
localized O O O O
to O O O O
exons O O O O
4 O O O O
- O O O O
6 O O O O
, O O O O
emphasizing O O O O
the O O O O
critical O O O O
functional O O O O
significance O O O O
of O O O O
the O O O O
discoidin O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
XLRS1 O O O O
protein O O O O
    
Growth O O O O
hormone O O O O
treatment O O O O
increases O O O O
CO O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
response O O O O
, O O O O
ventilation O O O O
and O O O O
central O O O O
inspiratory O O O O
drive O O O O
in O O O O
children O O O O
with O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
whether O O O O
the O O O O
beneficial O O O O
effects O O O O
of O O O O
growth O O O O
hormone O O O O
( O O O O
GH O O O O
) O O O O
treatment O O O O
on O O O O
growth O O O O
and O O O O
body O O O O
composition O O O O
in O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
accompanied O O O O
by O O O O
an O O O O
improvement O O O O
in O O O O
respiratory O O O O
function O O O O
. O O O O
    
We O O O O
measured O O O O
resting O O O O
ventilation O O O O
, O O O O
airway O O O O
occlusion O O O O
pressure O O O O
( O O O O
P O O O O
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
) O O O O
and O O O O
ventilatory O O O O
response O O O O
to O O O O
CO O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
in O O O O
nine O O O O
children O O O O
, O O O O
aged O O O O
7 O O O O
- O O O O
14 O O O O
years O O O O
, O O O O
before O O O O
and O O O O
6 O O O O
- O O O O
9 O O O O
months O O O O
after O O O O
the O O O O
start O O O O
of O O O O
GH O O O O
treatment O O O O
. O O O O
    
During O O O O
GH O O O O
treatment O O O O
, O O O O
resting O O O O
ventilation O O O O
increased O O O O
by O O O O
26 O O O O
% O O O O
, O O O O
P O O O O
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
by O O O O
72 O O O O
% O O O O
and O O O O
the O O O O
response O O O O
to O O O O
CO O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
by O O O O
65 O O O O
% O O O O
( O O O O
P O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
002 O O O O
, O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
04 O O O O
and O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
02 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
observed O O O O
increase O O O O
in O O O O
ventilatory O O O O
output O O O O
was O O O O
not O O O O
correlated O O O O
to O O O O
changes O O O O
in O O O O
body O O O O
mass O O O O
index O O O O
. O O O O
    
CONCLUSION O O O O
Treatment O O O O
of O O O O
children O O O O
with O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
seems O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
stimulatory O O O O
effect O O O O
on O O O O
central O O O O
respiratory O O O O
structures O O O O
. O O O O
    
The O O O O
observed O O O O
increase O O O O
in O O O O
ventilation O O O O
and O O O O
inspiratory O O O O
drive O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
the O O O O
improved O O O O
activity O O O O
level O O O O
reported O O O O
by O O O O
parents O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
children O O O O
during O O O O
growth O O O O
hormone O O O O
therapy O O O O
    
G130V O O O O
, O O O O
a O O O O
common O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
point O O O O
mutation O O O O
, O O O O
appears O O O O
to O O O O
have O O O O
arisen O O O O
from O O O O
a O O O O
common O O O O
founder O O O O
. O O O O
    
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
About O O O O
98 O O O O
% O O O O
of O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
have O O O O
an O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
GAA O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
in O O O O
intron O O O O
1 O O O O
of O O O O
the O O O O
affected O O O O
gene O O O O
, O O O O
FRDA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
2 O O O O
% O O O O
are O O O O
point O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
17 O O O O
point O O O O
mutations O O O O
so O O O O
far O O O O
described O O O O
, O O O O
three O O O O
appear O O O O
to O O O O
be O O O O
more O O O O
common O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
these O O O O
is O O O O
the O O O O
G130V O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
4 O O O O
of O O O O
FRDA O O O O
. O O O O
    
G130V O O O O
, O O O O
when O O O O
present O O O O
with O O O O
an O O O O
expanded O O O O
GAA O O O O
repeat O O O O
on O O O O
the O O O O
other O O O O
allele O O O O
, O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
atypical O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
Haplotype O O O O
analysis O O O O
was O O O O
undertaken O O O O
on O O O O
the O O O O
four O O O O
families O O O O
who O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
with O O O O
this O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
suggest O O O O
a O O O O
common O O O O
founder O O O O
for O O O O
this O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
marked O O O O
differences O O O O
in O O O O
extragenic O O O O
marker O O O O
haplotypes O O O O
were O O O O
seen O O O O
in O O O O
one O O O O
family O O O O
, O O O O
similar O O O O
intragenic O O O O
haplotyping O O O O
suggests O O O O
the O O O O
same O O O O
mutation O O O O
founder O O O O
for O O O O
this O O O O
family O O O O
with O O O O
the O O O O
differences O O O O
explicable O O O O
by O O O O
two O O O O
recombination O O O O
events O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Synergistic O O O O
effect O O O O
of O O O O
histone O O O O
hyperacetylation O O O O
and O O O O
DNA O O O O
demethylation O O O O
in O O O O
the O O O O
reactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
FMR1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
have O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
( O O O O
CGG O O O O
) O O O O
( O O O O
n O O O O
) O O O O
sequence O O O O
with O O O O
> O O O O
200 O O O O
repeats O O O O
( O O O O
full O O O O
mutation O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
FMR1 O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
this O O O O
condition O O O O
. O O O O
    
Hypermethylation O O O O
of O O O O
the O O O O
expanded O O O O
repeat O O O O
and O O O O
of O O O O
the O O O O
FMR1 O O O O
promoter O O O O
is O O O O
almost O O O O
always O O O O
present O O O O
and O O O O
apparently O O O O
suppresses O O O O
transcription O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
absence O O O O
of O O O O
the O O O O
FMR1 O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
We O O O O
recently O O O O
showed O O O O
that O O O O
transcriptional O O O O
reactivation O O O O
of O O O O
FMR1 O O O O
full O O O O
mutations O O O O
can O O O O
be O O O O
achieved O O O O
by O O O O
inducing O O O O
DNA O O O O
demethylation O O O O
with O O O O
5 O O O O
- O O O O
azadeoxycytidine O O O O
( O O O O
5 O O O O
- O O O O
azadC O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
level O O O O
of O O O O
histone O O O O
acetylation O O O O
is O O O O
another O O O O
important O O O O
factor O O O O
in O O O O
regulating O O O O
gene O O O O
expression O O O O
; O O O O
therefore O O O O
, O O O O
we O O O O
treated O O O O
lymphoblastoid O O O O
cell O O O O
lines O O O O
of O O O O
non O O O O
- O O O O
mosaic O O O O
full O O O O
mutation O O O O
patients O O O O
with O O O O
three O O O O
drugs O O O O
capable O O O O
of O O O O
inducing O O O O
histone O O O O
hyperacetylation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
observed O O O O
a O O O O
consistent O O O O
, O O O O
although O O O O
modest O O O O
, O O O O
reactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
FMR1 O O O O
gene O O O O
with O O O O
4 O O O O
- O O O O
phenylbutyrate O O O O
, O O O O
sodium O O O O
butyrate O O O O
and O O O O
trichostatin O O O O
A O O O O
, O O O O
as O O O O
shown O O O O
by O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
combining O O O O
these O O O O
drugs O O O O
with O O O O
5 O O O O
- O O O O
azadC O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
2 O O O O
- O O O O
to O O O O
5 O O O O
- O O O O
fold O O O O
increase O O O O
in O O O O
FMR1 O O O O
mRNA O O O O
levels O O O O
obtained O O O O
with O O O O
5 O O O O
- O O O O
azadC O O O O
alone O O O O
, O O O O
thus O O O O
showing O O O O
a O O O O
marked O O O O
synergistic O O O O
effect O O O O
of O O O O
histone O O O O
hyperacetylation O O O O
and O O O O
DNA O O O O
demethylation O O O O
in O O O O
the O O O O
reactivation O O O O
of O O O O
FMR1 O O O O
full O O O O
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Constitutional O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
deletions O O O O
detected O O O O
in O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
by O O O O
fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
. O O O O
    
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
VHL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominantly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
inherited O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
predisposing O O O O
to O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
types O O O O
that O O O O
include O O O O
retinal O O O O
hemangioblastomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
hemangioblastomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
the O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
, O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cysts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
pheochromocytomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
endolymphatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sac O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
epididymal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cystadenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
[ O O O O
W O O O O
. O O O O
    
M O O O O
. O O O O
    
Linehan O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
J O O O O
. O O O O
    
Am O O O O
. O O O O
Med O O O O
. O O O O
Assoc O O O O
. O O O O
, O O O O
273 O O O O
564 O O O O
- O O O O
570 O O O O
, O O O O
1995 O O O O
; O O O O
E O O O O
. O O O O
A O O O O
. O O O O
Maher O O O O
and O O O O
W O O O O
. O O O O
G O O O O
. O O O O
Kaelin O O O O
, O O O O
Jr O O O O
. O O O O
, O O O O
Medicine O O O O
( O O O O
Baltimore O O O O
) O O O O
, O O O O
76 O O O O
381 O O O O
- O O O O
391 O O O O
, O O O O
1997 O O O O
; O O O O
W O O O O
. O O O O
M O O O O
. O O O O
Linehan O O O O
and O O O O
R O O O O
. O O O O
D O O O O
. O O O O
Klausner O O O O
, O O O O
In O O O O
B O O O O
. O O O O
Vogelstein O O O O
and O O O O
K O O O O
. O O O O
Kinzler O O O O
( O O O O
eds O O O O
. O O O O
) O O O O
, O O O O
The O O O O
Genetic O O O O
Basis O O O O
of O O O O
Human O O O O
Cancer O O O O
, O O O O
pp O O O O
. O O O O
    
455 O O O O
- O O O O
473 O O O O
, O O O O
McGraw O O O O
- O O O O
Hill O O O O
, O O O O
1998 O O O O
] O O O O
. O O O O
    
The O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
localized O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
3p25 O O O O
- O O O O
26 O O O O
and O O O O
cloned O O O O
[ O O O O
F O O O O
. O O O O
Latif O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
Science O O O O
( O O O O
Washington O O O O
DC O O O O
) O O O O
, O O O O
260 O O O O
1317 O O O O
- O O O O
1320 O O O O
, O O O O
1993 O O O O
] O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kindreds O O O O
. O O O O
    
The O O O O
reported O O O O
frequency O O O O
of O O O O
detection O O O O
of O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
germline O O O O
mutations O O O O
has O O O O
varied O O O O
from O O O O
39 O O O O
to O O O O
80 O O O O
% O O O O
( O O O O
J O O O O
. O O O O
M O O O O
. O O O O
Whaley O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
Am O O O O
. O O O O
J O O O O
. O O O O
Hum O O O O
. O O O O
Genet O O O O
. O O O O
, O O O O
55 O O O O
1092 O O O O
- O O O O
1102 O O O O
, O O O O
1994 O O O O
; O O O O
Clinical O O O O
Research O O O O
Group O O O O
for O O O O
Japan O O O O
, O O O O
Hum O O O O
. O O O O
Mol O O O O
. O O O O
Genet O O O O
. O O O O
, O O O O
4 O O O O
2233 O O O O
- O O O O
2237 O O O O
, O O O O
1995 O O O O
; O O O O
F O O O O
. O O O O
Chen O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
Hum O O O O
. O O O O
Mutat O O O O
. O O O O
, O O O O
5 O O O O
66 O O O O
- O O O O
75 O O O O
, O O O O
1995 O O O O
; O O O O
E O O O O
. O O O O
R O O O O
. O O O O
Maher O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
J O O O O
. O O O O
Med O O O O
. O O O O
Genet O O O O
. O O O O
, O O O O
33 O O O O
328 O O O O
- O O O O
332 O O O O
, O O O O
1996 O O O O
; O O O O
B O O O O
. O O O O
Zbar O O O O
, O O O O
Cancer O O O O
Surv O O O O
. O O O O
, O O O O
25 O O O O
219 O O O O
- O O O O
232 O O O O
, O O O O
1995 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
a O O O O
quantitative O O O O
Southern O O O O
blotting O O O O
procedure O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
improve O O O O
this O O O O
frequency O O O O
( O O O O
C O O O O
. O O O O
Stolle O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
Hum O O O O
. O O O O
Mutat O O O O
. O O O O
, O O O O
12 O O O O
417 O O O O
- O O O O
423 O O O O
, O O O O
1998 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
use O O O O
of O O O O
fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
( O O O O
FISH O O O O
) O O O O
as O O O O
a O O O O
method O O O O
to O O O O
detect O O O O
and O O O O
characterize O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
germline O O O O
deletions O O O O
. O O O O
    
We O O O O
reexamined O O O O
a O O O O
group O O O O
of O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
shown O O O O
previously O O O O
by O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
and O O O O
sequencing O O O O
analysis O O O O
not O O O O
to O O O O
harbor O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
constitutional O O O O
deletions O O O O
in O O O O
29 O O O O
of O O O O
30 O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
in O O O O
this O O O O
group O O O O
using O O O O
cosmid O O O O
and O O O O
P1 O O O O
probes O O O O
that O O O O
cover O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
We O O O O
then O O O O
tested O O O O
six O O O O
phenotypically O O O O
normal O O O O
offspring O O O O
from O O O O
four O O O O
of O O O O
these O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
two O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
carry O O O O
the O O O O
deletion O O O O
and O O O O
the O O O O
other O O O O
four O O O O
were O O O O
deletion O O O O
- O O O O
free O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
germline O O O O
mosaicism O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
one O O O O
family O O O O
. O O O O
    
In O O O O
sum O O O O
, O O O O
FISH O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
simple O O O O
and O O O O
reliable O O O O
method O O O O
to O O O O
detect O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
germline O O O O
deletions O O O O
and O O O O
practically O O O O
useful O O O O
in O O O O
cases O O O O
where O O O O
other O O O O
methods O O O O
of O O O O
screening O O O O
have O O O O
failed O O O O
to O O O O
detect O O O O
a O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
    
Spectrum O O O O
of O O O O
hSNF5 O O O O
/ O O O O
INI1 O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
human O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
hSNF5 O O O O
/ O O O O
INI1 O O O O
gene O O O O
which O O O O
encodes O O O O
a O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
SWI O O O O
/ O O O O
SNF O O O O
chromatin O O O O
ATP O O O O
- O O O O
dependent O O O O
remodeling O O O O
complex O O O O
, O O O O
is O O O O
a O O O O
new O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
localized O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
22q11 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
and O O O O
recently O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
mutated O O O O
in O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rhabdoid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
searched O O O O
for O O O O
hSNF5 O O O O
/ O O O O
INI1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
229 O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
various O O O O
origins O O O O
using O O O O
a O O O O
screening O O O O
method O O O O
based O O O O
on O O O O
denaturing O O O O
high O O O O
- O O O O
performance O O O O
liquid O O O O
chromatography O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
31 O O O O
homozygous O O O O
deletions O O O O
and O O O O
36 O O O O
point O O O O
alterations O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Point O O O O
mutations O O O O
were O O O O
scattered O O O O
along O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
and O O O O
included O O O O
15 O O O O
nonsense O O O O
, O O O O
15 O O O O
frameshift O O O O
, O O O O
three O O O O
splice O O O O
site O O O O
, O O O O
two O O O O
missense O O O O
and O O O O
one O O O O
editing O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
retrieved O O O O
in O O O O
most O O O O
rhabdoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
whatever O O O O
their O O O O
sites O O O O
of O O O O
occurrence O O O O
, O O O O
indicating O O O O
the O O O O
common O O O O
pathogenetic O O O O
origin O O O O
of O O O O
these O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Recurrent O O O O
hSNF5 O O O O
/ O O O O
INI1 O O O O
alterations O O O O
were O O O O
also O O O O
observed O O O O
in O O O O
choroid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
plexus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
in O O O O
a O O O O
subset O O O O
of O O O O
central O O O O
primitive O O O O
neuroectodermal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
cPNETs O O O O
) O O O O
and O O O O
medulloblastomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
hSNF5 O O O O
/ O O O O
INI1 O O O O
point O O O O
mutations O O O O
were O O O O
not O O O O
detected O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
gliomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
ependymomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
sarcomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
other O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
types O O O O
, O O O O
even O O O O
though O O O O
most O O O O
analyzed O O O O
cases O O O O
harbored O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
at O O O O
22q11 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
rhabdoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
choroid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
plexus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
subset O O O O
of O O O O
medulloblastomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
cPNETs O O O O
share O O O O
common O O O O
pathways O O O O
of O O O O
oncogenesis O O O O
related O O O O
to O O O O
hSNF5 O O O O
/ O O O O
INI1 O O O O
alteration O O O O
and O O O O
that O O O O
hSNF5 O O O O
/ O O O O
INI1 O O O O
mutations O O O O
define O O O O
a O O O O
genetically O O O O
homogeneous O O O O
family O O O O
of O O O O
highly O O O O
aggressive O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mainly O O O O
occurring O O O O
in O O O O
young O O O O
children O O O O
and O O O O
frequently O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
always O O O O
, O O O O
exhibiting O O O O
a O O O O
rhabdoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
    
Ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
with O O O O
an O O O O
altered O O O O
conformation O O O O
that O O O O
exposes O O O O
the O O O O
polyglutamine O O O O
domain O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
matrix O O O O
. O O O O
    
Spinocerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
3 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SCA3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
CAG B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyglutamine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
repeat O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
family O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
family O O O O
of O O O O
disorders O O O O
, O O O O
a O O O O
normally O O O O
polymorphic O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
becomes O O O O
expanded O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
expression O O O O
of O O O O
an O O O O
expanded O O O O
polyglutamine O O O O
domain O O O O
in O O O O
the O O O O
disease O O O O
gene O O O O
product O O O O
. O O O O
    
Experimental O O O O
models O O O O
of O O O O
polyglutamine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
implicate O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
in O O O O
pathogenesis O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
the O O O O
link O O O O
between O O O O
intranuclear O O O O
expression O O O O
of O O O O
expanded O O O O
polyglutamine O O O O
and O O O O
neuronal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
remains O O O O
unclear O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
, O O O O
the O O O O
disease O O O O
protein O O O O
in O O O O
SCA3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
adopts O O O O
a O O O O
unique O O O O
conformation O O O O
when O O O O
expressed O O O O
within O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
of O O O O
transfected O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
The O O O O
monoclonal O O O O
antibody O O O O
1C2 O O O O
is O O O O
known O O O O
preferentially O O O O
to O O O O
bind O O O O
expanded O O O O
polyglutamine O O O O
, O O O O
but O O O O
we O O O O
find O O O O
that O O O O
it O O O O
also O O O O
binds O O O O
a O O O O
fragment O O O O
of O O O O
ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
containing O O O O
a O O O O
normal O O O O
glutamine O O O O
repeat O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
expression O O O O
of O O O O
ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
within O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
exposes O O O O
the O O O O
glutamine O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
non O O O O
- O O O O
pathological O O O O
protein O O O O
, O O O O
allowing O O O O
it O O O O
to O O O O
bind O O O O
the O O O O
monoclonal O O O O
antibody O O O O
1C2 O O O O
. O O O O
    
Fractionation O O O O
and O O O O
immunochemical O O O O
experiments O O O O
indicate O O O O
that O O O O
this O O O O
novel O O O O
conformation O O O O
of O O O O
intranuclear O O O O
ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
is O O O O
not O O O O
due O O O O
to O O O O
proteolysis O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
instead O O O O
that O O O O
association O O O O
with O O O O
nuclear O O O O
protein O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
alters O O O O
the O O O O
structure O O O O
of O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
which O O O O
exposes O O O O
the O O O O
polyglutamine O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
This O O O O
conformationally O O O O
altered O O O O
ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
is O O O O
bound O O O O
to O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
matrix O O O O
. O O O O
    
The O O O O
pathological O O O O
form O O O O
of O O O O
ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
with O O O O
an O O O O
expanded O O O O
polyglutamine O O O O
domain O O O O
also O O O O
associates O O O O
with O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
matrix O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
an O O O O
early O O O O
event O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
SCA3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
be O O O O
an O O O O
altered O O O O
conformation O O O O
of O O O O
ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
within O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
that O O O O
exposes O O O O
the O O O O
polyglutamine O O O O
domain O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
MAGEL2 O O O O
gene O O O O
and O O O O
its O O O O
mouse O O O O
homologue O O O O
are O O O O
paternally O O O O
expressed O O O O
and O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
region O O O O
. O O O O
    
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
complex O O O O
neurogenetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
phenotype O O O O
is O O O O
likely O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
contiguous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
involving O O O O
genes O O O O
which O O O O
are O O O O
paternally O O O O
expressed O O O O
only O O O O
, O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
mouse O O O O
models O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
but O O O O
these O O O O
do O O O O
not O O O O
definitively O O O O
allow O O O O
the O O O O
delineation O O O O
of O O O O
the O O O O
critical O O O O
region O O O O
and O O O O
the O O O O
associated O O O O
genes O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
aetiology O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
targeted O O O O
mutagenesis O O O O
of O O O O
mouse O O O O
homologues O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
candidate O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
genes O O O O
does O O O O
not O O O O
appear O O O O
to O O O O
result O O O O
in O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
features O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
the O O O O
isolation O O O O
of O O O O
new O O O O
genes O O O O
in O O O O
this O O O O
region O O O O
remains O O O O
crucial O O O O
for O O O O
a O O O O
better O O O O
understanding O O O O
of O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
manuscript O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
characterization O O O O
of O O O O
MAGEL2 O O O O
and O O O O
its O O O O
mouse O O O O
homologue O O O O
Magel2 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
are O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
and O O O O
mouse O O O O
7C O O O O
regions O O O O
, O O O O
in O O O O
close O O O O
proximity O O O O
to O O O O
NDN O O O O
/ O O O O
Ndn O O O O
. O O O O
    
By O O O O
northern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
we O O O O
did O O O O
not O O O O
detect O O O O
any O O O O
expression O O O O
of O O O O
MAGEL2 O O O O
/ O O O O
Magel2 O O O O
but O O O O
by O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
analysis O O O O
, O O O O
specific O O O O
expression O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
fetal O O O O
and O O O O
adult O O O O
brain O O O O
and O O O O
in O O O O
placenta O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
genes O O O O
are O O O O
intronless O O O O
with O O O O
tandem O O O O
direct O O O O
repeat O O O O
sequences O O O O
contained O O O O
within O O O O
a O O O O
CpG O O O O
island O O O O
in O O O O
the O O O O
5 O O O O
- O O O O
untranscribed O O O O
region O O O O
. O O O O
    
The O O O O
transcripts O O O O
encode O O O O
putative O O O O
proteins O O O O
that O O O O
are O O O O
homologous O O O O
to O O O O
the O O O O
MAGE O O O O
proteins O O O O
and O O O O
NDN O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
MAGEL2 O O O O
/ O O O O
Magel2 O O O O
are O O O O
expressed O O O O
only O O O O
from O O O O
the O O O O
paternal O O O O
allele O O O O
in O O O O
brain O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
a O O O O
potential O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
aetiology O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
its O O O O
mouse O O O O
model O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
. O O O O
    
cDNA O O O O
microarrays O O O O
detect O O O O
activation O O O O
of O O O O
a O O O O
myogenic O O O O
transcription O O O O
program O O O O
by O O O O
the O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
fusion O O O O
oncogene O O O O
. O O O O
    
Alveolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rhabdomyosarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
aggressive O O O O
pediatric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
striated O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscle O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
in O O O O
60 O O O O
% O O O O
of O O O O
cases O O O O
by O O O O
a O O O O
t O O O O
( O O O O
2 O O O O
; O O O O
13 O O O O
) O O O O
( O O O O
q35 O O O O
; O O O O
q14 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
results O O O O
in O O O O
the O O O O
fusion O O O O
of O O O O
PAX3 O O O O
, O O O O
a O O O O
developmental O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
required O O O O
for O O O O
limb O O O O
myogenesis O O O O
, O O O O
with O O O O
FKHR O O O O
, O O O O
a O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
forkhead O O O O
family O O O O
of O O O O
transcription O O O O
factors O O O O
. O O O O
    
The O O O O
resultant O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
gene O O O O
possesses O O O O
transforming O O O O
properties O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
the O O O O
effects O O O O
of O O O O
this O O O O
chimeric O O O O
oncogene O O O O
on O O O O
gene O O O O
expression O O O O
are O O O O
largely O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
the O O O O
actions O O O O
of O O O O
these O O O O
transcription O O O O
factors O O O O
, O O O O
both O O O O
Pax3 O O O O
and O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
were O O O O
introduced O O O O
into O O O O
NIH O O O O
3T3 O O O O
cells O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
resultant O O O O
gene O O O O
expression O O O O
changes O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
with O O O O
a O O O O
murine O O O O
cDNA O O O O
microarray O O O O
containing O O O O
2 O O O O
, O O O O
225 O O O O
elements O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
that O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
but O O O O
not O O O O
PAX3 O O O O
activated O O O O
a O O O O
myogenic O O O O
transcription O O O O
program O O O O
including O O O O
the O O O O
induction O O O O
of O O O O
transcription O O O O
factors O O O O
MyoD O O O O
, O O O O
Myogenin O O O O
, O O O O
Six1 O O O O
, O O O O
and O O O O
Slug O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
a O O O O
battery O O O O
of O O O O
genes O O O O
involved O O O O
in O O O O
several O O O O
aspects O O O O
of O O O O
muscle O O O O
function O O O O
. O O O O
    
Notable O O O O
among O O O O
this O O O O
group O O O O
were O O O O
the O O O O
growth O O O O
factor O O O O
gene O O O O
Igf2 O O O O
and O O O O
its O O O O
binding O O O O
protein O O O O
Igfbp5 O O O O
. O O O O
    
Relevance O O O O
of O O O O
this O O O O
model O O O O
was O O O O
suggested O O O O
by O O O O
verification O O O O
that O O O O
three O O O O
of O O O O
these O O O O
genes O O O O
( O O O O
IGFBP5 O O O O
, O O O O
HSIX1 O O O O
, O O O O
and O O O O
Slug O O O O
) O O O O
were O O O O
also O O O O
expressed O O O O
in O O O O
alveolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rhabdomyosarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
utilizes O O O O
cDNA O O O O
microarrays O O O O
to O O O O
elucidate O O O O
the O O O O
pattern O O O O
of O O O O
gene O O O O
expression O O O O
induced O O O O
by O O O O
an O O O O
oncogenic O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
and O O O O
demonstrates O O O O
the O O O O
profound O O O O
myogenic O O O O
properties O O O O
of O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
in O O O O
NIH O O O O
3T3 O O O O
cells O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Experimental O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
due O O O O
to O O O O
MHC O O O O
class O O O O
I O O O O
HFE B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
immune O O O O
status O O O O
and O O O O
iron O O O O
metabolism O O O O
. O O O O
    
The O O O O
puzzling O O O O
linkage O O O O
between O O O O
genetic O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
histocompatibility O O O O
loci O O O O
became O O O O
even O O O O
more O O O O
so O O O O
when O O O O
the O O O O
gene O O O O
involved O O O O
, O O O O
HFE O O O O
, O O O O
was O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Indeed O O O O
, O O O O
within O O O O
the O O O O
well O O O O
defined O O O O
, O O O O
mainly O O O O
peptide O O O O
- O O O O
binding O O O O
, O O O O
MHC O O O O
class O O O O
I O O O O
family O O O O
of O O O O
molecules O O O O
, O O O O
HFE O O O O
seems O O O O
to O O O O
perform O O O O
an O O O O
unusual O O O O
yet O O O O
essential O O O O
function O O O O
. O O O O
    
As O O O O
yet O O O O
, O O O O
our O O O O
understanding O O O O
of O O O O
HFE O O O O
function O O O O
in O O O O
iron O O O O
homeostasis O O O O
is O O O O
only O O O O
partial O O O O
; O O O O
an O O O O
even O O O O
more O O O O
open O O O O
question O O O O
is O O O O
its O O O O
possible O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
immune O O O O
system O O O O
. O O O O
    
To O O O O
advance O O O O
on O O O O
both O O O O
of O O O O
these O O O O
avenues O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
deletion O O O O
of O O O O
HFE O O O O
alpha1 O O O O
and O O O O
alpha2 O O O O
putative O O O O
ligand O O O O
binding O O O O
domains O O O O
in O O O O
vivo O O O O
. O O O O
    
HFE B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
animals O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
for O O O O
a O O O O
comprehensive O O O O
set O O O O
of O O O O
metabolic O O O O
and O O O O
immune O O O O
parameters O O O O
. O O O O
    
Faithfully O O O O
mimicking O O O O
human O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
mice O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
this O O O O
deletion O O O O
develop O O O O
iron O O O O
overload O O O O
, O O O O
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
higher O O O O
plasma O O O O
iron O O O O
content O O O O
and O O O O
a O O O O
raised O O O O
transferrin O O O O
saturation O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
an O O O O
elevated O O O O
hepatic O O O O
iron O O O O
load O O O O
. O O O O
    
The O O O O
primary O O O O
defect O O O O
could O O O O
, O O O O
indeed O O O O
, O O O O
be O O O O
traced O O O O
to O O O O
an O O O O
augmented O O O O
duodenal O O O O
iron O O O O
absorption O O O O
. O O O O
    
In O O O O
parallel O O O O
, O O O O
measurement O O O O
of O O O O
the O O O O
gut O O O O
mucosal O O O O
iron O O O O
content O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
iron O O O O
regulatory O O O O
proteins O O O O
allows O O O O
a O O O O
more O O O O
informed O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
various O O O O
hypotheses O O O O
regarding O O O O
the O O O O
precise O O O O
role O O O O
of O O O O
HFE O O O O
in O O O O
iron O O O O
homeostasis O O O O
. O O O O
    
Finally O O O O
, O O O O
an O O O O
extensive O O O O
phenotyping O O O O
of O O O O
primary O O O O
and O O O O
secondary O O O O
lymphoid O O O O
organs O O O O
including O O O O
the O O O O
gut O O O O
provides O O O O
no O O O O
compelling O O O O
evidence O O O O
for O O O O
an O O O O
obvious O O O O
immune O O O O
- O O O O
linked O O O O
function O O O O
for O O O O
HFE O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Somatic O O O O
rearrangement O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
14 O O O O
in O O O O
human O O O O
lymphocytes O O O O
. O O O O
    
Ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
immune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
chromosome B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
instability O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
a O O O O
predisposition O O O O
to O O O O
lymphoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
malignancy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
detected O O O O
chromosomally O O O O
anomalous O O O O
clones O O O O
of O O O O
lymphocytes O O O O
in O O O O
eight O O O O
patients O O O O
with O O O O
this O O O O
disorder O O O O
. O O O O
    
Chromosome O O O O
banding O O O O
disclosed O O O O
that O O O O
the O O O O
clones O O O O
are O O O O
consistently O O O O
marked O O O O
by O O O O
structural O O O O
rearrangement O O O O
of O O O O
the O O O O
long O O O O
arm O O O O
( O O O O
q O O O O
) O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
14 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
translocation O O O O
involving O O O O
14q O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
clones O O O O
obtained O O O O
from O O O O
seven O O O O
of O O O O
the O O O O
eight O O O O
patients O O O O
whereas O O O O
a O O O O
ring O O O O
14 O O O O
chromosome O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
a O O O O
clone O O O O
obtained O O O O
from O O O O
the O O O O
other O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
data O O O O
obtained O O O O
by O O O O
others O O O O
for O O O O
patients O O O O
with O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suggest O O O O
that O O O O
structural O O O O
rearrangement O O O O
of O O O O
14q O O O O
is O O O O
the O O O O
initial O O O O
chromosomal O O O O
change O O O O
in O O O O
lymphocyte O O O O
clones O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
this O O O O
disorder O O O O
. O O O O
    
Chromosomes O O O O
of O O O O
lymphocytes O O O O
from O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
were O O O O
studied O O O O
before O O O O
and O O O O
after O O O O
the O O O O
onset O O O O
of O O O O
chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphocytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Before O O O O
leukemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
diagnosed O O O O
, O O O O
the O O O O
patient O O O O
had O O O O
a O O O O
lymphocyte O O O O
clone O O O O
with O O O O
a O O O O
14q O O O O
translocation O O O O
. O O O O
    
This O O O O
clone O O O O
appears O O O O
to O O O O
have O O O O
given O O O O
rise O O O O
to O O O O
the O O O O
leukemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
. O O O O
    
We O O O O
hypothesize O O O O
that O O O O
structural O O O O
rearrangement O O O O
of O O O O
14q O O O O
is O O O O
directly O O O O
related O O O O
to O O O O
abnormal O O O O
growth O O O O
of O O O O
lymphocytes O O O O
and O O O O
that O O O O
it O O O O
may O O O O
be O O O O
a O O O O
step O O O O
toward O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
lymphoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
malignancies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Increasing O O O O
evidence O O O O
, O O O O
provided O O O O
by O O O O
others O O O O
, O O O O
for O O O O
the O O O O
nonrandom O O O O
involvement O O O O
of O O O O
14q O O O O
in O O O O
African O O O O
- O O O O
type O O O O
Burkitts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
other O O O O
lymphoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
further O O O O
strengthens O O O O
this O O O O
hypothesis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Exon O O O O
9 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
WT1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
without O O O O
influencing O O O O
KTS O O O O
splice O O O O
isoforms O O O O
, O O O O
are O O O O
also O O O O
responsible O O O O
for O O O O
Frasier B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
new O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exon O O O O
9 O O O O
of O O O O
the O O O O
WT1 O O O O
gene O O O O
that O O O O
did O O O O
not O O O O
alter O O O O
the O O O O
ratio O O O O
of O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
KTS O O O O
splice O O O O
isoforms O O O O
in O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
with O O O O
Frasier B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
of O O O O
intron O O O O
9 O O O O
inducing O O O O
defective O O O O
alternative O O O O
splicing O O O O
was O O O O
reported O O O O
to O O O O
be O O O O
responsible O O O O
for O O O O
this O O O O
syndrome O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
found O O O O
in O O O O
our O O O O
cases O O O O
occurred O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
exon O O O O
of O O O O
the O O O O
WT1 O O O O
gene O O O O
as O O O O
detected O O O O
in O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
could O O O O
not O O O O
be O O O O
explained O O O O
by O O O O
the O O O O
previously O O O O
proposed O O O O
mechanism O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
two O O O O
syndromes O O O O
originate O O O O
from O O O O
the O O O O
same O O O O
WT1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
From O O O O
a O O O O
molecular O O O O
biological O O O O
point O O O O
of O O O O
view O O O O
, O O O O
we O O O O
concluded O O O O
that O O O O
the O O O O
two O O O O
diseases O O O O
were O O O O
not O O O O
separable O O O O
, O O O O
and O O O O
that O O O O
FS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
should O O O O
be O O O O
included O O O O
as O O O O
an O O O O
atypical O O O O
form O O O O
of O O O O
DDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
may O O O O
result O O O O
in O O O O
intrafamilial O O O O
variability O O O O
for O O O O
deafness B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
inherited O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
consists O O O O
of O O O O
developmental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cochlea O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
sensorineural B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
diffuse B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thyroid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enlargement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
goiter B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
disorder O O O O
may O O O O
account O O O O
for O O O O
up O O O O
to O O O O
10 O O O O
% O O O O
of O O O O
cases O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
disease O O O O
gene O O O O
( O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
7q22 O O O O
- O O O O
q31 O O O O
, O O O O
and O O O O
encodes O O O O
a O O O O
chloride O O O O
- O O O O
iodide O O O O
transport O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
We O O O O
performed O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
individual O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
one O O O O
Spanish O O O O
family O O O O
that O O O O
shows O O O O
intrafamilial O O O O
variability O O O O
of O O O O
the O O O O
deafness B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
( O O O O
two O O O O
patients O O O O
with O O O O
profound O O O O
and O O O O
one O O O O
with O O O O
moderate O O O O
- O O O O
severe O O O O
deafness B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
a O O O O
new O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
affecting O O O O
intron O O O O
4 O O O O
of O O O O
the O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
position O O O O
639 O O O O
+ O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
RNA O O O O
analysis O O O O
from O O O O
lymphocytes O O O O
of O O O O
the O O O O
affected O O O O
patients O O O O
showed O O O O
that O O O O
mutation O O O O
639 O O O O
+ O O O O
7A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
generates O O O O
a O O O O
new O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
, O O O O
leading O O O O
to O O O O
an O O O O
mRNA O O O O
with O O O O
an O O O O
insertion O O O O
of O O O O
six O O O O
nucleotides O O O O
from O O O O
intron O O O O
4 O O O O
of O O O O
PDS O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
the O O O O
newly O O O O
created O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
is O O O O
likely O O O O
to O O O O
compete O O O O
with O O O O
the O O O O
normal O O O O
one O O O O
, O O O O
variations O O O O
of O O O O
the O O O O
levels O O O O
of O O O O
normal O O O O
and O O O O
aberrant O O O O
transcripts O O O O
of O O O O
the O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
cochlea O O O O
may O O O O
explain O O O O
the O O O O
variability O O O O
in O O O O
the O O O O
deafness B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
presentation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
Sjogren B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Larsson O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
fatty O O O O
aldehyde O O O O
dehydrogenase O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Sjogren B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Larsson O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
ichthyosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
spasticity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
deficient B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
activity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fatty O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aldehyde O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FALDH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
define O O O O
the O O O O
molecular O O O O
defects O O O O
causing O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
performed O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
FALDH O O O O
gene O O O O
in O O O O
probands O O O O
from O O O O
63 O O O O
kindreds O O O O
with O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Among O O O O
these O O O O
patients O O O O
, O O O O
49 O O O O
different O O O O
mutations O O O O
- O O O O
including O O O O
10 O O O O
deletions O O O O
, O O O O
2 O O O O
insertions O O O O
, O O O O
22 O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
, O O O O
3 O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
9 O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
defects O O O O
, O O O O
and O O O O
3 O O O O
complex O O O O
mutations O O O O
- O O O O
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
All O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
with O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
found O O O O
to O O O O
carry O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Nineteen O O O O
of O O O O
the O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
resulted O O O O
in O O O O
a O O O O
severe O O O O
reduction O O O O
of O O O O
FALDH O O O O
enzyme O O O O
catalytic O O O O
activity O O O O
when O O O O
expressed O O O O
in O O O O
mammalian O O O O
cells O O O O
, O O O O
but O O O O
one O O O O
mutation O O O O
( O O O O
798G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
[ O O O O
K266N O O O O
] O O O O
) O O O O
seemed O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
greater O O O O
effect O O O O
on O O O O
mRNA O O O O
stability O O O O
. O O O O
    
The O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutations O O O O
led O O O O
to O O O O
exon O O O O
skipping O O O O
or O O O O
utilization O O O O
of O O O O
cryptic O O O O
acceptor O O O O
- O O O O
splice O O O O
sites O O O O
. O O O O
    
Thirty O O O O
- O O O O
seven O O O O
mutations O O O O
were O O O O
private O O O O
, O O O O
and O O O O
12 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
seen O O O O
in O O O O
two O O O O
or O O O O
more O O O O
probands O O O O
of O O O O
European O O O O
or O O O O
Middle O O O O
Eastern O O O O
descent O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
single O O O O
- O O O O
nucleotide O O O O
polymorphisms O O O O
( O O O O
SNPs O O O O
) O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
FALDH O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
At O O O O
least O O O O
four O O O O
of O O O O
the O O O O
common O O O O
mutations O O O O
( O O O O
551C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
, O O O O
682C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
, O O O O
733G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
, O O O O
and O O O O
798 O O O O
+ O O O O
1delG O O O O
) O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
multiple O O O O
SNP O O O O
haplotypes O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
these O O O O
mutations O O O O
originated O O O O
independently O O O O
on O O O O
more O O O O
than O O O O
one O O O O
occasion O O O O
or O O O O
were O O O O
ancient O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
genes O O O O
that O O O O
had O O O O
undergone O O O O
intragenic O O O O
recombination O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
strikingly O O O O
heterogeneous O O O O
group O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
FALDH O O O O
gene O O O O
and O O O O
provide O O O O
a O O O O
framework O O O O
for O O O O
understanding O O O O
the O O O O
genetic O O O O
basis O O O O
of O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
DNA O O O O
- O O O O
based O O O O
diagnostic O O O O
tests O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Loss O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
function O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
gene O O O O
result O O O O
in O O O O
periodontal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
palmoplantar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
keratosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Papillon B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lefevre O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
or O O O O
keratosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
palmoplantaris O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
periodontopathia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
MIM O O O O
245000 O O O O
) O O O O
, O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
is O O O O
mainly O O O O
ascertained O O O O
by O O O O
dentists O O O O
because O O O O
of O O O O
the O O O O
severe O O O O
periodontitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
that O O O O
afflicts O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
the O O O O
deciduous O O O O
and O O O O
permanent O O O O
dentitions O O O O
are O O O O
affected O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
premature O O O O
tooth B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Palmoplantar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
keratosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
varying O O O O
from O O O O
mild O O O O
psoriasiform O O O O
scaly O O O O
skin O O O O
to O O O O
overt O O O O
hyperkeratosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
typically O O O O
develops O O O O
within O O O O
the O O O O
first O O O O
three O O O O
years O O O O
of O O O O
life O O O O
. O O O O
    
Keratosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
also O O O O
affects O O O O
other O O O O
sites O O O O
such O O O O
as O O O O
elbows O O O O
and O O O O
knees O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
display O O O O
both O O O O
periodontitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
hyperkeratosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Some O O O O
patients O O O O
have O O O O
only O O O O
palmoplantar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
keratosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
periodontitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
in O O O O
rare O O O O
individuals O O O O
the O O O O
periodontitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
mild O O O O
and O O O O
of O O O O
late O O O O
onset O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PLS O O O O
locus O O O O
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
11q14 O O O O
- O O O O
q21 O O O O
( O O O O
refs O O O O
7 O O O O
, O O O O
8 O O O O
, O O O O
9 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
homozygosity O O O O
mapping O O O O
in O O O O
eight O O O O
small O O O O
consanguineous O O O O
families O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
narrowed O O O O
the O O O O
candidate O O O O
region O O O O
to O O O O
a O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
- O O O O
cM O O O O
interval O O O O
between O O O O
D11S4082 O O O O
and O O O O
D11S931 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
( O O O O
CTSC O O O O
) O O O O
encoding O O O O
the O O O O
lysosomal O O O O
protease O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
( O O O O
or O O O O
dipeptidyl O O O O
aminopeptidase O O O O
I O O O O
) O O O O
lies O O O O
within O O O O
this O O O O
interval O O O O
. O O O O
    
We O O O O
defined O O O O
the O O O O
genomic O O O O
structure O O O O
of O O O O
CTSC O O O O
and O O O O
found O O O O
mutations O O O O
in O O O O
all O O O O
eight O O O O
families O O O O
. O O O O
    
In O O O O
two O O O O
of O O O O
these O O O O
families O O O O
we O O O O
used O O O O
a O O O O
functional O O O O
assay O O O O
to O O O O
demonstrate O O O O
an O O O O
almost O O O O
total O O O O
loss O O O O
of O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
activity O O O O
in O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
reduced O O O O
activity O O O O
in O O O O
obligate O O O O
carriers O O O O
. O O O O
    
Confirmation O O O O
of O O O O
linkage O O O O
of O O O O
Van B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
der O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Woude O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
to O O O O
chromosome O O O O
1q32 O O O O
: O O O O
evidence O O O O
of O O O O
association O O O O
with O O O O
STR O O O O
alleles O O O O
suggests O O O O
possible O O O O
unique O O O O
origin O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Van B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
der O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Woude O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
craniofacial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
high O O O O
penetrance O O O O
and O O O O
variable O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
Its O O O O
clinical O O O O
features O O O O
are O O O O
variably O O O O
expressed O O O O
, O O O O
but O O O O
include O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
lip B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
hypodontia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
All O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
studied O O O O
to O O O O
date O O O O
map O O O O
the O O O O
disease O O O O
gene O O O O
to O O O O
a O O O O
< O O O O
2 O O O O
cM O O O O
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
1q32 O O O O
, O O O O
with O O O O
no O O O O
evidence O O O O
of O O O O
locus O O O O
heterogeneity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
aim O O O O
of O O O O
this O O O O
study O O O O
is O O O O
to O O O O
refine O O O O
the O O O O
localization O O O O
of O O O O
the O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
to O O O O
further O O O O
assess O O O O
possible O O O O
heterogeneity O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analyzed O O O O
four O O O O
multiplex O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
All O O O O
available O O O O
members O O O O
were O O O O
clinically O O O O
assessed O O O O
and O O O O
genotyped O O O O
for O O O O
19 O O O O
short O O O O
tandem O O O O
repeat O O O O
markers O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
1 O O O O
in O O O O
the O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
candidate O O O O
gene O O O O
region O O O O
. O O O O
    
We O O O O
performed O O O O
two O O O O
- O O O O
point O O O O
and O O O O
multipoint O O O O
limit O O O O
of O O O O
detection O O O O
( O O O O
LOD O O O O
) O O O O
score O O O O
analyses O O O O
using O O O O
a O O O O
high O O O O
penetrance O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
model O O O O
. O O O O
    
All O O O O
families O O O O
showed O O O O
positive O O O O
LOD O O O O
scores O O O O
without O O O O
any O O O O
recombination O O O O
in O O O O
the O O O O
candidate O O O O
region O O O O
. O O O O
    
The O O O O
largest O O O O
two O O O O
- O O O O
point O O O O
LOD O O O O
score O O O O
was O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
87 O O O O
87 O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
assay O O O O
method O O O O
for O O O O
short O O O O
tandem O O O O
repeat O O O O
( O O O O
STR O O O O
) O O O O
markers O O O O
provided O O O O
highly O O O O
accurate O O O O
size O O O O
estimation O O O O
of O O O O
marker O O O O
allele O O O O
fragment O O O O
sizes O O O O
, O O O O
and O O O O
therefore O O O O
enabled O O O O
us O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
specific O O O O
alleles O O O O
segregating O O O O
with O O O O
the O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
each O O O O
of O O O O
our O O O O
four O O O O
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
observed O O O O
a O O O O
striking O O O O
pattern O O O O
of O O O O
STR O O O O
allele O O O O
sharing O O O O
at O O O O
several O O O O
closely O O O O
linked O O O O
loci O O O O
among O O O O
our O O O O
four O O O O
Caucasian O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
recruited O O O O
at O O O O
three O O O O
different O O O O
locations O O O O
in O O O O
the O O O O
US O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
the O O O O
possibility O O O O
of O O O O
a O O O O
unique O O O O
origin O O O O
for O O O O
a O O O O
mutation O O O O
responsible O O O O
for O O O O
many O O O O
or O O O O
most O O O O
cases O O O O
of O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
point O O O O
mutation O O O O
Thr O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
Met O O O O
on O O O O
the O O O O
alpha O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
integrin O O O O
leads O O O O
to O O O O
the O O O O
formation O O O O
of O O O O
new O O O O
human O O O O
platelet O O O O
alloantigen O O O O
Sit O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
and O O O O
affects O O O O
collagen O O O O
- O O O O
induced O O O O
aggregation O O O O
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
platelet O O O O
- O O O O
specific O O O O
alloantigen O O O O
, O O O O
termed O O O O
Sit O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
, O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
a O O O O
severe O O O O
case O O O O
of O O O O
neonatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alloimmune O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
Sit O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
alloantigen O O O O
is O O O O
of O O O O
low O O O O
frequency O O O O
( O O O O
1 O O O O
/ O O O O
400 O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
German O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Immunochemical O O O O
studies O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
Sit O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
epitopes O O O O
reside O O O O
on O O O O
platelet O O O O
glycoprotein O O O O
( O O O O
GP O O O O
) O O O O
Ia O O O O
. O O O O
    
Nucleotide O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
GPIa O O O O
cDNA O O O O
derived O O O O
from O O O O
Sit O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
- O O O O
positive O O O O
platelets O O O O
showed O O O O
C O O O O
( O O O O
2531 O O O O
) O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
( O O O O
2531 O O O O
) O O O O
point O O O O
mutation O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
Thr O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
Met O O O O
dimorphism O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
from O O O O
22 O O O O
Sit O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
- O O O O
negative O O O O
normal O O O O
individuals O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
Thr O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
is O O O O
encoded O O O O
by O O O O
ACG O O O O
( O O O O
2532 O O O O
) O O O O
( O O O O
90 O O O O
. O O O O
9 O O O O
% O O O O
) O O O O
or O O O O
ACA O O O O
( O O O O
2532 O O O O
) O O O O
( O O O O
9 O O O O
. O O O O
1 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
establish O O O O
a O O O O
DNA O O O O
typing O O O O
technique O O O O
, O O O O
we O O O O
elucidated O O O O
the O O O O
organization O O O O
of O O O O
the O O O O
GPIa O O O O
gene O O O O
adjacent O O O O
to O O O O
the O O O O
polymorphic O O O O
bases O O O O
. O O O O
    
The O O O O
introns O O O O
( O O O O
421 O O O O
bp O O O O
and O O O O
1 O O O O
. O O O O
2 O O O O
kb O O O O
) O O O O
encompass O O O O
a O O O O
142 O O O O
- O O O O
bp O O O O
exon O O O O
with O O O O
the O O O O
2 O O O O
polymorphic O O O O
bases O O O O
2531 O O O O
and O O O O
2532 O O O O
. O O O O
    
Polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
- O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
on O O O O
DNA O O O O
derived O O O O
from O O O O
100 O O O O
donors O O O O
using O O O O
the O O O O
restriction O O O O
enzyme O O O O
Mae O O O O
III O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
Met O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
form O O O O
of O O O O
GPIa O O O O
is O O O O
restricted O O O O
to O O O O
Sit O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
stable O O O O
Chinese O O O O
hamster O O O O
ovary O O O O
transfectants O O O O
expressing O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
recombinant O O O O
forms O O O O
of O O O O
GPIa O O O O
showed O O O O
that O O O O
anti O O O O
- O O O O
Sit O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
exclusively O O O O
reacted O O O O
with O O O O
the O O O O
Glu O O O O
( O O O O
505 O O O O
) O O O O
Met O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
with O O O O
the O O O O
Glu O O O O
( O O O O
505 O O O O
) O O O O
Thr O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
Lys O O O O
( O O O O
505 O O O O
) O O O O
Thr O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
isoforms O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
anti O O O O
- O O O O
Br O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
( O O O O
HPA O O O O
- O O O O
5b O O O O
) O O O O
only O O O O
recognized O O O O
the O O O O
Lys O O O O
( O O O O
505 O O O O
) O O O O
Thr O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
form O O O O
, O O O O
whereas O O O O
anti O O O O
- O O O O
Br O O O O
( O O O O
b O O O O
) O O O O
( O O O O
HPA O O O O
- O O O O
5a O O O O
) O O O O
reacted O O O O
with O O O O
both O O O O
Glu O O O O
( O O O O
505 O O O O
) O O O O
Thr O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
and O O O O
Glu O O O O
( O O O O
505 O O O O
) O O O O
Met O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
isoforms O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
Met O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
formation O O O O
of O O O O
the O O O O
Sit O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
alloantigenic O O O O
determinants O O O O
, O O O O
whereas O O O O
amino O O O O
acid O O O O
505 O O O O
( O O O O
Lys O O O O
or O O O O
Glu O O O O
) O O O O
specifically O O O O
controls O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
Br O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
and O O O O
Br O O O O
( O O O O
b O O O O
) O O O O
epitopes O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
Platelet O O O O
aggregation O O O O
responses O O O O
of O O O O
Sit O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
individuals O O O O
were O O O O
diminished O O O O
in O O O O
response O O O O
to O O O O
collagen O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
the O O O O
Thr O O O O
( O O O O
799 O O O O
) O O O O
Met O O O O
mutation O O O O
affects O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
GPIa O O O O
/ O O O O
IIa O O O O
complex O O O O
    
Mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
gene O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
Papillon B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lefevre O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Papillon B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lefevre O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterised O O O O
by O O O O
palmoplantar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hyperkeratosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
severe O O O O
early O O O O
onset O O O O
periodontitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
that O O O O
results O O O O
in O O O O
the O O O O
premature O O O O
loss O O O O
of O O O O
the O O O O
primary O O O O
and O O O O
secondary O O O O
dentitions O O O O
. O O O O
    
A O O O O
major O O O O
gene O O O O
locus O O O O
for O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
a O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
8 O O O O
cM O O O O
interval O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
11q14 O O O O
. O O O O
    
Correlation O O O O
of O O O O
physical O O O O
and O O O O
genetic O O O O
maps O O O O
of O O O O
this O O O O
interval O O O O
indicate O O O O
it O O O O
includes O O O O
at O O O O
least O O O O
40 O O O O
ESTs O O O O
and O O O O
six O O O O
known O O O O
genes O O O O
including O O O O
the O O O O
lysosomal O O O O
protease O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
gene O O O O
( O O O O
CTSC O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
CTSC O O O O
message O O O O
is O O O O
expressed O O O O
at O O O O
high O O O O
levels O O O O
in O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
immune O O O O
cells O O O O
including O O O O
polymorphonuclear O O O O
leucocytes O O O O
, O O O O
macrophages O O O O
, O O O O
and O O O O
their O O O O
precursors O O O O
. O O O O
    
By O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
, O O O O
we O O O O
found O O O O
CTSC O O O O
is O O O O
also O O O O
expressed O O O O
in O O O O
epithelial O O O O
regions O O O O
commonly O O O O
affected O O O O
by O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
including O O O O
the O O O O
palms O O O O
, O O O O
soles O O O O
, O O O O
knees O O O O
, O O O O
and O O O O
oral O O O O
keratinised O O O O
gingiva O O O O
. O O O O
    
The O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
kb O O O O
CTSC O O O O
gene O O O O
consists O O O O
of O O O O
two O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
Sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
CTSC O O O O
from O O O O
subjects O O O O
affected O O O O
with O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
from O O O O
five O O O O
consanguineous O O O O
Turkish O O O O
families O O O O
identified O O O O
four O O O O
different O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
An O O O O
exon O O O O
1 O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
856C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
) O O O O
introduces O O O O
a O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codon O O O O
at O O O O
amino O O O O
acid O O O O
286 O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
exon O O O O
2 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
, O O O O
including O O O O
a O O O O
single O O O O
nucleotide O O O O
deletion O O O O
( O O O O
2692delA O O O O
) O O O O
of O O O O
codon O O O O
349 O O O O
introducing O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
and O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codon O O O O
, O O O O
a O O O O
2 O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
( O O O O
2673 O O O O
- O O O O
2674delCT O O O O
) O O O O
that O O O O
results O O O O
in O O O O
introduction O O O O
of O O O O
a O O O O
stop O O O O
codon O O O O
at O O O O
amino O O O O
acid O O O O
343 O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
substitution O O O O
in O O O O
codon O O O O
429 O O O O
( O O O O
2931G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
) O O O O
introducing O O O O
a O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codon O O O O
. O O O O
    
All O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
mutations O O O O
inherited O O O O
from O O O O
a O O O O
common O O O O
ancestor O O O O
. O O O O
    
Parents O O O O
and O O O O
sibs O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
mutations O O O O
do O O O O
not O O O O
show O O O O
either O O O O
the O O O O
palmoplantar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hyperkeratosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
severe O O O O
early O O O O
onset O O O O
periodontitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
characteristic O O O O
of O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
more O O O O
complete O O O O
understanding O O O O
of O O O O
the O O O O
functional O O O O
physiology O O O O
of O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
carries O O O O
significant O O O O
implications O O O O
for O O O O
understanding O O O O
normal O O O O
and O O O O
abnormal O O O O
skin O O O O
development O O O O
and O O O O
periodontal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
    
Mutational O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
HGO O O O O
gene O O O O
in O O O O
Finnish O O O O
alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
prototypic O O O O
inborn B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
error O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
caused O O O O
by O O O O
loss O O O O
of O O O O
function O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
homogentisate O O O O
- O O O O
1 O O O O
, O O O O
2 O O O O
- O O O O
dioxygenase O O O O
gene O O O O
( O O O O
HGO O O O O
) O O O O
. O O O O
    
So O O O O
far O O O O
17 O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
characterised O O O O
in O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
of O O O O
different O O O O
ethnic O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
three O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
( O O O O
R58fs O O O O
, O O O O
R330S O O O O
, O O O O
and O O O O
H371R O O O O
) O O O O
and O O O O
one O O O O
common O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
( O O O O
M368V O O O O
) O O O O
, O O O O
detected O O O O
by O O O O
mutational O O O O
and O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
HGO O O O O
gene O O O O
in O O O O
five O O O O
Finnish O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pedigrees O O O O
. O O O O
    
The O O O O
three O O O O
novel O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
are O O O O
most O O O O
likely O O O O
specific O O O O
for O O O O
the O O O O
Finnish O O O O
population O O O O
and O O O O
have O O O O
originated O O O O
recently O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
identical O O O O
5 O O O O
' O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
acceptor O O O O
mutation O O O O
in O O O O
five O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
APC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
from O O O O
Newfoundland O O O O
demonstrates O O O O
a O O O O
founder O O O O
effect O O O O
. O O O O
    
Inherited O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
predispose O O O O
carriers O O O O
to O O O O
multiple O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colon O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
rectum O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
to O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
located O O O O
at O O O O
the O O O O
extreme O O O O
5 O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
less O O O O
severe O O O O
disease O O O O
known O O O O
as O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Many O O O O
individuals O O O O
with O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
develop O O O O
relatively O O O O
few O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
but O O O O
are O O O O
still O O O O
at O O O O
high O O O O
risk O O O O
for O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
5 O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
germline O O O O
mutation O O O O
in O O O O
five O O O O
separately O O O O
ascertained O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
from O O O O
Newfoundland O O O O
, O O O O
Canada O O O O
. O O O O
    
This O O O O
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
mutation O O O O
is O O O O
a O O O O
single O O O O
basepair O O O O
change O O O O
( O O O O
G O O O O
to O O O O
A O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
splice O O O O
- O O O O
acceptor O O O O
region O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
intron O O O O
3 O O O O
that O O O O
creates O O O O
a O O O O
mutant O O O O
RNA O O O O
without O O O O
exon O O O O
4 O O O O
of O O O O
APC O O O O
. O O O O
    
The O O O O
observation O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
in O O O O
five O O O O
families O O O O
from O O O O
the O O O O
same O O O O
geographic O O O O
area O O O O
demonstrates O O O O
a O O O O
founder O O O O
effect O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
this O O O O
germline O O O O
mutation O O O O
strengthens O O O O
the O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
5 O O O O
location O O O O
of O O O O
an O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
mutation O O O O
and O O O O
the O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Alstrom B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
further O O O O
evidence O O O O
for O O O O
linkage O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
2p13 O O O O
. O O O O
    
Alstrom B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
sensorineural B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insulin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dependent O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mellitus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
for O O O O
Alstrom B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALMS1 O O O O
) O O O O
has O O O O
been O O O O
previously O O O O
localized O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
2p13 O O O O
by O O O O
homozygosity O O O O
mapping O O O O
in O O O O
two O O O O
distinct O O O O
isolated O O O O
populations O O O O
- O O O O
French O O O O
Acadian O O O O
and O O O O
North O O O O
African O O O O
. O O O O
    
Pair O O O O
- O O O O
wise O O O O
analyses O O O O
resulted O O O O
in O O O O
maximum O O O O
lod O O O O
( O O O O
logarithm O O O O
of O O O O
the O O O O
odds O O O O
ratio O O O O
) O O O O
scores O O O O
of O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
84 O O O O
and O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
9 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
To O O O O
confirm O O O O
these O O O O
findings O O O O
, O O O O
a O O O O
large O O O O
linkage O O O O
study O O O O
was O O O O
performed O O O O
in O O O O
twelve O O O O
additional O O O O
families O O O O
segregating O O O O
for O O O O
Alstrom B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
maximum O O O O
two O O O O
- O O O O
point O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
13 O O O O
( O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
00 O O O O
) O O O O
for O O O O
marker O O O O
D2S2110 O O O O
and O O O O
a O O O O
maximum O O O O
cumulative O O O O
multipoint O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
16 O O O O
for O O O O
marker O O O O
D2S2110 O O O O
were O O O O
observed O O O O
, O O O O
further O O O O
supporting O O O O
linkage O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
2p13 O O O O
. O O O O
    
No O O O O
evidence O O O O
of O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
these O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Meiotic O O O O
recombination O O O O
events O O O O
have O O O O
localized O O O O
the O O O O
critical O O O O
region O O O O
containing O O O O
ALMS1 O O O O
to O O O O
a O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
- O O O O
cM O O O O
interval O O O O
flanked O O O O
by O O O O
markers O O O O
D2S327 O O O O
and O O O O
D2S286 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
fine O O O O
resolution O O O O
radiation O O O O
hybrid O O O O
map O O O O
of O O O O
31 O O O O
genes O O O O
and O O O O
markers O O O O
has O O O O
been O O O O
constructed O O O O
. O O O O
    
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
phenotypic O O O O
variability O O O O
in O O O O
two O O O O
families O O O O
carrying O O O O
the O O O O
same O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
missense O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
comprises O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sensorineural O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
thyroid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
goiter O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
positive O O O O
perchlorate O O O O
discharge O O O O
test O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
this O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
encodes O O O O
an O O O O
anion O O O O
transporter O O O O
called O O O O
pendrin O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
performed O O O O
in O O O O
two O O O O
consanguineous O O O O
large O O O O
families O O O O
from O O O O
Southern O O O O
Tunisia O O O O
comprising O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
23 O O O O
individuals O O O O
affected O O O O
with O O O O
profound O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
the O O O O
same O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
L445W O O O O
, O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
all O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
A O O O O
widened B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vestibular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aqueduct O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
found O O O O
in O O O O
all O O O O
patients O O O O
who O O O O
underwent O O O O
computed O O O O
tomography O O O O
( O O O O
CT O O O O
) O O O O
scan O O O O
exploration O O O O
of O O O O
the O O O O
inner O O O O
ear O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
goiter B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
present O O O O
in O O O O
only O O O O
11 O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
, O O O O
who O O O O
interestingly O O O O
had O O O O
a O O O O
normal O O O O
result O O O O
of O O O O
the O O O O
perchlorate O O O O
discharge O O O O
test O O O O
whenever O O O O
performed O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
results O O O O
question O O O O
the O O O O
sensitivity O O O O
of O O O O
the O O O O
perchlorate O O O O
test O O O O
for O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
support O O O O
the O O O O
use O O O O
of O O O O
a O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
assessment O O O O
of O O O O
individuals O O O O
with O O O O
severe O O O O
to O O O O
profound O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
inner B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ear O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
morphological O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
even O O O O
in O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
a O O O O
thyroid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
goiter O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Knobloch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
involving O O O O
midline B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
scalp O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
frontal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
region O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
a O O O O
4 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
boy O O O O
with O O O O
Knobloch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
He O O O O
has O O O O
vitreoretinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
high B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myopia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
cataract B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
telecanthus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
hypertelorism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
a O O O O
high B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arched O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
He O O O O
also O O O O
has O O O O
a O O O O
defect B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anterior O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
midline O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
scalp O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
involvement O O O O
of O O O O
the O O O O
frontal O O O O
bone O O O O
as O O O O
documented O O O O
by O O O O
a O O O O
computed O O O O
tomography O O O O
( O O O O
CT O O O O
) O O O O
scan O O O O
. O O O O
    
The O O O O
brain O O O O
was O O O O
normal O O O O
on O O O O
CT O O O O
scan O O O O
and O O O O
magnetic O O O O
resonance O O O O
imaging O O O O
. O O O O
    
We O O O O
present O O O O
a O O O O
review O O O O
of O O O O
the O O O O
23 O O O O
published O O O O
cases O O O O
with O O O O
this O O O O
syndrome O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
patient O O O O
illustrates O O O O
the O O O O
importance O O O O
of O O O O
investigating O O O O
for O O O O
underlying O O O O
ocular O O O O
and O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
pathology O O O O
whenever O O O O
midline B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
scalp O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
present O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
DNA O O O O
double O O O O
- O O O O
strand O O O O
break O O O O
repair O O O O
gene O O O O
hMRE11 O O O O
is O O O O
mutated O O O O
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
an O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
like O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
hypomorphic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
hMRE11 O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
in O O O O
ATM O O O O
, O O O O
are O O O O
present O O O O
in O O O O
certain O O O O
individuals O O O O
with O O O O
an O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
like O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ATLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cellular O O O O
features O O O O
resulting O O O O
from O O O O
these O O O O
hMRE11 O O O O
mutations O O O O
are O O O O
similar O O O O
to O O O O
those O O O O
seen O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
as O O O O
well O O O O
as O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
include O O O O
hypersensitivity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ionizing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
radiation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
radioresistant O O O O
DNA O O O O
synthesis O O O O
, O O O O
and O O O O
abrogation O O O O
of O O O O
ATM O O O O
- O O O O
dependent O O O O
events O O O O
, O O O O
such O O O O
as O O O O
the O O O O
activation O O O O
of O O O O
Jun O O O O
kinase O O O O
following O O O O
exposure O O O O
to O O O O
gamma O O O O
irradiation O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
mutant O O O O
hMre11 O O O O
proteins O O O O
retain O O O O
some O O O O
ability O O O O
to O O O O
interact O O O O
with O O O O
hRad50 O O O O
and O O O O
Nbs1 O O O O
, O O O O
formation O O O O
of O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
- O O O O
induced O O O O
hMre11 O O O O
and O O O O
Nbs1 O O O O
foci O O O O
was O O O O
absent O O O O
in O O O O
hMRE11 O O O O
mutant O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
ATM O O O O
and O O O O
the O O O O
hMre11 O O O O
/ O O O O
hRad50 O O O O
/ O O O O
Nbs1 O O O O
protein O O O O
complex O O O O
act O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
response O O O O
pathway O O O O
and O O O O
link O O O O
hMre11 O O O O
to O O O O
the O O O O
complex O O O O
pathology O O O O
of O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
TNFRSF11A O O O O
, O O O O
affecting O O O O
the O O O O
signal O O O O
peptide O O O O
of O O O O
RANK O O O O
, O O O O
cause O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
expansile O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
osteolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
expansile O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
osteolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FEO B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
MIM O O O O
174810 O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
, O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bone O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
focal O O O O
areas O O O O
of O O O O
increased B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
bone O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
remodelling O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
osteolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
which O O O O
develop O O O O
usually O O O O
in O O O O
the O O O O
long O O O O
bones O O O O
during O O O O
early O O O O
adulthood O O O O
, O O O O
show O O O O
increased O O O O
osteoblast O O O O
and O O O O
osteoclast O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
previous O O O O
linkage O O O O
studies O O O O
mapped O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
FEO B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O O O O
an O O O O
interval O O O O
of O O O O
less O O O O
than O O O O
5 O O O O
cM O O O O
between O O O O
D18S64 O O O O
and O O O O
D18S51 O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
18q21 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
- O O O O
21 O O O O
2 O O O O
- O O O O
21 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
Northern O O O O
Irish O O O O
family O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
receptor O O O O
activator O O O O
of O O O O
nuclear O O O O
factor O O O O
- O O O O
kappa O O O O
B O O O O
( O O O O
RANK O O O O
; O O O O
ref O O O O
. O O O O
5 O O O O
) O O O O
, O O O O
TNFRSF11A O O O O
, O O O O
maps O O O O
to O O O O
this O O O O
region O O O O
. O O O O
    
RANK O O O O
is O O O O
essential O O O O
in O O O O
osteoclast O O O O
formation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
two O O O O
heterozygous O O O O
insertion O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exon O O O O
1 O O O O
of O O O O
TNFRSF11A O O O O
in O O O O
affected O O O O
members O O O O
of O O O O
four O O O O
families O O O O
with O O O O
FEO B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Paget O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bone O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PDB B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
One O O O O
was O O O O
a O O O O
duplication O O O O
of O O O O
18 O O O O
bases O O O O
and O O O O
the O O O O
other O O O O
a O O O O
duplication O O O O
of O O O O
27 O O O O
bases O O O O
, O O O O
both O O O O
of O O O O
which O O O O
affected O O O O
the O O O O
signal O O O O
peptide O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
RANK O O O O
molecule O O O O
. O O O O
    
Expression O O O O
of O O O O
recombinant O O O O
forms O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
RANK O O O O
proteins O O O O
revealed O O O O
perturbations O O O O
in O O O O
expression O O O O
levels O O O O
and O O O O
lack O O O O
of O O O O
normal O O O O
cleavage O O O O
of O O O O
the O O O O
signal O O O O
peptide O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
mutations O O O O
caused O O O O
an O O O O
increase O O O O
in O O O O
RANK O O O O
- O O O O
mediated O O O O
nuclear O O O O
factor O O O O
- O O O O
kappaB O O O O
( O O O O
NF O O O O
- O O O O
kappaB O O O O
) O O O O
signalling O O O O
in O O O O
vitro O O O O
, O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
an O O O O
activating O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Cardiac O O O O
Na O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
channel O O O O
dysfunction O O O O
in O O O O
Brugada B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
aggravated O O O O
by O O O O
beta O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
- O O O O
subunit O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
the O O O O
human O O O O
cardiac O O O O
Na O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
channel O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
( O O O O
hH1 O O O O
) O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
chromosome O O O O
3 O O O O
- O O O O
linked O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
long O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
QT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
LQT3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
idiopathic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ventricular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fibrillation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
IVF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
An O O O O
auxiliary O O O O
beta O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
- O O O O
subunit O O O O
, O O O O
widely O O O O
expressed O O O O
in O O O O
excitable O O O O
tissues O O O O
, O O O O
shifts O O O O
the O O O O
voltage O O O O
dependence O O O O
of O O O O
steady O O O O
- O O O O
state O O O O
inactivation O O O O
toward O O O O
more O O O O
negative O O O O
potentials O O O O
and O O O O
restores O O O O
normal O O O O
gating O O O O
kinetics O O O O
of O O O O
brain O O O O
and O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
Na O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
channels O O O O
expressed O O O O
in O O O O
Xenopus O O O O
oocytes O O O O
but O O O O
has O O O O
little O O O O
if O O O O
any O O O O
functional O O O O
effect O O O O
on O O O O
the O O O O
cardiac O O O O
isoform O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
characterize O O O O
the O O O O
altered O O O O
effects O O O O
of O O O O
a O O O O
human O O O O
beta O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
- O O O O
subunit O O O O
( O O O O
hbeta O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
) O O O O
on O O O O
the O O O O
heterologously O O O O
expressed O O O O
hH1 O O O O
mutation O O O O
( O O O O
T1620M O O O O
) O O O O
previously O O O O
associated O O O O
with O O O O
IVF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
METHODS O O O O
AND O O O O
RESULTS O O O O
When O O O O
expressed O O O O
alone O O O O
in O O O O
Xenopus O O O O
oocytes O O O O
, O O O O
T1620M O O O O
exhibited O O O O
no O O O O
persistent O O O O
currents O O O O
, O O O O
in O O O O
contrast O O O O
to O O O O
the O O O O
LQT3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutant O O O O
channels O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
midpoint O O O O
of O O O O
steady O O O O
- O O O O
state O O O O
inactivation O O O O
( O O O O
V O O O O
( O O O O
1 O O O O
/ O O O O
2 O O O O
) O O O O
) O O O O
was O O O O
significantly O O O O
shifted O O O O
toward O O O O
more O O O O
positive O O O O
potentials O O O O
than O O O O
for O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
hH1 O O O O
. O O O O
    
Coexpression O O O O
of O O O O
hbeta O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
did O O O O
not O O O O
significantly O O O O
alter O O O O
current O O O O
decay O O O O
or O O O O
recovery O O O O
from O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
hH1 O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
it O O O O
further O O O O
shifted O O O O
the O O O O
V O O O O
( O O O O
1 O O O O
/ O O O O
2 O O O O
) O O O O
and O O O O
accelerated O O O O
the O O O O
recovery O O O O
from O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
T1620M O O O O
. O O O O
    
Oocyte O O O O
macropatch O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
that O O O O
the O O O O
activation O O O O
kinetics O O O O
of O O O O
T1620M O O O O
were O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
It O O O O
is O O O O
suggested O O O O
that O O O O
coexpression O O O O
of O O O O
hbeta O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
exposes O O O O
a O O O O
more O O O O
severe O O O O
functional O O O O
defect O O O O
that O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
greater O O O O
overlap O O O O
in O O O O
the O O O O
relationship O O O O
between O O O O
channel O O O O
inactivation O O O O
and O O O O
activation O O O O
( O O O O
window O O O O
current O O O O
) O O O O
in O O O O
T1620M O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
proposed O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
potential O O O O
pathophysiological O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
IVF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
vivo O O O O
. O O O O
    
One O O O O
possible O O O O
explanation O O O O
for O O O O
our O O O O
finding O O O O
is O O O O
an O O O O
altered O O O O
alpha O O O O
- O O O O
/ O O O O
beta O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
- O O O O
subunit O O O O
association O O O O
in O O O O
the O O O O
mutant O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Meiotic O O O O
segregation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
RB1 O O O O
alleles O O O O
in O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pedigrees O O O O
by O O O O
use O O O O
of O O O O
single O O O O
- O O O O
sperm O O O O
typing O O O O
. O O O O
    
In O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
different O O O O
epidemiological O O O O
studies O O O O
have O O O O
indicated O O O O
a O O O O
preferential O O O O
paternal O O O O
transmission O O O O
of O O O O
mutant O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
to O O O O
offspring O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
a O O O O
meiotic O O O O
drive O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
this O O O O
mechanism O O O O
, O O O O
we O O O O
analyzed O O O O
sperm O O O O
samples O O O O
from O O O O
six O O O O
individuals O O O O
from O O O O
five O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
affected O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Single O O O O
- O O O O
sperm O O O O
typing O O O O
techniques O O O O
were O O O O
performed O O O O
for O O O O
each O O O O
sample O O O O
by O O O O
study O O O O
of O O O O
two O O O O
informative O O O O
short O O O O
tandem O O O O
repeats O O O O
located O O O O
either O O O O
in O O O O
or O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
RB1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
segregation O O O O
probability O O O O
of O O O O
mutant O O O O
RB1 O O O O
alleles O O O O
in O O O O
sperm O O O O
samples O O O O
was O O O O
assessed O O O O
by O O O O
use O O O O
of O O O O
the O O O O
SPERMSEG O O O O
program O O O O
, O O O O
which O O O O
includes O O O O
experimental O O O O
parameters O O O O
, O O O O
recombination O O O O
fractions O O O O
between O O O O
the O O O O
markers O O O O
, O O O O
and O O O O
segregation O O O O
parameters O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
2 O O O O
, O O O O
952 O O O O
single O O O O
sperm O O O O
from O O O O
the O O O O
six O O O O
donors O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
. O O O O
    
We O O O O
detected O O O O
a O O O O
significant O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
in O O O O
the O O O O
data O O O O
as O O O O
a O O O O
whole O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
0099 O O O O
) O O O O
and O O O O
a O O O O
significant O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
the O O O O
segregation O O O O
rate O O O O
across O O O O
donors O O O O
( O O O O
. O O O O
0092 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
analysis O O O O
shows O O O O
that O O O O
this O O O O
result O O O O
can O O O O
be O O O O
explained O O O O
by O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
in O O O O
favor O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
allele O O O O
in O O O O
one O O O O
donor O O O O
only O O O O
and O O O O
that O O O O
it O O O O
does O O O O
not O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
of O O O O
a O O O O
significant O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
in O O O O
the O O O O
other O O O O
donors O O O O
. O O O O
    
The O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
favoring O O O O
the O O O O
mutant O O O O
RB1 O O O O
allele O O O O
does O O O O
not O O O O
seem O O O O
to O O O O
occur O O O O
during O O O O
spermatogenesis O O O O
, O O O O
and O O O O
, O O O O
thus O O O O
, O O O O
meiotic O O O O
drive O O O O
may O O O O
result O O O O
either O O O O
from O O O O
various O O O O
mechanisms O O O O
, O O O O
including O O O O
a O O O O
fertilization O O O O
advantage O O O O
or O O O O
a O O O O
better O O O O
mobility O O O O
in O O O O
sperm O O O O
bearing O O O O
a O O O O
mutant O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
or O O O O
from O O O O
the O O O O
existence O O O O
of O O O O
a O O O O
defectively O O O O
imprinted O O O O
gene O O O O
located O O O O
on O O O O
the O O O O
human O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
an O O O O
overview O O O O
. O O O O
    
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurodegenerative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
of O O O O
the O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
recent O O O O
discovery O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
that O O O O
is O O O O
mutated O O O O
in O O O O
this O O O O
condition O O O O
, O O O O
FRDA O O O O
, O O O O
has O O O O
led O O O O
to O O O O
rapid O O O O
advances O O O O
in O O O O
the O O O O
understanding O O O O
of O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
About O O O O
98 O O O O
% O O O O
of O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
have O O O O
an O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
GAA O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
in O O O O
intron O O O O
1 O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
This O O O O
leads O O O O
to O O O O
reduced O O O O
levels O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
, O O O O
frataxin O O O O
. O O O O
    
There O O O O
is O O O O
mounting O O O O
evidence O O O O
to O O O O
suggest O O O O
that O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
iron O O O O
in O O O O
mitochondria O O O O
leading O O O O
to O O O O
excess O O O O
production O O O O
of O O O O
free O O O O
radicals O O O O
, O O O O
which O O O O
then O O O O
results O O O O
in O O O O
cellular O O O O
damage O O O O
and O O O O
death O O O O
. O O O O
    
Currently O O O O
there O O O O
is O O O O
no O O O O
known O O O O
treatment O O O O
that O O O O
alters O O O O
the O O O O
natural O O O O
course O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
discovery O O O O
of O O O O
the O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
its O O O O
possible O O O O
function O O O O
has O O O O
raised O O O O
hope O O O O
that O O O O
rational O O O O
therapeutic O O O O
strategies O O O O
will O O O O
be O O O O
developed O O O O
. O O O O
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoschisis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
XLRS1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoschisis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
XLRS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
relatively O O O O
rare O O O O
vitreoretinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
causes O O O O
visual B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
young O O O O
men O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
a O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
this O O O O
disease O O O O
, O O O O
designated O O O O
XLRS1 O O O O
, O O O O
was O O O O
identified O O O O
, O O O O
and O O O O
several O O O O
deleterious O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
were O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
OBJECTIVE O O O O
To O O O O
analyze O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
clinically O O O O
diagnosed O O O O
as O O O O
having O O O O
XLRS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
formutational O O O O
changes O O O O
in O O O O
the O O O O
XLRS1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
METHODS O O O O
Ten O O O O
patients O O O O
with O O O O
XLRS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
underwent O O O O
full O O O O
ophthalmologic O O O O
examination O O O O
, O O O O
including O O O O
slitlamp O O O O
biomicroscopy O O O O
and O O O O
dilated O O O O
funduscopy O O O O
. O O O O
    
Genomic O O O O
DNA O O O O
was O O O O
isolated O O O O
from O O O O
leukocytes O O O O
, O O O O
and O O O O
all O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
XLRS1 O O O O
gene O O O O
were O O O O
amplified O O O O
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
and O O O O
analyzed O O O O
using O O O O
a O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
method O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
Point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
XLRS1 O O O O
gene O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
all O O O O
10 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identical O O O O
in O O O O
each O O O O
of O O O O
2 O O O O
pairs O O O O
of O O O O
brothers O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
of O O O O
the O O O O
point O O O O
mutations O O O O
represented O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
1 O O O O
was O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
1 O O O O
was O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
are O O O O
newly O O O O
reported O O O O
herein O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
The O O O O
discovery O O O O
of O O O O
new O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
this O O O O
study O O O O
increases O O O O
the O O O O
available O O O O
information O O O O
regarding O O O O
the O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
of O O O O
XLRS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
limited O O O O
data O O O O
failed O O O O
to O O O O
reveal O O O O
a O O O O
correlation O O O O
between O O O O
mutation O O O O
and O O O O
disease O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
CLINICAL O O O O
RELEVANCE O O O O
Identification O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
XLRS1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
expanded O O O O
information O O O O
on O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
will O O O O
facilitate O O O O
early O O O O
diagnosis O O O O
, O O O O
appropriate O O O O
early O O O O
therapy O O O O
, O O O O
and O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
regarding O O O O
the O O O O
prognosis O O O O
of O O O O
XLRS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Atm O O O O
and O O O O
Bax O O O O
cooperate O O O O
in O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
- O O O O
induced O O O O
apoptosis O O O O
in O O O O
the O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
. O O O O
    
Ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
multisystemic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resulting O O O O
from O O O O
mutations O O O O
of O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
mutated O O O O
( O O O O
ATM O O O O
) O O O O
and O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
neurodegeneration B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
immune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
hypersensitivity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ionizing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
radiation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
details O O O O
of O O O O
ATM O O O O
function O O O O
in O O O O
the O O O O
nervous O O O O
system O O O O
are O O O O
unclear O O O O
, O O O O
although O O O O
the O O O O
neurological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
becomes O O O O
apparent O O O O
early O O O O
in O O O O
life O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
a O O O O
developmental O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
The O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
( O O O O
CNS O O O O
) O O O O
of O O O O
Atm O O O O
- O O O O
 O O O O
mice O O O O
shows O O O O
a O O O O
pronounced O O O O
defect O O O O
in O O O O
apoptosis O O O O
induced O O O O
by O O O O
genotoxic O O O O
stress O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
ATM O O O O
functions O O O O
to O O O O
eliminate O O O O
neurons O O O O
with O O O O
excessive O O O O
genomic O O O O
damage O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
the O O O O
death O O O O
effector O O O O
Bax O O O O
is O O O O
required O O O O
for O O O O
a O O O O
large O O O O
proportion O O O O
of O O O O
Atm O O O O
- O O O O
dependent O O O O
apoptosis O O O O
in O O O O
the O O O O
developing O O O O
CNS O O O O
after O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
( O O O O
IR O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
many O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
CNS O O O O
in O O O O
both O O O O
Bax O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
and O O O O
Atm O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
were O O O O
radioresistant O O O O
, O O O O
mice O O O O
nullizygous O O O O
for O O O O
both O O O O
Bax O O O O
and O O O O
Atm O O O O
showed O O O O
additional O O O O
reduction O O O O
in O O O O
IR O O O O
- O O O O
induced O O O O
apoptosis O O O O
in O O O O
the O O O O
CNS O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
although O O O O
the O O O O
major O O O O
IR O O O O
- O O O O
induced O O O O
apoptotic O O O O
pathway O O O O
in O O O O
the O O O O
CNS O O O O
requires O O O O
Atm O O O O
and O O O O
Bax O O O O
, O O O O
a O O O O
p53 O O O O
- O O O O
dependent O O O O
collateral O O O O
pathway O O O O
exists O O O O
that O O O O
has O O O O
both O O O O
Atm O O O O
- O O O O
and O O O O
Bax O O O O
- O O O O
independent O O O O
branches O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
, O O O O
Atm O O O O
- O O O O
and O O O O
Bax O O O O
- O O O O
dependent O O O O
apoptosis O O O O
in O O O O
the O O O O
CNS O O O O
also O O O O
required O O O O
caspase O O O O
- O O O O
3 O O O O
activation O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
implicate O O O O
Bax O O O O
and O O O O
caspase O O O O
- O O O O
3 O O O O
as O O O O
death O O O O
effectors O O O O
in O O O O
neurodegenerative O O O O
pathways O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Haim B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Munk O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Papillon B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lefevre O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
allelic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
many O O O O
palmoplantar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
keratoderma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PPK O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
conditions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
only O O O O
Papillon B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lefevre O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
Haim B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Munk O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
premature O O O O
periodontal O O O O
destruction O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
both O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
HMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
share O O O O
the O O O O
cardinal O O O O
features O O O O
of O O O O
PPK B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
severe O O O O
periodontitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
additional O O O O
findings O O O O
are O O O O
reported O O O O
in O O O O
HMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
including O O O O
arachnodactyly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
acro B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
osteolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
atrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
changes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nails O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
a O O O O
radiographic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deformity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fingers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
While O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cases O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
throughout O O O O
the O O O O
world O O O O
, O O O O
HMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
has O O O O
only O O O O
been O O O O
described O O O O
among O O O O
descendants O O O O
of O O O O
a O O O O
religious O O O O
isolate O O O O
originally O O O O
from O O O O
Cochin O O O O
, O O O O
India O O O O
. O O O O
    
Parental O O O O
consanguinity O O O O
is O O O O
a O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
many O O O O
cases O O O O
of O O O O
both O O O O
conditions O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
transmission O O O O
of O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
evident O O O O
, O O O O
a O O O O
more O O O O
"""" O O O O
complex O O O O
"""" O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
pattern O O O O
of O O O O
inheritance O O O O
with O O O O
phenotypic O O O O
influences O O O O
from O O O O
a O O O O
closely O O O O
linked O O O O
modifying O O O O
locus O O O O
has O O O O
been O O O O
hypothesised O O O O
for O O O O
HMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
as O O O O
the O O O O
underlying O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
if O O O O
a O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
mutation O O O O
is O O O O
also O O O O
responsible O O O O
for O O O O
HMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
sequenced O O O O
the O O O O
gene O O O O
in O O O O
affected O O O O
and O O O O
unaffected O O O O
subjects O O O O
from O O O O
the O O O O
Cochin O O O O
isolate O O O O
in O O O O
which O O O O
both O O O O
the O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
HMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotypes O O O O
appear O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
mutation O O O O
of O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
( O O O O
exon O O O O
6 O O O O
, O O O O
2127A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
) O O O O
that O O O O
changes O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
amino O O O O
acid O O O O
in O O O O
the O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
peptide O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
segregates O O O O
with O O O O
HMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
four O O O O
nuclear O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Additionally O O O O
, O O O O
the O O O O
existence O O O O
of O O O O
a O O O O
shared O O O O
common O O O O
haplotype O O O O
for O O O O
genetic O O O O
loci O O O O
flanking O O O O
the O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
gene O O O O
suggests O O O O
that O O O O
affected O O O O
subjects O O O O
descended O O O O
from O O O O
the O O O O
Cochin O O O O
isolate O O O O
are O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
mutation O O O O
inherited O O O O
"""" O O O O
identical O O O O
by O O O O
descent O O O O
"""" O O O O
from O O O O
a O O O O
common O O O O
ancestor O O O O
. O O O O
    
This O O O O
finding O O O O
supports O O O O
simple O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
inheritance O O O O
for O O O O
HMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
these O O O O
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
report O O O O
a O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
exon O O O O
6 O O O O
CTSC O O O O
codon O O O O
( O O O O
2126C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
) O O O O
in O O O O
a O O O O
Turkish O O O O
family O O O O
with O O O O
classical O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
that O O O O
PLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
HMS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
allelic O O O O
variants O O O O
of O O O O
cathepsin O O O O
C O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
ATM O O O O
- O O O O
heterozygous O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
contribute O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
susceptibility O O O O
. O O O O
    
Approximately O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
- O O O O
1 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
has O O O O
been O O O O
estimated O O O O
to O O O O
be O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
germline O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
( O O O O
MIM O O O O
208900 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
finding O O O O
that O O O O
ATM O O O O
- O O O O
heterozygotes O O O O
have O O O O
an O O O O
increased O O O O
relative O O O O
risk O O O O
for O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
supported O O O O
by O O O O
some O O O O
studies O O O O
but O O O O
not O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
others O O O O
. O O O O
    
In O O O O
view O O O O
of O O O O
this O O O O
discrepancy O O O O
, O O O O
we O O O O
examined O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
ATM O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
selected O O O O
group O O O O
of O O O O
Dutch O O O O
patients O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
ATM O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
normal O O O O
blood O O O O
lymphocytes O O O O
, O O O O
using O O O O
the O O O O
protein O O O O
- O O O O
truncation O O O O
test O O O O
followed O O O O
by O O O O
genomic O O O O
- O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
A O O O O
high O O O O
percentage O O O O
of O O O O
ATM O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
was O O O O
demonstrated O O O O
among O O O O
patients O O O O
with O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
82 O O O O
patients O O O O
included O O O O
in O O O O
this O O O O
study O O O O
had O O O O
developed O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
age O O O O
< O O O O
45 O O O O
and O O O O
had O O O O
survived O O O O
> O O O O
/ O O O O
= O O O O
5 O O O O
years O O O O
( O O O O
mean O O O O
15 O O O O
years O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
33 O O O O
( O O O O
40 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
a O O O O
contralateral O O O O
breast O O O O
tumor O O O O
had O O O O
been O O O O
diagnosed O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
these O O O O
patients O O O O
we O O O O
identified O O O O
seven O O O O
( O O O O
8 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
ATM O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
, O O O O
of O O O O
which O O O O
five O O O O
are O O O O
distinct O O O O
. O O O O
    
One O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
( O O O O
IVS10 O O O O
- O O O O
6T O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
) O O O O
was O O O O
detected O O O O
three O O O O
times O O O O
in O O O O
our O O O O
series O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
heterozygous O O O O
carriers O O O O
were O O O O
patients O O O O
with O O O O
bilateral O O O O
breast O O O O
cancer O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
mutations O O O O
identified O O O O
in O O O O
this O O O O
study O O O O
are O O O O
"""" O O O O
A O O O O
- O O O O
T O O O O
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
"""" O O O O
mutations O O O O
that O O O O
might O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast O O O O
cancer O O O O
in O O O O
heterozygotes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
ATM O O O O
heterozygotes O O O O
have O O O O
an O O O O
approximately O O O O
ninefold O O O O
- O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
developing O O O O
a O O O O
type O O O O
of O O O O
breast O O O O
cancer O O O O
characterized O O O O
by O O O O
frequent O O O O
bilateral O O O O
occurrence O O O O
, O O O O
early O O O O
age O O O O
at O O O O
onset O O O O
, O O O O
and O O O O
long O O O O
- O O O O
term O O O O
survival O O O O
. O O O O
    
The O O O O
specific O O O O
characteristics O O O O
of O O O O
our O O O O
population O O O O
of O O O O
patients O O O O
may O O O O
explain O O O O
why O O O O
such O O O O
a O O O O
high O O O O
frequency O O O O
was O O O O
not O O O O
found O O O O
in O O O O
other O O O O
series O O O O
. O O O O
    
Human O O O O
mutations O O O O
in O O O O
glucose O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
reflect O O O O
evolutionary O O O O
history O O O O
. O O O O
    
Glucose O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
cytosolic O O O O
enzyme O O O O
encoded O O O O
by O O O O
a O O O O
housekeeping O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
gene O O O O
whose O O O O
main O O O O
function O O O O
is O O O O
to O O O O
produce O O O O
NADPH O O O O
, O O O O
a O O O O
key O O O O
electron O O O O
donor O O O O
in O O O O
the O O O O
defense O O O O
against O O O O
oxidizing O O O O
agents O O O O
and O O O O
in O O O O
reductive O O O O
biosynthetic O O O O
reactions O O O O
. O O O O
    
Inherited O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
either O O O O
episodic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
triggered O O O O
by O O O O
fava O O O O
beans O O O O
or O O O O
other O O O O
agents O O O O
) O O O O
or O O O O
life B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
long O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
here O O O O
that O O O O
an O O O O
evolutionary O O O O
analysis O O O O
is O O O O
a O O O O
key O O O O
to O O O O
understanding O O O O
the O O O O
biology O O O O
of O O O O
a O O O O
housekeeping O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
From O O O O
the O O O O
alignment O O O O
of O O O O
the O O O O
amino O O O O
acid O O O O
( O O O O
aa O O O O
) O O O O
sequence O O O O
of O O O O
52 O O O O
glucose O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
species O O O O
from O O O O
42 O O O O
different O O O O
organisms O O O O
, O O O O
we O O O O
found O O O O
a O O O O
striking O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
aa O O O O
replacements O O O O
that O O O O
cause O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
humans O O O O
and O O O O
the O O O O
sequence O O O O
conservation O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
two O O O O
- O O O O
thirds O O O O
of O O O O
such O O O O
replacements O O O O
are O O O O
in O O O O
highly O O O O
and O O O O
moderately O O O O
conserved O O O O
( O O O O
50 O O O O
- O O O O
99 O O O O
% O O O O
) O O O O
aa O O O O
; O O O O
relatively O O O O
few O O O O
are O O O O
in O O O O
fully O O O O
conserved O O O O
aa O O O O
( O O O O
where O O O O
they O O O O
might O O O O
be O O O O
lethal O O O O
) O O O O
or O O O O
in O O O O
poorly O O O O
conserved O O O O
aa O O O O
, O O O O
where O O O O
presumably O O O O
they O O O O
simply O O O O
would O O O O
not O O O O
cause O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
notion O O O O
that O O O O
all O O O O
human O O O O
mutants O O O O
have O O O O
residual O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
and O O O O
that O O O O
 O O O O
mutations O O O O
are O O O O
lethal O O O O
at O O O O
some O O O O
stage O O O O
of O O O O
development O O O O
. O O O O
    
Comparing O O O O
the O O O O
distribution O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
human O O O O
housekeeping O O O O
gene O O O O
with O O O O
evolutionary O O O O
conservation O O O O
is O O O O
a O O O O
useful O O O O
tool O O O O
for O O O O
pinpointing O O O O
amino O O O O
acid O O O O
residues O O O O
important O O O O
for O O O O
the O O O O
stability O O O O
or O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
corresponding O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
In O O O O
view O O O O
of O O O O
the O O O O
current O O O O
explosive O O O O
increase O O O O
in O O O O
full O O O O
genome O O O O
sequencing O O O O
projects O O O O
, O O O O
this O O O O
tool O O O O
will O O O O
become O O O O
rapidly O O O O
available O O O O
for O O O O
numerous O O O O
other O O O O
genes O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Constitutive O O O O
and O O O O
regulated O O O O
modes O O O O
of O O O O
splicing O O O O
produce O O O O
six O O O O
major O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
( O O O O
DMPK O O O O
) O O O O
isoforms O O O O
with O O O O
distinct O O O O
properties O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
prevalent O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neuromuscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
adults O O O O
. O O O O
    
The O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
CTG O O O O
triplet O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
- O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
( O O O O
DMPK O O O O
) O O O O
gene O O O O
, O O O O
consisting O O O O
of O O O O
15 O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
a O O O O
transgenic O O O O
DMPK O O O O
- O O O O
overexpressor O O O O
mouse O O O O
model O O O O
, O O O O
we O O O O
demonstrate O O O O
here O O O O
that O O O O
the O O O O
endogenous O O O O
mouse O O O O
DMPK O O O O
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
human O O O O
DMPK O O O O
transgene O O O O
produce O O O O
six O O O O
major O O O O
alternatively O O O O
spliced O O O O
mRNAs O O O O
which O O O O
have O O O O
almost O O O O
identical O O O O
cell O O O O
type O O O O
- O O O O
dependent O O O O
distribution O O O O
frequencies O O O O
and O O O O
expression O O O O
patterns O O O O
. O O O O
    
Use O O O O
of O O O O
a O O O O
cryptic O O O O
5 O O O O
splice O O O O
site O O O O
in O O O O
exon O O O O
8 O O O O
, O O O O
which O O O O
results O O O O
in O O O O
absence O O O O
or O O O O
presence O O O O
of O O O O
15 O O O O
nucleotides O O O O
specifying O O O O
a O O O O
VSGGG O O O O
peptide O O O O
motif O O O O
, O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
use O O O O
of O O O O
a O O O O
cryptic O O O O
3 O O O O
splice O O O O
site O O O O
in O O O O
exon O O O O
14 O O O O
, O O O O
which O O O O
leads O O O O
to O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
in O O O O
the O O O O
mRNA O O O O
reading O O O O
frame O O O O
, O O O O
occur O O O O
as O O O O
independent O O O O
stochastic O O O O
events O O O O
in O O O O
all O O O O
tissues O O O O
examined O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
the O O O O
excision O O O O
of O O O O
exons O O O O
13 O O O O
/ O O O O
14 O O O O
that O O O O
causes O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
and O O O O
creates O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
terminally O O O O
truncated O O O O
protein O O O O
is O O O O
clearly O O O O
cell O O O O
type O O O O
dependent O O O O
and O O O O
occurs O O O O
predominantly O O O O
in O O O O
smooth O O O O
muscle O O O O
. O O O O
    
We O O O O
generated O O O O
all O O O O
six O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
mouse O O O O
cDNAs O O O O
that O O O O
result O O O O
from O O O O
combinations O O O O
of O O O O
these O O O O
three O O O O
major O O O O
splicing O O O O
events O O O O
and O O O O
show O O O O
that O O O O
their O O O O
transfection O O O O
into O O O O
cells O O O O
in O O O O
culture O O O O
leads O O O O
to O O O O
production O O O O
of O O O O
four O O O O
different O O O O
approximately O O O O
74 O O O O
kDa O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
( O O O O
heart O O O O
- O O O O
, O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
- O O O O
or O O O O
brain O O O O
- O O O O
specific O O O O
) O O O O
and O O O O
two O O O O
C O O O O
- O O O O
terminally O O O O
truncated O O O O
approximately O O O O
68 O O O O
kDa O O O O
( O O O O
smooth O O O O
muscle O O O O
- O O O O
specific O O O O
) O O O O
isoforms O O O O
. O O O O
    
Information O O O O
on O O O O
DMPK O O O O
mRNA O O O O
and O O O O
protein O O O O
isoform O O O O
expression O O O O
patterns O O O O
will O O O O
be O O O O
useful O O O O
for O O O O
recognizing O O O O
differential O O O O
effects O O O O
of O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
( O O O O
n O O O O
) O O O O
expansion O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
manifestation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
analysis O O O O
, O O O O
phenotypic O O O O
diagnosis O O O O
, O O O O
and O O O O
risk O O O O
of O O O O
venous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thrombosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
families O O O O
with O O O O
inherited O O O O
deficiencies B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
S O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Protein B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
S O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
recognized O O O O
risk O O O O
factor O O O O
for O O O O
venous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thrombosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Of O O O O
all O O O O
the O O O O
inherited O O O O
thrombophilic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
conditions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
it O O O O
remains O O O O
the O O O O
most O O O O
difficult O O O O
to O O O O
diagnose O O O O
because O O O O
of O O O O
phenotypic O O O O
variability O O O O
, O O O O
which O O O O
can O O O O
lead O O O O
to O O O O
inconclusive O O O O
results O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
overcome O O O O
this O O O O
problem O O O O
by O O O O
studying O O O O
a O O O O
cohort O O O O
of O O O O
patients O O O O
from O O O O
a O O O O
single O O O O
center O O O O
where O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
was O O O O
confirmed O O O O
at O O O O
the O O O O
genetic O O O O
level O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
eight O O O O
index O O O O
patients O O O O
with O O O O
protein B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
S O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
PROS1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
studied O O O O
, O O O O
together O O O O
with O O O O
109 O O O O
first O O O O
- O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
. O O O O
    
To O O O O
avoid O O O O
selection O O O O
bias O O O O
, O O O O
we O O O O
confined O O O O
analysis O O O O
of O O O O
total O O O O
and O O O O
free O O O O
protein O O O O
S O O O O
levels O O O O
and O O O O
thrombotic O O O O
risk O O O O
to O O O O
the O O O O
patients O O O O
relatives O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
group O O O O
of O O O O
relatives O O O O
, O O O O
a O O O O
low O O O O
free O O O O
protein O O O O
S O O O O
level O O O O
was O O O O
the O O O O
most O O O O
reliable O O O O
predictor O O O O
of O O O O
a O O O O
PROS1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
sensitivity O O O O
97 O O O O
. O O O O
7 O O O O
% O O O O
, O O O O
specificity O O O O
100 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
First O O O O
- O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
with O O O O
a O O O O
PROS1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
had O O O O
a O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
- O O O O
fold O O O O
higher O O O O
risk O O O O
of O O O O
thrombosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
, O O O O
1 O O O O
. O O O O
5 O O O O
- O O O O
16 O O O O
. O O O O
8 O O O O
) O O O O
than O O O O
those O O O O
with O O O O
a O O O O
normal O O O O
PROS1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
no O O O O
other O O O O
recognized O O O O
thrombophilic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Although O O O O
pregnancy O O O O
/ O O O O
puerperium O O O O
and O O O O
immobility O O O O
/ O O O O
trauma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
important O O O O
precipitating O O O O
factors O O O O
for O O O O
thrombosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
almost O O O O
half O O O O
of O O O O
the O O O O
events O O O O
were O O O O
spontaneous O O O O
. O O O O
    
Relatives O O O O
with O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
or O O O O
major O O O O
structural O O O O
defects B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PROS1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
more O O O O
likely O O O O
to O O O O
have O O O O
had O O O O
a O O O O
thrombotic O O O O
event O O O O
and O O O O
had O O O O
significantly O O O O
lower O O O O
total O O O O
and O O O O
free O O O O
protein O O O O
S O O O O
levels O O O O
than O O O O
those O O O O
relatives O O O O
having O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
persons O O O O
with O O O O
PROS1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
protein B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
S O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
at O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
thrombosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
that O O O O
free O O O O
protein O O O O
S O O O O
estimation O O O O
offers O O O O
the O O O O
most O O O O
reliable O O O O
way O O O O
of O O O O
diagnosing O O O O
the O O O O
deficiency O O O O
. O O O O
    
( O O O O
Blood O O O O
. O O O O
2000 O O O O
; O O O O
95 O O O O
1935 O O O O
- O O O O
1941 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoproliferative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
a O O O O
child O O O O
from O O O O
consanguineous O O O O
parents O O O O
: O O O O
a O O O O
dominant O O O O
or O O O O
recessive O O O O
disease O O O O
? O O O O
    
Autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoproliferative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
autoimmune O O O O
features O O O O
and O O O O
lymphoproliferations O O O O
and O O O O
is O O O O
generally O O O O
caused O O O O
by O O O O
defective O O O O
Fas O O O O
- O O O O
mediated O O O O
apoptosis O O O O
. O O O O
    
This O O O O
report O O O O
describes O O O O
a O O O O
child O O O O
with O O O O
clinical O O O O
features O O O O
of O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
without O O O O
detectable O O O O
Fas O O O O
expression O O O O
on O O O O
freshly O O O O
isolated O O O O
blood O O O O
leukocytes O O O O
. O O O O
    
Detection O O O O
of O O O O
FAS O O O O
transcripts O O O O
via O O O O
real O O O O
- O O O O
time O O O O
quantitative O O O O
PCR O O O O
made O O O O
a O O O O
severe O O O O
transcriptional O O O O
defect O O O O
unlikely O O O O
. O O O O
    
Sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
FAS O O O O
gene O O O O
revealed O O O O
a O O O O
20 O O O O
- O O O O
nucleotide O O O O
duplication O O O O
in O O O O
the O O O O
last O O O O
exon O O O O
affecting O O O O
the O O O O
cytoplasmic O O O O
signaling O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
was O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
this O O O O
mutation O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
consanguineous O O O O
parents O O O O
and O O O O
the O O O O
siblings O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
reported O O O O
here O O O O
is O O O O
a O O O O
human O O O O
homologue O O O O
of O O O O
the O O O O
Fas O O O O
- O O O O
 O O O O
mouse O O O O
, O O O O
inasmuch O O O O
as O O O O
she O O O O
carries O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
homozygous O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
FAS O O O O
gene O O O O
and O O O O
she O O O O
shows O O O O
the O O O O
severe O O O O
and O O O O
accelerated O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
heterozygous O O O O
family O O O O
members O O O O
did O O O O
not O O O O
have O O O O
the O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
the O O O O
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
FAS O O O O
mutation O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
is O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
novel O O O O
imprinted O O O O
transcripts O O O O
in O O O O
the O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Angelman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deletion O O O O
region O O O O
: O O O O
further O O O O
evidence O O O O
for O O O O
regional O O O O
imprinting O O O O
control O O O O
. O O O O
    
Deletions O O O O
and O O O O
other O O O O
abnormalities O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
two O O O O
developmental O O O O
disorders O O O O
, O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
Angelman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Loss O O O O
of O O O O
expression O O O O
of O O O O
imprinted O O O O
, O O O O
paternally O O O O
expressed O O O O
genes O O O O
has O O O O
been O O O O
implicated O O O O
in O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
imprinted O O O O
genes O O O O
that O O O O
contribute O O O O
to O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
the O O O O
range O O O O
over O O O O
which O O O O
the O O O O
imprinting O O O O
signal O O O O
acts O O O O
to O O O O
silence O O O O
one O O O O
copy O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
parent O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
origin O O O O
- O O O O
specific O O O O
manner O O O O
, O O O O
are O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
To O O O O
identify O O O O
additional O O O O
imprinted O O O O
genes O O O O
that O O O O
could O O O O
contribute O O O O
to O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
and O O O O
to O O O O
understand O O O O
the O O O O
regional O O O O
control O O O O
of O O O O
imprinting O O O O
in O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
constructed O O O O
an O O O O
imprinted O O O O
transcript O O O O
map O O O O
of O O O O
the O O O O
PWS O O O O
- O O O O
AS O O O O
deletion O O O O
interval O O O O
. O O O O
    
The O O O O
imprinting O O O O
status O O O O
of O O O O
22 O O O O
expressed O O O O
sequence O O O O
tags O O O O
derived O O O O
from O O O O
the O O O O
radiation O O O O
- O O O O
hybrid O O O O
human O O O O
transcript O O O O
maps O O O O
or O O O O
physical O O O O
maps O O O O
was O O O O
determined O O O O
in O O O O
a O O O O
reverse O O O O
transcriptase O O O O
- O O O O
PCR O O O O
assay O O O O
and O O O O
correlated O O O O
with O O O O
the O O O O
position O O O O
of O O O O
the O O O O
transcripts O O O O
on O O O O
the O O O O
physical O O O O
map O O O O
. O O O O
    
Seven O O O O
new O O O O
paternally O O O O
expressed O O O O
transcripts O O O O
localize O O O O
to O O O O
an O O O O
approximately O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
- O O O O
Mb O O O O
domain O O O O
surrounding O O O O
the O O O O
SNRPN O O O O
- O O O O
associated O O O O
imprinting O O O O
center O O O O
, O O O O
which O O O O
already O O O O
includes O O O O
four O O O O
imprinted O O O O
, O O O O
paternally O O O O
expressed O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
All O O O O
other O O O O
tested O O O O
new O O O O
transcripts O O O O
in O O O O
the O O O O
deletion O O O O
region O O O O
were O O O O
expressed O O O O
from O O O O
both O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
A O O O O
domain O O O O
of O O O O
exclusive O O O O
paternal O O O O
expression O O O O
surrounding O O O O
the O O O O
imprinting O O O O
center O O O O
suggests O O O O
strong O O O O
regional O O O O
control O O O O
of O O O O
the O O O O
imprinting O O O O
process O O O O
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
provides O O O O
the O O O O
means O O O O
for O O O O
further O O O O
investigation O O O O
of O O O O
additional O O O O
genes O O O O
that O O O O
cause O O O O
or O O O O
modify O O O O
the O O O O
phenotypes O O O O
associated O O O O
with O O O O
rearrangements O O O O
of O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
. O O O O
    
Combined O O O O
analysis O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linkage O O O O
to O O O O
1q24 O O O O
- O O O O
25 O O O O
: O O O O
results O O O O
from O O O O
772 O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
from O O O O
the O O O O
International O O O O
Consortium O O O O
for O O O O
Prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Genetics O O O O
. O O O O
    
A O O O O
previous O O O O
linkage O O O O
study O O O O
provided O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
susceptibility O O O O
locus O O O O
at O O O O
1q24 O O O O
- O O O O
25 O O O O
. O O O O
    
Subsequent O O O O
reports O O O O
in O O O O
additional O O O O
collections O O O O
of O O O O
families O O O O
have O O O O
yielded O O O O
conflicting O O O O
results O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
evidence O O O O
for O O O O
locus O O O O
heterogeneity O O O O
has O O O O
been O O O O
provided O O O O
by O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
other O O O O
putative O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loci O O O O
on O O O O
Xq27 O O O O
- O O O O
28 O O O O
, O O O O
1q42 O O O O
- O O O O
43 O O O O
, O O O O
and O O O O
1p36 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
study O O O O
describes O O O O
a O O O O
combined O O O O
analysis O O O O
for O O O O
six O O O O
markers O O O O
in O O O O
the O O O O
1q24 O O O O
- O O O O
25 O O O O
region O O O O
in O O O O
772 O O O O
families O O O O
affected O O O O
by O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
ascertained O O O O
by O O O O
the O O O O
members O O O O
of O O O O
the O O O O
International O O O O
Consortium O O O O
for O O O O
Prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Genetics O O O O
( O O O O
ICPCG O O O O
) O O O O
from O O O O
North O O O O
America O O O O
, O O O O
Australia O O O O
, O O O O
Finland O O O O
, O O O O
Norway O O O O
, O O O O
Sweden O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
United O O O O
Kingdom O O O O
. O O O O
    
Overall O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
some O O O O
evidence O O O O
for O O O O
linkage O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
peak O O O O
parametric O O O O
multipoint O O O O
LOD O O O O
score O O O O
assuming O O O O
heterogeneity O O O O
( O O O O
HLOD O O O O
) O O O O
of O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
40 O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
01 O O O O
) O O O O
at O O O O
D1S212 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
estimated O O O O
proportion O O O O
of O O O O
families O O O O
( O O O O
alpha O O O O
) O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
locus O O O O
was O O O O
. O O O O
    
06 O O O O
( O O O O
1 O O O O
- O O O O
LOD O O O O
support O O O O
interval O O O O
. O O O O
01 O O O O
- O O O O
. O O O O
12 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
evidence O O O O
was O O O O
not O O O O
observed O O O O
by O O O O
a O O O O
nonparametric O O O O
approach O O O O
, O O O O
presumably O O O O
because O O O O
of O O O O
the O O O O
extensive O O O O
heterogeneity O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
parametric O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
a O O O O
significant O O O O
effect O O O O
of O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
male O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
male O O O O
disease O O O O
transmission O O O O
within O O O O
the O O O O
families O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
subset O O O O
of O O O O
491 O O O O
such O O O O
families O O O O
, O O O O
the O O O O
peak O O O O
HLOD O O O O
was O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
subset O O O O
of O O O O
491 O O O O
such O O O O
families O O O O
, O O O O
the O O O O
peak O O O O
HLOD O O O O
was O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
56 O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
0006 O O O O
) O O O O
and O O O O
alpha O O O O
= O O O O
. O O O O
    
11 O O O O
( O O O O
1 O O O O
- O O O O
LOD O O O O
support O O O O
interval O O O O
. O O O O
04 O O O O
- O O O O
. O O O O
19 O O O O
) O O O O
, O O O O
compared O O O O
with O O O O
HLODs O O O O
of O O O O
0 O O O O
in O O O O
the O O O O
remaining O O O O
281 O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Within O O O O
the O O O O
families O O O O
with O O O O
male O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
male O O O O
disease O O O O
transmission O O O O
, O O O O
alpha O O O O
increased O O O O
with O O O O
the O O O O
early O O O O
mean O O O O
age O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
( O O O O
< O O O O
65 O O O O
years O O O O
, O O O O
alpha O O O O
= O O O O
. O O O O
19 O O O O
, O O O O
with O O O O
1 O O O O
- O O O O
LOD O O O O
support O O O O
interval O O O O
. O O O O
06 O O O O
- O O O O
. O O O O
34 O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
affected O O O O
family O O O O
members O O O O
( O O O O
five O O O O
or O O O O
more O O O O
family O O O O
members O O O O
, O O O O
alpha O O O O
= O O O O
. O O O O
15 O O O O
, O O O O
with O O O O
1 O O O O
- O O O O
LOD O O O O
support O O O O
interval O O O O
. O O O O
04 O O O O
- O O O O
. O O O O
28 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
highest O O O O
value O O O O
of O O O O
alpha O O O O
was O O O O
observed O O O O
for O O O O
the O O O O
48 O O O O
families O O O O
that O O O O
met O O O O
all O O O O
three O O O O
criteria O O O O
( O O O O
peak O O O O
HLOD O O O O
= O O O O
2 O O O O
. O O O O
25 O O O O
, O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
001 O O O O
, O O O O
alpha O O O O
= O O O O
. O O O O
29 O O O O
, O O O O
with O O O O
1 O O O O
- O O O O
LOD O O O O
support O O O O
interval O O O O
. O O O O
08 O O O O
- O O O O
. O O O O
53 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
support O O O O
the O O O O
finding O O O O
of O O O O
a O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
susceptibility O O O O
gene O O O O
linked O O O O
to O O O O
1q24 O O O O
- O O O O
25 O O O O
, O O O O
albeit O O O O
in O O O O
a O O O O
defined O O O O
subset O O O O
of O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
HPC1 O O O O
accounts O O O O
for O O O O
only O O O O
a O O O O
small O O O O
proportion O O O O
of O O O O
all O O O O
families O O O O
affected O O O O
by O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
it O O O O
appears O O O O
to O O O O
play O O O O
a O O O O
more O O O O
prominent O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
subset O O O O
of O O O O
families O O O O
with O O O O
several O O O O
members O O O O
affected O O O O
at O O O O
an O O O O
early O O O O
age O O O O
and O O O O
with O O O O
male O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
male O O O O
disease O O O O
transmission O O O O
. O O O O
    
A O O O O
recurrent O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
maternal O O O O
allele O O O O
with O O O O
36 O O O O
CAG O O O O
repeats O O O O
causes O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
two O O O O
sisters O O O O
. O O O O
    
Large O O O O
intergenerational O O O O
repeat O O O O
expansions O O O O
of O O O O
the O O O O
CAG O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
well O O O O
documented O O O O
for O O O O
the O O O O
male O O O O
germline O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
a O O O O
recurrent O O O O
large O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
maternal O O O O
allele O O O O
with O O O O
36 O O O O
CAG O O O O
repeats O O O O
( O O O O
to O O O O
66 O O O O
and O O O O
57 O O O O
repeats O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
in O O O O
two O O O O
daughters O O O O
) O O O O
associated O O O O
with O O O O
onset O O O O
of O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
the O O O O
second O O O O
and O O O O
third O O O O
decade O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
without O O O O
history O O O O
of O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
give O O O O
evidence O O O O
of O O O O
a O O O O
gonadal O O O O
mosaicism O O O O
in O O O O
the O O O O
unaffected O O O O
mother O O O O
. O O O O
    
We O O O O
hypothesize O O O O
that O O O O
large O O O O
expansions O O O O
also O O O O
occur O O O O
in O O O O
the O O O O
female O O O O
germline O O O O
and O O O O
that O O O O
a O O O O
negative O O O O
selection O O O O
of O O O O
oocytes O O O O
with O O O O
long O O O O
repeats O O O O
might O O O O
explain O O O O
the O O O O
different O O O O
instability O O O O
behavior O O O O
of O O O O
the O O O O
male O O O O
and O O O O
the O O O O
female O O O O
germlines O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Abnormal O O O O
development O O O O
of O O O O
Purkinje O O O O
cells O O O O
and O O O O
lymphocytes O O O O
in O O O O
Atm O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Motor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
incoordination O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
immune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
the O O O O
characteristic O O O O
features O O O O
of O O O O
the O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Through O O O O
gene O O O O
targeting O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
generated O O O O
a O O O O
line O O O O
of O O O O
Atm O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
, O O O O
Atm O O O O
( O O O O
y O O O O
/ O O O O
y O O O O
) O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
to O O O O
other O O O O
Atm O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
, O O O O
Atm O O O O
( O O O O
y O O O O
/ O O O O
y O O O O
) O O O O
mice O O O O
show O O O O
a O O O O
lower O O O O
incidence O O O O
of O O O O
thymic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
survive O O O O
beyond O O O O
a O O O O
few O O O O
months O O O O
of O O O O
age O O O O
. O O O O
    
Atm O O O O
( O O O O
y O O O O
/ O O O O
y O O O O
) O O O O
mice O O O O
exhibit O O O O
deficits O O O O
in O O O O
motor O O O O
learning O O O O
indicative O O O O
of O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Even O O O O
though O O O O
we O O O O
found O O O O
no O O O O
gross O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
older O O O O
Atm O O O O
( O O O O
y O O O O
/ O O O O
y O O O O
) O O O O
animals O O O O
, O O O O
ectopic O O O O
and O O O O
abnormally O O O O
differentiated O O O O
Purkinje O O O O
cells O O O O
were O O O O
apparent O O O O
in O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
of O O O O
all O O O O
ages O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
establish O O O O
that O O O O
some O O O O
neuropathological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seen O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
also O O O O
are O O O O
present O O O O
in O O O O
Atm O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
a O O O O
previously O O O O
unrecognized O O O O
effect O O O O
of O O O O
Atm B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
on O O O O
development O O O O
or O O O O
maintenance O O O O
of O O O O
CD4 O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
8 O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
thymocytes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
discuss O O O O
these O O O O
findings O O O O
in O O O O
the O O O O
context O O O O
of O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
abnormal O O O O
development O O O O
of O O O O
Purkinje O O O O
cells O O O O
and O O O O
lymphocytes O O O O
contributes O O O O
to O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Novel O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
ATP7B O O O O
gene O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
with O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
copper O O O O
accumulation O O O O
in O O O O
the O O O O
liver O O O O
, O O O O
brain O O O O
, O O O O
kidneys O O O O
, O O O O
and O O O O
corneas O O O O
, O O O O
and O O O O
culminating O O O O
in O O O O
copper O O O O
toxication O O O O
in O O O O
these O O O O
organs O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
analyzed O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
responsible O O O O
gene O O O O
, O O O O
ATP7B O O O O
, O O O O
in O O O O
four O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
with O O O O
WD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
By O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
, O O O O
we O O O O
identified O O O O
five O O O O
mutations O O O O
, O O O O
of O O O O
which O O O O
two O O O O
were O O O O
novel O O O O
, O O O O
and O O O O
16 O O O O
polymorphisms O O O O
, O O O O
of O O O O
which O O O O
6 O O O O
were O O O O
novel O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
2871delC O O O O
and O O O O
2513delA O O O O
shift O O O O
the O O O O
reading O O O O
frame O O O O
so O O O O
that O O O O
truncated O O O O
abnormal O O O O
protein O O O O
is O O O O
expected O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
to O O O O
these O O O O
mutations O O O O
found O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
hepatic O O O O
- O O O O
type O O O O
of O O O O
early O O O O
onset O O O O
, O O O O
the O O O O
mutations O O O O
A874V O O O O
, O O O O
R778L O O O O
, O O O O
and O O O O
3892delGTC O O O O
were O O O O
either O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
or O O O O
in O O O O
frame O O O O
1 O O O O
- O O O O
amino O O O O
acid O O O O
deletion O O O O
, O O O O
and O O O O
occurred O O O O
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
with O O O O
hepato O O O O
- O O O O
neurologic O O O O
type O O O O
of O O O O
late O O O O
onset O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
2871delC O O O O
and O O O O
R778L O O O O
have O O O O
been O O O O
previously O O O O
reported O O O O
in O O O O
a O O O O
relatively O O O O
large O O O O
number O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
particular O O O O
, O O O O
R778L O O O O
is O O O O
known O O O O
to O O O O
be O O O O
more O O O O
prevalent O O O O
in O O O O
Asian O O O O
countries O O O O
than O O O O
in O O O O
other O O O O
countries O O O O
of O O O O
the O O O O
world O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
are O O O O
compatible O O O O
with O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
the O O O O
mutations O O O O
tend O O O O
to O O O O
occur O O O O
in O O O O
a O O O O
population O O O O
- O O O O
specific O O O O
manner O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
the O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
the O O O O
types O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
with O O O O
WD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
will O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
fast O O O O
and O O O O
effective O O O O
genetic O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
WD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Autoinhibition O O O O
and O O O O
activation O O O O
mechanisms O O O O
of O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Rho O O O O
- O O O O
family O O O O
GTPase O O O O
, O O O O
Cdc42 O O O O
, O O O O
can O O O O
regulate O O O O
the O O O O
actin O O O O
cytoskeleton O O O O
through O O O O
activation O O O O
of O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
( O O O O
WASP O O O O
) O O O O
family O O O O
members O O O O
. O O O O
    
Activation O O O O
relieves O O O O
an O O O O
autoinhibitory O O O O
contact O O O O
between O O O O
the O O O O
GTPase O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
and O O O O
the O O O O
carboxy O O O O
- O O O O
terminal O O O O
region O O O O
of O O O O
WASP O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
autoinhibited O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
GTPase O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
of O O O O
WASP O O O O
, O O O O
which O O O O
can O O O O
be O O O O
induced O O O O
by O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
region O O O O
or O O O O
by O O O O
organic O O O O
co O O O O
- O O O O
solvents O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
autoinhibited O O O O
complex O O O O
, O O O O
intramolecular O O O O
interactions O O O O
with O O O O
the O O O O
GTPase O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
occlude O O O O
residues O O O O
of O O O O
the O O O O
C O O O O
terminus O O O O
that O O O O
regulate O O O O
the O O O O
Arp2 O O O O
/ O O O O
3 O O O O
actin O O O O
- O O O O
nucleating O O O O
complex O O O O
. O O O O
    
Binding O O O O
of O O O O
Cdc42 O O O O
to O O O O
the O O O O
GTPase O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
causes O O O O
a O O O O
dramatic O O O O
conformational O O O O
change O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
disruption O O O O
of O O O O
the O O O O
hydrophobic O O O O
core O O O O
and O O O O
release O O O O
of O O O O
the O O O O
C O O O O
terminus O O O O
, O O O O
enabling O O O O
its O O O O
interaction O O O O
with O O O O
the O O O O
actin O O O O
regulatory O O O O
machinery O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
show O O O O
that O O O O
intrinsically O O O O
unstructured O O O O
peptides O O O O
such O O O O
as O O O O
the O O O O
GTPase O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
of O O O O
WASP O O O O
can O O O O
be O O O O
induced O O O O
into O O O O
distinct O O O O
structural O O O O
and O O O O
functional O O O O
states O O O O
depending O O O O
on O O O O
context O O O O
. O O O O
. O O O O
    
hCds1 O O O O
- O O O O
mediated O O O O
phosphorylation O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
regulates O O O O
the O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
response O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
are O O O O
found O O O O
in O O O O
almost O O O O
all O O O O
of O O O O
the O O O O
families O O O O
with O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
about O O O O
half O O O O
of O O O O
the O O O O
families O O O O
with O O O O
only O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
biochemical O O O O
function O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
is O O O O
not O O O O
well O O O O
understood O O O O
, O O O O
it O O O O
is O O O O
important O O O O
for O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
repair O O O O
and O O O O
cell O O O O
- O O O O
cycle O O O O
checkpoint O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
exists O O O O
in O O O O
nuclear O O O O
foci O O O O
but O O O O
is O O O O
hyperphosphorylated O O O O
and O O O O
disperses O O O O
after O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
not O O O O
known O O O O
whether O O O O
BRCA1 O O O O
phosphorylation O O O O
and O O O O
dispersion O O O O
and O O O O
its O O O O
function O O O O
in O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
response O O O O
are O O O O
related O O O O
. O O O O
    
In O O O O
yeast O O O O
the O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
response O O O O
and O O O O
the O O O O
replication O O O O
- O O O O
block O O O O
checkpoint O O O O
are O O O O
mediated O O O O
partly O O O O
through O O O O
the O O O O
Cds1 O O O O
kinase O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
the O O O O
human O O O O
Cds1 O O O O
kinase O O O O
( O O O O
hCds1 O O O O
/ O O O O
Chk2 O O O O
) O O O O
regulates O O O O
BRCA1 O O O O
function O O O O
after O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
by O O O O
phosphorylating O O O O
serine O O O O
988 O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
hCds1 O O O O
and O O O O
BRCA1 O O O O
interact O O O O
and O O O O
co O O O O
- O O O O
localize O O O O
within O O O O
discrete O O O O
nuclear O O O O
foci O O O O
but O O O O
separate O O O O
after O O O O
gamma O O O O
irradiation O O O O
. O O O O
    
Phosphorylation O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
at O O O O
serine O O O O
988 O O O O
is O O O O
required O O O O
for O O O O
the O O O O
release O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
from O O O O
hCds1 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
phosphorylation O O O O
is O O O O
also O O O O
important O O O O
for O O O O
the O O O O
ability O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
to O O O O
restore O O O O
survival O O O O
after O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
- O O O O
mutated O O O O
cell O O O O
line O O O O
HCC1937 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Characterization O O O O
of O O O O
the O O O O
rat O O O O
spinocerebellar O O O O
ataxia O O O O
type O O O O
3 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
belongs O O O O
to O O O O
a O O O O
group O O O O
of O O O O
clinically O O O O
and O O O O
genetically O O O O
heterogeneous O O O O
neurodegenerative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
progressive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebellar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
mutation O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
identified O O O O
as O O O O
an O O O O
unstable O O O O
and O O O O
expanded O O O O
( O O O O
CAG O O O O
) O O O O
n O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
in O O O O
a O O O O
novel O O O O
gene O O O O
of O O O O
unknown O O O O
function O O O O
. O O O O
    
In O O O O
Caucasians O O O O
, O O O O
repeat O O O O
expansions O O O O
in O O O O
the O O O O
MJD1 O O O O
gene O O O O
have O O O O
also O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
clinically O O O O
distinct O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
spinocerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
3 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SCA3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
gain O O O O
insight O O O O
into O O O O
the O O O O
biology O O O O
of O O O O
the O O O O
MJD1 O O O O
/ O O O O
SCA3 O O O O
gene O O O O
we O O O O
cloned O O O O
the O O O O
rat O O O O
homologue O O O O
and O O O O
studied O O O O
its O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
The O O O O
rat O O O O
and O O O O
human O O O O
ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
genes O O O O
are O O O O
highly O O O O
homologous O O O O
with O O O O
an O O O O
overall O O O O
sequence O O O O
identity O O O O
of O O O O
approximately O O O O
88 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
putative O O O O
protein O O O O
differs O O O O
strongly O O O O
from O O O O
the O O O O
published O O O O
human O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
The O O O O
( O O O O
CAG O O O O
) O O O O
n O O O O
block O O O O
in O O O O
the O O O O
rat O O O O
cDNA O O O O
consists O O O O
of O O O O
just O O O O
three O O O O
interrupted O O O O
units O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
a O O O O
long O O O O
polyglutamine O O O O
stretch O O O O
is O O O O
not O O O O
essential O O O O
for O O O O
the O O O O
normal O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
ataxin O O O O
- O O O O
3 O O O O
protein O O O O
in O O O O
rodents O O O O
. O O O O
    
The O O O O
expression O O O O
pattern O O O O
of O O O O
the O O O O
SCA3 O O O O
gene O O O O
in O O O O
various O O O O
rat O O O O
and O O O O
human O O O O
tissues O O O O
was O O O O
investigated O O O O
by O O O O
Northern O O O O
blot O O O O
analyses O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mature O O O O
transcript O O O O
is O O O O
approximately O O O O
6 O O O O
kb O O O O
in O O O O
length O O O O
. O O O O
    
In O O O O
rat O O O O
testis O O O O
, O O O O
a O O O O
smaller O O O O
transcript O O O O
of O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
kb O O O O
was O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Transcription O O O O
of O O O O
rsca3 O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
most O O O O
rat O O O O
tissues O O O O
including O O O O
brain O O O O
. O O O O
    
Analyzing O O O O
the O O O O
expression O O O O
level O O O O
of O O O O
the O O O O
SCA3 O O O O
gene O O O O
in O O O O
several O O O O
human O O O O
brain O O O O
sections O O O O
revealed O O O O
no O O O O
significant O O O O
higher O O O O
mRNA O O O O
level O O O O
in O O O O
regions O O O O
predominantly O O O O
affected O O O O
in O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Thus O O O O
additional O O O O
molecules O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
regulatory O O O O
events O O O O
are O O O O
necessary O O O O
to O O O O
explain O O O O
the O O O O
exclusive O O O O
degeneration B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
certain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
brain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
areas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Emerin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
which O O O O
causes O O O O
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
localized O O O O
at O O O O
the O O O O
inner O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Emery O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscle O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
the O O O O
clinical O O O O
triad O O O O
of O O O O
progressive O O O O
wasting B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
humero O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
peroneal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscles O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
early O O O O
contractures B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
elbows O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Achilles O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tendons O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
postcervical O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscles O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
conduction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
block O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
a O O O O
high O O O O
risk O O O O
of O O O O
sudden B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
for O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
on O O O O
Xq28 O O O O
encodes O O O O
a O O O O
novel O O O O
protein O O O O
named O O O O
emerin O O O O
that O O O O
localizes O O O O
at O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
of O O O O
skeletal O O O O
, O O O O
cardiac O O O O
and O O O O
smooth O O O O
muscles O O O O
and O O O O
some O O O O
other O O O O
non O O O O
- O O O O
muscle O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
a O O O O
possible O O O O
physiological O O O O
role O O O O
for O O O O
emerin O O O O
, O O O O
we O O O O
examined O O O O
the O O O O
ultrastructural O O O O
localization O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
in O O O O
human O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
and O O O O
HeLa O O O O
cells O O O O
, O O O O
using O O O O
ultrathin O O O O
cryosections O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
that O O O O
the O O O O
immune O O O O
- O O O O
labeled O O O O
colloidal O O O O
gold O O O O
particles O O O O
were O O O O
localized O O O O
on O O O O
the O O O O
nucleoplasmic O O O O
surface O O O O
of O O O O
the O O O O
inner O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
on O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
pore O O O O
. O O O O
    
Emerin O O O O
stayed O O O O
on O O O O
the O O O O
cytoplasmic O O O O
surface O O O O
of O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
lamina O O O O
, O O O O
even O O O O
after O O O O
detergent O O O O
treatment O O O O
that O O O O
solubilizes O O O O
membrane O O O O
lipids O O O O
and O O O O
washes O O O O
out O O O O
membrane O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
emerin O O O O
anchors O O O O
at O O O O
the O O O O
inner O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
through O O O O
the O O O O
hydrophobic O O O O
stretch O O O O
, O O O O
and O O O O
protrudes O O O O
from O O O O
the O O O O
hydrophilic O O O O
region O O O O
to O O O O
the O O O O
nucleoplasm O O O O
where O O O O
it O O O O
interacts O O O O
with O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
lamina O O O O
. O O O O
    
We O O O O
speculate O O O O
that O O O O
emerin O O O O
contributes O O O O
to O O O O
maintain O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
structure O O O O
and O O O O
stability O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
nuclear O O O O
functions O O O O
, O O O O
particularly O O O O
in O O O O
muscle O O O O
tissues O O O O
that O O O O
have O O O O
severe O O O O
stress O O O O
with O O O O
rigorous O O O O
contraction O O O O
- O O O O
relaxation O O O O
movements O O O O
and O O O O
calcium O O O O
flux O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Locus O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
form O O O O
of O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
disease O O O O
locus O O O O
was O O O O
assigned O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
9 O O O O
and O O O O
the O O O O
disease O O O O
gene O O O O
, O O O O
STM7 O O O O
/ O O O O
X25 O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
isolated O O O O
. O O O O
    
To O O O O
date O O O O
most O O O O
data O O O O
suggest O O O O
locus O O O O
homogeneity O O O O
in O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
now O O O O
provide O O O O
strong O O O O
evidence O O O O
of O O O O
a O O O O
second O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
Studying O O O O
two O O O O
siblings O O O O
with O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
from O O O O
two O O O O
families O O O O
we O O O O
did O O O O
not O O O O
detect O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
STM7 O O O O
/ O O O O
X25 O O O O
. O O O O
    
Haplotype O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
STM7 O O O O
/ O O O O
X25 O O O O
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
9 O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
relevant O O O O
portion O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
9 O O O O
differs O O O O
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
patients O O O O
studied O O O O
had O O O O
typical O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
one O O O O
sibpair O O O O
had O O O O
the O O O O
uncommon O O O O
symptom O O O O
of O O O O
retained O O O O
tendon O O O O
reflexes O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
investigate O O O O
whether O O O O
retained O O O O
tendon O O O O
reflexes O O O O
are O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
second O O O O
locus O O O O
, O O O O
FRDA2 O O O O
, O O O O
we O O O O
studied O O O O
an O O O O
unrelated O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
with O O O O
retained O O O O
tendon O O O O
reflexes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
observation O O O O
of O O O O
typical O O O O
mutations O O O O
in O O O O
STM7 O O O O
/ O O O O
X25 O O O O
( O O O O
GAA O O O O
expansions O O O O
) O O O O
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
demonstrates O O O O
that O O O O
the O O O O
two O O O O
genetically O O O O
different O O O O
forms O O O O
of O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cannot O O O O
be O O O O
distinguished O O O O
clinically O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Glycerol O O O O
as O O O O
a O O O O
correlate O O O O
of O O O O
impaired B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
glucose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tolerance O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
dissection O O O O
of O O O O
a O O O O
complex O O O O
system O O O O
by O O O O
use O O O O
of O O O O
a O O O O
simple O O O O
genetic O O O O
trait O O O O
. O O O O
    
Glycerol O O O O
kinase O O O O
( O O O O
GK O O O O
) O O O O
represents O O O O
the O O O O
primary O O O O
entry O O O O
of O O O O
glycerol O O O O
into O O O O
glucose O O O O
and O O O O
triglyceride O O O O
metabolism O O O O
. O O O O
    
Impaired B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
glucose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tolerance O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
IGT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
hypertriglyceridemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
diabetes B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mellitus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
cardiovascular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
relationship O O O O
between O O O O
glycerol O O O O
and O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
IGT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
however O O O O
, O O O O
is O O O O
poorly O O O O
understood O O O O
. O O O O
    
We O O O O
therefore O O O O
undertook O O O O
the O O O O
study O O O O
of O O O O
fasting O O O O
plasma O O O O
glycerol O O O O
levels O O O O
in O O O O
a O O O O
cohort O O O O
of O O O O
1 O O O O
, O O O O
056 O O O O
unrelated O O O O
men O O O O
and O O O O
women O O O O
of O O O O
French O O O O
- O O O O
Canadian O O O O
descent O O O O
. O O O O
    
Family O O O O
screening O O O O
in O O O O
the O O O O
initial O O O O
cohort O O O O
identified O O O O
18 O O O O
men O O O O
from O O O O
five O O O O
families O O O O
with O O O O
severe O O O O
hyperglycerolemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
values O O O O
above O O O O
2 O O O O
. O O O O
0 O O O O
mmol O O O O
/ O O O O
liter O O O O
) O O O O
and O O O O
demonstrated O O O O
an O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
pattern O O O O
of O O O O
inheritance O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
data O O O O
from O O O O
12 O O O O
microsatellite O O O O
markers O O O O
surrounding O O O O
the O O O O
Xp21 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
GK O O O O
gene O O O O
resulted O O O O
in O O O O
a O O O O
peak O O O O
LOD O O O O
score O O O O
of O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
46 O O O O
, O O O O
centered O O O O
around O O O O
marker O O O O
DXS8039 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
since O O O O
all O O O O
of O O O O
the O O O O
families O O O O
originated O O O O
in O O O O
a O O O O
population O O O O
with O O O O
a O O O O
proven O O O O
founder O O O O
effect O O O O
- O O O O
the O O O O
Saguenay O O O O
Lac O O O O
- O O O O
St O O O O
. O O O O
    
- O O O O
Jean O O O O
region O O O O
of O O O O
Quebec O O O O
- O O O O
a O O O O
common O O O O
disease O O O O
haplotype O O O O
was O O O O
sought O O O O
. O O O O
    
Indeed O O O O
, O O O O
a O O O O
six O O O O
- O O O O
marker O O O O
haplotype O O O O
extending O O O O
over O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
cM O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
all O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Resequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
GK O O O O
gene O O O O
in O O O O
family O O O O
members O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
discovery O O O O
of O O O O
a O O O O
N288D O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
10 O O O O
, O O O O
which O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
substitution O O O O
of O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
asparagine O O O O
residue O O O O
by O O O O
a O O O O
negatively O O O O
charged O O O O
aspartic O O O O
acid O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
and O O O O
molecular O O O O
genetics O O O O
of O O O O
primary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystonias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Primary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystonias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
movement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
dystonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
as O O O O
a O O O O
major O O O O
symptom O O O O
. O O O O
    
They O O O O
are O O O O
frequently O O O O
inherited O O O O
as O O O O
Mendelian O O O O
traits O O O O
. O O O O
    
There O O O O
are O O O O
at O O O O
least O O O O
eight O O O O
clinically O O O O
distinct O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
and O O O O
two O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
recessive O O O O
forms O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
pedigree O O O O
analyses O O O O
suggest O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
variant O O O O
. O O O O
    
The O O O O
clinical O O O O
classification O O O O
is O O O O
increasingly O O O O
being O O O O
replaced O O O O
by O O O O
a O O O O
genetic O O O O
one O O O O
. O O O O
    
To O O O O
date O O O O
gene O O O O
loci O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
at O O O O
least O O O O
six O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
forms O O O O
, O O O O
i O O O O
. O O O O
e O O O O
. O O O O
, O O O O
in O O O O
idiopathic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
torsion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
9q34 O O O O
) O O O O
, O O O O
focal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
18p O O O O
) O O O O
, O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
idiopathic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
torsion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
mixed O O O O
type O O O O
( O O O O
8p21 O O O O
- O O O O
q22 O O O O
) O O O O
, O O O O
dopa B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
responsive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
14q22 O O O O
. O O O O
1 O O O O
- O O O O
q22 O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
paroxysmal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystonic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
choreoathetosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
2q25 O O O O
- O O O O
q33 O O O O
; O O O O
1p21 O O O O
- O O O O
p13 O O O O
. O O O O
3 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Gene O O O O
loci O O O O
in O O O O
the O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
recessive O O O O
forms O O O O
have O O O O
been O O O O
assigned O O O O
to O O O O
Xq13 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
in O O O O
the O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
parkinsonism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
to O O O O
Xq22 O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sensorineural O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
dystonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
disease O O O O
genes O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
two O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
forms O O O O
and O O O O
in O O O O
one O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
recessive O O O O
form O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
gene O O O O
coding O O O O
for O O O O
an O O O O
ATP O O O O
- O O O O
binding O O O O
protein O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
idiopathic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
torsion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DYT1 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
GTP O O O O
cyclohydrolase O O O O
1 O O O O
gene O O O O
is O O O O
mutated O O O O
in O O O O
dopa B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
responsive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DYT5 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
sensorineural B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
dystonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
DDP O O O O
coding O O O O
for O O O O
a O O O O
polypeptide O O O O
of O O O O
unknown O O O O
function O O O O
. O O O O
    
This O O O O
article O O O O
reviews O O O O
the O O O O
clinical O O O O
and O O O O
molecular O O O O
genetics O O O O
of O O O O
primary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystonias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
critically O O O O
discusses O O O O
present O O O O
findings O O O O
, O O O O
and O O O O
proposes O O O O
referring O O O O
to O O O O
the O O O O
known O O O O
forms O O O O
, O O O O
most O O O O
of O O O O
which O O O O
can O O O O
be O O O O
distinguished O O O O
by O O O O
genetic O O O O
criteria O O O O
, O O O O
as O O O O
dystonias B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
12 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Determination O O O O
of O O O O
30 O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
, O O O O
including O O O O
15 O O O O
not O O O O
previously O O O O
described O O O O
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
frequent O O O O
peroxisomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
It O O O O
mainly O O O O
involves O O O O
the O O O O
nervous O O O O
system O O O O
white O O O O
matter O O O O
, O O O O
adrenal O O O O
cortex O O O O
and O O O O
testes O O O O
. O O O O
    
Several O O O O
distinct O O O O
clinical O O O O
phenotypes O O O O
are O O O O
known O O O O
. O O O O
    
The O O O O
principal O O O O
biochemical O O O O
abnormality O O O O
is O O O O
the O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
saturated O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
( O O O O
VLCFAs O O O O
> O O O O
C22 O O O O
0 O O O O
, O O O O
mainly O O O O
C26 O O O O
0 O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
due O O O O
to O O O O
impaired O O O O
capacity O O O O
for O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
in O O O O
peroxisomes O O O O
. O O O O
    
Diagnosis O O O O
is O O O O
usually O O O O
based O O O O
on O O O O
the O O O O
VLCFA O O O O
levels O O O O
in O O O O
plasma O O O O
or O O O O
cultured O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
in O O O O
both O O O O
patients O O O O
and O O O O
carriers O O O O
. O O O O
    
In O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
% O O O O
of O O O O
affected O O O O
males O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
the O O O O
plasma O O O O
C26 O O O O
0 O O O O
level O O O O
is O O O O
borderline O O O O
normal O O O O
, O O O O
and O O O O
15 O O O O
% O O O O
of O O O O
obligate O O O O
female O O O O
carriers O O O O
have O O O O
normal O O O O
results O O O O
. O O O O
    
Effective O O O O
mutation O O O O
detection O O O O
in O O O O
these O O O O
families O O O O
is O O O O
therefore O O O O
fundamental O O O O
to O O O O
unambiguously O O O O
determine O O O O
the O O O O
genetic O O O O
status O O O O
of O O O O
each O O O O
individual O O O O
at O O O O
risk O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
particular O O O O
concern O O O O
are O O O O
female O O O O
members O O O O
of O O O O
kindreds O O O O
segregating O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
, O O O O
because O O O O
normal O O O O
VLCFA O O O O
levels O O O O
do O O O O
not O O O O
guarantee O O O O
lack O O O O
of O O O O
carrier O O O O
status O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
a O O O O
fast O O O O
method O O O O
for O O O O
detection O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
method O O O O
is O O O O
based O O O O
on O O O O
SSCP O O O O
analysis O O O O
of O O O O
nested O O O O
PCR O O O O
fragments O O O O
followed O O O O
by O O O O
sequence O O O O
- O O O O
determination O O O O
reactions O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
this O O O O
methodology O O O O
we O O O O
have O O O O
found O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
in O O O O
30 O O O O
kindreds O O O O
, O O O O
including O O O O
15 O O O O
not O O O O
previously O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
beta O O O O
- O O O O
galactosidase O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
affecting O O O O
the O O O O
lysosomal O O O O
enzyme O O O O
and O O O O
the O O O O
elastin O O O O
- O O O O
binding O O O O
protein O O O O
in O O O O
GM1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gangliosidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
involvement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
GM1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gangliosidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
lysosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
storage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
beta O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactosidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GLB1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
five O O O O
new O O O O
beta O O O O
- O O O O
galactosidase O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
in O O O O
nine O O O O
Italian O O O O
patients O O O O
and O O O O
one O O O O
fetus O O O O
, O O O O
segregating O O O O
in O O O O
seven O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
of O O O O
the O O O O
eight O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
infantile O O O O
, O O O O
severe O O O O
form O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
presented O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
involvement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
feature O O O O
rarely O O O O
associated O O O O
with O O O O
GM1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gangliosidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
RNA O O O O
and O O O O
DNA O O O O
identified O O O O
two O O O O
new O O O O
RNA O O O O
splicing O O O O
defects O O O O
, O O O O
three O O O O
new O O O O
and O O O O
three O O O O
previously O O O O
described O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
. O O O O
    
Interestingly O O O O
, O O O O
all O O O O
patients O O O O
with O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
involvement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
one O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
R59H O O O O
, O O O O
Y591C O O O O
, O O O O
Y591N O O O O
, O O O O
or O O O O
IVS14 O O O O
- O O O O
2A O O O O
> O O O O
G O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
all O O O O
other O O O O
patients O O O O
were O O O O
compound O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
following O O O O
mutations O O O O
R201H O O O O
, O O O O
R482H O O O O
, O O O O
G579D O O O O
, O O O O
IVS8 O O O O
+ O O O O
2T O O O O
> O O O O
C O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
we O O O O
could O O O O
not O O O O
directly O O O O
correlate O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
specific O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
mutations O O O O
identified O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
cardiomyopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fell O O O O
in O O O O
the O O O O
GLB1 O O O O
cDNA O O O O
region O O O O
common O O O O
to O O O O
the O O O O
lysosomal O O O O
enzyme O O O O
and O O O O
the O O O O
Hbeta O O O O
- O O O O
Gal O O O O
- O O O O
related O O O O
protein O O O O
, O O O O
also O O O O
known O O O O
as O O O O
the O O O O
elastin O O O O
binding O O O O
protein O O O O
( O O O O
EBP O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Consequently O O O O
, O O O O
both O O O O
molecules O O O O
are O O O O
affected O O O O
by O O O O
the O O O O
mutations O O O O
, O O O O
and O O O O
they O O O O
may O O O O
contribute O O O O
differently O O O O
to O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
specific O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vivo O O O O
modulation O O O O
of O O O O
Hmgic O O O O
reduces O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
HMGI O O O O
family O O O O
of O O O O
proteins O O O O
consists O O O O
of O O O O
three O O O O
members O O O O
, O O O O
HMGIC O O O O
, O O O O
HMGI O O O O
and O O O O
HMGI O O O O
( O O O O
Y O O O O
) O O O O
, O O O O
that O O O O
function O O O O
as O O O O
architectural O O O O
factors O O O O
and O O O O
are O O O O
essential O O O O
components O O O O
of O O O O
the O O O O
enhancesome O O O O
. O O O O
    
HMGIC O O O O
is O O O O
predominantly O O O O
expressed O O O O
in O O O O
proliferating O O O O
, O O O O
undifferentiated O O O O
mesenchymal O O O O
cells O O O O
and O O O O
is O O O O
not O O O O
detected O O O O
in O O O O
adult O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
disrupted O O O O
and O O O O
misexpressed O O O O
in O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
mesenchymal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
types O O O O
, O O O O
including O O O O
fat B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
lipomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
Hmgic O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
have O O O O
a O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
fat O O O O
tissue O O O O
. O O O O
    
To O O O O
study O O O O
its O O O O
role O O O O
in O O O O
adipogenesis O O O O
and O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
examined O O O O
Hmgic O O O O
expression O O O O
in O O O O
the O O O O
adipose O O O O
tissue O O O O
of O O O O
adult O O O O
, O O O O
obese B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mice O O O O
. O O O O
    
Mice O O O O
with O O O O
a O O O O
partial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complete O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Hmgic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resisted O O O O
diet O O O O
- O O O O
induced O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Disruption O O O O
of O O O O
Hmgic O O O O
caused O O O O
a O O O O
reduction O O O O
in O O O O
the O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
induced O O O O
by O O O O
leptin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Lepob O O O O
/ O O O O
Lepob O O O O
) O O O O
in O O O O
a O O O O
gene O O O O
- O O O O
dose O O O O
- O O O O
dependent O O O O
manner O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
studies O O O O
implicate O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
HMGIC O O O O
in O O O O
fat O O O O
- O O O O
cell O O O O
proliferation O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
it O O O O
may O O O O
be O O O O
an O O O O
adipose O O O O
- O O O O
specific O O O O
target O O O O
for O O O O
the O O O O
treatment O O O O
of O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
relationship O O O O
in O O O O
factor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Factor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
haemorrhagic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
condition O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
normally O O O O
inherited O O O O
as O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
trait O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
a O O O O
variable O O O O
clinical O O O O
presentation O O O O
correlates O O O O
poorly O O O O
with O O O O
laboratory O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
factor O O O O
X O O O O
( O O O O
F10 O O O O
) O O O O
genes O O O O
of O O O O
14 O O O O
unrelated O O O O
individuals O O O O
with O O O O
factor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
12 O O O O
familial O O O O
and O O O O
two O O O O
sporadic O O O O
cases O O O O
) O O O O
were O O O O
sequenced O O O O
yielding O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
13 O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Family O O O O
studies O O O O
were O O O O
performed O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
distinguish O O O O
the O O O O
contributions O O O O
of O O O O
individual O O O O
mutant O O O O
F10 O O O O
alleles O O O O
to O O O O
the O O O O
clinical O O O O
and O O O O
laboratory O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
    
Missense O O O O
mutations O O O O
were O O O O
studied O O O O
by O O O O
means O O O O
of O O O O
molecular O O O O
modelling O O O O
, O O O O
whereas O O O O
single O O O O
basepair O O O O
substitutions O O O O
in O O O O
splice O O O O
sites O O O O
and O O O O
the O O O O
5 O O O O
flanking O O O O
region O O O O
were O O O O
examined O O O O
by O O O O
in O O O O
vitro O O O O
splicing O O O O
assay O O O O
and O O O O
luciferase O O O O
reporter O O O O
gene O O O O
assay O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deletion O O O O
allele O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
hexanucleotide O O O O
insertion O O O O
/ O O O O
deletion O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
the O O O O
F10 O O O O
gene O O O O
promoter O O O O
region O O O O
was O O O O
shown O O O O
by O O O O
reporter O O O O
gene O O O O
assay O O O O
, O O O O
to O O O O
reduce O O O O
promoter O O O O
activity O O O O
by O O O O
approximately O O O O
20 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
One O O O O
family O O O O
manifesting O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
pattern O O O O
of O O O O
inheritance O O O O
possessed O O O O
three O O O O
clinically O O O O
affected O O O O
members O O O O
who O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
that O O O O
was O O O O
predicted O O O O
to O O O O
lead O O O O
to O O O O
the O O O O
production O O O O
of O O O O
a O O O O
truncated O O O O
protein O O O O
product O O O O
. O O O O
    
A O O O O
model O O O O
which O O O O
accounts O O O O
for O O O O
the O O O O
dominant O O O O
negative O O O O
effect O O O O
of O O O O
this O O O O
lesion O O O O
is O O O O
presented O O O O
. O O O O
    
Variation O O O O
in O O O O
the O O O O
antigen O O O O
level O O O O
of O O O O
heterozygous O O O O
relatives O O O O
of O O O O
probands O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
significantly O O O O
higher O O O O
between O O O O
families O O O O
than O O O O
within O O O O
families O O O O
, O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
view O O O O
that O O O O
the O O O O
nature O O O O
of O O O O
the O O O O
F10 O O O O
lesion O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
segregating O O O O
in O O O O
a O O O O
given O O O O
family O O O O
is O O O O
a O O O O
prime O O O O
determinant O O O O
of O O O O
the O O O O
laboratory O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
By O O O O
contrast O O O O
, O O O O
no O O O O
such O O O O
relationship O O O O
could O O O O
be O O O O
discerned O O O O
between O O O O
laboratory O O O O
phenotype O O O O
and O O O O
polymorphism O O O O
genotype O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Transgenic O O O O
mice O O O O
expressing O O O O
a O O O O
truncated O O O O
form O O O O
of O O O O
the O O O O
high O O O O
mobility O O O O
group O O O O
I O O O O
- O O O O
C O O O O
protein O O O O
develop O O O O
adiposity O O O O
and O O O O
an O O O O
abnormally O O O O
high O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
lipomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Chromosomal O O O O
translocations O O O O
in O O O O
human O O O O
lipomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
frequently O O O O
create O O O O
fusion O O O O
transcripts O O O O
encoding O O O O
high O O O O
mobility O O O O
group O O O O
( O O O O
HMG O O O O
) O O O O
I O O O O
- O O O O
C O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
domains O O O O
and O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
sequences O O O O
from O O O O
different O O O O
presumed O O O O
transcription O O O O
factors O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
a O O O O
potential O O O O
role O O O O
for O O O O
HMG O O O O
I O O O O
- O O O O
C O O O O
in O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
lipomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
evaluate O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
the O O O O
HMG O O O O
I O O O O
- O O O O
C O O O O
component O O O O
, O O O O
the O O O O
three O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
domains O O O O
of O O O O
HMG O O O O
I O O O O
- O O O O
C O O O O
have O O O O
now O O O O
been O O O O
expressed O O O O
in O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Despite O O O O
the O O O O
ubiquitous O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
truncated O O O O
HMG O O O O
I O O O O
- O O O O
C O O O O
protein O O O O
, O O O O
the O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
develop O O O O
a O O O O
selective O O O O
abundance O O O O
of O O O O
fat O O O O
tissue O O O O
early O O O O
in O O O O
life O O O O
, O O O O
show O O O O
marked O O O O
adipose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tissue O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
inflammation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
have O O O O
an O O O O
abnormally O O O O
high O O O O
incidence O O O O
of O O O O
lipomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
the O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
domains O O O O
of O O O O
HMG O O O O
I O O O O
- O O O O
C O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
fusion O O O O
partner O O O O
, O O O O
are O O O O
sufficient O O O O
to O O O O
perturb O O O O
adipogenesis O O O O
and O O O O
predispose O O O O
to O O O O
lipomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
provide O O O O
data O O O O
supporting O O O O
the O O O O
central O O O O
utility O O O O
of O O O O
this O O O O
animal O O O O
model O O O O
as O O O O
a O O O O
tool O O O O
to O O O O
understand O O O O
the O O O O
molecular O O O O
mechanisms O O O O
underlying O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
kind O O O O
of O O O O
human O O O O
benign B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
ATM O O O O
phosphorylates O O O O
p95 O O O O
/ O O O O
nbs1 O O O O
in O O O O
an O O O O
S O O O O
- O O O O
phase O O O O
checkpoint O O O O
pathway O O O O
. O O O O
    
The O O O O
rare B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
Nijmegen B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breakage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
with O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
p95 O O O O
/ O O O O
nbs1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
share O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
phenotypic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
such O O O O
as O O O O
chromosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
instability O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
radiation O O O O
sensitivity O O O O
and O O O O
defects O O O O
in O O O O
cell O O O O
- O O O O
cycle O O O O
checkpoints O O O O
in O O O O
response O O O O
to O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
encodes O O O O
a O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
that O O O O
is O O O O
activated O O O O
by O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
or O O O O
radiomimetic O O O O
drugs O O O O
, O O O O
whereas O O O O
p95 O O O O
/ O O O O
nbs1 O O O O
is O O O O
part O O O O
of O O O O
a O O O O
protein O O O O
complex O O O O
that O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
responses O O O O
to O O O O
DNA O O O O
double O O O O
- O O O O
strand O O O O
breaks O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
because O O O O
of O O O O
the O O O O
similarities O O O O
between O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
evaluated O O O O
the O O O O
functional O O O O
interactions O O O O
between O O O O
ATM O O O O
and O O O O
p95 O O O O
/ O O O O
nbs1 O O O O
. O O O O
    
Activation O O O O
of O O O O
the O O O O
ATM O O O O
kinase O O O O
by O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
and O O O O
induction O O O O
of O O O O
ATM O O O O
- O O O O
dependent O O O O
responses O O O O
in O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
indicated O O O O
that O O O O
p95 O O O O
/ O O O O
nbs1 O O O O
may O O O O
not O O O O
be O O O O
required O O O O
for O O O O
signalling O O O O
to O O O O
ATM O O O O
after O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
p95 O O O O
/ O O O O
nbs1 O O O O
was O O O O
phosphorylated O O O O
on O O O O
serine O O O O
343 O O O O
in O O O O
an O O O O
ATM O O O O
- O O O O
dependent O O O O
manner O O O O
in O O O O
vitro O O O O
and O O O O
in O O O O
vivo O O O O
after O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
. O O O O
    
A O O O O
p95 O O O O
/ O O O O
nbs1 O O O O
construct O O O O
mutated O O O O
at O O O O
the O O O O
ATM O O O O
phosphorylation O O O O
site O O O O
abrogated O O O O
an O O O O
S O O O O
- O O O O
phase O O O O
checkpoint O O O O
induced O O O O
by O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
in O O O O
normal O O O O
cells O O O O
and O O O O
failed O O O O
to O O O O
compensate O O O O
for O O O O
this O O O O
functional O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
. O O O O
    
These O O O O
observations O O O O
link O O O O
ATM O O O O
and O O O O
p95 O O O O
/ O O O O
nbs1 O O O O
in O O O O
a O O O O
common O O O O
signalling O O O O
pathway O O O O
and O O O O
provide O O O O
an O O O O
explanation O O O O
for O O O O
phenotypic O O O O
similarities O O O O
in O O O O
these O O O O
two O O O O
diseases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Understanding O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
common O O O O
form O O O O
of O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
mainly O O O O
caused O O O O
by O O O O
massive O O O O
expansion O O O O
of O O O O
CGG O O O O
triplet O O O O
repeats O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
5 O O O O
- O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
1 O O O O
( O O O O
FMR1 O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
In O O O O
patients O O O O
with O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
expanded O O O O
CGG O O O O
triplet O O O O
repeats O O O O
are O O O O
hypermethylated O O O O
and O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
FMR1 O O O O
gene O O O O
is O O O O
repressed O O O O
, O O O O
which O O O O
leads O O O O
to O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
FMR1 O O O O
protein O O O O
( O O O O
FMRP O O O O
) O O O O
and O O O O
subsequent O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
FMRP O O O O
is O O O O
an O O O O
RNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
protein O O O O
that O O O O
shuttles O O O O
between O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
and O O O O
cytoplasm O O O O
. O O O O
    
This O O O O
protein O O O O
has O O O O
been O O O O
implicated O O O O
in O O O O
protein O O O O
translation O O O O
as O O O O
it O O O O
is O O O O
found O O O O
associated O O O O
with O O O O
polyribosomes O O O O
and O O O O
the O O O O
rough O O O O
endoplasmic O O O O
reticulum O O O O
. O O O O
    
We O O O O
discuss O O O O
here O O O O
the O O O O
recent O O O O
progress O O O O
made O O O O
towards O O O O
understanding O O O O
the O O O O
molecular O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
CGG O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
and O O O O
physiological O O O O
function O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
of O O O O
FMRP O O O O
. O O O O
    
These O O O O
studies O O O O
will O O O O
not O O O O
only O O O O
help O O O O
to O O O O
illuminate O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
general O O O O
class O O O O
of O O O O
human O O O O
diseases O O O O
with O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
but O O O O
also O O O O
provide O O O O
an O O O O
avenue O O O O
to O O O O
understand O O O O
aspects O O O O
of O O O O
human O O O O
cognition O O O O
and O O O O
intelligence O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Haploinsufficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transcription O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
FOXC1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
FOXC2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
results O O O O
in O O O O
aberrant O O O O
ocular O O O O
development O O O O
. O O O O
    
Anterior B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
segment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
developmental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
including O O O O
Axenfeld B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Rieger O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ARA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
variably O O O O
associate O O O O
with O O O O
harmfully O O O O
elevated O O O O
intraocular O O O O
pressure O O O O
( O O O O
IOP O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
causes O O O O
glaucoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Clinically O O O O
observed O O O O
dysgenesis O O O O
does O O O O
not O O O O
correlate O O O O
with O O O O
IOP O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
etiology O O O O
of O O O O
glaucoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
development O O O O
is O O O O
not O O O O
understood O O O O
. O O O O
    
The O O O O
forkhead O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
genes O O O O
Foxc1 O O O O
( O O O O
formerly O O O O
Mf1 O O O O
) O O O O
and O O O O
Foxc2 O O O O
( O O O O
formerly O O O O
Mfh1 O O O O
) O O O O
are O O O O
expressed O O O O
in O O O O
the O O O O
mesenchyme O O O O
from O O O O
which O O O O
the O O O O
ocular O O O O
drainage O O O O
structures O O O O
derive O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
homolog O O O O
of O O O O
Foxc1 O O O O
, O O O O
FKHL7 O O O O
, O O O O
cause O O O O
dominant O O O O
anterior B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
segment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
glaucoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
various O O O O
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
Foxc1 O O O O
( O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
) O O O O
mice O O O O
have O O O O
anterior B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
segment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
similar O O O O
to O O O O
those O O O O
reported O O O O
in O O O O
human O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
These O O O O
abnormalities O O O O
include O O O O
small O O O O
or O O O O
absent O O O O
Schlemms O O O O
canal O O O O
, O O O O
aberrantly O O O O
developed O O O O
trabecular O O O O
meshwork O O O O
, O O O O
iris B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
severely O O O O
eccentric O O O O
pupils O O O O
and O O O O
displaced O O O O
Schwalbes O O O O
line O O O O
. O O O O
    
The O O O O
penetrance O O O O
of O O O O
clinically O O O O
obvious O O O O
abnormalities O O O O
varies O O O O
with O O O O
genetic O O O O
background O O O O
. O O O O
    
In O O O O
some O O O O
affected O O O O
eyes O O O O
, O O O O
collagen O O O O
bundles O O O O
were O O O O
half O O O O
normal O O O O
diameter O O O O
, O O O O
or O O O O
collagen O O O O
and O O O O
elastic O O O O
tissue O O O O
were O O O O
very O O O O
sparse O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
abnormalities O O O O
in O O O O
extracellular O O O O
matrix O O O O
synthesis O O O O
or O O O O
organization O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
development O O O O
of O O O O
the O O O O
ocular O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
    
Despite O O O O
the O O O O
abnormalities O O O O
in O O O O
ocular O O O O
drainage O O O O
structures O O O O
in O O O O
Foxc1 O O O O
( O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
) O O O O
mice O O O O
, O O O O
IOP O O O O
was O O O O
normal O O O O
in O O O O
almost O O O O
all O O O O
mice O O O O
analyzed O O O O
, O O O O
on O O O O
all O O O O
genetic O O O O
backgrounds O O O O
and O O O O
at O O O O
all O O O O
ages O O O O
. O O O O
    
Similar O O O O
abnormalities O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
Foxc2 O O O O
( O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
) O O O O
mice O O O O
, O O O O
but O O O O
no O O O O
disease O O O O
- O O O O
associated O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
homolog O O O O
FKHL14 O O O O
in O O O O
32 O O O O
ARA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Foxc1 O O O O
( O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
) O O O O
and O O O O
Foxc2 O O O O
( O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
) O O O O
mice O O O O
are O O O O
useful O O O O
models O O O O
for O O O O
studying O O O O
anterior O O O O
segment O O O O
development O O O O
and O O O O
its O O O O
anomalies O O O O
, O O O O
and O O O O
may O O O O
allow O O O O
identification O O O O
of O O O O
genes O O O O
that O O O O
interact O O O O
with O O O O
Foxc1 O O O O
and O O O O
Foxc2 O O O O
( O O O O
or O O O O
FKHL7 O O O O
and O O O O
FKHL14 O O O O
) O O O O
to O O O O
produce O O O O
a O O O O
phenotype O O O O
with O O O O
elevated O O O O
IOP O O O O
and O O O O
glaucoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
( O O O O
Over O O O O
) O O O O
correction O O O O
of O O O O
FMR1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
YAC O O O O
transgenics O O O O
: O O O O
behavioral O O O O
and O O O O
physical O O O O
features O O O O
. O O O O
    
Fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
common O O O O
cause O O O O
of O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
involving O O O O
loss O O O O
of O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
FMR1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
role O O O O
of O O O O
FMR1 O O O O
remains O O O O
undetermined O O O O
but O O O O
the O O O O
protein O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
RNA O O O O
metabolism O O O O
. O O O O
    
Fmr1 O O O O
knockout O O O O
mice O O O O
exhibit O O O O
a O O O O
phenotype O O O O
with O O O O
some O O O O
similarities O O O O
to O O O O
humans O O O O
, O O O O
such O O O O
as O O O O
macroorchidism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
behavioral O O O O
abnormalities O O O O
. O O O O
    
As O O O O
a O O O O
step O O O O
toward O O O O
understanding O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
FMR1 O O O O
and O O O O
the O O O O
determination O O O O
of O O O O
the O O O O
potential O O O O
for O O O O
therapeutic O O O O
approaches O O O O
to O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
yeast O O O O
artificial O O O O
chromosome O O O O
( O O O O
YAC O O O O
) O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
were O O O O
generated O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
determine O O O O
whether O O O O
the O O O O
Fmr1 O O O O
knockout O O O O
mouse O O O O
phenotype O O O O
could O O O O
be O O O O
rescued O O O O
. O O O O
    
Several O O O O
transgenic O O O O
lines O O O O
were O O O O
generated O O O O
that O O O O
carried O O O O
the O O O O
entire O O O O
FMR1 O O O O
locus O O O O
with O O O O
extensive O O O O
amounts O O O O
of O O O O
flanking O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
We O O O O
observed O O O O
that O O O O
the O O O O
YAC O O O O
transgene O O O O
supported O O O O
production O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
protein O O O O
( O O O O
FMRP O O O O
) O O O O
which O O O O
was O O O O
present O O O O
at O O O O
levels O O O O
10 O O O O
to O O O O
15 O O O O
times O O O O
that O O O O
of O O O O
endogenous O O O O
protein O O O O
and O O O O
was O O O O
expressed O O O O
in O O O O
a O O O O
cell O O O O
- O O O O
and O O O O
tissue O O O O
- O O O O
specific O O O O
manner O O O O
. O O O O
    
Macro O O O O
- O O O O
orchidism O O O O
was O O O O
absent O O O O
in O O O O
knockout O O O O
mice O O O O
carrying O O O O
the O O O O
YAC O O O O
transgene O O O O
indicating O O O O
functional O O O O
rescue O O O O
by O O O O
the O O O O
human O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Given O O O O
the O O O O
complex O O O O
behavioral O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
the O O O O
mild O O O O
phenotype O O O O
previously O O O O
reported O O O O
for O O O O
the O O O O
Fmr1 O O O O
knockout O O O O
mouse O O O O
, O O O O
we O O O O
performed O O O O
a O O O O
more O O O O
thorough O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
the O O O O
Fmr1 O O O O
knockout O O O O
phenotype O O O O
using O O O O
additional O O O O
behavioral O O O O
assays O O O O
that O O O O
had O O O O
not O O O O
previously O O O O
been O O O O
reported O O O O
for O O O O
this O O O O
animal O O O O
model O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mouse O O O O
displayed O O O O
reduced O O O O
anxiety B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
related O O O O
responses O O O O
with O O O O
increased O O O O
exploratory O O O O
behavior O O O O
. O O O O
    
FMR1 O O O O
YAC O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
overexpressing O O O O
the O O O O
human O O O O
protein O O O O
did O O O O
produce O O O O
opposing O O O O
behavioral O O O O
responses O O O O
and O O O O
additional O O O O
abnormal O O O O
behaviors O O O O
were O O O O
also O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
have O O O O
significant O O O O
implications O O O O
for O O O O
gene O O O O
therapy O O O O
for O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
since O O O O
overexpression O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
may O O O O
harbor O O O O
its O O O O
own O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Transgenic O O O O
mice O O O O
carrying O O O O
large O O O O
human O O O O
genomic O O O O
sequences O O O O
with O O O O
expanded O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
mimic O O O O
closely O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
CTG O O O O
repeat O O O O
intergenerational O O O O
and O O O O
somatic O O O O
instability O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
in O O O O
the O O O O
3UTR O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
( O O O O
DMPK O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
A O O O O
very O O O O
high O O O O
level O O O O
of O O O O
instability O O O O
is O O O O
observed O O O O
through O O O O
successive O O O O
generations O O O O
and O O O O
the O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
is O O O O
generally O O O O
correlated O O O O
with O O O O
the O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
and O O O O
with O O O O
age O O O O
at O O O O
onset O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
tissues O O O O
from O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
exhibit O O O O
somatic O O O O
mosaicism O O O O
that O O O O
increases O O O O
with O O O O
age O O O O
. O O O O
    
We O O O O
generated O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
carrying O O O O
large O O O O
human O O O O
genomic O O O O
sequences O O O O
with O O O O
20 O O O O
, O O O O
55 O O O O
or O O O O
> O O O O
300 O O O O
CTG O O O O
, O O O O
cloned O O O O
from O O O O
patients O O O O
from O O O O
the O O O O
same O O O O
affected O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
family O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
large O O O O
human O O O O
flanking O O O O
sequences O O O O
and O O O O
a O O O O
large O O O O
amplification O O O O
, O O O O
we O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
the O O O O
intergenerational O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
instability O O O O
is O O O O
reproduced O O O O
in O O O O
mice O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
strong O O O O
bias O O O O
towards O O O O
expansions O O O O
and O O O O
with O O O O
the O O O O
same O O O O
sex O O O O
- O O O O
and O O O O
size O O O O
- O O O O
dependent O O O O
characteristics O O O O
as O O O O
in O O O O
humans O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
a O O O O
high O O O O
level O O O O
of O O O O
instability O O O O
, O O O O
increasing O O O O
with O O O O
age O O O O
, O O O O
can O O O O
be O O O O
observed O O O O
in O O O O
tissues O O O O
and O O O O
in O O O O
sperm O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
we O O O O
did O O O O
not O O O O
observe O O O O
dramatic O O O O
expansions O O O O
( O O O O
or O O O O
big O O O O
jumps O O O O
over O O O O
several O O O O
hundred O O O O
CTG O O O O
repeats O O O O
) O O O O
as O O O O
in O O O O
congenital O O O O
forms O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
our O O O O
model O O O O
carrying O O O O
> O O O O
300 O O O O
CTG O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
to O O O O
show O O O O
instability O O O O
so O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
human O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
situation O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
three O O O O
models O O O O
carrying O O O O
different O O O O
sizes O O O O
of O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
provide O O O O
insight O O O O
on O O O O
the O O O O
different O O O O
factors O O O O
modulating O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
instability O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mouse O O O O
gene O O O O
leads O O O O
to O O O O
early O O O O
embryonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lethality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
without O O O O
iron O O O O
accumulation O O O O
. O O O O
    
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
caused O O O O
in O O O O
almost O O O O
all O O O O
cases O O O O
by O O O O
homozygous O O O O
intronic O O O O
expansions O O O O
resulting O O O O
in O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
frataxin O O O O
, O O O O
a O O O O
mitochondrial O O O O
protein O O O O
conserved O O O O
through O O O O
evolution O O O O
, O O O O
and O O O O
involved O O O O
in O O O O
mitochondrial O O O O
iron O O O O
homeostasis O O O O
. O O O O
    
Yeast O O O O
knockout O O O O
models O O O O
, O O O O
and O O O O
histological O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
data O O O O
from O O O O
patient O O O O
heart O O O O
biopsies O O O O
or O O O O
autopsies O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
frataxin O O O O
defect O O O O
causes O O O O
a O O O O
specific O O O O
iron B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sulfur O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
mitochondrial O O O O
iron O O O O
accumulation O O O O
leading O O O O
to O O O O
the O O O O
pathological O O O O
changes O O O O
. O O O O
    
Affected O O O O
human O O O O
tissues O O O O
are O O O O
rarely O O O O
available O O O O
to O O O O
further O O O O
examine O O O O
this O O O O
hypothesis O O O O
. O O O O
    
To O O O O
study O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
, O O O O
we O O O O
generated O O O O
a O O O O
mouse O O O O
model O O O O
by O O O O
deletion O O O O
of O O O O
exon O O O O
4 O O O O
leading O O O O
to O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
Frda B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
homozygous O O O O
deletions O O O O
cause O O O O
embryonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lethality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
a O O O O
few O O O O
days O O O O
after O O O O
implantation O O O O
, O O O O
demonstrating O O O O
an O O O O
important O O O O
role O O O O
for O O O O
frataxin O O O O
during O O O O
early O O O O
development O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
milder O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
humans O O O O
is O O O O
due O O O O
to O O O O
residual O O O O
frataxin O O O O
expression O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
expansion O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Surprisingly O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
frataxin O O O O
knockout O O O O
mouse O O O O
, O O O O
no O O O O
iron O O O O
accumulation O O O O
was O O O O
observed O O O O
during O O O O
embryonic O O O O
resorption O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
cell O O O O
death O O O O
could O O O O
be O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
mechanism O O O O
independent O O O O
of O O O O
iron O O O O
accumulation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Gaucher B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
the O O O O
origins O O O O
of O O O O
the O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
N370S O O O O
and O O O O
84GG O O O O
acid O O O O
beta O O O O
- O O O O
glucosidase O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Type O O O O
1 O O O O
Gaucher B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
non O O O O
- O O O O
neuronopathic O O O O
lysosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
storage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
results O O O O
from O O O O
the O O O O
deficient O O O O
activity O O O O
of O O O O
acid O O O O
beta O O O O
- O O O O
glucosidase O O O O
( O O O O
GBA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Type O O O O
1 O O O O
disease O O O O
is O O O O
panethnic O O O O
but O O O O
is O O O O
more O O O O
prevalent O O O O
in O O O O
individuals O O O O
of O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
( O O O O
AJ O O O O
) O O O O
descent O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
causative O O O O
GBA O O O O
mutations O O O O
, O O O O
N370S O O O O
is O O O O
particularly O O O O
frequent O O O O
in O O O O
the O O O O
AJ O O O O
population O O O O
, O O O O
( O O O O
q O O O O
approximately O O O O
. O O O O
03 O O O O
) O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
84GG O O O O
insertion O O O O
( O O O O
q O O O O
approximately O O O O
. O O O O
003 O O O O
) O O O O
occurs O O O O
exclusively O O O O
in O O O O
the O O O O
Ashkenazim O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
the O O O O
genetic O O O O
history O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
AJ O O O O
population O O O O
, O O O O
short O O O O
tandem O O O O
repeat O O O O
( O O O O
STR O O O O
) O O O O
markers O O O O
were O O O O
used O O O O
to O O O O
map O O O O
a O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
- O O O O
cM O O O O
region O O O O
containing O O O O
the O O O O
GBA O O O O
locus O O O O
and O O O O
to O O O O
genotype O O O O
261 O O O O
AJ O O O O
N370S O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
60 O O O O
European O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
N370S O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
and O O O O
62 O O O O
AJ O O O O
84GG O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
A O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
haplotype O O O O
at O O O O
four O O O O
markers O O O O
flanking O O O O
GBA O O O O
( O O O O
PKLR O O O O
, O O O O
D1S1595 O O O O
, O O O O
D1S2721 O O O O
, O O O O
and O O O O
D1S2777 O O O O
) O O O O
was O O O O
observed O O O O
on O O O O
both O O O O
the O O O O
AJ O O O O
chromosomes O O O O
and O O O O
the O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
N370S O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
a O O O O
founder O O O O
common O O O O
to O O O O
both O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
note O O O O
, O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
different O O O O
divergent O O O O
haplotypes O O O O
suggested O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
de O O O O
novo O O O O
, O O O O
recurrent O O O O
N370S O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
a O O O O
different O O O O
conserved O O O O
haplotype O O O O
at O O O O
these O O O O
markers O O O O
was O O O O
identified O O O O
on O O O O
the O O O O
84GG O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
which O O O O
was O O O O
unique O O O O
to O O O O
the O O O O
AJ O O O O
population O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
( O O O O
LD O O O O
) O O O O
delta O O O O
values O O O O
, O O O O
the O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
European O O O O
N370S O O O O
chromosomes O O O O
had O O O O
greater O O O O
haplotype O O O O
diversity O O O O
and O O O O
less O O O O
LD O O O O
at O O O O
the O O O O
markers O O O O
flanking O O O O
the O O O O
conserved O O O O
haplotype O O O O
than O O O O
did O O O O
the O O O O
AJ O O O O
N370S O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
This O O O O
finding O O O O
is O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
N370S O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
European O O O O
population O O O O
prior O O O O
to O O O O
the O O O O
founding O O O O
of O O O O
the O O O O
AJ O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Coalescence O O O O
analyses O O O O
for O O O O
the O O O O
N370S O O O O
and O O O O
84GG O O O O
mutations O O O O
estimated O O O O
similar O O O O
coalescence O O O O
times O O O O
, O O O O
of O O O O
48 O O O O
and O O O O
55 O O O O
. O O O O
5 O O O O
generations O O O O
ago O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
of O O O O
these O O O O
studies O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
a O O O O
significant O O O O
bottleneck O O O O
occurring O O O O
in O O O O
the O O O O
AJ O O O O
population O O O O
during O O O O
the O O O O
first O O O O
millennium O O O O
, O O O O
when O O O O
the O O O O
population O O O O
became O O O O
established O O O O
in O O O O
Europe O O O O
. O O O O
    
HLA O O O O
B27 O O O O
and O O O O
the O O O O
genetics O O O O
of O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
One O O O O
hundred O O O O
and O O O O
twenty O O O O
- O O O O
eight O O O O
of O O O O
145 O O O O
patients O O O O
with O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
HLA O O O O
B27 O O O O
positive O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
patients O O O O
had O O O O
evidence O O O O
of O O O O
a O O O O
sero O O O O
- O O O O
negative O O O O
peripheral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
arthritis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resembling O O O O
peripheral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
psoriatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arthritis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
3 O O O O
of O O O O
these O O O O
were O O O O
B27 O O O O
negative O O O O
. O O O O
    
One O O O O
further O O O O
B27 O O O O
negative O O O O
patients O O O O
had O O O O
a O O O O
sister O O O O
with O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
ulcerative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
colitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
mother O O O O
with O O O O
ulcerative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
colitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
There O O O O
was O O O O
evidence O O O O
of O O O O
a O O O O
somewhat O O O O
later O O O O
age O O O O
of O O O O
onset O O O O
of O O O O
symptoms O O O O
in O O O O
B27 O O O O
negative O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
are O O O O
interpreted O O O O
as O O O O
suggesting O O O O
some O O O O
degree O O O O
of O O O O
clinical O O O O
and O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
genes O O O O
for O O O O
psoriasis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
inflammatory B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
bowel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
being O O O O
important O O O O
in O O O O
some O O O O
individuals O O O O
, O O O O
particularly O O O O
those O O O O
who O O O O
are O O O O
B27 O O O O
negative O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
five O O O O
first O O O O
- O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
with O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
all O O O O
B27 O O O O
positive O O O O
. O O O O
    
The O O O O
only O O O O
instance O O O O
of O O O O
disassociation O O O O
of O O O O
B27 O O O O
and O O O O
spondylitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
a O O O O
family O O O O
was O O O O
where O O O O
the O O O O
proband O O O O
had O O O O
ulcerative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
colitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
as O O O O
well O O O O
as O O O O
spondylitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Of O O O O
13 O O O O
B27 O O O O
positive O O O O
fathers O O O O
3 O O O O
could O O O O
be O O O O
diagnosed O O O O
as O O O O
having O O O O
definite O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
23 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
are O O O O
thought O O O O
to O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
against O O O O
the O O O O
concept O O O O
that O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
not O O O O
B27 O O O O
but O O O O
a O O O O
closely O O O O
linked O O O O
gene O O O O
and O O O O
favour O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
an O O O O
environmental O O O O
event O O O O
affecting O O O O
approximately O O O O
one O O O O
- O O O O
fifth O O O O
of O O O O
B27 O O O O
positive O O O O
males O O O O
to O O O O
result O O O O
in O O O O
disease O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Founder O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
Polish O O O O
families O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
undertaken O O O O
a O O O O
hospital O O O O
- O O O O
based O O O O
study O O O O
, O O O O
to O O O O
identify O O O O
possible O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
founder O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Polish O O O O
population O O O O
. O O O O
    
The O O O O
study O O O O
group O O O O
consisted O O O O
of O O O O
66 O O O O
Polish O O O O
families O O O O
with O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
who O O O O
have O O O O
at O O O O
least O O O O
three O O O O
related O O O O
females O O O O
affected O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
who O O O O
had O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diagnosed O O O O
, O O O O
in O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
three O O O O
affected O O O O
females O O O O
, O O O O
at O O O O
age O O O O
< O O O O
50 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
26 O O O O
families O O O O
had O O O O
both O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
4 O O O O
families O O O O
had O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
only O O O O
, O O O O
and O O O O
36 O O O O
families O O O O
had O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
only O O O O
. O O O O
    
Genomic O O O O
DNA O O O O
was O O O O
prepared O O O O
from O O O O
the O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
leukocytes O O O O
of O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
affected O O O O
woman O O O O
from O O O O
each O O O O
family O O O O
. O O O O
    
The O O O O
entire O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
was O O O O
screened O O O O
for O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
, O O O O
by O O O O
use O O O O
of O O O O
SSCP O O O O
followed O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
observed O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
35 O O O O
( O O O O
53 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
66 O O O O
families O O O O
studied O O O O
. O O O O
    
All O O O O
but O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
within O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
BRCA1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
all O O O O
four O O O O
families O O O O
with O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
only O O O O
, O O O O
in O O O O
67 O O O O
% O O O O
of O O O O
27 O O O O
families O O O O
with O O O O
both O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
in O O O O
34 O O O O
% O O O O
of O O O O
35 O O O O
families O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
only O O O O
. O O O O
    
The O O O O
single O O O O
family O O O O
with O O O O
a O O O O
BRCA2 O O O O
mutation O O O O
had O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Seven O O O O
distinct O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
; O O O O
five O O O O
of O O O O
these O O O O
occurred O O O O
in O O O O
two O O O O
or O O O O
more O O O O
families O O O O
. O O O O
    
In O O O O
total O O O O
, O O O O
recurrent O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
33 O O O O
( O O O O
94 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
35 O O O O
families O O O O
with O O O O
detected O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
BRCA1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
5382insC O O O O
, O O O O
C61G O O O O
, O O O O
and O O O O
4153delA O O O O
- O O O O
accounted O O O O
for O O O O
51 O O O O
% O O O O
, O O O O
20 O O O O
% O O O O
, O O O O
and O O O O
11 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
identified O O O O
mutations O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
very B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
long O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acyl O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
CoA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
three O O O O
Israeli O O O O
patients O O O O
: O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
complex O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
with O O O O
P65L O O O O
and O O O O
K247Q O O O O
mutations O O O O
, O O O O
the O O O O
former O O O O
being O O O O
an O O O O
exonic O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
exon O O O O
3 O O O O
skipping O O O O
. O O O O
    
Very B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
long O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acyl O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
CoA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
VLCAD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
life O O O O
- O O O O
threatening O O O O
disorder O O O O
of O O O O
mitochondrial O O O O
fatty O O O O
acid O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
four O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
in O O O O
three O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
All O O O O
patients O O O O
had O O O O
the O O O O
severe O O O O
childhood O O O O
form O O O O
of O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
early O O O O
onset O O O O
and O O O O
high O O O O
mortality O O O O
. O O O O
    
Immunoblot O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
that O O O O
VLCAD O O O O
protein O O O O
was O O O O
undetectable O O O O
in O O O O
patients O O O O
2 O O O O
and O O O O
3 O O O O
, O O O O
whereas O O O O
normal O O O O
- O O O O
size O O O O
VLCAD O O O O
protein O O O O
and O O O O
an O O O O
aberrant O O O O
form O O O O
of O O O O
VLCAD O O O O
( O O O O
4kDa O O O O
smaller O O O O
) O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
patient O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
As O O O O
expected O O O O
, O O O O
 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
patients O O O O
2 O O O O
and O O O O
3 O O O O
patient O O O O
2 O O O O
is O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
, O O O O
del O O O O
4 O O O O
bp O O O O
at O O O O
798 O O O O
- O O O O
801 O O O O
, O O O O
and O O O O
patient O O O O
3 O O O O
is O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
65C O O O O
> O O O O
A O O O O
( O O O O
S22X O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Patient O O O O
1 O O O O
was O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
complex O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
containing O O O O
two O O O O
alterations O O O O
, O O O O
including O O O O
a O O O O
194C O O O O
> O O O O
T O O O O
transition O O O O
( O O O O
P65L O O O O
) O O O O
and O O O O
739A O O O O
> O O O O
C O O O O
transversion O O O O
( O O O O
K247Q O O O O
) O O O O
; O O O O
in O O O O
the O O O O
case O O O O
of O O O O
P65L O O O O
, O O O O
the O O O O
amino O O O O
acid O O O O
change O O O O
does O O O O
not O O O O
reduce O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
nucleotide O O O O
change O O O O
resulted O O O O
in O O O O
exon O O O O
3 O O O O
skipping O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
latter O O O O
K247Q O O O O
mutation O O O O
had O O O O
a O O O O
drastic O O O O
effect O O O O
on O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
We O O O O
verified O O O O
these O O O O
events O O O O
by O O O O
in O O O O
vivo O O O O
splicing O O O O
experiments O O O O
and O O O O
transient O O O O
expression O O O O
analysis O O O O
of O O O O
mutant O O O O
cDNAs O O O O
. O O O O
    
The O O O O
P65L O O O O
mutation O O O O
locates O O O O
11 O O O O
bases O O O O
upstream O O O O
of O O O O
a O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
an O O O O
example O O O O
of O O O O
an O O O O
exonic O O O O
mutation O O O O
which O O O O
affects O O O O
exon O O O O
- O O O O
splicing O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Submicroscopic O O O O
deletion O O O O
in O O O O
cousins O O O O
with O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
causes O O O O
a O O O O
grandmatrilineal O O O O
inheritance O O O O
pattern O O O O
: O O O O
effects O O O O
of O O O O
imprinting O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
critical O O O O
region O O O O
on O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
is O O O O
subject O O O O
to O O O O
imprinting O O O O
. O O O O
    
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
becomes O O O O
apparent O O O O
when O O O O
genes O O O O
on O O O O
the O O O O
paternally O O O O
inherited O O O O
chromosome O O O O
are O O O O
not O O O O
expressed O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
PWS O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
rare O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
a O O O O
family O O O O
in O O O O
which O O O O
a O O O O
male O O O O
and O O O O
a O O O O
female O O O O
paternal O O O O
first O O O O
cousin O O O O
both O O O O
have O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
cytogenetically O O O O
normal O O O O
karyotypes O O O O
. O O O O
    
Fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
( O O O O
FISH O O O O
) O O O O
analysis O O O O
shows O O O O
a O O O O
submicroscopic O O O O
deletion O O O O
of O O O O
SNRPN O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
the O O O O
closely O O O O
associated O O O O
loci O O O O
D15S10 O O O O
, O O O O
D15S11 O O O O
, O O O O
D15S63 O O O O
, O O O O
and O O O O
GABRB3 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cousins O O O O
fathers O O O O
and O O O O
two O O O O
paternal O O O O
aunts O O O O
have O O O O
the O O O O
same O O O O
deletion O O O O
and O O O O
are O O O O
clinically O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
The O O O O
grandmother O O O O
of O O O O
the O O O O
cousins O O O O
is O O O O
deceased O O O O
and O O O O
not O O O O
available O O O O
for O O O O
study O O O O
, O O O O
and O O O O
their O O O O
grandfather O O O O
is O O O O
not O O O O
deleted O O O O
for O O O O
SNRPN O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
methylation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
D15S63 O O O O
is O O O O
consistent O O O O
with O O O O
an O O O O
abnormality O O O O
of O O O O
the O O O O
imprinting O O O O
center O O O O
associated O O O O
with O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
"""" O O O O
Grandmatrilineal O O O O
"""" O O O O
inheritance O O O O
occurs O O O O
when O O O O
a O O O O
woman O O O O
with O O O O
deletion O O O O
of O O O O
an O O O O
imprinted O O O O
, O O O O
paternally O O O O
expressed O O O O
gene O O O O
is O O O O
at O O O O
risk O O O O
of O O O O
having O O O O
affected O O O O
grandchildren O O O O
through O O O O
her O O O O
sons O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
case O O O O
, O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
does O O O O
not O O O O
become O O O O
evident O O O O
as O O O O
long O O O O
as O O O O
the O O O O
deletion O O O O
is O O O O
passed O O O O
through O O O O
the O O O O
matrilineal O O O O
line O O O O
. O O O O
    
This O O O O
represents O O O O
a O O O O
unique O O O O
inheritance O O O O
pattern O O O O
due O O O O
to O O O O
imprinting O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Human O O O O
glycine O O O O
decarboxylase O O O O
gene O O O O
( O O O O
GLDC O O O O
) O O O O
and O O O O
its O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
processed O O O O
pseudogene O O O O
( O O O O
psiGLDC O O O O
) O O O O
: O O O O
their O O O O
structure O O O O
and O O O O
expression O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
large O O O O
deletion O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
nonketotic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hyperglycinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
glycine O O O O
decarboxylase O O O O
gene O O O O
( O O O O
GLDC O O O O
) O O O O
cause O O O O
nonketotic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hyperglycinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
NKH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
an O O O O
in B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
born O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
error O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
severe O O O O
neurological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disturbance O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
determined O O O O
the O O O O
structure O O O O
of O O O O
GLDC O O O O
and O O O O
of O O O O
its O O O O
pseudogene O O O O
( O O O O
psiGLDC O O O O
) O O O O
and O O O O
studied O O O O
their O O O O
expression O O O O
for O O O O
a O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
NKH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
GLDC O O O O
gene O O O O
spans O O O O
at O O O O
least O O O O
135 O O O O
kb O O O O
and O O O O
consists O O O O
of O O O O
25 O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
All O O O O
donor O O O O
and O O O O
acceptor O O O O
sites O O O O
adhere O O O O
to O O O O
the O O O O
canonical O O O O
GT O O O O
- O O O O
AG O O O O
rule O O O O
, O O O O
except O O O O
for O O O O
the O O O O
donor O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
21 O O O O
, O O O O
where O O O O
a O O O O
variant O O O O
form O O O O
GC O O O O
is O O O O
used O O O O
instead O O O O
of O O O O
GT O O O O
. O O O O
    
The O O O O
transcription O O O O
initiation O O O O
site O O O O
has O O O O
been O O O O
assigned O O O O
to O O O O
a O O O O
residue O O O O
163 O O O O
bp O O O O
upstream O O O O
from O O O O
the O O O O
translation O O O O
initiation O O O O
triplet O O O O
by O O O O
primer O O O O
extension O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
The O O O O
psiGLDC O O O O
gene O O O O
has O O O O
no O O O O
intron O O O O
and O O O O
shares O O O O
97 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
homology O O O O
with O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
functional O O O O
GLDC O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
psiGLDC O O O O
is O O O O
a O O O O
processed O O O O
pseudogene O O O O
that O O O O
arose O O O O
from O O O O
the O O O O
GLDC O O O O
transcript O O O O
about O O O O
4 O O O O
- O O O O
8 O O O O
million O O O O
years O O O O
ago O O O O
. O O O O
    
RNA O O O O
blotting O O O O
analysis O O O O
has O O O O
revealed O O O O
that O O O O
GLDC O O O O
is O O O O
expressed O O O O
in O O O O
human O O O O
liver O O O O
, O O O O
kidney O O O O
, O O O O
brain O O O O
, O O O O
and O O O O
placenta O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
also O O O O
examined O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
NKH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
no O O O O
detectable O O O O
GLDC O O O O
mRNA O O O O
in O O O O
his O O O O
lymphoblasts O O O O
. O O O O
    
Exons O O O O
1 O O O O
- O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
functional O O O O
GLDC O O O O
gene O O O O
from O O O O
this O O O O
patient O O O O
are O O O O
not O O O O
amplified O O O O
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
, O O O O
whereas O O O O
those O O O O
from O O O O
control O O O O
subjects O O O O
are O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
a O O O O
large O O O O
homozygous O O O O
deletion O O O O
( O O O O
at O O O O
least O O O O
30 O O O O
kb O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
devised O O O O
a O O O O
semi O O O O
- O O O O
quantitative O O O O
PCR O O O O
to O O O O
estimate O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
GLDC O O O O
alleles O O O O
by O O O O
using O O O O
psiGLDC O O O O
as O O O O
an O O O O
internal O O O O
control O O O O
and O O O O
have O O O O
confirmed O O O O
the O O O O
homozygosity O O O O
and O O O O
heterozygosity O O O O
of O O O O
the O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
and O O O O
his O O O O
parents O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
Structural O O O O
information O O O O
of O O O O
GLDC O O O O
and O O O O
psiGLDC O O O O
should O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
NKH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
De O O O O
novo O O O O
deletions O O O O
of O O O O
SNRPN O O O O
exon O O O O
1 O O O O
in O O O O
early O O O O
human O O O O
and O O O O
mouse O O O O
embryos O O O O
result O O O O
in O O O O
a O O O O
paternal O O O O
to O O O O
maternal O O O O
imprint O O O O
switch O O O O
. O O O O
    
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
neurogenetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
infantile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypotonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
gonadal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
obsessive O O O O
behaviour O O O O
and O O O O
neonatal O O O O
feeding O O O O
difficulties O O O O
followed O O O O
by O O O O
hyperphagia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
leading O O O O
to O O O O
profound O O O O
obesity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
lack O O O O
of O O O O
paternal O O O O
genetic O O O O
information O O O O
at O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
imprinted O O O O
, O O O O
paternally O O O O
expressed O O O O
genes O O O O
map O O O O
to O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
, O O O O
MKRN3 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
3 O O O O
) O O O O
, O O O O
NDN O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
4 O O O O
) O O O O
, O O O O
NDNL1 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
5 O O O O
) O O O O
, O O O O
SNRPN O O O O
( O O O O
refs O O O O
6 O O O O
- O O O O
8 O O O O
) O O O O
and O O O O
IPW O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
9 O O O O
) O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
two O O O O
poorly O O O O
characterized O O O O
framents O O O O
designated O O O O
PAR O O O O
- O O O O
1 O O O O
and O O O O
PAR O O O O
- O O O O
5 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
10 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Imprinting O O O O
of O O O O
this O O O O
region O O O O
involves O O O O
a O O O O
bipartite O O O O
imprinting O O O O
centre O O O O
( O O O O
IC O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
overlaps O O O O
SNRPN O O O O
( O O O O
refs O O O O
10 O O O O
, O O O O
11 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
SNRPN O O O O
promoter O O O O
/ O O O O
exon O O O O
1 O O O O
region O O O O
( O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IC O O O O
element O O O O
) O O O O
appears O O O O
to O O O O
impair O O O O
the O O O O
establishment O O O O
of O O O O
the O O O O
paternal O O O O
imprint O O O O
in O O O O
the O O O O
male O O O O
germ O O O O
line O O O O
and O O O O
leads O O O O
to O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
a O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
family O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
father O O O O
is O O O O
mosaic O O O O
for O O O O
an O O O O
IC O O O O
deletion O O O O
on O O O O
his O O O O
paternal O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deletion O O O O
chromosome O O O O
has O O O O
acquired O O O O
a O O O O
maternal O O O O
methylation O O O O
imprint O O O O
in O O O O
his O O O O
somatic O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
made O O O O
identical O O O O
findings O O O O
in O O O O
chimaeric O O O O
mice O O O O
generated O O O O
from O O O O
two O O O O
independent O O O O
embryonic O O O O
stem O O O O
( O O O O
ES O O O O
) O O O O
cell O O O O
lines O O O O
harbouring O O O O
a O O O O
similar O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
studies O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IC O O O O
element O O O O
is O O O O
not O O O O
only O O O O
required O O O O
for O O O O
the O O O O
establishment O O O O
of O O O O
the O O O O
paternal O O O O
imprint O O O O
, O O O O
but O O O O
also O O O O
for O O O O
its O O O O
postzygotic O O O O
maintenance O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mice O O O O
deficient B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Six5 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
develop O O O O
cataracts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
: O O O O
implications O O O O
for O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
CTG O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
UTR O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
DMPK O O O O
at O O O O
the O O O O
DM1 O O O O
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
19 O O O O
causes O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
dominantly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
inherited O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
skeletal O O O O
muscle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
cataracts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
conduction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Targeted O O O O
deletion O O O O
of O O O O
Dm15 O O O O
, O O O O
the O O O O
mouse O O O O
orthologue O O O O
of O O O O
human O O O O
DMPK O O O O
, O O O O
produced O O O O
mice O O O O
with O O O O
a O O O O
mild O O O O
myopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
conduction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
without O O O O
other O O O O
features O O O O
of O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
such O O O O
as O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
cataracts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
, O O O O
and O O O O
others O O O O
, O O O O
have O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
decreases O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
adjacent O O O O
gene O O O O
SIX5 O O O O
( O O O O
refs O O O O
7 O O O O
, O O O O
8 O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
encodes O O O O
a O O O O
homeodomain O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
whether O O O O
SIX5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
contributes O O O O
to O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
, O O O O
we O O O O
disrupted O O O O
mouse O O O O
Six5 O O O O
by O O O O
replacing O O O O
the O O O O
first O O O O
exon O O O O
with O O O O
a O O O O
beta O O O O
- O O O O
galactosidase O O O O
reporter O O O O
. O O O O
    
Six5 O O O O
- O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
showed O O O O
reporter O O O O
expression O O O O
in O O O O
multiple O O O O
tissues O O O O
, O O O O
including O O O O
the O O O O
developing O O O O
lens O O O O
. O O O O
    
Homozygous O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
had O O O O
no O O O O
apparent O O O O
abnormalities B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
skeletal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscle O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
function O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
developed O O O O
lenticular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
opacities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
a O O O O
higher O O O O
rate O O O O
than O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
SIX5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
contributes O O O O
to O O O O
the O O O O
cataract B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
in O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
that O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
represents O O O O
a O O O O
multigenic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Heterozygous O O O O
loss O O O O
of O O O O
Six5 O O O O
in O O O O
mice O O O O
is O O O O
sufficient O O O O
to O O O O
cause O O O O
ocular O O O O
cataracts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
skeletal O O O O
muscle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
wasting O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
arrhythmia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
hyperinsulinaemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
ocular O O O O
cataracts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
DMPK O O O O
and O O O O
5 O O O O
of O O O O
a O O O O
homeodomain O O O O
- O O O O
encoding O O O O
gene O O O O
, O O O O
SIX5 O O O O
( O O O O
formerly O O O O
DMAHP O O O O
; O O O O
refs O O O O
2 O O O O
- O O O O
5 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
There O O O O
are O O O O
three O O O O
mechanisms O O O O
by O O O O
which O O O O
CTG O O O O
expansion O O O O
can O O O O
result O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
First O O O O
, O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
may O O O O
alter O O O O
the O O O O
processing O O O O
or O O O O
transport O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
DMPK O O O O
mRNA O O O O
and O O O O
consequently O O O O
reduce O O O O
DMPK O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
Second O O O O
, O O O O
CTG O O O O
expansion O O O O
may O O O O
establish O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
heterochromatin O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
sequence O O O O
and O O O O
decrease O O O O
SIX5 O O O O
transcription O O O O
. O O O O
    
Third O O O O
, O O O O
toxic O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
may O O O O
be O O O O
intrinsic O O O O
to O O O O
the O O O O
repeated O O O O
elements O O O O
at O O O O
the O O O O
level O O O O
of O O O O
DNA O O O O
or O O O O
RNA O O O O
( O O O O
refs O O O O
10 O O O O
, O O O O
11 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
studies O O O O
have O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
a O O O O
dose O O O O
- O O O O
dependent O O O O
loss O O O O
of O O O O
Dm15 O O O O
( O O O O
the O O O O
mouse O O O O
DMPK O O O O
homologue O O O O
) O O O O
in O O O O
mice O O O O
produces O O O O
a O O O O
partial O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
characterized O O O O
by O O O O
decreased O O O O
development O O O O
of O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
force O O O O
and O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
conduction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
test O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
Six5 O O O O
loss O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
have O O O O
analysed O O O O
a O O O O
strain O O O O
of O O O O
mice O O O O
in O O O O
which O O O O
Six5 O O O O
was O O O O
deleted O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
the O O O O
rate O O O O
and O O O O
severity O O O O
of O O O O
cataract B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
formation O O O O
is O O O O
inversely O O O O
related O O O O
to O O O O
Six5 O O O O
dosage O O O O
and O O O O
is O O O O
temporally O O O O
progressive O O O O
. O O O O
    
Six5 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
and O O O O
Six5 O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
show O O O O
increased O O O O
steady O O O O
- O O O O
state O O O O
levels O O O O
of O O O O
the O O O O
Na O O O O
+ O O O O
/ O O O O
K O O O O
+ O O O O
- O O O O
ATPase O O O O
alpha O O O O
- O O O O
1 O O O O
subunit O O O O
and O O O O
decreased O O O O
Dm15 O O O O
mRNA O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
altered O O O O
ion O O O O
homeostasis O O O O
within O O O O
the O O O O
lens O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
cataract B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
formation O O O O
. O O O O
    
As O O O O
ocular O O O O
cataracts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
a O O O O
characteristic O O O O
feature O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
these O O O O
results O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
decreased O O O O
SIX5 O O O O
transcription O O O O
is O O O O
important O O O O
in O O O O
the O O O O
aetiology O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
support O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
contiguous O O O O
gene O O O O
syndrome O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
partial O O O O
loss O O O O
of O O O O
both O O O O
DMPK O O O O
and O O O O
SIX5 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
ATM O O O O
- O O O O
dependent O O O O
phosphorylation O O O O
of O O O O
nibrin O O O O
in O O O O
response O O O O
to O O O O
radiation O O O O
exposure O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
ATM O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
radiosensitivity O O O O
, O O O O
chromosomal O O O O
instability O O O O
and O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
predisposition O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
the O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
and O O O O
the O O O O
similarity O O O O
of O O O O
the O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
to O O O O
other O O O O
DNA O O O O
- O O O O
damage O O O O
sensors O O O O
suggests O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
ATM O O O O
in O O O O
biochemical O O O O
pathways O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
recognition O O O O
, O O O O
signalling O O O O
and O O O O
repair O O O O
of O O O O
DNA O O O O
double O O O O
- O O O O
strand O O O O
breaks O O O O
( O O O O
DSBs O O O O
) O O O O
. O O O O
    
There O O O O
are O O O O
strong O O O O
parallels O O O O
between O O O O
the O O O O
pattern O O O O
of O O O O
radiosensitivity O O O O
, O O O O
chromosomal O O O O
instability O O O O
and O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
predisposition O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
that O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Nijmegen B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breakage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
protein O O O O
defective O O O O
in O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
nibrin O O O O
( O O O O
encoded O O O O
by O O O O
NBS1 O O O O
) O O O O
, O O O O
forms O O O O
a O O O O
complex O O O O
with O O O O
MRE11 O O O O
and O O O O
RAD50 O O O O
( O O O O
refs O O O O
1 O O O O
, O O O O
2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
complex O O O O
localizes O O O O
to O O O O
DSBs O O O O
within O O O O
30 O O O O
minutes O O O O
after O O O O
cellular O O O O
exposure O O O O
to O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
( O O O O
IR O O O O
) O O O O
and O O O O
is O O O O
observed O O O O
in O O O O
brightly O O O O
staining O O O O
nuclear O O O O
foci O O O O
after O O O O
a O O O O
longer O O O O
period O O O O
of O O O O
time O O O O
. O O O O
    
The O O O O
overlap O O O O
between O O O O
clinical O O O O
and O O O O
cellular O O O O
phenotypes O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suggests O O O O
that O O O O
ATM O O O O
and O O O O
nibrin O O O O
may O O O O
function O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
biochemical O O O O
pathway O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
nibrin O O O O
is O O O O
phosphorylated O O O O
within O O O O
one O O O O
hour O O O O
of O O O O
treatment O O O O
of O O O O
cells O O O O
with O O O O
IR O O O O
. O O O O
    
This O O O O
response O O O O
is O O O O
abrogated O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
that O O O O
either O O O O
do O O O O
not O O O O
express O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
or O O O O
express O O O O
near O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
mutant O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
show O O O O
that O O O O
ATM O O O O
physically O O O O
interacts O O O O
with O O O O
and O O O O
phosphorylates O O O O
nibrin O O O O
on O O O O
serine O O O O
343 O O O O
both O O O O
in O O O O
vivo O O O O
and O O O O
in O O O O
vitro O O O O
. O O O O
    
Phosphorylation O O O O
of O O O O
this O O O O
site O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
functionally O O O O
important O O O O
because O O O O
mutated O O O O
nibrin O O O O
( O O O O
S343A O O O O
) O O O O
does O O O O
not O O O O
completely O O O O
complement O O O O
radiosensitivity O O O O
in O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
. O O O O
    
ATM O O O O
phosphorylation O O O O
of O O O O
nibrin O O O O
does O O O O
not O O O O
affect O O O O
nibrin O O O O
- O O O O
MRE11 O O O O
- O O O O
RAD50 O O O O
association O O O O
as O O O O
revealed O O O O
by O O O O
radiation O O O O
- O O O O
induced O O O O
foci O O O O
formation O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
provide O O O O
a O O O O
biochemical O O O O
explanation O O O O
for O O O O
the O O O O
similarity O O O O
in O O O O
phenotype O O O O
between O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Clinicopathologic O O O O
features O O O O
of O O O O
BRCA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sporadic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
CONTEXT O O O O
Most O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
Attempts O O O O
to O O O O
define O O O O
the O O O O
clinical O O O O
significance O O O O
of O O O O
BRCA O O O O
mutation O O O O
status O O O O
in O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
produced O O O O
conflicting O O O O
results O O O O
, O O O O
especially O O O O
regarding O O O O
survival O O O O
. O O O O
    
OBJECTIVE O O O O
To O O O O
determine O O O O
whether O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
distinct O O O O
clinical O O O O
and O O O O
pathological O O O O
features O O O O
compared O O O O
with O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nonhereditary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
DESIGN O O O O
AND O O O O
SETTING O O O O
Retrospective O O O O
cohort O O O O
study O O O O
of O O O O
a O O O O
consecutive O O O O
series O O O O
of O O O O
933 O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diagnosed O O O O
and O O O O
treated O O O O
at O O O O
our O O O O
institution O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
a O O O O
comprehensive O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
center O O O O
as O O O O
designated O O O O
by O O O O
the O O O O
National O O O O
Cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Institute O O O O
, O O O O
over O O O O
a O O O O
12 O O O O
- O O O O
year O O O O
period O O O O
( O O O O
December O O O O
1986 O O O O
to O O O O
August O O O O
1998 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
PATIENTS O O O O
The O O O O
study O O O O
was O O O O
restricted O O O O
to O O O O
patients O O O O
of O O O O
Jewish O O O O
origin O O O O
because O O O O
of O O O O
the O O O O
ease O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
genotyping O O O O
in O O O O
this O O O O
ethnic O O O O
group O O O O
. O O O O
    
From O O O O
the O O O O
189 O O O O
patients O O O O
who O O O O
identified O O O O
themselves O O O O
as O O O O
Jewish O O O O
, O O O O
88 O O O O
hereditary O O O O
cases O O O O
were O O O O
identified O O O O
with O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
germline O O O O
founder O O O O
mutation O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
remaining O O O O
101 O O O O
cases O O O O
from O O O O
the O O O O
same O O O O
series O O O O
not O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
BRCA O O O O
mutation O O O O
and O O O O
2 O O O O
additional O O O O
groups O O O O
( O O O O
Gynecologic O O O O
Oncology O O O O
Group O O O O
protocols O O O O
52 O O O O
and O O O O
111 O O O O
) O O O O
with O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
clinical O O O O
trials O O O O
( O O O O
for O O O O
the O O O O
survival O O O O
analysis O O O O
) O O O O
were O O O O
included O O O O
for O O O O
comparison O O O O
. O O O O
    
MAIN O O O O
OUTCOME O O O O
MEASURES O O O O
Age O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
, O O O O
surgical O O O O
stage O O O O
, O O O O
histologic O O O O
cell O O O O
type O O O O
and O O O O
grade O O O O
, O O O O
and O O O O
surgical O O O O
outcome O O O O
; O O O O
and O O O O
response O O O O
to O O O O
chemotherapy O O O O
and O O O O
survival O O O O
for O O O O
advanced O O O O
- O O O O
stage O O O O
( O O O O
II O O O O
and O O O O
IV O O O O
) O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
rarely O O O O
diagnosed O O O O
before O O O O
age O O O O
40 O O O O
years O O O O
and O O O O
were O O O O
common O O O O
after O O O O
age O O O O
60 O O O O
years O O O O
, O O O O
with O O O O
mean O O O O
age O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
being O O O O
significantly O O O O
younger O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
- O O O O
vs O O O O
BRCA2 O O O O
- O O O O
linked O O O O
patients O O O O
( O O O O
54 O O O O
vs O O O O
62 O O O O
years O O O O
; O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
04 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Histology O O O O
, O O O O
grade O O O O
, O O O O
stage O O O O
, O O O O
and O O O O
success O O O O
of O O O O
cytoreductive O O O O
surgery O O O O
were O O O O
similar O O O O
for O O O O
hereditary O O O O
and O O O O
sporadic O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
The O O O O
hereditary O O O O
group O O O O
had O O O O
a O O O O
longer O O O O
disease O O O O
- O O O O
free O O O O
interval O O O O
following O O O O
primary O O O O
chemotherapy O O O O
in O O O O
comparison O O O O
with O O O O
the O O O O
nonhereditary O O O O
group O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
median O O O O
time O O O O
to O O O O
recurrence O O O O
of O O O O
14 O O O O
months O O O O
and O O O O
7 O O O O
months O O O O
, O O O O
respectively O O O O
( O O O O
P O O O O
< O O O O
. O O O O
001 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Those O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
had O O O O
improved O O O O
survival O O O O
compared O O O O
with O O O O
the O O O O
nonhereditary O O O O
group O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
004 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
For O O O O
stage B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
III O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
BRCA O O O O
mutation O O O O
status O O O O
was O O O O
an O O O O
independent O O O O
prognostic O O O O
variable O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
03 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
Although O O O O
BRCA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hereditary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
population O O O O
have O O O O
surgical O O O O
and O O O O
pathological O O O O
characteristics O O O O
similar O O O O
to O O O O
those O O O O
of O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
advanced B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
stage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hereditary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
survive O O O O
longer O O O O
than O O O O
nonhereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Age O O O O
penetrance O O O O
is O O O O
greater O O O O
for O O O O
BRCA1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
than O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
BRCA2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
population O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
for O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
MEFV O O O O
, O O O O
is O O O O
expressed O O O O
in O O O O
early O O O O
leukocyte O O O O
development O O O O
and O O O O
is O O O O
regulated O O O O
in O O O O
response O O O O
to O O O O
inflammatory O O O O
mediators O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
episodes O O O O
of O O O O
fever B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
neutrophil B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mediated O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
serosal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
inflammation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
recently O O O O
identified O O O O
the O O O O
gene O O O O
causing O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
designated O O O O
MEFV O O O O
, O O O O
and O O O O
found O O O O
it O O O O
to O O O O
be O O O O
expressed O O O O
in O O O O
mature O O O O
neutrophils O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
it O O O O
functions O O O O
as O O O O
an O O O O
inflammatory O O O O
regulator O O O O
. O O O O
    
To O O O O
facilitate O O O O
our O O O O
understanding O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
function O O O O
of O O O O
MEFV O O O O
, O O O O
we O O O O
extended O O O O
our O O O O
previous O O O O
studies O O O O
. O O O O
    
MEFV O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
was O O O O
detected O O O O
by O O O O
reverse O O O O
transcriptase O O O O
- O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
in O O O O
bone O O O O
marrow O O O O
leukocytes O O O O
, O O O O
with O O O O
differential O O O O
expression O O O O
observed O O O O
among O O O O
cells O O O O
by O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
. O O O O
    
CD34 O O O O
hematopoietic O O O O
stem O O O O
- O O O O
cell O O O O
cultures O O O O
induced O O O O
toward O O O O
the O O O O
granulocytic O O O O
lineage O O O O
expressed O O O O
MEFV O O O O
at O O O O
the O O O O
myelocyte O O O O
stage O O O O
, O O O O
concurrently O O O O
with O O O O
lineage O O O O
commitment O O O O
. O O O O
    
The O O O O
prepromyelocytic O O O O
cell O O O O
line O O O O
HL60 O O O O
expressed O O O O
MEFV O O O O
only O O O O
at O O O O
granulocytic O O O O
and O O O O
monocytic O O O O
differentiation O O O O
. O O O O
    
MEFV O O O O
was O O O O
also O O O O
expressed O O O O
in O O O O
the O O O O
monocytic O O O O
cell O O O O
lines O O O O
U937 O O O O
and O O O O
THP O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
leukocytes O O O O
, O O O O
MEFV O O O O
expression O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
neutrophils O O O O
, O O O O
eosinophils O O O O
, O O O O
and O O O O
to O O O O
varying O O O O
degrees O O O O
, O O O O
monocytes O O O O
. O O O O
    
Consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
tissue O O O O
specificity O O O O
of O O O O
expression O O O O
, O O O O
complete O O O O
sequencing O O O O
and O O O O
analysis O O O O
of O O O O
upstream O O O O
regulatory O O O O
regions O O O O
of O O O O
MEFV O O O O
revealed O O O O
homology O O O O
to O O O O
myeloid O O O O
- O O O O
specific O O O O
promoters O O O O
and O O O O
to O O O O
more O O O O
broadly O O O O
expressed O O O O
inflammatory O O O O
promoter O O O O
elements O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vitro O O O O
stimulation O O O O
of O O O O
monocytes O O O O
with O O O O
the O O O O
proinflammatory O O O O
agents O O O O
interferon O O O O
( O O O O
IFN O O O O
) O O O O
gamma O O O O
, O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
necrosis O O O O
factor O O O O
, O O O O
and O O O O
lipopolysaccharide O O O O
induced O O O O
MEFV O O O O
expression O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
antiinflammatory O O O O
cytokines O O O O
interleukin O O O O
( O O O O
IL O O O O
) O O O O
4 O O O O
, O O O O
IL O O O O
- O O O O
10 O O O O
, O O O O
and O O O O
transforming O O O O
growth O O O O
factor O O O O
beta O O O O
inhibited O O O O
such O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
Induction O O O O
by O O O O
IFN O O O O
- O O O O
gamma O O O O
occurred O O O O
rapidly O O O O
and O O O O
was O O O O
resistant O O O O
to O O O O
cycloheximide O O O O
. O O O O
    
IFN O O O O
- O O O O
alpha O O O O
also O O O O
induced O O O O
MEFV O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
In O O O O
granulocytes O O O O
, O O O O
MEFV O O O O
was O O O O
up O O O O
- O O O O
regulated O O O O
by O O O O
IFN O O O O
- O O O O
gamma O O O O
and O O O O
the O O O O
combination O O O O
of O O O O
IFN O O O O
- O O O O
alpha O O O O
and O O O O
colchicine O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
refine O O O O
understanding O O O O
of O O O O
MEFV O O O O
by O O O O
placing O O O O
the O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
myelomonocytic O O O O
- O O O O
specific O O O O
proinflammatory O O O O
pathway O O O O
and O O O O
identifying O O O O
it O O O O
as O O O O
an O O O O
IFN O O O O
- O O O O
gamma O O O O
immediate O O O O
early O O O O
gene O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Biochemical O O O O
and O O O O
structural O O O O
analysis O O O O
of O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
N O O O O
- O O O O
acetylgalactosamine O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
sulfate O O O O
sulfatase O O O O
causing O O O O
mucopolysaccharidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotypes O O O O
. O O O O
    
Mucopolysaccharidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
OMIM O O O O
# O O O O
253000 O O O O
) O O O O
, O O O O
a O O O O
lysosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
storage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
N O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acetylgalactosamine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sulfate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sulfatase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GALNS O O O O
) O O O O
, O O O O
has O O O O
variable O O O O
clinical O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
    
To O O O O
date O O O O
we O O O O
have O O O O
identified O O O O
65 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
GALNS O O O O
gene O O O O
from O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
correlation O O O O
between O O O O
genotype O O O O
and O O O O
phenotype O O O O
has O O O O
remained O O O O
unclear O O O O
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
17 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
using O O O O
biochemical O O O O
approaches O O O O
and O O O O
32 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
using O O O O
structural O O O O
analyses O O O O
. O O O O
    
Fifteen O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
and O O O O
two O O O O
newly O O O O
engineered O O O O
active O O O O
site O O O O
mutations O O O O
( O O O O
C79S O O O O
, O O O O
C79T O O O O
) O O O O
were O O O O
characterized O O O O
by O O O O
transient O O O O
expression O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Mutant O O O O
proteins O O O O
, O O O O
except O O O O
for O O O O
C79S O O O O
and O O O O
C79T O O O O
, O O O O
were O O O O
destabilized O O O O
and O O O O
detected O O O O
as O O O O
insoluble O O O O
precursor O O O O
forms O O O O
while O O O O
the O O O O
C79S O O O O
and O O O O
C79T O O O O
mutants O O O O
were O O O O
of O O O O
a O O O O
soluble O O O O
mature O O O O
size O O O O
. O O O O
    
Mutants O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
had O O O O
no O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Mutants O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
mild O O O O
phenotype O O O O
had O O O O
a O O O O
considerable O O O O
residual O O O O
activity O O O O
( O O O O
1 O O O O
. O O O O
3 O O O O
- O O O O
13 O O O O
. O O O O
3 O O O O
% O O O O
of O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
GALNS O O O O
activity O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Sulfatases O O O O
, O O O O
including O O O O
GALNS O O O O
, O O O O
are O O O O
members O O O O
of O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
gene O O O O
family O O O O
sharing O O O O
an O O O O
extensive O O O O
sequence O O O O
homology O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
a O O O O
tertiary O O O O
structural O O O O
model O O O O
of O O O O
human O O O O
GALNS O O O O
was O O O O
constructed O O O O
from O O O O
the O O O O
X O O O O
- O O O O
ray O O O O
crystal O O O O
structure O O O O
of O O O O
N O O O O
- O O O O
acetylgalacto O O O O
- O O O O
samine O O O O
- O O O O
4 O O O O
- O O O O
sulfatase O O O O
and O O O O
arylsulfatase O O O O
A O O O O
, O O O O
using O O O O
homology O O O O
modeling O O O O
, O O O O
and O O O O
32 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
were O O O O
investigated O O O O
. O O O O
    
Consequently O O O O
, O O O O
we O O O O
propose O O O O
that O O O O
there O O O O
are O O O O
at O O O O
least O O O O
three O O O O
different O O O O
reasons O O O O
for O O O O
the O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
( O O O O
i O O O O
) O O O O
destruction O O O O
of O O O O
the O O O O
hydrophobic O O O O
core O O O O
or O O O O
modification O O O O
of O O O O
the O O O O
packing O O O O
; O O O O
( O O O O
ii O O O O
) O O O O
removal O O O O
of O O O O
a O O O O
salt O O O O
bridge O O O O
to O O O O
destabilize O O O O
the O O O O
entire O O O O
conformation O O O O
; O O O O
( O O O O
iii O O O O
) O O O O
modification O O O O
of O O O O
the O O O O
active O O O O
site O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
mild O O O O
mutations O O O O
were O O O O
mostly O O O O
located O O O O
on O O O O
the O O O O
surface O O O O
of O O O O
the O O O O
GALNS O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
These O O O O
studies O O O O
shed O O O O
further O O O O
light O O O O
on O O O O
the O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlation O O O O
of O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
structure O O O O
- O O O O
function O O O O
relationship O O O O
in O O O O
the O O O O
sulfatase O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
and O O O O
clinical O O O O
phenotypes O O O O
of O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
band O O O O
11q22 O O O O
cause O O O O
a O O O O
distinctive O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
homozygotes O O O O
and O O O O
predispose O O O O
heterozygotes O O O O
to O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
ischemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heart O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
early O O O O
mortality O O O O
. O O O O
    
PCR O O O O
amplification O O O O
from O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
and O O O O
automated O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
entire O O O O
coding O O O O
region O O O O
( O O O O
66 O O O O
exons O O O O
) O O O O
and O O O O
splice O O O O
junctions O O O O
detected O O O O
77 O O O O
mutations O O O O
( O O O O
85 O O O O
% O O O O
) O O O O
in O O O O
90 O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chromosomes O O O O
. O O O O
    
Heteroduplex O O O O
analysis O O O O
detected O O O O
another O O O O
42 O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
Out O O O O
of O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
71 O O O O
unique O O O O
mutations O O O O
, O O O O
50 O O O O
were O O O O
found O O O O
only O O O O
in O O O O
a O O O O
single O O O O
family O O O O
, O O O O
and O O O O
51 O O O O
had O O O O
not O O O O
been O O O O
reported O O O O
previously O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
( O O O O
58 O O O O
/ O O O O
71 O O O O
, O O O O
82 O O O O
% O O O O
) O O O O
mutations O O O O
were O O O O
frameshift O O O O
and O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
that O O O O
are O O O O
predicted O O O O
to O O O O
cause O O O O
truncation O O O O
of O O O O
the O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
; O O O O
the O O O O
less O O O O
common O O O O
mutation O O O O
types O O O O
were O O O O
missense O O O O
( O O O O
9 O O O O
/ O O O O
71 O O O O
, O O O O
13 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
splicing O O O O
( O O O O
3 O O O O
/ O O O O
71 O O O O
, O O O O
4 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
one O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletion O O O O
, O O O O
2546 O O O O
3 O O O O
( O O O O
1 O O O O
/ O O O O
71 O O O O
, O O O O
1 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mean O O O O
survival O O O O
and O O O O
height O O O O
distribution O O O O
of O O O O
134 O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
correlated O O O O
significantly O O O O
with O O O O
the O O O O
specific O O O O
mutations O O O O
present O O O O
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
single O O O O
truncating O O O O
mutation O O O O
, O O O O
typically O O O O
near O O O O
the O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
or O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletion O O O O
2546 O O O O
3 O O O O
, O O O O
were O O O O
shorter O O O O
and O O O O
had O O O O
significantly O O O O
shorter O O O O
survival O O O O
than O O O O
those O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
splice O O O O
site O O O O
or O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
or O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
two O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Alterations O O O O
of O O O O
the O O O O
length O O O O
or O O O O
amino O O O O
acid O O O O
composition O O O O
of O O O O
the O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
affect O O O O
the O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
clinical O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
different O O O O
ways O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
analysis O O O O
at O O O O
the O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
may O O O O
help O O O O
estimate O O O O
the O O O O
prognosis O O O O
of O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Isolation O O O O
, O O O O
genomic O O O O
organization O O O O
, O O O O
and O O O O
expression O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
and O O O O
rat O O O O
homologs O O O O
of O O O O
MEFV O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
episodes O O O O
of O O O O
fever B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
serositis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
synovitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Recently O O O O
the O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
MEFV O O O O
) O O O O
was O O O O
cloned O O O O
; O O O O
the O O O O
protein O O O O
product O O O O
, O O O O
pyrin O O O O
/ O O O O
marenostrin O O O O
, O O O O
is O O O O
thought O O O O
to O O O O
regulate O O O O
inflammation O O O O
in O O O O
myeloid O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
manuscript O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
mouse O O O O
and O O O O
rat O O O O
homologs O O O O
of O O O O
MEFV O O O O
. O O O O
    
The O O O O
murine O O O O
gene O O O O
contains O O O O
ten O O O O
exons O O O O
with O O O O
a O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
of O O O O
2304 O O O O
bp O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
rat O O O O
homolog O O O O
has O O O O
nine O O O O
exons O O O O
with O O O O
a O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
of O O O O
2253 O O O O
bp O O O O
. O O O O
    
A O O O O
considerable O O O O
amino O O O O
acid O O O O
sequence O O O O
homology O O O O
was O O O O
observed O O O O
between O O O O
the O O O O
mouse O O O O
and O O O O
human O O O O
( O O O O
47 O O O O
. O O O O
6 O O O O
% O O O O
identity O O O O
and O O O O
65 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
similarity O O O O
) O O O O
and O O O O
between O O O O
the O O O O
mouse O O O O
and O O O O
rat O O O O
genes O O O O
( O O O O
73 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
identity O O O O
and O O O O
82 O O O O
. O O O O
1 O O O O
% O O O O
similarity O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
predicted O O O O
rodent O O O O
proteins O O O O
have O O O O
several O O O O
important O O O O
domains O O O O
and O O O O
signals O O O O
found O O O O
in O O O O
human O O O O
pyrin O O O O
, O O O O
including O O O O
a O O O O
B O O O O
- O O O O
box O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
domain O O O O
, O O O O
Robbins O O O O
- O O O O
Dingwall O O O O
nuclear O O O O
localization O O O O
signal O O O O
, O O O O
and O O O O
coiled O O O O
- O O O O
coil O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
perhaps O O O O
because O O O O
of O O O O
an O O O O
ancient O O O O
frame O O O O
- O O O O
shift O O O O
mutation O O O O
, O O O O
neither O O O O
the O O O O
mouse O O O O
nor O O O O
the O O O O
rat O O O O
protein O O O O
has O O O O
an O O O O
intact O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
B30 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
domain O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
most O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
associated O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
human O O O O
MEFV O O O O
. O O O O
    
Nevertheless O O O O
, O O O O
like O O O O
the O O O O
human O O O O
gene O O O O
, O O O O
mouse O O O O
Mefv O O O O
is O O O O
expressed O O O O
in O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
granulocytes O O O O
but O O O O
not O O O O
lymphocytes O O O O
. O O O O
    
Consistent O O O O
with O O O O
its O O O O
expression O O O O
in O O O O
granulocytes O O O O
, O O O O
Mefv O O O O
was O O O O
detected O O O O
at O O O O
high O O O O
levels O O O O
in O O O O
the O O O O
primary O O O O
follicles O O O O
and O O O O
marginal O O O O
zones O O O O
of O O O O
the O O O O
splenic O O O O
white O O O O
pulp O O O O
. O O O O
    
Mefv O O O O
is O O O O
localized O O O O
on O O O O
mouse O O O O
Chromosome O O O O
( O O O O
Chr O O O O
) O O O O
16 O O O O
, O O O O
region O O O O
A3 O O O O
- O O O O
B1 O O O O
, O O O O
extending O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
synteny O O O O
with O O O O
human O O O O
Chr O O O O
16p13 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
. O O O O
    
Development O O O O
of O O O O
knockout O O O O
and O O O O
knockin O O O O
mouse O O O O
models O O O O
may O O O O
provide O O O O
further O O O O
insights O O O O
into O O O O
the O O O O
functional O O O O
evolution O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Additional O O O O
copies O O O O
of O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
gene O O O O
causing O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arise O O O O
by O O O O
separate O O O O
integration O O O O
into O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
The O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
gene O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
is O O O O
normally O O O O
present O O O O
at O O O O
chromosome O O O O
Xq22 O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
and O O O O
duplications O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
describe O O O O
two O O O O
new O O O O
families O O O O
in O O O O
which O O O O
males O O O O
affected O O O O
with O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
copy O O O O
of O O O O
PLP O O O O
on O O O O
the O O O O
short O O O O
arm O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
in O O O O
addition O O O O
to O O O O
a O O O O
normal O O O O
copy O O O O
on O O O O
Xq22 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
first O O O O
family O O O O
, O O O O
the O O O O
extra O O O O
copy O O O O
was O O O O
first O O O O
detected O O O O
by O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
of O O O O
the O O O O
AhaII O O O O
dimorphism O O O O
within O O O O
the O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
of O O O O
FISH O O O O
analysis O O O O
showed O O O O
an O O O O
additional O O O O
copy O O O O
of O O O O
PLP O O O O
in O O O O
Xp22 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
, O O O O
although O O O O
no O O O O
chromosomal O O O O
rearrangements O O O O
could O O O O
be O O O O
detected O O O O
by O O O O
standard O O O O
karyotype O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Another O O O O
three O O O O
affected O O O O
males O O O O
from O O O O
the O O O O
family O O O O
had O O O O
similar O O O O
findings O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
second O O O O
unrelated O O O O
family O O O O
with O O O O
signs O O O O
of O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
cytogenetic O O O O
analysis O O O O
showed O O O O
a O O O O
pericentric O O O O
inversion O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
inv O O O O
( O O O O
X O O O O
) O O O O
carried O O O O
by O O O O
several O O O O
affected O O O O
family O O O O
members O O O O
, O O O O
FISH O O O O
showed O O O O
PLP O O O O
signals O O O O
at O O O O
Xp11 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
and O O O O
Xq22 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
third O O O O
family O O O O
has O O O O
previously O O O O
been O O O O
reported O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
affected O O O O
members O O O O
had O O O O
an O O O O
extra O O O O
copy O O O O
of O O O O
the O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
detected O O O O
at O O O O
Xq26 O O O O
in O O O O
a O O O O
chromosome O O O O
with O O O O
an O O O O
otherwise O O O O
normal O O O O
banding O O O O
pattern O O O O
. O O O O
    
The O O O O
identification O O O O
of O O O O
three O O O O
separate O O O O
families O O O O
in O O O O
which O O O O
PLP O O O O
is O O O O
duplicated O O O O
at O O O O
a O O O O
noncontiguous O O O O
site O O O O
suggests O O O O
that O O O O
such O O O O
duplications O O O O
could O O O O
be O O O O
a O O O O
relatively O O O O
common O O O O
but O O O O
previously O O O O
undetected O O O O
cause O O O O
of O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
exon O O O O
13 O O O O
duplication O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
is O O O O
a O O O O
founder O O O O
mutation O O O O
present O O O O
in O O O O
geographically O O O O
diverse O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
BRCA1 O O O O
Exon O O O O
13 O O O O
Duplication O O O O
Screening O O O O
Group O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
a O O O O
6 O O O O
- O O O O
kb O O O O
duplication O O O O
of O O O O
exon O O O O
13 O O O O
, O O O O
which O O O O
creates O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
described O O O O
in O O O O
three O O O O
unrelated O O O O
U O O O O
. O O O O
    
S O O O O
S O O O O
. O O O O
families O O O O
of O O O O
European O O O O
ancestry O O O O
and O O O O
in O O O O
one O O O O
Portuguese O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
our O O O O
goal O O O O
was O O O O
to O O O O
estimate O O O O
the O O O O
frequency O O O O
and O O O O
geographic O O O O
diversity O O O O
of O O O O
carriers O O O O
of O O O O
this O O O O
duplication O O O O
. O O O O
    
To O O O O
do O O O O
this O O O O
, O O O O
a O O O O
collaborative O O O O
screening O O O O
study O O O O
was O O O O
set O O O O
up O O O O
that O O O O
involved O O O O
39 O O O O
institutions O O O O
from O O O O
19 O O O O
countries O O O O
and O O O O
included O O O O
3 O O O O
, O O O O
580 O O O O
unrelated O O O O
individuals O O O O
with O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
and O O O O
934 O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
11 O O O O
additional O O O O
families O O O O
carrying O O O O
this O O O O
mutation O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
Australia O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
, O O O O
Belgium O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
, O O O O
Canada O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
, O O O O
Great O O O O
Britain O O O O
( O O O O
6 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
United O O O O
States O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Haplotyping O O O O
showed O O O O
that O O O O
they O O O O
are O O O O
likely O O O O
to O O O O
derive O O O O
from O O O O
a O O O O
common O O O O
ancestor O O O O
, O O O O
possibly O O O O
of O O O O
northern O O O O
British O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
it O O O O
is O O O O
strongly O O O O
advisable O O O O
, O O O O
for O O O O
laboratories O O O O
carrying O O O O
out O O O O
screening O O O O
either O O O O
in O O O O
English O O O O
- O O O O
speaking O O O O
countries O O O O
or O O O O
in O O O O
countries O O O O
with O O O O
historical O O O O
links O O O O
with O O O O
Britain O O O O
, O O O O
to O O O O
include O O O O
within O O O O
their O O O O
BRCA1 O O O O
screening O O O O
protocols O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
- O O O O
based O O O O
assay O O O O
described O O O O
in O O O O
this O O O O
report O O O O
. O O O O
    
Genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
deletions O O O O
in O O O O
the O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
VHL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
predisposition O O O O
for O O O O
bilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
multi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
centric O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemangioblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
retina O O O O
and O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
, O O O O
pheochromocytoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
cysts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kidney O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pancreas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epididymis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
five O O O O
families O O O O
for O O O O
which O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
had O O O O
failed O O O O
to O O O O
identify O O O O
the O O O O
family O O O O
- O O O O
specific O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
deletions O O O O
involving O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
each O O O O
of O O O O
these O O O O
families O O O O
. O O O O
    
In O O O O
four O O O O
families O O O O
, O O O O
partial O O O O
deletions O O O O
of O O O O
one O O O O
or O O O O
more O O O O
exons O O O O
were O O O O
detected O O O O
by O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
fifth O O O O
family O O O O
, O O O O
FISH O O O O
analysis O O O O
demonstrated O O O O
the O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
entire O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
show O O O O
that O O O O
( O O O O
quantitative O O O O
) O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
is O O O O
a O O O O
sensitive O O O O
method O O O O
for O O O O
detecting O O O O
germline O O O O
deletions O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
should O O O O
be O O O O
implemented O O O O
in O O O O
routine O O O O
DNA O O O O
diagnosis O O O O
for O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
support O O O O
the O O O O
previously O O O O
established O O O O
observation O O O O
that O O O O
families O O O O
with O O O O
a O O O O
germline O O O O
deletion O O O O
have O O O O
a O O O O
low O O O O
risk O O O O
for O O O O
pheochromocytoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Further O O O O
unraveling O O O O
of O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
in O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
revealed O O O O
that O O O O
families O O O O
with O O O O
a O O O O
full O O O O
or O O O O
partial O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
exhibit O O O O
a O O O O
phenotype O O O O
with O O O O
a O O O O
preponderance O O O O
of O O O O
central B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nervous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemangioblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Age O O O O
of O O O O
the O O O O
intronic O O O O
GAA O O O O
triplet O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
mutation O O O O
in O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
most O O O O
frequently O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
due O O O O
in O O O O
the O O O O
vast O O O O
majority O O O O
of O O O O
cases O O O O
to O O O O
a O O O O
large O O O O
expansion O O O O
of O O O O
an O O O O
intronic O O O O
GAA O O O O
repeat O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
analysis O O O O
based O O O O
on O O O O
haplotype O O O O
data O O O O
of O O O O
seven O O O O
polymorphic O O O O
markers O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
frataxin O O O O
gene O O O O
, O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
founding O O O O
mutational O O O O
event O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
is O O O O
estimated O O O O
to O O O O
be O O O O
at O O O O
least O O O O
682 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
203 O O O O
generations O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
564 O O O O
- O O O O
801 O O O O
g O O O O
) O O O O
, O O O O
a O O O O
dating O O O O
which O O O O
is O O O O
consistent O O O O
with O O O O
little O O O O
or O O O O
no O O O O
negative O O O O
selection O O O O
and O O O O
provides O O O O
further O O O O
evidence O O O O
for O O O O
an O O O O
ancient O O O O
spread O O O O
of O O O O
a O O O O
pre O O O O
- O O O O
mutation O O O O
( O O O O
at O O O O
- O O O O
risk O O O O
alleles O O O O
) O O O O
in O O O O
western O O O O
Europe O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Functional O O O O
link O O O O
between O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Nijmegen B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breakage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
products O O O O
. O O O O
    
Ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
and O O O O
Nijmegen B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breakage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
NBS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
are O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
genetic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
similar O O O O
cellular O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
protein O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
designated O O O O
ATM O O O O
, O O O O
is O O O O
a O O O O
member O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
of O O O O
kinases O O O O
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
carboxy O O O O
- O O O O
terminal O O O O
phosphatidylinositol O O O O
3 O O O O
- O O O O
kinase O O O O
- O O O O
like O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
The O O O O
NBS1 O O O O
protein O O O O
is O O O O
specifically O O O O
mutated O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Nijmegen B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breakage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
forms O O O O
a O O O O
complex O O O O
with O O O O
the O O O O
DNA O O O O
repair O O O O
proteins O O O O
Rad50 O O O O
and O O O O
Mrel1 O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
show O O O O
that O O O O
phosphorylation O O O O
of O O O O
NBS1 O O O O
, O O O O
induced O O O O
by O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
, O O O O
requires O O O O
catalytically O O O O
active O O O O
ATM O O O O
. O O O O
    
Complexes O O O O
containing O O O O
ATM O O O O
and O O O O
NBS1 O O O O
exist O O O O
in O O O O
vivo O O O O
in O O O O
both O O O O
untreated O O O O
cells O O O O
and O O O O
cells O O O O
treated O O O O
with O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
two O O O O
residues O O O O
of O O O O
NBS1 O O O O
, O O O O
Ser O O O O
278 O O O O
and O O O O
Ser O O O O
343 O O O O
that O O O O
are O O O O
phosphorylated O O O O
in O O O O
vitro O O O O
by O O O O
ATM O O O O
and O O O O
whose O O O O
modification O O O O
in O O O O
vivo O O O O
is O O O O
essential O O O O
for O O O O
the O O O O
cellular O O O O
response O O O O
to O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
. O O O O
    
This O O O O
response O O O O
includes O O O O
S O O O O
- O O O O
phase O O O O
checkpoint O O O O
activation O O O O
, O O O O
formation O O O O
of O O O O
the O O O O
NBS1 O O O O
/ O O O O
Mrel1 O O O O
/ O O O O
Rad50 O O O O
nuclear O O O O
foci O O O O
and O O O O
rescue O O O O
of O O O O
hypersensitivity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ionizing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
radiation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Together O O O O
, O O O O
these O O O O
results O O O O
demonstrate O O O O
a O O O O
biochemical O O O O
link O O O O
between O O O O
cell O O O O
- O O O O
cycle O O O O
checkpoints O O O O
activated O O O O
by O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
and O O O O
DNA O O O O
repair O O O O
in O O O O
two O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
overlapping O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Homozygosity O O O O
mapping O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
microcephaly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
short B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
stature O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
to O O O O
a O O O O
Cohen B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
region O O O O
on O O O O
8q21 O O O O
. O O O O
3 O O O O
- O O O O
8q22 O O O O
. O O O O
1 O O O O
: O O O O
redefining O O O O
a O O O O
clinical O O O O
entity O O O O
. O O O O
    
A O O O O
syndrome O O O O
of O O O O
microcephaly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
progressive O O O O
postnatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
growth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
two O O O O
brothers O O O O
and O O O O
their O O O O
cousin O O O O
from O O O O
a O O O O
multiply O O O O
consanguineous O O O O
kindred O O O O
of O O O O
Lebanese O O O O
descent O O O O
. O O O O
    
Hypotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
chorioretinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
myopia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
also O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
The O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
condition O O O O
varied O O O O
among O O O O
the O O O O
closely O O O O
related O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
of O O O O
absence O O O O
of O O O O
a O O O O
distinctive O O O O
facial O O O O
appearance O O O O
, O O O O
the O O O O
degree O O O O
of O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
short B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
stature O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
initially O O O O
considered O O O O
clinical O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
Cohen B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
withdrawn O O O O
and O O O O
a O O O O
novel O O O O
genetic O O O O
entity O O O O
was O O O O
assumed O O O O
. O O O O
    
Homozygosity O O O O
mapping O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
assigned O O O O
the O O O O
gene O O O O
to O O O O
a O O O O
26 O O O O
. O O O O
    
8 O O O O
- O O O O
cM O O O O
region O O O O
on O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
band O O O O
8q21 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
- O O O O
22 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
, O O O O
between O O O O
the O O O O
microsatellites O O O O
at O O O O
D8S270 O O O O
and O O O O
D8S514 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
maximum O O O O
two O O O O
- O O O O
point O O O O
LOD O O O O
score O O O O
was O O O O
found O O O O
for O O O O
marker O O O O
at O O O O
D8S267 O O O O
( O O O O
Zmax O O O O
= O O O O
3 O O O O
. O O O O
. O O O O
237 O O O O
at O O O O
Omax O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
00 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Intriguingly O O O O
enough O O O O
, O O O O
the O O O O
identified O O O O
gene O O O O
region O O O O
overlaps O O O O
the O O O O
refined O O O O
gene O O O O
region O O O O
for O O O O
Cohen B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
COH1 O O O O
) O O O O
[ O O O O
Kolehmainen O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1997 O O O O
Euro O O O O
J O O O O
Hum O O O O
Genet O O O O
5 O O O O
206 O O O O
- O O O O
213 O O O O
] O O O O
. O O O O
    
This O O O O
fact O O O O
encourages O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
the O O O O
described O O O O
kindred O O O O
segregates O O O O
for O O O O
a O O O O
variant O O O O
of O O O O
Cohen B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
suggests O O O O
a O O O O
redefinition O O O O
of O O O O
its O O O O
phenotype O O O O
    
Polymorphisms O O O O
of O O O O
the O O O O
CYP2D6 O O O O
gene O O O O
increase O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
common O O O O
and O O O O
highly O O O O
familial O O O O
rheumatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
sibling O O O O
recurrence O O O O
risk O O O O
ratio O O O O
for O O O O
the O O O O
disease O O O O
is O O O O
63 O O O O
and O O O O
heritability O O O O
assessed O O O O
in O O O O
twins O O O O
> O O O O
90 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
MHC O O O O
genes O O O O
, O O O O
including O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B27 O O O O
, O O O O
contribute O O O O
only O O O O
20 O O O O
- O O O O
50 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
genetic O O O O
risk O O O O
for O O O O
the O O O O
disease O O O O
, O O O O
no O O O O
non O O O O
- O O O O
MHC O O O O
gene O O O O
has O O O O
yet O O O O
been O O O O
convincingly O O O O
demonstrated O O O O
to O O O O
influence O O O O
either O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
the O O O O
disease O O O O
or O O O O
its O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
linkage O O O O
and O O O O
association O O O O
studies O O O O
have O O O O
suggested O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
susceptibility O O O O
gene O O O O
for O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
close O O O O
to O O O O
, O O O O
or O O O O
within O O O O
, O O O O
the O O O O
cytochrome O O O O
P450 O O O O
2D6 O O O O
gene O O O O
( O O O O
CYP2D6 O O O O
, O O O O
debrisoquine O O O O
hydroxylase O O O O
) O O O O
located O O O O
at O O O O
chromosome O O O O
22q13 O O O O
. O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
performed O O O O
a O O O O
linkage O O O O
study O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
22 O O O O
in O O O O
200 O O O O
families O O O O
with O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
affected O O O O
sibling O O O O
- O O O O
pairs O O O O
. O O O O
    
Association O O O O
of O O O O
alleles O O O O
of O O O O
the O O O O
CYP2D6 O O O O
gene O O O O
was O O O O
examined O O O O
by O O O O
both O O O O
case O O O O
- O O O O
control O O O O
and O O O O
within O O O O
- O O O O
family O O O O
means O O O O
. O O O O
    
For O O O O
case O O O O
- O O O O
control O O O O
studies O O O O
, O O O O
617 O O O O
unrelated O O O O
individuals O O O O
with O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
361 O O O O
probands O O O O
from O O O O
sibling O O O O
- O O O O
pair O O O O
and O O O O
parent O O O O
- O O O O
case O O O O
trio O O O O
families O O O O
and O O O O
256 O O O O
unrelated O O O O
non O O O O
- O O O O
familial O O O O
sporadic O O O O
cases O O O O
) O O O O
and O O O O
402 O O O O
healthy O O O O
ethnically O O O O
matched O O O O
controls O O O O
were O O O O
employed O O O O
. O O O O
    
For O O O O
within O O O O
- O O O O
family O O O O
association O O O O
studies O O O O
, O O O O
361 O O O O
families O O O O
including O O O O
161 O O O O
parent O O O O
- O O O O
case O O O O
trios O O O O
and O O O O
200 O O O O
affected O O O O
sibling O O O O
- O O O O
pair O O O O
families O O O O
were O O O O
employed O O O O
. O O O O
    
Homozygosity O O O O
for O O O O
poor O O O O
metabolizer O O O O
alleles O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Heterozygosity O O O O
for O O O O
the O O O O
most O O O O
frequent O O O O
poor O O O O
metabolizer O O O O
allele O O O O
( O O O O
CYP2D6 O O O O
* O O O O
4 O O O O
) O O O O
was O O O O
not O O O O
associated O O O O
with O O O O
increased O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Significant O O O O
within O O O O
- O O O O
family O O O O
association O O O O
of O O O O
CYP2D6 O O O O
* O O O O
4 O O O O
alleles O O O O
and O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
demonstrated O O O O
. O O O O
    
Weak O O O O
linkage O O O O
was O O O O
also O O O O
demonstrated O O O O
between O O O O
CYP2D6 O O O O
and O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
postulate O O O O
that O O O O
altered O O O O
metabolism O O O O
of O O O O
a O O O O
natural O O O O
toxin O O O O
or O O O O
antigen O O O O
by O O O O
the O O O O
CYP2D6 O O O O
gene O O O O
may O O O O
increase O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Functional O O O O
differences O O O O
of O O O O
the O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
phenotypic O O O O
variation O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DFNB4 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
encodes O O O O
a O O O O
transmembrane O O O O
protein O O O O
, O O O O
known O O O O
as O O O O
pendrin O O O O
, O O O O
which O O O O
functions O O O O
as O O O O
a O O O O
transporter O O O O
of O O O O
iodide O O O O
and O O O O
chloride O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
this O O O O
gene O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
non O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
the O O O O
DFNB4 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
7q31 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
screen O O O O
of O O O O
20 O O O O
individuals O O O O
from O O O O
the O O O O
midwestern O O O O
USA O O O O
with O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
dilated O O O O
vestibular O O O O
aqueducts O O O O
identified O O O O
three O O O O
people O O O O
( O O O O
15 O O O O
% O O O O
) O O O O
with O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
whether O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
differ O O O O
functionally O O O O
from O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
compared O O O O
three O O O O
common O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
allele O O O O
variants O O O O
( O O O O
L236P O O O O
, O O O O
T416P O O O O
and O O O O
E384G O O O O
) O O O O
, O O O O
with O O O O
three O O O O
PDS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
reported O O O O
only O O O O
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndromic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hearing O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
V480D O O O O
, O O O O
V653A O O O O
and O O O O
I490L O O O O
/ O O O O
G497S O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
associated O O O O
with O O O O
Pendred B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
complete O O O O
loss O O O O
of O O O O
pendrin O O O O
- O O O O
induced O O O O
chloride O O O O
and O O O O
iodide O O O O
transport O O O O
, O O O O
while O O O O
alleles O O O O
unique O O O O
to O O O O
people O O O O
with O O O O
DFNB4 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
able O O O O
to O O O O
transport O O O O
both O O O O
iodide O O O O
and O O O O
chloride O O O O
, O O O O
albeit O O O O
at O O O O
a O O O O
much O O O O
lower O O O O
level O O O O
than O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
pendrin O O O O
. O O O O
    
We O O O O
hypothesize O O O O
that O O O O
this O O O O
residual O O O O
level O O O O
of O O O O
anion O O O O
transport O O O O
is O O O O
sufficient O O O O
to O O O O
eliminate O O O O
or O O O O
postpone O O O O
the O O O O
onset O O O O
of O O O O
goiter B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
DFNB4 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
propose O O O O
a O O O O
model O O O O
for O O O O
pendrin O O O O
function O O O O
in O O O O
the O O O O
thyroid O O O O
in O O O O
which O O O O
pendrin O O O O
transports O O O O
iodide O O O O
across O O O O
the O O O O
apical O O O O
membrane O O O O
of O O O O
the O O O O
thyrocyte O O O O
into O O O O
the O O O O
colloid O O O O
space O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
factor O O O O
IX O O O O
gene O O O O
as O O O O
germline O O O O
mutagen O O O O
test O O O O
: O O O O
samples O O O O
from O O O O
Mainland O O O O
China O O O O
have O O O O
the O O O O
putatively O O O O
endogenous O O O O
pattern O O O O
of O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
are O O O O
the O O O O
major O O O O
source O O O O
of O O O O
genetic O O O O
variation O O O O
that O O O O
allows O O O O
a O O O O
species O O O O
to O O O O
evolve O O O O
over O O O O
time O O O O
but O O O O
at O O O O
the O O O O
cost O O O O
of O O O O
Mendelian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
genetic O O O O
predisposition O O O O
to O O O O
multifactorial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Previous O O O O
analyses O O O O
have O O O O
revealed O O O O
that O O O O
the O O O O
pattern O O O O
of O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
factor O O O O
IX O O O O
gene O O O O
( O O O O
F9 O O O O
) O O O O
is O O O O
similar O O O O
among O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
ethnically O O O O
and O O O O
geographically O O O O
diverse O O O O
populations O O O O
and O O O O
compatible O O O O
with O O O O
the O O O O
ancient O O O O
pattern O O O O
that O O O O
has O O O O
shaped O O O O
the O O O O
mammalian O O O O
genome O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
compare O O O O
the O O O O
pattern O O O O
of O O O O
germline O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
population O O O O
of O O O O
hemophilia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
B O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
from O O O O
Mainland O O O O
China O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
66 O O O O
) O O O O
to O O O O
that O O O O
in O O O O
U O O O O
. O O O O
    
S O O O O
. O O O O
    
Caucasians O O O O
, O O O O
Blacks O O O O
, O O O O
and O O O O
Mexican O O O O
Hispanics O O O O
and O O O O
stratify O O O O
by O O O O
disease O O O O
severity O O O O
and O O O O
ethnicity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
similar O O O O
pattern O O O O
of O O O O
germline O O O O
mutation O O O O
in O O O O
all O O O O
ethnic O O O O
groups O O O O
studied O O O O
to O O O O
date O O O O
provides O O O O
additional O O O O
data O O O O
compatible O O O O
with O O O O
the O O O O
inference O O O O
that O O O O
endogenous O O O O
processes O O O O
predominate O O O O
in O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Fas O O O O
preassociation O O O O
required O O O O
for O O O O
apoptosis O O O O
signaling O O O O
and O O O O
dominant O O O O
inhibition O O O O
by O O O O
pathogenic O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Heterozygous O O O O
mutations O O O O
encoding O O O O
abnormal O O O O
forms O O O O
of O O O O
the O O O O
death O O O O
receptor O O O O
Fas O O O O
dominantly O O O O
interfere O O O O
with O O O O
Fas O O O O
- O O O O
induced O O O O
lymphocyte O O O O
apoptosis O O O O
in O O O O
human O O O O
autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoproliferative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
effect O O O O
, O O O O
rather O O O O
than O O O O
depending O O O O
on O O O O
ligand O O O O
- O O O O
induced O O O O
receptor O O O O
oligomerization O O O O
, O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
stem O O O O
from O O O O
ligand O O O O
- O O O O
independent O O O O
interaction O O O O
of O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
and O O O O
mutant O O O O
Fas O O O O
receptors O O O O
through O O O O
a O O O O
specific O O O O
region O O O O
in O O O O
the O O O O
extracellular O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
Preassociated O O O O
Fas O O O O
complexes O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
living O O O O
cells O O O O
by O O O O
means O O O O
of O O O O
fluorescence O O O O
resonance O O O O
energy O O O O
transfer O O O O
between O O O O
variants O O O O
of O O O O
green O O O O
fluorescent O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
show O O O O
that O O O O
formation O O O O
of O O O O
preassociated O O O O
receptor O O O O
complexes O O O O
is O O O O
necessary O O O O
for O O O O
Fas O O O O
signaling O O O O
and O O O O
dominant O O O O
interference O O O O
in O O O O
human O O O O
disease O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Determination O O O O
of O O O O
carrier O O O O
status O O O O
for O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
flow O O O O
cytometric O O O O
analysis O O O O
of O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
expression O O O O
in O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
mononuclear O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
defects O O O O
in O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
( O O O O
WASP O O O O
) O O O O
gene O O O O
on O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
study O O O O
disclosed O O O O
that O O O O
flow O O O O
cytometric O O O O
analysis O O O O
of O O O O
intracellular O O O O
WASP O O O O
expression O O O O
( O O O O
FCM O O O O
- O O O O
WASP O O O O
analysis O O O O
) O O O O
in O O O O
lymphocytes O O O O
was O O O O
useful O O O O
for O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Lymphocytes O O O O
from O O O O
all O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
showed O O O O
WASPdim O O O O
instead O O O O
of O O O O
WASPbright O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
FCM O O O O
- O O O O
WASP O O O O
analysis O O O O
in O O O O
monocytes O O O O
could O O O O
be O O O O
a O O O O
useful O O O O
tool O O O O
for O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carrier O O O O
diagnosis O O O O
. O O O O
    
Monocytes O O O O
from O O O O
all O O O O
nine O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carriers O O O O
showed O O O O
varied O O O O
population O O O O
of O O O O
WASPdim O O O O
together O O O O
with O O O O
WASPbright O O O O
. O O O O
    
None O O O O
of O O O O
control O O O O
individuals O O O O
possessed O O O O
the O O O O
WASPdim O O O O
population O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
lymphocytes O O O O
from O O O O
all O O O O
the O O O O
carriers O O O O
except O O O O
two O O O O
lacked O O O O
the O O O O
WASPdim O O O O
population O O O O
. O O O O
    
The O O O O
difference O O O O
of O O O O
the O O O O
WASPdim O O O O
population O O O O
in O O O O
monocytes O O O O
and O O O O
lymphocytes O O O O
observed O O O O
in O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carriers O O O O
suggests O O O O
that O O O O
WASP O O O O
plays O O O O
a O O O O
more O O O O
critical O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
lymphocytes O O O O
than O O O O
in O O O O
that O O O O
of O O O O
monocytes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
studies O O O O
suggest O O O O
that O O O O
a O O O O
skewed O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosomal O O O O
inactivation O O O O
pattern O O O O
observed O O O O
in O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carrier O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
cells O O O O
is O O O O
not O O O O
fixed O O O O
at O O O O
the O O O O
hemopoietic O O O O
stem O O O O
cell O O O O
level O O O O
but O O O O
progresses O O O O
after O O O O
the O O O O
lineage O O O O
commitment O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Restoration O O O O
of O O O O
photoreceptor O O O O
ultrastructure O O O O
and O O O O
function O O O O
in O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
slow O O O O
mice O O O O
by O O O O
gene O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
Prph2 O O O O
encodes O O O O
a O O O O
photoreceptor O O O O
- O O O O
specific O O O O
membrane O O O O
glycoprotein O O O O
, O O O O
peripherin O O O O
- O O O O
2 O O O O
( O O O O
also O O O O
known O O O O
as O O O O
peripherin O O O O
/ O O O O
rds O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
inserted O O O O
into O O O O
the O O O O
rims O O O O
of O O O O
photoreceptor O O O O
outer O O O O
segment O O O O
discs O O O O
in O O O O
a O O O O
complex O O O O
with O O O O
rom O O O O
- O O O O
1 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
complex O O O O
is O O O O
necessary O O O O
for O O O O
the O O O O
stabilization O O O O
of O O O O
the O O O O
discs O O O O
, O O O O
which O O O O
are O O O O
renewed O O O O
constantly O O O O
throughout O O O O
life O O O O
, O O O O
and O O O O
which O O O O
contain O O O O
the O O O O
visual O O O O
pigments O O O O
necessary O O O O
for O O O O
photon O O O O
capture O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
Prph2 O O O O
have O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
result O O O O
in O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
photoreceptor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
including O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pigmentosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
macular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
common O O O O
feature O O O O
of O O O O
these O O O O
diseases O O O O
is O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
photoreceptor O O O O
function O O O O
, O O O O
also O O O O
seen O O O O
in O O O O
the O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
slow O O O O
( O O O O
rds O O O O
or O O O O
Prph2 O O O O
Rd2 O O O O
/ O O O O
Rd2 O O O O
) O O O O
mouse O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
 O O O O
mutation O O O O
in O O O O
Prph2 O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
complete O O O O
failure O O O O
to O O O O
develop O O O O
photoreceptor O O O O
discs O O O O
and O O O O
outer O O O O
segments O O O O
, O O O O
downregulation O O O O
of O O O O
rhodopsin O O O O
and O O O O
apoptotic O O O O
loss O O O O
of O O O O
photoreceptor O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
The O O O O
electroretinograms O O O O
( O O O O
ERGs O O O O
) O O O O
of O O O O
Prph2Rd2 O O O O
/ O O O O
Rd2 O O O O
mice O O O O
have O O O O
greatly O O O O
diminished O O O O
a O O O O
- O O O O
wave O O O O
and O O O O
b O O O O
- O O O O
wave O O O O
amplitudes O O O O
, O O O O
which O O O O
decline O O O O
to O O O O
virtually O O O O
undetectable O O O O
concentrations O O O O
by O O O O
two O O O O
months O O O O
. O O O O
    
Subretinal O O O O
injection O O O O
of O O O O
recombinant O O O O
adeno O O O O
- O O O O
associated O O O O
virus O O O O
( O O O O
AAV O O O O
) O O O O
encoding O O O O
a O O O O
Prph2 O O O O
transgene O O O O
results O O O O
in O O O O
stable O O O O
generation O O O O
of O O O O
outer O O O O
segment O O O O
structures O O O O
and O O O O
formation O O O O
of O O O O
new O O O O
stacks O O O O
of O O O O
discs O O O O
containing O O O O
both O O O O
perpherin O O O O
- O O O O
2 O O O O
and O O O O
rhodopsin O O O O
, O O O O
which O O O O
in O O O O
many O O O O
cases O O O O
are O O O O
morphologically O O O O
similar O O O O
to O O O O
normal O O O O
outer O O O O
segments O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
the O O O O
re O O O O
- O O O O
establishment O O O O
of O O O O
the O O O O
structural O O O O
integrity O O O O
of O O O O
the O O O O
photoreceptor O O O O
layer O O O O
also O O O O
results O O O O
in O O O O
electrophysiological O O O O
correction O O O O
. O O O O
    
These O O O O
studies O O O O
demonstrate O O O O
for O O O O
the O O O O
first O O O O
time O O O O
that O O O O
a O O O O
complex O O O O
ultrastructural O O O O
cell O O O O
defect O O O O
can O O O O
be O O O O
corrected O O O O
both O O O O
morphologically O O O O
and O O O O
functionally O O O O
by O O O O
in O O O O
vivo O O O O
gene O O O O
transfer O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
fibrinogen O O O O
aalpha O O O O
gene O O O O
account O O O O
for O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
cases O O O O
of O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
afibrinogenemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
afibrinogenemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
, O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
the O O O O
complete O O O O
absence O O O O
of O O O O
detectable O O O O
fibrinogen O O O O
. O O O O
    
We O O O O
previously O O O O
identified O O O O
the O O O O
first O O O O
causative O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
nonconsanguineous O O O O
Swiss O O O O
family O O O O
; O O O O
the O O O O
4 O O O O
affected O O O O
persons O O O O
have O O O O
homozygous O O O O
deletions O O O O
of O O O O
approximately O O O O
11 O O O O
kb O O O O
of O O O O
the O O O O
fibrinogen O O O O
alpha O O O O
( O O O O
FGA O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Haplotype O O O O
data O O O O
implied O O O O
that O O O O
these O O O O
deletions O O O O
occurred O O O O
on O O O O
distinct O O O O
ancestral O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
this O O O O
region O O O O
may O O O O
be O O O O
susceptible O O O O
to O O O O
deletion O O O O
by O O O O
a O O O O
common O O O O
mechanism O O O O
. O O O O
    
We O O O O
subsequently O O O O
showed O O O O
that O O O O
all O O O O
the O O O O
deletions O O O O
were O O O O
identical O O O O
to O O O O
the O O O O
base O O O O
pair O O O O
and O O O O
probably O O O O
resulted O O O O
from O O O O
a O O O O
nonhomologous O O O O
recombination O O O O
mediated O O O O
by O O O O
7 O O O O
- O O O O
bp O O O O
direct O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
collected O O O O
data O O O O
on O O O O
13 O O O O
additional O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
to O O O O
identify O O O O
the O O O O
causative O O O O
mutations O O O O
and O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
the O O O O
11 O O O O
- O O O O
kb O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
A O O O O
common O O O O
recurrent O O O O
mutation O O O O
, O O O O
at O O O O
the O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
of O O O O
FGA O O O O
intron O O O O
4 O O O O
( O O O O
IVS4 O O O O
+ O O O O
1 O O O O
G O O O O
> O O O O
T O O O O
) O O O O
, O O O O
accounted O O O O
for O O O O
14 O O O O
of O O O O
the O O O O
26 O O O O
( O O O O
54 O O O O
% O O O O
) O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
One O O O O
patient O O O O
was O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
previously O O O O
identified O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
more O O O O
frameshift O O O O
mutations O O O O
, O O O O
2 O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
second O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutation O O O O
were O O O O
also O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Consequently O O O O
, O O O O
86 O O O O
% O O O O
of O O O O
afibrinogenemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
analyzed O O O O
to O O O O
date O O O O
have O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
of O O O O
FGA O O O O
, O O O O
though O O O O
mutations O O O O
in O O O O
all O O O O
3 O O O O
fibrinogen O O O O
genes O O O O
, O O O O
FGG O O O O
, O O O O
FGA O O O O
, O O O O
and O O O O
FGB O O O O
, O O O O
might O O O O
be O O O O
predicted O O O O
to O O O O
cause O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
afibrinogenemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
the O O O O
CUG O O O O
triplet O O O O
repeats O O O O
in O O O O
splicing O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
DMPK O O O O
exon O O O O
and O O O O
altered O O O O
cytoplasmic O O O O
DMPK O O O O
mRNA O O O O
isoform O O O O
ratios O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mechanism O O O O
by O O O O
which O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
expansion O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
UTR O O O O
of O O O O
the O O O O
DMPK O O O O
gene O O O O
causes O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
four O O O O
RNA O O O O
splicing O O O O
factors O O O O
- O O O O
- O O O O
hnRNP O O O O
C O O O O
, O O O O
U2AF O O O O
( O O O O
U2 O O O O
auxiliary O O O O
factor O O O O
) O O O O
, O O O O
PTB O O O O
( O O O O
polypyrimidine O O O O
tract O O O O
binding O O O O
protein O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
PSF O O O O
( O O O O
PTB O O O O
associated O O O O
splicing O O O O
factor O O O O
) O O O O
- O O O O
- O O O O
that O O O O
bind O O O O
to O O O O
two O O O O
short O O O O
regions O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
( O O O O
CUG O O O O
) O O O O
n O O O O
, O O O O
and O O O O
found O O O O
a O O O O
novel O O O O
3 O O O O
DMPK O O O O
exon O O O O
resulting O O O O
in O O O O
an O O O O
mRNA O O O O
lacking O O O O
the O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
We O O O O
propose O O O O
that O O O O
the O O O O
( O O O O
CUG O O O O
) O O O O
n O O O O
is O O O O
an O O O O
essential O O O O
cis O O O O
acting O O O O
element O O O O
for O O O O
this O O O O
splicing O O O O
event O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
to O O O O
( O O O O
CUG O O O O
) O O O O
n O O O O
containing O O O O
mRNAs O O O O
, O O O O
the O O O O
novel O O O O
isoform O O O O
is O O O O
not O O O O
retained O O O O
in O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
imbalances O O O O
in O O O O
relative O O O O
levels O O O O
of O O O O
cytoplasmic O O O O
DMPK O O O O
mRNA O O O O
isoforms O O O O
and O O O O
a O O O O
new O O O O
dominant O O O O
effect O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
on O O O O
DMPK O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Expression O O O O
and O O O O
imprinting O O O O
of O O O O
MAGEL2 O O O O
suggest O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
homologous O O O O
murine O O O O
imprinting O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
expression O O O O
of O O O O
imprinted O O O O
genes O O O O
in O O O O
chromosome O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
. O O O O
    
Affected O O O O
individuals O O O O
exhibit O O O O
neonatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypotonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
developmental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
delay O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
childhood B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
onset O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
obesity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Necdin O O O O
, O O O O
a O O O O
protein O O O O
implicated O O O O
in O O O O
the O O O O
terminal O O O O
differentiation O O O O
of O O O O
neurons O O O O
, O O O O
is O O O O
the O O O O
only O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
candidate O O O O
gene O O O O
to O O O O
reduce O O O O
viability O O O O
when O O O O
disrupted O O O O
in O O O O
a O O O O
mouse O O O O
model O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
characterized O O O O
MAGEL2 O O O O
( O O O O
also O O O O
known O O O O
as O O O O
NDNL1 O O O O
) O O O O
, O O O O
a O O O O
gene O O O O
with O O O O
51 O O O O
% O O O O
amino O O O O
acid O O O O
sequence O O O O
similarity O O O O
to O O O O
necdin O O O O
and O O O O
located O O O O
41 O O O O
kb O O O O
distal O O O O
to O O O O
NDN O O O O
in O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deletion O O O O
region O O O O
. O O O O
    
MAGEL2 O O O O
is O O O O
expressed O O O O
predominantly O O O O
in O O O O
brain O O O O
, O O O O
the O O O O
primary O O O O
tissue O O O O
affected O O O O
in O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
in O O O O
several O O O O
fetal O O O O
tissues O O O O
as O O O O
shown O O O O
by O O O O
northern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
MAGEL2 O O O O
is O O O O
imprinted O O O O
with O O O O
monoallelic O O O O
expression O O O O
in O O O O
control O O O O
brain O O O O
, O O O O
and O O O O
paternal O O O O
- O O O O
only O O O O
expression O O O O
in O O O O
the O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
as O O O O
demonstrated O O O O
by O O O O
its O O O O
lack O O O O
of O O O O
expression O O O O
in O O O O
brain O O O O
from O O O O
a O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
affected O O O O
individual O O O O
. O O O O
    
The O O O O
orthologous O O O O
mouse O O O O
gene O O O O
( O O O O
Magel2 O O O O
) O O O O
is O O O O
located O O O O
within O O O O
150 O O O O
kb O O O O
of O O O O
NDN O O O O
, O O O O
is O O O O
imprinted O O O O
with O O O O
paternal O O O O
- O O O O
only O O O O
expression O O O O
and O O O O
is O O O O
expressed O O O O
predominantly O O O O
in O O O O
late O O O O
developmental O O O O
stages O O O O
and O O O O
adult O O O O
brain O O O O
as O O O O
shown O O O O
by O O O O
northern O O O O
blotting O O O O
, O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
and O O O O
whole O O O O
- O O O O
mount O O O O
RNA O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
. O O O O
    
Magel2 O O O O
distribution O O O O
partially O O O O
overlaps O O O O
that O O O O
of O O O O
NDN O O O O
, O O O O
with O O O O
strong O O O O
expression O O O O
being O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
in O O O O
mid O O O O
- O O O O
gestation O O O O
mouse O O O O
embryos O O O O
by O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
. O O O O
    
We O O O O
hypothesize O O O O
that O O O O
, O O O O
although O O O O
loss O O O O
of O O O O
necdin O O O O
expression O O O O
may O O O O
be O O O O
important O O O O
in O O O O
the O O O O
neonatal O O O O
presentation O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
loss O O O O
of O O O O
MAGEL2 O O O O
may O O O O
be O O O O
critical O O O O
to O O O O
abnormalities B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
brain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
development O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
dysmorphic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
features O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Retinoschisin O O O O
, O O O O
the O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoschisis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
, O O O O
is O O O O
a O O O O
secreted O O O O
photoreceptor O O O O
protein O O O O
, O O O O
and O O O O
is O O O O
expressed O O O O
and O O O O
released O O O O
by O O O O
Weri O O O O
- O O O O
Rb1 O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoschisis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
microcystic O O O O
- O O O O
like O O O O
changes O O O O
of O O O O
the O O O O
macular O O O O
region O O O O
and O O O O
schisis O O O O
within O O O O
the O O O O
inner O O O O
retinal O O O O
layers O O O O
, O O O O
leading O O O O
to O O O O
visual B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deterioration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
males O O O O
. O O O O
    
Many O O O O
missense O O O O
and O O O O
protein O O O O
- O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
causative O O O O
gene O O O O
RS1 O O O O
have O O O O
now O O O O
been O O O O
identified O O O O
and O O O O
are O O O O
thought O O O O
to O O O O
be O O O O
inactivating O O O O
. O O O O
    
RS1 O O O O
encodes O O O O
a O O O O
224 O O O O
amino O O O O
acid O O O O
protein O O O O
, O O O O
retinoschisin O O O O
, O O O O
which O O O O
contains O O O O
a O O O O
discoidin O O O O
domain O O O O
but O O O O
is O O O O
of O O O O
unknown O O O O
function O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
generated O O O O
a O O O O
polyclonal O O O O
antibody O O O O
against O O O O
a O O O O
peptide O O O O
from O O O O
a O O O O
unique O O O O
region O O O O
within O O O O
retinoschisin O O O O
, O O O O
which O O O O
detects O O O O
a O O O O
protein O O O O
of O O O O
approximately O O O O
28 O O O O
kDa O O O O
in O O O O
retinal O O O O
samples O O O O
reduced O O O O
with O O O O
dithiothreitol O O O O
, O O O O
but O O O O
multimers O O O O
sized O O O O
> O O O O
40 O O O O
kDa O O O O
under O O O O
non O O O O
- O O O O
reducing O O O O
conditions O O O O
. O O O O
    
A O O O O
screen O O O O
of O O O O
human O O O O
tissues O O O O
with O O O O
this O O O O
antibody O O O O
reveals O O O O
retinoschisin O O O O
to O O O O
be O O O O
retina O O O O
specific O O O O
and O O O O
the O O O O
antibody O O O O
detects O O O O
a O O O O
protein O O O O
of O O O O
similar O O O O
size O O O O
in O O O O
bovine O O O O
and O O O O
murine O O O O
retinae O O O O
. O O O O
    
We O O O O
investigated O O O O
the O O O O
expression O O O O
pattern O O O O
in O O O O
the O O O O
retina O O O O
of O O O O
both O O O O
RS1 O O O O
mRNA O O O O
( O O O O
using O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
with O O O O
riboprobes O O O O
) O O O O
and O O O O
retinoschisin O O O O
( O O O O
using O O O O
immunohistochemistry O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
antisense O O O O
riboprobe O O O O
detected O O O O
RS1 O O O O
mRNA O O O O
only O O O O
in O O O O
the O O O O
photoreceptor O O O O
layer O O O O
but O O O O
the O O O O
protein O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
was O O O O
present O O O O
both O O O O
in O O O O
the O O O O
photoreceptors O O O O
and O O O O
within O O O O
the O O O O
inner O O O O
portions O O O O
of O O O O
the O O O O
retina O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
differentiated O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
( O O O O
Weri O O O O
- O O O O
Rb1 O O O O
cells O O O O
) O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
express O O O O
RS1 O O O O
mRNA O O O O
and O O O O
to O O O O
release O O O O
retinoschisin O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
retinoschisin O O O O
is O O O O
released O O O O
by O O O O
photo O O O O
- O O O O
receptors O O O O
and O O O O
has O O O O
functions O O O O
within O O O O
the O O O O
inner O O O O
retinal O O O O
layers O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoschisis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
abnormalities O O O O
in O O O O
a O O O O
putative O O O O
secreted O O O O
photoreceptor O O O O
protein O O O O
and O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
example O O O O
of O O O O
a O O O O
secreted O O O O
photo O O O O
- O O O O
receptor O O O O
protein O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Study O O O O
of O O O O
the O O O O
voltage O O O O
- O O O O
gated O O O O
sodium O O O O
channel O O O O
beta O O O O
1 O O O O
subunit O O O O
gene O O O O
( O O O O
SCN1B O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
benign B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
familial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infantile O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
convulsions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
BFIC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Benign B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
familial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infantile O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
convulsions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
BFIC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epilepsy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
syndrome O O O O
has O O O O
been O O O O
recently O O O O
described O O O O
in O O O O
Italian O O O O
and O O O O
French O O O O
pedigrees O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
present O O O O
with O O O O
partial O O O O
, O O O O
then O O O O
generalized O O O O
seizures O O O O
, O O O O
with O O O O
onset O O O O
at O O O O
age O O O O
three O O O O
months O O O O
. O O O O
    
The O O O O
seizures O O O O
usually O O O O
spontaneously O O O O
cease O O O O
after O O O O
one O O O O
year O O O O
without O O O O
treatment O O O O
, O O O O
leaving O O O O
no O O O O
neurological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
mapped O O O O
BFIC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O O O O
chromosome O O O O
19q O O O O
in O O O O
five O O O O
Italian O O O O
pedigrees O O O O
. O O O O
    
The O O O O
sodium O O O O
channel O O O O
beta1 O O O O
subunit O O O O
gene O O O O
( O O O O
SCN1B O O O O
) O O O O
maps O O O O
to O O O O
this O O O O
candidate O O O O
region O O O O
and O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
one O O O O
Australian O O O O
pedigree O O O O
with O O O O
generalized B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
epilepsy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
febrile O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seizures O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
"""" O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
plus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
"""" O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GEFS O O O O
+ O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
family O O O O
, O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
SCN1B O O O O
cosegregates O O O O
with O O O O
the O O O O
GEFS O O O O
+ O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
BFIC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
GEFS O O O O
+ O O O O
have O O O O
clinical O O O O
features O O O O
in O O O O
common O O O O
, O O O O
therefore O O O O
SCN1B O O O O
is O O O O
a O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
BFIC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
SCN1B O O O O
exons O O O O
1 O O O O
, O O O O
2 O O O O
, O O O O
3 O O O O
, O O O O
4 O O O O
, O O O O
and O O O O
5 O O O O
, O O O O
using O O O O
four O O O O
SSCP O O O O
methods O O O O
in O O O O
10 O O O O
Caucasian O O O O
BFIC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
probands O O O O
of O O O O
Western O O O O
Europe O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
no O O O O
exon O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
One O O O O
variant O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
intron O O O O
5 O O O O
( O O O O
IVS5 O O O O
- O O O O
10C O O O O
> O O O O
G O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
did O O O O
not O O O O
segregate O O O O
with O O O O
BFIC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
% O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
A O O O O
second O O O O
variant O O O O
in O O O O
intron O O O O
5 O O O O
was O O O O
identified O O O O
( O O O O
IVS5 O O O O
+ O O O O
30G O O O O
> O O O O
A O O O O
) O O O O
. O O O O
    
It O O O O
was O O O O
rare O O O O
, O O O O
as O O O O
not O O O O
observed O O O O
in O O O O
controls O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
segregating O O O O
with O O O O
the O O O O
BFIC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
Inactivation O O O O
of O O O O
germline O O O O
mutant O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
by O O O O
attenuated O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
: O O O O
a O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
familial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
APC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
result O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
with O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
typically O O O O
develop O O O O
hundreds O O O O
to O O O O
thousands O O O O
of O O O O
benign B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
subset O O O O
of O O O O
germline O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
results O O O O
in O O O O
an O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
FAP O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AFAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
phenotype O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
patients O O O O
develop O O O O
fewer O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
develop O O O O
them O O O O
at O O O O
an O O O O
older O O O O
age O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
a O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
locations O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
germline O O O O
mutations O O O O
and O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
AFAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
has O O O O
been O O O O
well O O O O
documented O O O O
, O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
AFAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
has O O O O
not O O O O
been O O O O
well O O O O
defined O O O O
. O O O O
    
We O O O O
investigated O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
AFAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
patients O O O O
carrying O O O O
a O O O O
mutant O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
allele O O O O
( O O O O
APC O O O O
( O O O O
AS9 O O O O
) O O O O
) O O O O
that O O O O
has O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
alternatively O O O O
spliced O O O O
region O O O O
of O O O O
exon O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
APC O O O O
( O O O O
AS9 O O O O
) O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
down O O O O
- O O O O
regulate O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
- O O O O
regulated O O O O
transcription O O O O
, O O O O
the O O O O
major O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
suppressor O O O O
function O O O O
of O O O O
APC O O O O
, O O O O
as O O O O
did O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
APC O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
analysis O O O O
showed O O O O
that O O O O
both O O O O
APC O O O O
( O O O O
AS9 O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
were O O O O
somatically O O O O
mutated O O O O
in O O O O
most O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
these O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Functional O O O O
analysis O O O O
showed O O O O
that O O O O
4666insA O O O O
, O O O O
a O O O O
common O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
in O O O O
APC O O O O
( O O O O
AS9 O O O O
) O O O O
in O O O O
these O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
did O O O O
not O O O O
inactivate O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
APC O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
carriers O O O O
of O O O O
APC O O O O
( O O O O
AS9 O O O O
) O O O O
develop O O O O
fewer O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
than O O O O
do O O O O
typical O O O O
patients O O O O
with O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
because O O O O
somatic O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
both O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
is O O O O
necessary O O O O
for O O O O
colorectal O O O O
tumorigenesis O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
these O O O O
patients O O O O
develop O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
more O O O O
frequently O O O O
than O O O O
does O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
because O O O O
APC O O O O
( O O O O
AS9 O O O O
) O O O O
is O O O O
inactivated O O O O
by O O O O
mutations O O O O
that O O O O
do O O O O
not O O O O
inactivate O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
APC O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Iron O O O O
- O O O O
dependent O O O O
self O O O O
- O O O O
assembly O O O O
of O O O O
recombinant O O O O
yeast O O O O
frataxin O O O O
: O O O O
implications O O O O
for O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Frataxin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
the O O O O
primary O O O O
cause O O O O
of O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cardiodegenerative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurodegenerative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Frataxin O O O O
is O O O O
a O O O O
nuclear O O O O
- O O O O
encoded O O O O
mitochondrial O O O O
protein O O O O
that O O O O
is O O O O
widely O O O O
conserved O O O O
among O O O O
eukaryotes O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
yeast O O O O
frataxin O O O O
homologue O O O O
( O O O O
Yfh1p O O O O
) O O O O
results O O O O
in O O O O
mitochondrial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
iron O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
accumulation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
hypersensitivity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
oxidative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
stress O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Increased O O O O
iron O O O O
deposition O O O O
and O O O O
evidence O O O O
of O O O O
oxidative O O O O
damage O O O O
have O O O O
also O O O O
been O O O O
observed O O O O
in O O O O
cardiac O O O O
tissue O O O O
and O O O O
cultured O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
indicate O O O O
that O O O O
frataxin O O O O
is O O O O
essential O O O O
for O O O O
mitochondrial O O O O
iron O O O O
homeostasis O O O O
and O O O O
protection O O O O
from O O O O
iron O O O O
- O O O O
induced O O O O
formation O O O O
of O O O O
free O O O O
radicals O O O O
. O O O O
    
The O O O O
functional O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
frataxin O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
is O O O O
still O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
expressed O O O O
the O O O O
mature O O O O
form O O O O
of O O O O
Yfh1p O O O O
( O O O O
mYfh1p O O O O
) O O O O
in O O O O
Escherichia O O O O
coli O O O O
and O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
its O O O O
function O O O O
in O O O O
vitro O O O O
. O O O O
    
Isolated O O O O
mYfh1p O O O O
is O O O O
a O O O O
soluble O O O O
monomer O O O O
( O O O O
13 O O O O
, O O O O
783 O O O O
Da O O O O
) O O O O
that O O O O
contains O O O O
no O O O O
iron O O O O
and O O O O
shows O O O O
no O O O O
significant O O O O
tendency O O O O
to O O O O
self O O O O
- O O O O
associate O O O O
. O O O O
    
Aerobic O O O O
addition O O O O
of O O O O
ferrous O O O O
iron O O O O
to O O O O
mYfh1p O O O O
results O O O O
in O O O O
assembly O O O O
of O O O O
regular O O O O
spherical O O O O
multimers O O O O
with O O O O
a O O O O
molecular O O O O
mass O O O O
of O O O O
approximately O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
MDa O O O O
( O O O O
megadaltons O O O O
) O O O O
and O O O O
a O O O O
diameter O O O O
of O O O O
13 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
2 O O O O
nm O O O O
. O O O O
    
Each O O O O
multimer O O O O
consists O O O O
of O O O O
approximately O O O O
60 O O O O
subunits O O O O
and O O O O
can O O O O
sequester O O O O
> O O O O
3 O O O O
, O O O O
000 O O O O
atoms O O O O
of O O O O
iron O O O O
. O O O O
    
Titration O O O O
of O O O O
mYfh1p O O O O
with O O O O
increasing O O O O
iron O O O O
concentrations O O O O
supports O O O O
a O O O O
stepwise O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
multimer O O O O
assembly O O O O
. O O O O
    
Sequential O O O O
addition O O O O
of O O O O
an O O O O
iron O O O O
chelator O O O O
and O O O O
a O O O O
reducing O O O O
agent O O O O
results O O O O
in O O O O
quantitative O O O O
iron O O O O
release O O O O
with O O O O
concomitant O O O O
disassembly O O O O
of O O O O
the O O O O
multimer O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
mYfh1p O O O O
sequesters O O O O
iron O O O O
in O O O O
an O O O O
available O O O O
form O O O O
. O O O O
    
In O O O O
yeast O O O O
mitochondria O O O O
, O O O O
native O O O O
mYfh1p O O O O
exists O O O O
as O O O O
monomer O O O O
and O O O O
a O O O O
higher O O O O
- O O O O
order O O O O
species O O O O
with O O O O
a O O O O
molecular O O O O
weight O O O O
> O O O O
600 O O O O
, O O O O
000 O O O O
. O O O O
    
After O O O O
addition O O O O
of O O O O
( O O O O
55 O O O O
) O O O O
Fe O O O O
to O O O O
the O O O O
medium O O O O
, O O O O
immunoprecipitates O O O O
of O O O O
this O O O O
species O O O O
contain O O O O
> O O O O
16 O O O O
atoms O O O O
of O O O O
( O O O O
55 O O O O
) O O O O
Fe O O O O
per O O O O
molecule O O O O
of O O O O
mYfh1p O O O O
. O O O O
    
We O O O O
propose O O O O
that O O O O
iron O O O O
- O O O O
dependent O O O O
self O O O O
- O O O O
assembly O O O O
of O O O O
recombinant O O O O
mYfh1p O O O O
reflects O O O O
a O O O O
physiological O O O O
role O O O O
for O O O O
frataxin O O O O
in O O O O
mitochondrial O O O O
iron O O O O
sequestration O O O O
and O O O O
bioavailability O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
pleckstrin O O O O
homology O O O O
( O O O O
PH O O O O
) O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
FGD1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
an O O O O
Italian O O O O
family O O O O
with O O O O
faciogenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Aarskog B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Scott O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Aarskog B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Scott O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterised O O O O
by O O O O
short B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
stature O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
multiple O O O O
facial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
limb O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genital O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
gene O O O O
, O O O O
FGD1 O O O O
, O O O O
altered O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
AAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
and O O O O
found O O O O
to O O O O
encode O O O O
a O O O O
protein O O O O
with O O O O
homology O O O O
to O O O O
Rho O O O O
/ O O O O
Rac O O O O
guanine O O O O
nucleotide O O O O
exchange O O O O
factors O O O O
( O O O O
Rho O O O O
/ O O O O
Rac O O O O
GEF O O O O
) O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
since O O O O
this O O O O
original O O O O
report O O O O
on O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
mutated O O O O
FGD1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
an O O O O
AAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
, O O O O
no O O O O
additional O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
FGD1 O O O O
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analysed O O O O
13 O O O O
independent O O O O
patients O O O O
with O O O O
clinical O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
AAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
One O O O O
patient O O O O
presented O O O O
a O O O O
mutation O O O O
that O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
nucleotide O O O O
change O O O O
in O O O O
exon O O O O
10 O O O O
of O O O O
the O O O O
FGD1 O O O O
gene O O O O
( O O O O
G2559 O O O O
> O O O O
A O O O O
) O O O O
substituting O O O O
a O O O O
Gln O O O O
for O O O O
Arg O O O O
in O O O O
position O O O O
610 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
segregate O O O O
with O O O O
the O O O O
AAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
in O O O O
affected O O O O
males O O O O
and O O O O
carrier O O O O
females O O O O
in O O O O
the O O O O
family O O O O
of O O O O
this O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
Interestingly O O O O
, O O O O
Arg O O O O
- O O O O
610 O O O O
is O O O O
located O O O O
within O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
pleckstrin O O O O
homology O O O O
( O O O O
PH O O O O
) O O O O
domains O O O O
of O O O O
the O O O O
FGD1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
it O O O O
corresponds O O O O
to O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
residue O O O O
which O O O O
has O O O O
been O O O O
involved O O O O
in O O O O
InsP O O O O
binding O O O O
in O O O O
PH O O O O
domains O O O O
of O O O O
other O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
The O O O O
same O O O O
residue O O O O
is O O O O
often O O O O
mutated O O O O
in O O O O
the O O O O
Brutons O O O O
tyrosine O O O O
kinase O O O O
( O O O O
Btk O O O O
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
agammaglobulinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
Arg610Gln O O O O
mutation O O O O
represents O O O O
the O O O O
first O O O O
case O O O O
of O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
PH O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
FGD1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
additional O O O O
evidence O O O O
that O O O O
mutations O O O O
in O O O O
PH O O O O
domains O O O O
can O O O O
be O O O O
associated O O O O
to O O O O
human O O O O
diseases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Amino O O O O
- O O O O
terminal O O O O
fragments O O O O
of O O O O
mutant O O O O
huntingtin O O O O
show O O O O
selective O O O O
accumulation O O O O
in O O O O
striatal O O O O
neurons O O O O
and O O O O
synaptic O O O O
toxicity O O O O
. O O O O
    
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
glutamine O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
amino O O O O
- O O O O
terminal O O O O
region O O O O
of O O O O
huntingtin O O O O
. O O O O
    
Despite O O O O
its O O O O
widespread O O O O
expression O O O O
, O O O O
mutant O O O O
huntingtin O O O O
induces O O O O
selective O O O O
neuronal O O O O
loss O O O O
in O O O O
striatal O O O O
neurons O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
, O O O O
in O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
expressing O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
repeats O O O O
, O O O O
the O O O O
production O O O O
and O O O O
aggregation O O O O
of O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
huntingtin O O O O
fragments O O O O
preferentially O O O O
occur O O O O
in O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
affected O O O O
neurons O O O O
and O O O O
their O O O O
processes O O O O
and O O O O
axonal O O O O
terminals O O O O
. O O O O
    
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
fragments O O O O
of O O O O
mutant O O O O
huntingtin O O O O
form O O O O
aggregates O O O O
and O O O O
induce O O O O
neuritic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
cultured O O O O
striatal O O O O
neurons O O O O
. O O O O
    
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
mutant O O O O
huntingtin O O O O
also O O O O
binds O O O O
to O O O O
synaptic O O O O
vesicles O O O O
and O O O O
inhibits O O O O
their O O O O
glutamate O O O O
uptake O O O O
in O O O O
vitro O O O O
. O O O O
    
The O O O O
specific O O O O
processing O O O O
and O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
toxic O O O O
fragments O O O O
of O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
huntingtin O O O O
in O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
affected O O O O
striatal O O O O
neurons O O O O
, O O O O
especially O O O O
in O O O O
their O O O O
neuronal O O O O
processes O O O O
and O O O O
axonal O O O O
terminals O O O O
, O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
the O O O O
selective O O O O
neuropathology O O O O
of O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
human O O O O
SWI O O O O
/ O O O O
SNF O O O O
- O O O O
related O O O O
complex O O O O
: O O O O
linking O O O O
chromatin O O O O
remodeling O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
predispose O O O O
individuals O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Using O O O O
a O O O O
combination O O O O
of O O O O
affinity O O O O
- O O O O
and O O O O
conventional O O O O
chromatographic O O O O
techniques O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
isolated O O O O
a O O O O
predominant O O O O
form O O O O
of O O O O
a O O O O
multiprotein O O O O
BRCA1 O O O O
- O O O O
containing O O O O
complex O O O O
from O O O O
human O O O O
cells O O O O
displaying O O O O
chromatin O O O O
- O O O O
remodeling O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Mass O O O O
spectrometric O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
components O O O O
of O O O O
this O O O O
complex O O O O
indicated O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
SWI O O O O
/ O O O O
SNF O O O O
- O O O O
related O O O O
complex O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
can O O O O
directly O O O O
interact O O O O
with O O O O
the O O O O
BRG1 O O O O
subunit O O O O
of O O O O
the O O O O
SWI O O O O
/ O O O O
SNF O O O O
complex O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
p53 O O O O
- O O O O
mediated O O O O
stimulation O O O O
of O O O O
transcription O O O O
by O O O O
BRCA1 O O O O
was O O O O
completely O O O O
abrogated O O O O
by O O O O
either O O O O
a O O O O
dominant O O O O
- O O O O
negative O O O O
mutant O O O O
of O O O O
BRG1 O O O O
or O O O O
the O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
causing O O O O
deletion O O O O
in O O O O
exon O O O O
11 O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
reveal O O O O
a O O O O
direct O O O O
function O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
transcriptional O O O O
control O O O O
through O O O O
modulation O O O O
of O O O O
chromatin O O O O
structure O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Asef O O O O
, O O O O
a O O O O
link O O O O
between O O O O
the O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
APC O O O O
and O O O O
G O O O O
- O O O O
protein O O O O
signaling O O O O
. O O O O
    
The O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
APC O O O O
) O O O O
is O O O O
mutated O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
in O O O O
sporadic O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Here O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
is O O O O
shown O O O O
to O O O O
bind O O O O
through O O O O
its O O O O
armadillo O O O O
repeat O O O O
domain O O O O
to O O O O
a O O O O
Rac O O O O
- O O O O
specific O O O O
guanine O O O O
nucleotide O O O O
exchange O O O O
factor O O O O
( O O O O
GEF O O O O
) O O O O
, O O O O
termed O O O O
Asef O O O O
. O O O O
    
Endogenous O O O O
APC O O O O
colocalized O O O O
with O O O O
Asef O O O O
in O O O O
mouse O O O O
colon O O O O
epithelial O O O O
cells O O O O
and O O O O
neuronal O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
APC O O O O
enhanced O O O O
the O O O O
GEF O O O O
activity O O O O
of O O O O
Asef O O O O
and O O O O
stimulated O O O O
Asef O O O O
- O O O O
mediated O O O O
cell O O O O
flattening O O O O
, O O O O
membrane O O O O
ruffling O O O O
, O O O O
and O O O O
lamellipodia O O O O
formation O O O O
in O O O O
MDCK O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
APC O O O O
- O O O O
Asef O O O O
complex O O O O
may O O O O
regulate O O O O
the O O O O
actin O O O O
cytoskeletal O O O O
network O O O O
, O O O O
cell O O O O
morphology O O O O
and O O O O
migration O O O O
, O O O O
and O O O O
neuronal O O O O
function O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Function O O O O
of O O O O
an O O O O
axonal O O O O
chemoattractant O O O O
modulated O O O O
by O O O O
metalloprotease O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
axonal O O O O
chemoattractant O O O O
netrin O O O O
- O O O O
1 O O O O
guides O O O O
spinal O O O O
commissural O O O O
axons O O O O
by O O O O
activating O O O O
its O O O O
receptor O O O O
DCC O O O O
( O O O O
Deleted O O O O
in O O O O
Colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
found O O O O
that O O O O
chemical O O O O
inhibitors O O O O
of O O O O
metalloproteases O O O O
potentiate O O O O
netrin O O O O
- O O O O
mediated O O O O
axon O O O O
outgrowth O O O O
in O O O O
vitro O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
also O O O O
found O O O O
that O O O O
DCC O O O O
is O O O O
a O O O O
substrate O O O O
for O O O O
metalloprotease O O O O
- O O O O
dependent O O O O
ectodomain O O O O
shedding O O O O
, O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
inhibitors O O O O
block O O O O
proteolytic O O O O
processing O O O O
of O O O O
DCC O O O O
and O O O O
cause O O O O
an O O O O
increase O O O O
in O O O O
DCC O O O O
protein O O O O
levels O O O O
on O O O O
axons O O O O
within O O O O
spinal O O O O
cord O O O O
explants O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
potentiation O O O O
of O O O O
netrin O O O O
activity O O O O
by O O O O
inhibitors O O O O
may O O O O
result O O O O
from O O O O
stabilization O O O O
of O O O O
DCC O O O O
on O O O O
the O O O O
axons O O O O
, O O O O
and O O O O
proteolytic O O O O
activity O O O O
may O O O O
regulate O O O O
axon O O O O
migration O O O O
by O O O O
controlling O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
functional O O O O
extracellular O O O O
axon O O O O
guidance O O O O
receptors O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
expressing O O O O
an O O O O
expanded O O O O
CUG O O O O
repeat O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
form O O O O
of O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
adult O O O O
humans O O O O
, O O O O
results O O O O
from O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
DMPK O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutant O O O O
DMPK O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
( O O O O
mRNA O O O O
) O O O O
contains O O O O
an O O O O
expanded O O O O
CUG O O O O
repeat O O O O
and O O O O
is O O O O
retained O O O O
in O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
expressed O O O O
an O O O O
untranslated O O O O
CUG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
an O O O O
unrelated O O O O
mRNA O O O O
in O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Mice O O O O
that O O O O
expressed O O O O
expanded O O O O
CUG O O O O
repeats O O O O
developed O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
myopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
whereas O O O O
mice O O O O
expressing O O O O
a O O O O
nonexpanded O O O O
repeat O O O O
did O O O O
not O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
transcripts O O O O
with O O O O
expanded O O O O
CUG O O O O
repeats O O O O
are O O O O
sufficient O O O O
to O O O O
generate O O O O
a O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
This O O O O
result O O O O
supports O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
RNA O O O O
gain O O O O
of O O O O
function O O O O
in O O O O
disease O O O O
pathogenesis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genomic O O O O
rearrangements O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
APC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
result O O O O
in O O O O
the O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Almost O O O O
all O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
that O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
are O O O O
single O O O O
- O O O O
nucleotide O O O O
alterations O O O O
, O O O O
small O O O O
insertions O O O O
, O O O O
or O O O O
small O O O O
deletions O O O O
that O O O O
would O O O O
truncate O O O O
the O O O O
protein O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
No O O O O
well O O O O
- O O O O
characterized O O O O
intragenic O O O O
rearrangement O O O O
of O O O O
APC O O O O
has O O O O
been O O O O
described O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
this O O O O
type O O O O
of O O O O
mutation O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
is O O O O
not O O O O
clear O O O O
. O O O O
    
We O O O O
screened O O O O
49 O O O O
potential O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
and O O O O
identified O O O O
26 O O O O
different O O O O
germline O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
in O O O O
30 O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
were O O O O
genomic O O O O
rearrangements O O O O
resulting O O O O
from O O O O
homologous O O O O
and O O O O
nonhomologous O O O O
recombinations O O O O
mediated O O O O
by O O O O
Alu O O O O
elements O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
of O O O O
these O O O O
four O O O O
rearrangements O O O O
were O O O O
complex O O O O
, O O O O
involving O O O O
deletion O O O O
and O O O O
insertion O O O O
of O O O O
nucleotides O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
these O O O O
four O O O O
rearrangements O O O O
, O O O O
one O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
deletion O O O O
of O O O O
exons O O O O
11 O O O O
and O O O O
12 O O O O
and O O O O
two O O O O
others O O O O
resulted O O O O
in O O O O
either O O O O
complete O O O O
or O O O O
partial O O O O
deletion O O O O
of O O O O
exon O O O O
14 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
fourth O O O O
rearrangement O O O O
grossly O O O O
altered O O O O
the O O O O
sequence O O O O
within O O O O
intron O O O O
14 O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
this O O O O
rearrangement O O O O
did O O O O
not O O O O
affect O O O O
any O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
of O O O O
APC O O O O
at O O O O
the O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
level O O O O
, O O O O
it O O O O
caused O O O O
inappropriate O O O O
splicing O O O O
of O O O O
exon O O O O
14 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
rearrangements O O O O
were O O O O
initially O O O O
revealed O O O O
by O O O O
analyzing O O O O
cDNAs O O O O
and O O O O
could O O O O
not O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
by O O O O
using O O O O
mutation O O O O
detection O O O O
methods O O O O
that O O O O
screened O O O O
each O O O O
exon O O O O
individually O O O O
. O O O O
    
The O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
rearrangement O O O O
that O O O O
did O O O O
not O O O O
alter O O O O
any O O O O
coding O O O O
exons O O O O
yet O O O O
affected O O O O
the O O O O
splicing O O O O
further O O O O
underscores O O O O
the O O O O
importance O O O O
of O O O O
using O O O O
cDNA O O O O
for O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
The O O O O
identification O O O O
of O O O O
four O O O O
genomic O O O O
rearrangements O O O O
among O O O O
30 O O O O
mutations O O O O
suggests O O O O
that O O O O
genomic O O O O
rearrangements O O O O
are O O O O
frequent O O O O
germline O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Detection O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
and O O O O
second O O O O
recurrent O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
CACNA1A O O O O
gene O O O O
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
EA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
FHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
brain O O O O
specific O O O O
P O O O O
/ O O O O
Q O O O O
type O O O O
Ca2 O O O O
+ O O O O
channel O O O O
alpha1 O O O O
subunit O O O O
gene O O O O
, O O O O
CACNA1A O O O O
, O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
three O O O O
clinically O O O O
distinct O O O O
disorders O O O O
, O O O O
viz O O O O
. O O O O
episodic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemiplegic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
migraine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
spinocerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SCA6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
For O O O O
individuals O O O O
with O O O O
EA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
mutations O O O O
described O O O O
thus O O O O
far O O O O
are O O O O
presumed O O O O
to O O O O
result O O O O
in O O O O
a O O O O
truncated O O O O
protein O O O O
product O O O O
. O O O O
    
Several O O O O
different O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
FHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
At O O O O
least O O O O
two O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
on O O O O
two O O O O
different O O O O
chromosome O O O O
19p13 O O O O
haplotypes O O O O
and O O O O
thus O O O O
represent O O O O
recurrent O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
screened O O O O
several O O O O
individuals O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
all O O O O
47 O O O O
exons O O O O
in O O O O
the O O O O
CACNA1A O O O O
gene O O O O
by O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
characterised O O O O
a O O O O
novel O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
G5260A O O O O
, O O O O
in O O O O
exon O O O O
32 O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
segregating O O O O
for O O O O
EA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
consequence O O O O
of O O O O
this O O O O
mutation O O O O
is O O O O
an O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
at O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
position O O O O
within O O O O
the O O O O
CACNA1A O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
This O O O O
represents O O O O
the O O O O
first O O O O
point O O O O
mutation O O O O
not O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
proposed O O O O
truncated O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
this O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
member O O O O
with O O O O
mild O O O O
clinical O O O O
signs O O O O
including O O O O
only O O O O
migraine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Additionally O O O O
, O O O O
a O O O O
second O O O O
previously O O O O
identified O O O O
recurrent O O O O
muta O O O O
tion O O O O
, O O O O
C2272T O O O O
, O O O O
in O O O O
exon O O O O
16 O O O O
has O O O O
been O O O O
discovered O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
FHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Analbuminemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
a O O O O
neonate O O O O
. O O O O
    
A O O O O
small O O O O
- O O O O
for O O O O
- O O O O
gestational O O O O
- O O O O
age O O O O
infant O O O O
, O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
analbuminemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
neonatal O O O O
period O O O O
, O O O O
is O O O O
reported O O O O
and O O O O
the O O O O
twelve O O O O
cases O O O O
recorded O O O O
in O O O O
the O O O O
world O O O O
literature O O O O
are O O O O
reviewed O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
lacking O O O O
this O O O O
serum O O O O
protein O O O O
are O O O O
essentially O O O O
asymptomatic O O O O
, O O O O
apart O O O O
from O O O O
minimal O O O O
ankle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
edema O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
ease B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fatigue O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Apparent O O O O
compensatory O O O O
mechanisms O O O O
which O O O O
come O O O O
into O O O O
play O O O O
when O O O O
serum O O O O
albumin O O O O
is O O O O
low O O O O
include O O O O
prolonged O O O O
half O O O O
- O O O O
life O O O O
of O O O O
albumin O O O O
and O O O O
transferrin O O O O
, O O O O
an O O O O
increase O O O O
in O O O O
serum O O O O
globulins O O O O
, O O O O
beta O O O O
lipoprotein O O O O
, O O O O
and O O O O
glycoproteins O O O O
, O O O O
arterial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypotension O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
reduced O O O O
capillary O O O O
hydrostatic O O O O
pressure O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
ability O O O O
to O O O O
respond O O O O
with O O O O
rapid O O O O
sodium O O O O
and O O O O
chloride O O O O
diuresis O O O O
in O O O O
response O O O O
to O O O O
small O O O O
volume O O O O
changes O O O O
. O O O O
    
Examination O O O O
of O O O O
plasma O O O O
amino O O O O
acids O O O O
, O O O O
an O O O O
investigation O O O O
not O O O O
previously O O O O
reported O O O O
, O O O O
revealed O O O O
an O O O O
extremely O O O O
low O O O O
plasma O O O O
tryptophan O O O O
level O O O O
, O O O O
a O O O O
finding O O O O
which O O O O
may O O O O
be O O O O
important O O O O
in O O O O
view O O O O
of O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
tryptophan O O O O
in O O O O
albumin O O O O
synthesis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Histidinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Classical O O O O
and O O O O
atypical O O O O
form O O O O
in O O O O
siblings O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
brothers O O O O
, O O O O
6 O O O O
and O O O O
13 O O O O
years O O O O
old O O O O
, O O O O
had O O O O
histidinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
clinical O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
observations O O O O
, O O O O
the O O O O
younger O O O O
boy O O O O
was O O O O
considered O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
classical O O O O
type O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
older O O O O
boy O O O O
had O O O O
an O O O O
atypical O O O O
form O O O O
characterized O O O O
by O O O O
partial O O O O
impairment O O O O
of O O O O
the O O O O
skin O O O O
histidase O O O O
activity O O O O
and O O O O
a O O O O
moderately O O O O
prolonged O O O O
half O O O O
- O O O O
life O O O O
of O O O O
blood O O O O
histidine O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mother O O O O
is O O O O
a O O O O
heterozygous O O O O
carrier O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
father O O O O
and O O O O
sister O O O O
seem O O O O
to O O O O
be O O O O
normal O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Carrier O O O O
detection O O O O
of O O O O
pyruvate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carboxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
fibroblasts O O O O
and O O O O
lymphocytes O O O O
. O O O O
    
Pyruvate O O O O
carboxylase O O O O
( O O O O
E O O O O
. O O O O
C O O O O
. O O O O
6 O O O O
. O O O O
4 O O O O
. O O O O
1 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
activity O O O O
was O O O O
determined O O O O
in O O O O
the O O O O
circulating O O O O
peripheral O O O O
lymphocytes O O O O
and O O O O
cultured O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
the O O O O
family O O O O
of O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
hepatic O O O O
, O O O O
cerebral O O O O
, O O O O
renal O O O O
cortical O O O O
, O O O O
leukocyte O O O O
, O O O O
and O O O O
fibroblast O O O O
pyruvate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carboxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Portland O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Lymphocyte O O O O
activities O O O O
were O O O O
mother O O O O
, O O O O
33 O O O O
- O O O O
- O O O O
39 O O O O
% O O O O
; O O O O
father O O O O
, O O O O
11 O O O O
- O O O O
- O O O O
29 O O O O
% O O O O
; O O O O
brother O O O O
, O O O O
82 O O O O
- O O O O
- O O O O
103 O O O O
% O O O O
; O O O O
and O O O O
sister O O O O
, O O O O
38 O O O O
- O O O O
- O O O O
48 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
lowest O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
Fibroblasts O O O O
from O O O O
the O O O O
patients O O O O
mother O O O O
and O O O O
father O O O O
had O O O O
42 O O O O
and O O O O
34 O O O O
% O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
of O O O O
the O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
lowest O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
the O O O O
disease O O O O
is O O O O
inherited O O O O
in O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
manner O O O O
and O O O O
that O O O O
lymphocytes O O O O
and O O O O
fibroblasts O O O O
can O O O O
be O O O O
used O O O O
to O O O O
detect O O O O
carriers O O O O
. O O O O
    
Neither O O O O
pyruvate O O O O
carboxylase O O O O
nor O O O O
mitochondrial O O O O
PEPCK O O O O
activity O O O O
in O O O O
lymphocytes O O O O
was O O O O
increased O O O O
by O O O O
a O O O O
21 O O O O
- O O O O
hr O O O O
fast O O O O
. O O O O
    
Glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
variants O O O O
from O O O O
Italian O O O O
subjects O O O O
associated O O O O
with O O O O
severe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neonatal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
jaundice O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Screening O O O O
for O O O O
the O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
carried O O O O
out O O O O
at O O O O
the O O O O
Maternity O O O O
Division O O O O
of O O O O
the O O O O
Galliera O O O O
Hospital O O O O
in O O O O
Genoa O O O O
, O O O O
Italy O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
groups O O O O
of O O O O
subjects O O O O
with O O O O
hyperbilirubinaemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
non O O O O
- O O O O
immunological O O O O
origin O O O O
were O O O O
examined O O O O
( O O O O
a O O O O
) O O O O
302 O O O O
newborn O O O O
babies O O O O
of O O O O
Sardinian O O O O
extraction O O O O
( O O O O
on O O O O
cord O O O O
blood O O O O
) O O O O
and O O O O
( O O O O
b O O O O
) O O O O
201 O O O O
newborn O O O O
babies O O O O
of O O O O
south O O O O
Italian O O O O
ancestry O O O O
( O O O O
on O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
503 O O O O
subjects O O O O
, O O O O
43 O O O O
showed O O O O
an O O O O
enzyme O O O O
deficiency O O O O
; O O O O
in O O O O
39 O O O O
the O O O O
defect O O O O
was O O O O
of O O O O
the O O O O
Mediterranean O O O O
type O O O O
. O O O O
    
In O O O O
one O O O O
case O O O O
, O O O O
previously O O O O
described O O O O
, O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
was O O O O
of O O O O
the O O O O
A O O O O
- O O O O
type O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
remaining O O O O
cases O O O O
three O O O O
different O O O O
variants O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
work O O O O
these O O O O
three O O O O
cases O O O O
, O O O O
each O O O O
with O O O O
severe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neonatal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
jaundice O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
are O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
Their O O O O
parents O O O O
originated O O O O
from O O O O
Calabria O O O O
, O O O O
from O O O O
Sardinia O O O O
and O O O O
from O O O O
Sicily O O O O
. O O O O
    
The O O O O
abnormal O O O O
enzymes O O O O
are O O O O
respectively O O O O
designated O O O O
as O O O O
GdDcbrousse O O O O
- O O O O
like O O O O
, O O O O
GdGallura O O O O
and O O O O
GdAgrigento O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Cytogenetic O O O O
investigations O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Chromosomal O O O O
studies O O O O
were O O O O
performed O O O O
on O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
lymphocytes O O O O
and O O O O
cultured O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
five O O O O
Israeli O O O O
- O O O O
Moroccan O O O O
families O O O O
with O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
24 O O O O
individuals O O O O
, O O O O
including O O O O
seven O O O O
propositi O O O O
, O O O O
was O O O O
investigated O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
the O O O O
probands O O O O
, O O O O
significantly O O O O
elevated O O O O
rates O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
damage O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
both O O O O
blood O O O O
and O O O O
skin O O O O
. O O O O
    
Skin O O O O
fibroblasts O O O O
of O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
showed O O O O
several O O O O
orders O O O O
of O O O O
magnitude O O O O
more O O O O
chromosome O O O O
breakage O O O O
than O O O O
lymphocytes O O O O
. O O O O
    
Increased O O O O
rates O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
damage O O O O
were O O O O
also O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
fibroblasts O O O O
of O O O O
some O O O O
phenotypically O O O O
normal O O O O
family O O O O
members O O O O
( O O O O
obligate O O O O
heterozygotes O O O O
and O O O O
sibs O O O O
) O O O O
when O O O O
compared O O O O
to O O O O
normal O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
An O O O O
apparent O O O O
abnormal O O O O
clone O O O O
of O O O O
cells O O O O
, O O O O
possessing O O O O
a O O O O
large O O O O
acrocentric O O O O
marker O O O O
chromosome O O O O
( O O O O
14q O O O O
+ O O O O
) O O O O
, O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
varying O O O O
proportions O O O O
among O O O O
cells O O O O
of O O O O
all O O O O
the O O O O
propositi O O O O
( O O O O
2 O O O O
- O O O O
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
lymphocytes O O O O
; O O O O
1 O O O O
- O O O O
9 O O O O
% O O O O
of O O O O
fibroblasts O O O O
) O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Prenatal O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
Wolman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Two O O O O
pregnancies O O O O
at O O O O
risk O O O O
for O O O O
Wolman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
monitored O O O O
by O O O O
assay O O O O
and O O O O
electrophoresis O O O O
of O O O O
acid O O O O
lipase O O O O
in O O O O
cultured O O O O
amniotic O O O O
- O O O O
fluid O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Cells O O O O
from O O O O
patient O O O O
1 O O O O
had O O O O
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
control O O O O
levels O O O O
of O O O O
acid O O O O
lipase O O O O
, O O O O
using O O O O
14C O O O O
- O O O O
triolein O O O O
as O O O O
substrate O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
when O O O O
artificial O O O O
substrates O O O O
( O O O O
esters O O O O
of O O O O
4 O O O O
- O O O O
methylumbelliferone O O O O
and O O O O
p O O O O
- O O O O
nitrophenol O O O O
) O O O O
were O O O O
used O O O O
to O O O O
measure O O O O
acid O O O O
lipase O O O O
, O O O O
these O O O O
cells O O O O
had O O O O
30 O O O O
% O O O O
of O O O O
control O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
Electrophoresis O O O O
of O O O O
cell O O O O
extracts O O O O
revealed O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
the O O O O
A O O O O
form O O O O
of O O O O
acid O O O O
lipase O O O O
, O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
Wolman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
fetal O O O O
tissues O O O O
following O O O O
prostaglandin O O O O
termination O O O O
of O O O O
this O O O O
pregnancy O O O O
confirmed O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
. O O O O
    
Assay O O O O
of O O O O
fetal O O O O
- O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
with O O O O
14C O O O O
- O O O O
triolein O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
with O O O O
artificial O O O O
substrates O O O O
, O O O O
showed O O O O
marked O O O O
deficiency O O O O
of O O O O
acid O O O O
lipase O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Electrophoresis O O O O
of O O O O
fetal O O O O
- O O O O
tissue O O O O
extracts O O O O
also O O O O
demonstrated O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
the O O O O
A O O O O
form O O O O
of O O O O
acid O O O O
lipase O O O O
. O O O O
    
Amniotic O O O O
- O O O O
fluid O O O O
cells O O O O
from O O O O
patient O O O O
2 O O O O
showed O O O O
normal O O O O
levels O O O O
of O O O O
acid O O O O
lipase O O O O
with O O O O
all O O O O
substrates O O O O
tested O O O O
; O O O O
the O O O O
electrophoretic O O O O
pattern O O O O
of O O O O
acid O O O O
lipase O O O O
was O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
Wolman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
be O O O O
made O O O O
using O O O O
the O O O O
radioassay O O O O
of O O O O
acid O O O O
lipase O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
electrophoresis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
families O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
greatly O O O O
increased O O O O
incidence O O O O
of O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
homozygous O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
Heterozygotes O O O O
for O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
thought O O O O
to O O O O
comprise O O O O
about O O O O
1 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
and O O O O
, O O O O
therefore O O O O
, O O O O
it O O O O
is O O O O
important O O O O
to O O O O
know O O O O
whether O O O O
this O O O O
gene O O O O
also O O O O
predisposes O O O O
the O O O O
heterozygous O O O O
carrier O O O O
to O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Heterozygous O O O O
carriers O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
are O O O O
common O O O O
among O O O O
the O O O O
close O O O O
relatives O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
although O O O O
individual O O O O
carriers O O O O
cannot O O O O
be O O O O
identified O O O O
by O O O O
any O O O O
clinical O O O O
criterion O O O O
or O O O O
laboratory O O O O
test O O O O
. O O O O
    
For O O O O
this O O O O
reason O O O O
, O O O O
we O O O O
compared O O O O
the O O O O
incidence O O O O
of O O O O
death O O O O
from O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
2 O O O O
families O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
to O O O O
that O O O O
expected O O O O
in O O O O
a O O O O
random O O O O
sample O O O O
of O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
. O O O O
    
There O O O O
were O O O O
59 O O O O
deaths O O O O
from O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
relatives O O O O
dying O O O O
before O O O O
age O O O O
75 O O O O
, O O O O
compared O O O O
to O O O O
42 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
expected O O O O
( O O O O
p O O O O
less O O O O
than O O O O
0 O O O O
. O O O O
02 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
For O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
heterozygotes O O O O
younger O O O O
than O O O O
age O O O O
45 O O O O
, O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
dying O O O O
from O O O O
a O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasm O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
estimated O O O O
to O O O O
be O O O O
greater O O O O
than O O O O
5 O O O O
times O O O O
the O O O O
risk O O O O
for O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
. O O O O
    
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
heterozygotes O O O O
may O O O O
comprise O O O O
more O O O O
than O O O O
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
all O O O O
persons O O O O
dying O O O O
from O O O O
a O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
before O O O O
age O O O O
45 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
incidence O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gastric O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
biliary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
of O O O O
leukemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
lymphoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
increased O O O O
in O O O O
these O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
Other O O O O
neoplasms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
that O O O O
may O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
this O O O O
gene O O O O
in O O O O
heterozygotes O O O O
include O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
basal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colonic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cervical O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Striking O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
"""" O O O O
healthy O O O O
"""" O O O O
w27 O O O O
positive O O O O
males O O O O
and O O O O
females O O O O
. O O O O
    
Ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
diagnosed O O O O
once O O O O
or O O O O
twice O O O O
in O O O O
each O O O O
1000 O O O O
males O O O O
and O O O O
one O O O O
tenth O O O O
as O O O O
frequently O O O O
in O O O O
females O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
true O O O O
prevalence O O O O
is O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
Indentification O O O O
of O O O O
genetic O O O O
marker O O O O
, O O O O
HL O O O O
- O O O O
A O O O O
W27 O O O O
, O O O O
for O O O O
susceptible O O O O
persons O O O O
has O O O O
provided O O O O
a O O O O
tool O O O O
facilitating O O O O
epidemiologic O O O O
studies O O O O
and O O O O
allowing O O O O
identification O O O O
of O O O O
"""" O O O O
control O O O O
"""" O O O O
populations O O O O
without O O O O
the O O O O
marker O O O O
. O O O O
    
Evaluation O O O O
by O O O O
postal O O O O
questionnaires O O O O
, O O O O
and O O O O
pelvic O O O O
radiography O O O O
of O O O O
78 O O O O
HL O O O O
- O O O O
A O O O O
27W O O O O
- O O O O
positive O O O O
blood O O O O
donors O O O O
selected O O O O
from O O O O
a O O O O
group O O O O
of O O O O
apparently O O O O
healthy O O O O
subjects O O O O
revealed O O O O
14 O O O O
who O O O O
satisfied O O O O
the O O O O
criteria O O O O
for O O O O
definite O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
prevalence O O O O
was O O O O
similar O O O O
in O O O O
both O O O O
sexes O O O O
. O O O O
    
One O O O O
hundred O O O O
and O O O O
twenty O O O O
- O O O O
six O O O O
W27 O O O O
- O O O O
negative O O O O
controls O O O O
matched O O O O
for O O O O
race O O O O
, O O O O
sex O O O O
, O O O O
and O O O O
age O O O O
failed O O O O
to O O O O
yield O O O O
a O O O O
single O O O O
case O O O O
. O O O O
    
For O O O O
a O O O O
person O O O O
of O O O O
either O O O O
sex O O O O
with O O O O
HL O O O O
- O O O O
A O O O O
W27 O O O O
, O O O O
there O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
about O O O O
a O O O O
20 O O O O
per O O O O
cent O O O O
chance O O O O
that O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
will O O O O
develop O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
a O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
10 O O O O
to O O O O
15 O O O O
per O O O O
thousand O O O O
. O O O O
    
Hitherto O O O O
accepted O O O O
figures O O O O
may O O O O
underestimate O O O O
the O O O O
frequency O O O O
by O O O O
a O O O O
factor O O O O
of O O O O
10 O O O O
to O O O O
20 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Analbuminemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
an O O O O
American O O O O
Indian O O O O
girl O O O O
. O O O O
    
Analbuminemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
fortuitously O O O O
detected O O O O
in O O O O
a O O O O
nonedematous O O O O
12 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
American O O O O
Indian O O O O
girl O O O O
with O O O O
atopic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dermatitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
mild O O O O
bronchial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
asthma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
mild O O O O
seizure B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
hyperlipoproteinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
a O O O O
corneal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
arcus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Immunologic O O O O
methods O O O O
revealed O O O O
trace O O O O
amounts O O O O
( O O O O
17 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
100 O O O O
ml O O O O
) O O O O
of O O O O
apparently O O O O
normal O O O O
serum O O O O
albumin O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patients O O O O
parents O O O O
were O O O O
remotely O O O O
related O O O O
. O O O O
    
The O O O O
pedigree O O O O
and O O O O
clinical O O O O
findings O O O O
were O O O O
compatible O O O O
with O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
transmission O O O O
of O O O O
analbuminemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Heterozygotes O O O O
had O O O O
subnormal O O O O
levels O O O O
of O O O O
serum O O O O
albumin O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Gc O O O O
- O O O O
locus O O O O
is O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
structural O O O O
albumin O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
Gc O O O O
- O O O O
protein O O O O
levels O O O O
were O O O O
normal O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
and O O O O
together O O O O
with O O O O
normal O O O O
chromosomal O O O O
banding O O O O
studies O O O O
make O O O O
it O O O O
unlikely O O O O
that O O O O
a O O O O
chromosomal O O O O
deletion O O O O
caused O O O O
analbuminemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Gc O O O O
- O O O O
types O O O O
in O O O O
the O O O O
family O O O O
were O O O O
compatible O O O O
with O O O O
, O O O O
but O O O O
did O O O O
not O O O O
prove O O O O
, O O O O
linkage O O O O
of O O O O
analbuminemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O O O O
the O O O O
Gc O O O O
- O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
a O O O O
"""" O O O O
thalassemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
"""" O O O O
- O O O O
like O O O O
mutation O O O O
for O O O O
this O O O O
disorder O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
KIT O O O O
and O O O O
PDGFRA O O O O
genes O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
previously O O O O
shown O O O O
that O O O O
human O O O O
piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
results O O O O
from O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
KIT O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
encodes O O O O
the O O O O
receptor O O O O
for O O O O
the O O O O
mast O O O O
/ O O O O
stem O O O O
cell O O O O
growth O O O O
factor O O O O
and O O O O
is O O O O
located O O O O
in O O O O
chromosome O O O O
segment O O O O
4q12 O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
DNA O O O O
of O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
multiple B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
congenital O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anomalies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
46 O O O O
, O O O O
XY O O O O
, O O O O
del O O O O
( O O O O
4 O O O O
) O O O O
( O O O O
q12q21 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
karyotype O O O O
, O O O O
we O O O O
carried O O O O
out O O O O
quantitative O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
hybridization O O O O
analyses O O O O
of O O O O
the O O O O
KIT O O O O
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
adjacent O O O O
PDGFRA O O O O
( O O O O
platelet O O O O
- O O O O
derived O O O O
growth O O O O
factor O O O O
receptor O O O O
alpha O O O O
subunit O O O O
) O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
was O O O O
hemizygous O O O O
for O O O O
both O O O O
the O O O O
KIT O O O O
and O O O O
PDGFRA O O O O
genes O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
both O O O O
of O O O O
these O O O O
genes O O O O
are O O O O
included O O O O
within O O O O
the O O O O
deleted O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
KIT O O O O
and O O O O
PDGFRA O O O O
genes O O O O
may O O O O
account O O O O
for O O O O
the O O O O
piebald B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
A O O O O
germ O O O O
line O O O O
mutation O O O O
within O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
for O O O O
the O O O O
putative O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphoribosyl O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
pyrophosphate O O O O
binding O O O O
site O O O O
of O O O O
hypoxanthine O O O O
- O O O O
guanine O O O O
phosphoribosyltransferase O O O O
( O O O O
HPRT O O O O
) O O O O
in O O O O
a O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patient O O O O
: O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
within O O O O
a O O O O
functionally O O O O
important O O O O
region O O O O
probably O O O O
cause O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
complete B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hypoxanthine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
guanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphoribosyltransferase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HPRT O O O O
) O O O O
is O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
a O O O O
heterogeneous O O O O
group O O O O
of O O O O
germ O O O O
line O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
each O O O O
mutant O O O O
gene O O O O
provides O O O O
valuable O O O O
information O O O O
as O O O O
to O O O O
the O O O O
type O O O O
of O O O O
mutation O O O O
that O O O O
occurs O O O O
spontaneously O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
a O O O O
newly O O O O
identified O O O O
HPRT O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
patient O O O O
with O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
gene O O O O
, O O O O
designated O O O O
HPRT O O O O
Tokyo O O O O
, O O O O
had O O O O
a O O O O
single O O O O
nucleotide O O O O
change O O O O
from O O O O
G O O O O
to O O O O
A O O O O
, O O O O
as O O O O
identified O O O O
by O O O O
sequencing O O O O
cDNA O O O O
amplified O O O O
by O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
. O O O O
    
Allele O O O O
specific O O O O
oligonucleotide O O O O
hybridization O O O O
analysis O O O O
using O O O O
amplified O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
mutant O O O O
gene O O O O
was O O O O
transmitted O O O O
from O O O O
the O O O O
maternal O O O O
germ O O O O
line O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
would O O O O
lead O O O O
to O O O O
an O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
of O O O O
Asp O O O O
for O O O O
Gly O O O O
at O O O O
the O O O O
amino O O O O
acid O O O O
position O O O O
140 O O O O
located O O O O
within O O O O
the O O O O
putative O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphoribosyl O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
pyrophosphate O O O O
( O O O O
PRPP O O O O
) O O O O
binding O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
human O O O O
HPRT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
thus O O O O
far O O O O
reported O O O O
tend O O O O
to O O O O
accumulate O O O O
in O O O O
this O O O O
functionally O O O O
active O O O O
region O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
a O O O O
comparison O O O O
of O O O O
the O O O O
data O O O O
suggested O O O O
that O O O O
both O O O O
missense O O O O
and O O O O
synonymous O O O O
mutations O O O O
can O O O O
occur O O O O
at O O O O
any O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
germ O O O O
line O O O O
HPRT O O O O
gene O O O O
, O O O O
but O O O O
that O O O O
a O O O O
limited O O O O
percentage O O O O
of O O O O
all O O O O
the O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
cause O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
probability O O O O
that O O O O
a O O O O
mutation O O O O
will O O O O
cause O O O O
disease O O O O
tends O O O O
to O O O O
be O O O O
higher O O O O
when O O O O
the O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
is O O O O
within O O O O
a O O O O
functionally O O O O
important O O O O
sequence O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Characterisation O O O O
of O O O O
a O O O O
new O O O O
rare O O O O
fragile O O O O
site O O O O
easily O O O O
confused O O O O
with O O O O
the O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
fragile O O O O
site O O O O
( O O O O
FRAXE O O O O
) O O O O
in O O O O
Xq28 O O O O
is O O O O
described O O O O
. O O O O
    
It O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
typical O O O O
folate O O O O
sensitive O O O O
fragile O O O O
site O O O O
. O O O O
    
The O O O O
fragile O O O O
site O O O O
is O O O O
not O O O O
associated O O O O
with O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
it O O O O
does O O O O
not O O O O
give O O O O
abnormal O O O O
results O O O O
when O O O O
subjected O O O O
to O O O O
Southern O O O O
analysis O O O O
with O O O O
probe O O O O
pfxa3 O O O O
which O O O O
detects O O O O
the O O O O
unstable O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
mapping O O O O
locates O O O O
the O O O O
fragile O O O O
site O O O O
between O O O O
150 O O O O
kb O O O O
and O O O O
600 O O O O
kb O O O O
distal O O O O
to O O O O
FRAXA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
distinction O O O O
between O O O O
the O O O O
two O O O O
fragile O O O O
sites O O O O
is O O O O
important O O O O
clinically O O O O
since O O O O
cytogenetic O O O O
detection O O O O
of O O O O
FRAXE O O O O
, O O O O
without O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
, O O O O
could O O O O
result O O O O
in O O O O
misdiagnosis O O O O
of O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
maps O O O O
to O O O O
a O O O O
150 O O O O
kb O O O O
region O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
Xp11 O O O O
. O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
human O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
unknown O O O O
etiology O O O O
characterized O O O O
by O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
blindness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
sensory B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neural O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deafness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
disease O O O O
gene O O O O
was O O O O
previously O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
DXS7 O O O O
( O O O O
L1 O O O O
. O O O O
28 O O O O
) O O O O
locus O O O O
and O O O O
the O O O O
MAO O O O O
genes O O O O
in O O O O
band O O O O
Xp11 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
fine O O O O
physical O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
obligate O O O O
region O O O O
containing O O O O
the O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
NDP O O O O
) O O O O
defined O O O O
by O O O O
a O O O O
recombination O O O O
and O O O O
by O O O O
the O O O O
smallest O O O O
submicroscopic O O O O
chromosomal O O O O
deletion O O O O
associated O O O O
with O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
identified O O O O
to O O O O
date O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
, O O O O
using O O O O
in O O O O
addition O O O O
two O O O O
overlapping O O O O
YAC O O O O
clones O O O O
from O O O O
this O O O O
region O O O O
, O O O O
allowed O O O O
orientation O O O O
of O O O O
the O O O O
MAOA O O O O
and O O O O
MAOB O O O O
genes O O O O
in O O O O
a O O O O
5 O O O O
- O O O O
3 O O O O
- O O O O
3 O O O O
- O O O O
5 O O O O
configuration O O O O
. O O O O
    
A O O O O
recombination O O O O
event O O O O
between O O O O
a O O O O
( O O O O
GT O O O O
) O O O O
n O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
intron O O O O
2 O O O O
of O O O O
the O O O O
MAOB O O O O
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
NDP O O O O
locus O O O O
, O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
previously O O O O
reported O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
recombination O O O O
between O O O O
DXS7 O O O O
and O O O O
NDP O O O O
, O O O O
delineates O O O O
a O O O O
flanking O O O O
marker O O O O
telomeric O O O O
to O O O O
this O O O O
disease O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
An O O O O
anonymous O O O O
DNA O O O O
probe O O O O
, O O O O
dc12 O O O O
, O O O O
present O O O O
in O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
YACs O O O O
and O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
a O O O O
submicroscopic O O O O
deletion O O O O
which O O O O
includes O O O O
MAOA O O O O
and O O O O
MAOB O O O O
but O O O O
not O O O O
L1 O O O O
. O O O O
    
28 O O O O
, O O O O
serves O O O O
as O O O O
a O O O O
flanking O O O O
marker O O O O
centromeric O O O O
to O O O O
the O O O O
disease O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
An O O O O
Alu O O O O
- O O O O
PCR O O O O
fragment O O O O
from O O O O
the O O O O
right O O O O
arm O O O O
of O O O O
the O O O O
MAO O O O O
YAC O O O O
( O O O O
YMAO O O O O
. O O O O
AluR O O O O
) O O O O
is O O O O
not O O O O
deleted O O O O
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
and O O O O
also O O O O
delineates O O O O
the O O O O
centromeric O O O O
extent O O O O
of O O O O
the O O O O
obligate O O O O
disease O O O O
region O O O O
. O O O O
    
The O O O O
apparent O O O O
order O O O O
of O O O O
these O O O O
loci O O O O
is O O O O
telomere O O O O
. O O O O
    
DXS7 O O O O
- O O O O
MAOA O O O O
- O O O O
MAOB O O O O
- O O O O
NDP O O O O
- O O O O
dc12 O O O O
- O O O O
YMAO O O O O
DXS7 O O O O
- O O O O
MAOA O O O O
- O O O O
MAOB O O O O
- O O O O
NDP O O O O
- O O O O
dc12 O O O O
- O O O O
YMAO O O O O
. O O O O
    
AluR O O O O
. O O O O
centromere O O O O
. O O O O
    
Together O O O O
these O O O O
data O O O O
define O O O O
the O O O O
obligate O O O O
region O O O O
containing O O O O
the O O O O
NDP O O O O
gene O O O O
to O O O O
a O O O O
chromosomal O O O O
segment O O O O
less O O O O
than O O O O
150 O O O O
kb O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
related O O O O
hyperphenylalaninemias B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
: O O O O
mutations O O O O
and O O O O
polymorphisms O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
producing O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
hyperphenylalaninemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
now O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
many O O O O
patients O O O O
from O O O O
various O O O O
ethnic O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
These O O O O
mutations O O O O
all O O O O
exhibit O O O O
a O O O O
high O O O O
degree O O O O
of O O O O
association O O O O
with O O O O
specific O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
- O O O O
length O O O O
polymorphism O O O O
haplotypes O O O O
at O O O O
the O O O O
PAH O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
About O O O O
50 O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
are O O O O
single O O O O
- O O O O
base O O O O
substitutions O O O O
, O O O O
including O O O O
six O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
and O O O O
eight O O O O
splicing O O O O
mutations O O O O
, O O O O
with O O O O
the O O O O
remainder O O O O
being O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
One O O O O
splicing O O O O
mutation O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
3 O O O O
amino O O O O
acid O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
insertion O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
or O O O O
3 O O O O
large O O O O
deletions O O O O
, O O O O
2 O O O O
single O O O O
codon O O O O
deletions O O O O
, O O O O
and O O O O
2 O O O O
single O O O O
base O O O O
deletions O O O O
have O O O O
been O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Twelve O O O O
of O O O O
the O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
apparently O O O O
result O O O O
from O O O O
the O O O O
methylation O O O O
and O O O O
subsequent O O O O
deamination O O O O
of O O O O
highly O O O O
mutagenic O O O O
CpG O O O O
dinucleotides O O O O
. O O O O
    
Recurrent O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
observed O O O O
at O O O O
several O O O O
of O O O O
these O O O O
sites O O O O
, O O O O
producing O O O O
associations O O O O
with O O O O
different O O O O
haplotypes O O O O
in O O O O
different O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
About O O O O
half O O O O
of O O O O
all O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
examined O O O O
by O O O O
in O O O O
vitro O O O O
expression O O O O
analysis O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
significant O O O O
correlation O O O O
has O O O O
been O O O O
observed O O O O
between O O O O
residual O O O O
PAH O O O O
activity O O O O
and O O O O
disease O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
continuing O O O O
advances O O O O
in O O O O
molecular O O O O
methodologies O O O O
have O O O O
dramatically O O O O
accelerated O O O O
the O O O O
rate O O O O
in O O O O
which O O O O
new O O O O
mutations O O O O
are O O O O
being O O O O
identified O O O O
and O O O O
characterized O O O O
, O O O O
this O O O O
register O O O O
of O O O O
mutations O O O O
will O O O O
be O O O O
updated O O O O
periodically O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
glycine250 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
aspartate O O O O
substitution O O O O
in O O O O
the O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
of O O O O
hexosaminidase O O O O
A O O O O
causes O O O O
juvenile O O O O
- O O O O
onset O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
Lebanese O O O O
- O O O O
Canadian O O O O
family O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
juvenile O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
two O O O O
sibs O O O O
of O O O O
Lebanese O O O O
- O O O O
Maronite O O O O
origin O O O O
is O O O O
described O O O O
. O O O O
    
An O O O O
mRNA O O O O
- O O O O
containing O O O O
extract O O O O
of O O O O
cultured O O O O
fibroblasts O O O O
obtained O O O O
from O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
probands O O O O
was O O O O
used O O O O
as O O O O
a O O O O
template O O O O
to O O O O
amplify O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
hexosaminidase O O O O
A O O O O
( O O O O
Hex O O O O
A O O O O
) O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
. O O O O
    
Sequencing O O O O
of O O O O
amplified O O O O
cDNA O O O O
fragments O O O O
revealed O O O O
a O O O O
single O O O O
alteration O O O O
, O O O O
guanine O O O O
to O O O O
adenine O O O O
at O O O O
nt O O O O
749 O O O O
creating O O O O
a O O O O
G250D O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
introduces O O O O
a O O O O
new O O O O
recognition O O O O
site O O O O
for O O O O
the O O O O
restriction O O O O
enzyme O O O O
Eco O O O O
RV O O O O
, O O O O
permitting O O O O
identification O O O O
of O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
this O O O O
allele O O O O
following O O O O
PCR O O O O
amplification O O O O
and O O O O
Eco O O O O
RV O O O O
digestion O O O O
of O O O O
exon O O O O
7 O O O O
sequences O O O O
from O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
templates O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
test O O O O
the O O O O
effect O O O O
of O O O O
this O O O O
substitution O O O O
, O O O O
an O O O O
in O O O O
vitro O O O O
mutagenized O O O O
cDNA O O O O
construct O O O O
was O O O O
introduced O O O O
into O O O O
a O O O O
mammalian O O O O
expression O O O O
vector O O O O
and O O O O
transfected O O O O
into O O O O
monkey O O O O
Cos O O O O
- O O O O
1 O O O O
cells O O O O
separately O O O O
or O O O O
along O O O O
with O O O O
a O O O O
beta O O O O
- O O O O
cDNA O O O O
expression O O O O
vector O O O O
. O O O O
    
When O O O O
the O O O O
mutant O O O O
alpha O O O O
- O O O O
cDNA O O O O
was O O O O
the O O O O
only O O O O
gene O O O O
introduced O O O O
into O O O O
COS O O O O
cells O O O O
no O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
above O O O O
endogenous O O O O
COS O O O O
cell O O O O
activity O O O O
was O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
Cotransfection O O O O
of O O O O
normal O O O O
alpha O O O O
- O O O O
cDNA O O O O
and O O O O
beta O O O O
- O O O O
cDNA O O O O
followed O O O O
by O O O O
immunoprecipitation O O O O
of O O O O
human O O O O
Hex O O O O
A O O O O
resulted O O O O
in O O O O
20 O O O O
- O O O O
fold O O O O
increase O O O O
in O O O O
the O O O O
ratio O O O O
between O O O O
positive O O O O
and O O O O
negative O O O O
( O O O O
mock O O O O
transfection O O O O
) O O O O
control O O O O
values O O O O
. O O O O
    
This O O O O
allowed O O O O
the O O O O
detection O O O O
of O O O O
some O O O O
residual O O O O
activity O O O O
( O O O O
12 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
positive O O O O
control O O O O
) O O O O
when O O O O
the O O O O
mutant O O O O
alpha O O O O
- O O O O
cDNA O O O O
replaced O O O O
its O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
counterpart O O O O
. O O O O
    
The O O O O
predicted O O O O
protein O O O O
environment O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
mutation O O O O
occurs O O O O
is O O O O
compared O O O O
to O O O O
that O O O O
of O O O O
the O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutation O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
Gly269 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Ser O O O O
substitution O O O O
in O O O O
exon O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
( O O O O
ABSTRACT O O O O
TRUNCATED O O O O
AT O O O O
250 O O O O
WORDS O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Novel O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
from O O O O
China O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
three O O O O
HEXA O O O O
mutations O O O O
associated O O O O
with O O O O
infantile O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
three O O O O
unrelated O O O O
nonconsanguineous O O O O
Chinese O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Novel O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
two O O O O
of O O O O
these O O O O
families O O O O
. O O O O
    
The O O O O
third O O O O
is O O O O
a O O O O
previously O O O O
reported O O O O
mutation O O O O
( O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
nt O O O O
1444 O O O O
) O O O O
( O O O O
Nakano O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1988 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
PCR O O O O
products O O O O
identified O O O O
a O O O O
novel O O O O
insertion O O O O
of O O O O
an O O O O
A O O O O
after O O O O
nt O O O O
547 O O O O
in O O O O
family O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
change O O O O
generates O O O O
an O O O O
early O O O O
termination O O O O
codon O O O O
6 O O O O
bp O O O O
downstream O O O O
from O O O O
the O O O O
insertion O O O O
site O O O O
. O O O O
    
Allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
oligonucleotide O O O O
hybridization O O O O
confirmed O O O O
homozygosity O O O O
in O O O O
the O O O O
proband O O O O
. O O O O
    
Single O O O O
strand O O O O
conformational O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
and O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
amplified O O O O
exon O O O O
13 O O O O
revealed O O O O
a O O O O
T O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
transition O O O O
at O O O O
nt O O O O
1453 O O O O
with O O O O
the O O O O
corresponding O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
W485R O O O O
in O O O O
the O O O O
second O O O O
family O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
creates O O O O
an O O O O
Fnu4HI O O O O
restriction O O O O
site O O O O
. O O O O
    
The O O O O
proband O O O O
is O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
this O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
When O O O O
the O O O O
site O O O O
- O O O O
specific O O O O
mutagenized O O O O
alpha O O O O
cDNA O O O O
carrying O O O O
the O O O O
T O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
transition O O O O
at O O O O
nt O O O O
1453 O O O O
was O O O O
expressed O O O O
in O O O O
COS O O O O
1 O O O O
cells O O O O
hexosaminidase O O O O
S O O O O
activity O O O O
was O O O O
not O O O O
detectable O O O O
above O O O O
background O O O O
. O O O O
    
A O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
nt O O O O
1444 O O O O
( O O O O
exon O O O O
13 O O O O
) O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
the O O O O
E482K O O O O
substitution O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
third O O O O
family O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
occurs O O O O
at O O O O
a O O O O
CpG O O O O
dinucleotide O O O O
. O O O O
    
It O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
an O O O O
Italian O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
proband O O O O
and O O O O
causes O O O O
defective O O O O
intracellular O O O O
transport O O O O
of O O O O
the O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
from O O O O
the O O O O
rough O O O O
endoplasmic O O O O
reticulum O O O O
to O O O O
the O O O O
Golgi O O O O
apparatus O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
causing O O O O
mild O O O O
hyperphenylalaninemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
DNA O O O O
haplotype O O O O
12 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
responsible O O O O
for O O O O
most O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
hyperphenylalaninemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
HPA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
cases O O O O
are O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Approximately O O O O
50 O O O O
- O O O O
60 O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
Caucasians O O O O
and O O O O
are O O O O
reflected O O O O
in O O O O
a O O O O
wide O O O O
range O O O O
of O O O O
clinical O O O O
severities O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
mutations O O O O
are O O O O
linked O O O O
to O O O O
specific O O O O
haplotypes O O O O
, O O O O
as O O O O
defined O O O O
by O O O O
eight O O O O
polymorphic O O O O
restriction O O O O
sites O O O O
in O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
hypothesized O O O O
that O O O O
there O O O O
is O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
mild O O O O
mutation O O O O
linked O O O O
to O O O O
haplotype O O O O
12 O O O O
in O O O O
the O O O O
Swedish O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
HPA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
population O O O O
, O O O O
since O O O O
7 O O O O
of O O O O
8 O O O O
patients O O O O
carrying O O O O
haplotype O O O O
12 O O O O
had O O O O
mild O O O O
HPA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Sequence O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
G O O O O
transversion O O O O
at O O O O
the O O O O
second O O O O
base O O O O
of O O O O
codon O O O O
322 O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
substitution O O O O
of O O O O
glycine O O O O
for O O O O
alanine O O O O
, O O O O
in O O O O
four O O O O
mutant O O O O
haplotype O O O O
12 O O O O
genes O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
the O O O O
second O O O O
base O O O O
of O O O O
codon O O O O
408 O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
substitution O O O O
of O O O O
glutamine O O O O
for O O O O
arginine O O O O
, O O O O
in O O O O
another O O O O
three O O O O
mutant O O O O
haplotype O O O O
12 O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
These O O O O
mutations O O O O
segregated O O O O
with O O O O
mutant O O O O
haplotype O O O O
12 O O O O
alleles O O O O
in O O O O
nuclear O O O O
families O O O O
but O O O O
were O O O O
not O O O O
present O O O O
on O O O O
normal O O O O
or O O O O
other O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
mutations O O O O
were O O O O
tested O O O O
in O O O O
a O O O O
eukaryotic O O O O
expression O O O O
system O O O O
in O O O O
which O O O O
enzyme O O O O
activities O O O O
of O O O O
different O O O O
mutant O O O O
PAH O O O O
enzymes O O O O
reflect O O O O
the O O O O
relative O O O O
severities O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
, O O O O
although O O O O
these O O O O
in O O O O
vitro O O O O
activities O O O O
cannot O O O O
be O O O O
translated O O O O
directly O O O O
into O O O O
in O O O O
vivo O O O O
hepatic O O O O
activities O O O O
. O O O O
    
The O O O O
A322G O O O O
mutant O O O O
PAH O O O O
had O O O O
about O O O O
75 O O O O
% O O O O
and O O O O
the O O O O
R408Q O O O O
mutant O O O O
PAH O O O O
about O O O O
55 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
PAH O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
These O O O O
in O O O O
vitro O O O O
activities O O O O
are O O O O
the O O O O
highest O O O O
reported O O O O
for O O O O
mutant O O O O
PAH O O O O
enzymes O O O O
produced O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
expression O O O O
system O O O O
. O O O O
    
( O O O O
ABSTRACT O O O O
TRUNCATED O O O O
AT O O O O
250 O O O O
WORDS O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vitro O O O O
and O O O O
in O O O O
vivo O O O O
correlations O O O O
for O O O O
I65T O O O O
and O O O O
M1V O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
locus O O O O
are O O O O
the O O O O
major O O O O
cause O O O O
of O O O O
hyperphenylalaninemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
previously O O O O
described O O O O
four O O O O
mutations O O O O
( O O O O
M1V O O O O
, O O O O
IVS12nt1 O O O O
, O O O O
R408W O O O O
, O O O O
and O O O O
S349P O O O O
) O O O O
at O O O O
the O O O O
PAH O O O O
locus O O O O
in O O O O
French O O O O
Canadians O O O O
with O O O O
ancestry O O O O
in O O O O
eastern O O O O
Quebec O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
identification O O O O
of O O O O
another O O O O
mutation O O O O
, O O O O
on O O O O
a O O O O
haplotype O O O O
9 O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
which O O O O
converts O O O O
codon O O O O
65 O O O O
from O O O O
isoleucine O O O O
( O O O O
ATT O O O O
) O O O O
to O O O O
threonine O O O O
( O O O O
ACT O O O O
) O O O O
, O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
expression O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
I65T O O O O
mutation O O O O
in O O O O
COS O O O O
cells O O O O
demonstrating O O O O
75 O O O O
% O O O O
loss O O O O
of O O O O
both O O O O
immunoreactive O O O O
protein O O O O
and O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
, O O O O
and O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
expression O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
most O O O O
prevalent O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
allele O O O O
( O O O O
M1V O O O O
) O O O O
in O O O O
eastern O O O O
Quebec O O O O
, O O O O
showing O O O O
nondetectable O O O O
levels O O O O
of O O O O
PAH O O O O
protein O O O O
and O O O O
activity O O O O
, O O O O
a O O O O
finding O O O O
compatible O O O O
with O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
translation O O O O
initiation O O O O
codon O O O O
. O O O O
    
Homozygosity O O O O
for O O O O
M1V O O O O
and O O O O
codominant O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
I65T O O O O
/ O O O O
R408W O O O O
were O O O O
both O O O O
associated O O O O
with O O O O
classical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenylketonuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
hexosaminidase B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
pseudodeficiency O O O O
in O O O O
the O O O O
Berks O O O O
County O O O O
Pennsylvania O O O O
Dutch O O O O
. O O O O
    
Following O O O O
the O O O O
birth O O O O
of O O O O
two O O O O
infants O O O O
with O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
, O O O O
Pennsylvania O O O O
Dutch O O O O
kindred O O O O
was O O O O
screened O O O O
for O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carriers O O O O
using O O O O
the O O O O
biochemical O O O O
assay O O O O
. O O O O
    
A O O O O
high O O O O
frequency O O O O
of O O O O
individuals O O O O
who O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heterozygotes O O O O
was O O O O
detected O O O O
( O O O O
Kelly O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1975 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
evidence O O O O
suggested O O O O
that O O O O
the O O O O
increased O O O O
carrier O O O O
frequency O O O O
was O O O O
due O O O O
to O O O O
at O O O O
least O O O O
two O O O O
altered O O O O
alleles O O O O
for O O O O
the O O O O
hexosaminidase O O O O
A O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
. O O O O
    
We O O O O
now O O O O
report O O O O
two O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
in O O O O
this O O O O
Pennsylvania O O O O
Dutch O O O O
kindred O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
    
One O O O O
allele O O O O
, O O O O
reported O O O O
originally O O O O
in O O O O
a O O O O
French O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
( O O O O
Akli O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1991 O O O O
) O O O O
, O O O O
is O O O O
a O O O O
GT O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
AT O O O O
transition O O O O
at O O O O
the O O O O
donor O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
second O O O O
, O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transition O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
739 O O O O
( O O O O
Arg247Trp O O O O
) O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
by O O O O
Triggs O O O O
- O O O O
Raine O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
    
( O O O O
1992 O O O O
) O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
clinically O O O O
benign O O O O
"""" O O O O
pseudodeficient O O O O
"""" O O O O
allele O O O O
associated O O O O
with O O O O
reduced O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
against O O O O
artificial O O O O
substrate O O O O
. O O O O
    
Finally O O O O
, O O O O
a O O O O
polymorphism O O O O
[ O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
( O O O O
759 O O O O
) O O O O
] O O O O
, O O O O
which O O O O
leaves O O O O
valine O O O O
at O O O O
codon O O O O
253 O O O O
unchanged O O O O
, O O O O
is O O O O
described O O O O
. O O O O
    
A O O O O
mutation O O O O
common O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
frequency O O O O
and O O O O
RNA O O O O
studies O O O O
. O O O O
    
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genetic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resulting O O O O
from O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
the O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
of O O O O
the O O O O
lysosomal O O O O
enzyme O O O O
, O O O O
beta O O O O
- O O O O
N O O O O
- O O O O
acetylhexosaminidase O O O O
A O O O O
( O O O O
Hex O O O O
A O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
discovered O O O O
that O O O O
a O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutation O O O O
, O O O O
IVS O O O O
- O O O O
9 O O O O
+ O O O O
1 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
, O O O O
first O O O O
detected O O O O
by O O O O
Akli O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
    
( O O O O
Genomics O O O O
11 O O O O
124 O O O O
- O O O O
134 O O O O
, O O O O
1991 O O O O
) O O O O
, O O O O
is O O O O
a O O O O
common O O O O
disease O O O O
allele O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
Caucasians O O O O
( O O O O
10 O O O O
/ O O O O
58 O O O O
alleles O O O O
examined O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
PCR O O O O
- O O O O
based O O O O
diagnostic O O O O
test O O O O
, O O O O
which O O O O
detects O O O O
an O O O O
NlaIII O O O O
site O O O O
generated O O O O
by O O O O
the O O O O
mutation O O O O
, O O O O
revealed O O O O
a O O O O
frequency O O O O
among O O O O
enzyme O O O O
- O O O O
defined O O O O
carriers O O O O
of O O O O
9 O O O O
/ O O O O
64 O O O O
( O O O O
14 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
of O O O O
those O O O O
carrying O O O O
the O O O O
allele O O O O
trace O O O O
their O O O O
origins O O O O
to O O O O
the O O O O
United O O O O
Kingdom O O O O
, O O O O
Ireland O O O O
, O O O O
or O O O O
Western O O O O
Europe O O O O
. O O O O
    
It O O O O
was O O O O
not O O O O
identified O O O O
among O O O O
12 O O O O
Black O O O O
American O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
or O O O O
in O O O O
any O O O O
of O O O O
18 O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
, O O O O
enzyme O O O O
- O O O O
defined O O O O
carriers O O O O
who O O O O
did O O O O
not O O O O
carry O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
common O O O O
to O O O O
this O O O O
population O O O O
. O O O O
    
No O O O O
normally O O O O
spliced O O O O
RNA O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
PCR O O O O
products O O O O
generated O O O O
from O O O O
reverse O O O O
transcription O O O O
of O O O O
RNA O O O O
carrying O O O O
the O O O O
IVS O O O O
- O O O O
9 O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Instead O O O O
, O O O O
the O O O O
low O O O O
levels O O O O
of O O O O
mRNA O O O O
from O O O O
this O O O O
allele O O O O
were O O O O
comprised O O O O
of O O O O
aberrant O O O O
species O O O O
resulting O O O O
from O O O O
the O O O O
use O O O O
of O O O O
either O O O O
of O O O O
two O O O O
cryptic O O O O
donor O O O O
sites O O O O
, O O O O
one O O O O
truncating O O O O
exon O O O O
9 O O O O
and O O O O
the O O O O
other O O O O
within O O O O
IVS O O O O
- O O O O
9 O O O O
, O O O O
spliced O O O O
to O O O O
exon O O O O
10 O O O O
. O O O O
    
Numerous O O O O
additional O O O O
splice O O O O
products O O O O
were O O O O
detected O O O O
, O O O O
most O O O O
involving O O O O
skipping O O O O
of O O O O
one O O O O
or O O O O
more O O O O
surrounding O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
Together O O O O
with O O O O
a O O O O
recently O O O O
identified O O O O
allele O O O O
responsible O O O O
for O O O O
Hex O O O O
A O O O O
pseudodeficiency O O O O
( O O O O
Triggs O O O O
- O O O O
Raine O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
Am O O O O
J O O O O
Hum O O O O
Genet O O O O
, O O O O
1992 O O O O
) O O O O
, O O O O
these O O O O
two O O O O
alleles O O O O
accounted O O O O
for O O O O
almost O O O O
50 O O O O
% O O O O
( O O O O
29 O O O O
/ O O O O
64 O O O O
) O O O O
of O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
carrier O O O O
alleles O O O O
ascertained O O O O
by O O O O
enzyme O O O O
screening O O O O
tests O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
Caucasians O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Aberrant O O O O
splicing O O O O
of O O O O
the O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
is O O O O
a O O O O
significant O O O O
cause O O O O
of O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
progressive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
choroid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retina O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
12 O O O O
% O O O O
of O O O O
unrelated O O O O
male O O O O
patients O O O O
carry O O O O
deletions O O O O
of O O O O
the O O O O
partially O O O O
cloned O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
In O O O O
Finland O O O O
, O O O O
there O O O O
are O O O O
more O O O O
than O O O O
120 O O O O
living O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
belonging O O O O
to O O O O
eight O O O O
apparently O O O O
unrelated O O O O
pedigrees O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
deletions O O O O
involving O O O O
the O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
three O O O O
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
screened O O O O
the O O O O
remaining O O O O
five O O O O
families O O O O
for O O O O
point O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
one O O O O
large O O O O
family O O O O
a O O O O
single O O O O
nucleotide O O O O
( O O O O
T O O O O
) O O O O
insertion O O O O
into O O O O
the O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
of O O O O
exon O O O O
C O O O O
leads O O O O
to O O O O
two O O O O
aberrantly O O O O
spliced O O O O
mRNAs O O O O
both O O O O
producing O O O O
a O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codon O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
can O O O O
be O O O O
assayed O O O O
easily O O O O
by O O O O
amplification O O O O
and O O O O
digestion O O O O
with O O O O
Msel O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
provide O O O O
additional O O O O
evidence O O O O
for O O O O
the O O O O
pathogenetic O O O O
role O O O O
of O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
and O O O O
provide O O O O
a O O O O
diagnostic O O O O
tool O O O O
for O O O O
one O O O O
fifth O O O O
of O O O O
the O O O O
worlds O O O O
known O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
intronic O O O O
and O O O O
exonic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
' O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
WT1 O O O O
) O O O O
affecting O O O O
urogenital O O O O
development O O O O
. O O O O
    
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
human O O O O
developmental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
affecting O O O O
the O O O O
urogenital O O O O
system O O O O
and O O O O
leading O O O O
to O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
failure O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
intersex B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
report O O O O
, O O O O
four O O O O
individuals O O O O
with O O O O
this O O O O
syndrome O O O O
are O O O O
described O O O O
carrying O O O O
germline O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
, O O O O
WT1 O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
were O O O O
in O O O O
the O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
domains O O O O
of O O O O
WT1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
fourth O O O O
occurred O O O O
within O O O O
intron O O O O
9 O O O O
, O O O O
preventing O O O O
splicing O O O O
at O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
alternatively O O O O
chosen O O O O
splice O O O O
donor O O O O
sites O O O O
of O O O O
exon O O O O
9 O O O O
when O O O O
assayed O O O O
in O O O O
vitro O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
provide O O O O
genetic O O O O
evidence O O O O
for O O O O
distinct O O O O
functional O O O O
roles O O O O
of O O O O
the O O O O
WT1 O O O O
isoforms O O O O
in O O O O
urogenital O O O O
development O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Characterization O O O O
of O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
region O O O O
predicts O O O O
multiple O O O O
protein O O O O
isoform O O O O
- O O O O
encoding O O O O
mRNAs O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
underlying O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
as O O O O
an O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
polymorphic O O O O
CTG O O O O
- O O O O
repeat O O O O
in O O O O
a O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Brain O O O O
and O O O O
heart O O O O
transcripts O O O O
of O O O O
the O O O O
DM O O O O
- O O O O
kinase O O O O
( O O O O
DMR O O O O
- O O O O
B15 O O O O
) O O O O
gene O O O O
are O O O O
subject O O O O
to O O O O
alternative O O O O
RNA O O O O
splicing O O O O
in O O O O
both O O O O
human O O O O
and O O O O
mouse O O O O
. O O O O
    
The O O O O
unstable O O O O
[ O O O O
CTG O O O O
] O O O O
5 O O O O
- O O O O
30 O O O O
motif O O O O
is O O O O
found O O O O
uniquely O O O O
in O O O O
humans O O O O
, O O O O
although O O O O
the O O O O
flanking O O O O
nucleotides O O O O
are O O O O
also O O O O
present O O O O
in O O O O
mouse O O O O
. O O O O
    
Characterization O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
of O O O O
both O O O O
species O O O O
reveals O O O O
another O O O O
active O O O O
gene O O O O
( O O O O
DMR O O O O
- O O O O
N9 O O O O
) O O O O
in O O O O
close O O O O
proximity O O O O
to O O O O
the O O O O
kinase O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
DMR O O O O
- O O O O
N9 O O O O
transcripts O O O O
, O O O O
mainly O O O O
expressed O O O O
in O O O O
brain O O O O
and O O O O
testis O O O O
, O O O O
possess O O O O
a O O O O
single O O O O
, O O O O
large O O O O
open O O O O
reading O O O O
frame O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
its O O O O
protein O O O O
product O O O O
is O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
manifestation O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
be O O O O
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
expanded O O O O
CTG O O O O
- O O O O
repeat O O O O
compromising O O O O
the O O O O
( O O O O
alternative O O O O
) O O O O
expression O O O O
of O O O O
DM O O O O
- O O O O
kinase O O O O
or O O O O
DMR O O O O
- O O O O
N9 O O O O
proteins O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
without O O O O
CCG O O O O
amplification O O O O
has O O O O
an O O O O
FMR1 O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
typical O O O O
clinical O O O O
features O O O O
of O O O O
the O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
without O O O O
cytogenetic O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
an O O O O
amplified O O O O
CCG O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
fragment O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
has O O O O
a O O O O
previously O O O O
uncharacterized O O O O
submicroscopic O O O O
deletion O O O O
encompassing O O O O
the O O O O
CCG O O O O
repeat O O O O
, O O O O
the O O O O
entire O O O O
FMR1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
about O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
megabases O O O O
of O O O O
flanking O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
This O O O O
finding O O O O
confirms O O O O
that O O O O
the O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
can O O O O
exist O O O O
, O O O O
without O O O O
amplification O O O O
of O O O O
the O O O O
CCG O O O O
repeat O O O O
or O O O O
cytogenetic O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
that O O O O
fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
genetically O O O O
homogeneous O O O O
disorder O O O O
involving O O O O
FMR1 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
found O O O O
random O O O O
X O O O O
- O O O O
inactivation O O O O
in O O O O
the O O O O
mother O O O O
of O O O O
the O O O O
patient O O O O
who O O O O
was O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
carrier O O O O
of O O O O
this O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
Cloning O O O O
of O O O O
the O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
region O O O O
in O O O O
yeast O O O O
artificial O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
been O O O O
localized O O O O
to O O O O
a O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
million O O O O
base O O O O
pair O O O O
( O O O O
Mb O O O O
) O O O O
region O O O O
between O O O O
the O O O O
loci O O O O
D4S10 O O O O
and O O O O
D4S168 O O O O
on O O O O
the O O O O
short O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
As O O O O
part O O O O
of O O O O
a O O O O
strategy O O O O
to O O O O
clone O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
its O O O O
chromosomal O O O O
location O O O O
, O O O O
we O O O O
isolated O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
from O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
as O O O O
a O O O O
set O O O O
of O O O O
overlapping O O O O
yeast O O O O
artificial O O O O
chromosome O O O O
( O O O O
YAC O O O O
) O O O O
clones O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
eight O O O O
YAC O O O O
clones O O O O
were O O O O
identified O O O O
by O O O O
screening O O O O
human O O O O
YAC O O O O
libraries O O O O
with O O O O
twelve O O O O
PCR O O O O
- O O O O
based O O O O
sequence O O O O
- O O O O
tagged O O O O
sites O O O O
( O O O O
STSs O O O O
) O O O O
from O O O O
the O O O O
region O O O O
. O O O O
    
We O O O O
assembled O O O O
the O O O O
YAC O O O O
clones O O O O
into O O O O
overlapping O O O O
sets O O O O
by O O O O
hybridizing O O O O
them O O O O
to O O O O
a O O O O
large O O O O
number O O O O
of O O O O
DNA O O O O
probes O O O O
from O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
, O O O O
including O O O O
the O O O O
STSs O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
isolated O O O O
the O O O O
ends O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
DNA O O O O
inserts O O O O
of O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
YAC O O O O
clones O O O O
to O O O O
assist O O O O
in O O O O
the O O O O
construction O O O O
of O O O O
the O O O O
contig O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
almost O O O O
half O O O O
of O O O O
the O O O O
YACs O O O O
appear O O O O
to O O O O
contain O O O O
chimeric O O O O
inserts O O O O
and O O O O
several O O O O
contain O O O O
internal O O O O
deletions O O O O
or O O O O
other O O O O
rearrangements O O O O
, O O O O
we O O O O
were O O O O
able O O O O
to O O O O
obtain O O O O
over O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
Mb O O O O
of O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
in O O O O
YACs O O O O
, O O O O
including O O O O
one O O O O
continuous O O O O
segment O O O O
of O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
Mb O O O O
covering O O O O
the O O O O
region O O O O
that O O O O
most O O O O
likely O O O O
contains O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Ten O O O O
of O O O O
the O O O O
twenty O O O O
eight O O O O
YAC O O O O
clones O O O O
comprise O O O O
a O O O O
minimal O O O O
set O O O O
spanning O O O O
the O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
Mb O O O O
. O O O O
    
These O O O O
clones O O O O
provide O O O O
reagents O O O O
for O O O O
the O O O O
complete O O O O
characterization O O O O
of O O O O
this O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
genome O O O O
and O O O O
for O O O O
the O O O O
eventual O O O O
isolation O O O O
of O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Characterization O O O O
of O O O O
a O O O O
YAC O O O O
containing O O O O
part O O O O
or O O O O
all O O O O
of O O O O
the O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
It O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
from O O O O
pulsed O O O O
- O O O O
field O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
( O O O O
PFGE O O O O
) O O O O
that O O O O
the O O O O
monoamine O O O O
oxidase O O O O
genes O O O O
A O O O O
and O O O O
B O O O O
( O O O O
MAOA O O O O
& O O O O
MAOB O O O O
) O O O O
and O O O O
DXS7 O O O O
loci O O O O
are O O O O
physically O O O O
very O O O O
close O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
therefore O O O O
extended O O O O
studies O O O O
on O O O O
their O O O O
relationship O O O O
through O O O O
the O O O O
characterisation O O O O
of O O O O
a O O O O
650 O O O O
kb O O O O
YAC O O O O
isolated O O O O
using O O O O
L1 O O O O
. O O O O
    
28 O O O O
( O O O O
recognising O O O O
the O O O O
DXS7 O O O O
locus O O O O
) O O O O
as O O O O
a O O O O
probe O O O O
. O O O O
    
Restriction O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
YAC O O O O
indicates O O O O
that O O O O
it O O O O
contains O O O O
both O O O O
MAOA O O O O
and O O O O
MAOB O O O O
genes O O O O
in O O O O
addition O O O O
to O O O O
the O O O O
DXS7 O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
The O O O O
map O O O O
derived O O O O
from O O O O
the O O O O
YL1 O O O O
. O O O O
    
28 O O O O
- O O O O
YAC O O O O
is O O O O
compatible O O O O
both O O O O
with O O O O
the O O O O
map O O O O
from O O O O
an O O O O
independently O O O O
derived O O O O
YAC O O O O
carrying O O O O
MAOA O O O O
and O O O O
B O O O O
genes O O O O
and O O O O
with O O O O
the O O O O
long O O O O
range O O O O
genomic O O O O
map O O O O
for O O O O
the O O O O
region O O O O
. O O O O
    
A O O O O
series O O O O
of O O O O
subclones O O O O
prepared O O O O
from O O O O
a O O O O
phage O O O O
library O O O O
( O O O O
lambda O O O O
DASH O O O O
II O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
YAC O O O O
have O O O O
been O O O O
characterised O O O O
and O O O O
have O O O O
been O O O O
employed O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
end O O O O
point O O O O
of O O O O
the O O O O
deletion O O O O
of O O O O
a O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
NDP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
patient O O O O
who O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
lack O O O O
both O O O O
DXS7 O O O O
and O O O O
MAO O O O O
coding O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
The O O O O
pattern O O O O
of O O O O
retention O O O O
of O O O O
subclones O O O O
in O O O O
the O O O O
deletion O O O O
patient O O O O
place O O O O
the O O O O
end O O O O
point O O O O
of O O O O
the O O O O
deletion O O O O
within O O O O
30 O O O O
- O O O O
130 O O O O
kb O O O O
of O O O O
the O O O O
proximal O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
YAC O O O O
. O O O O
    
By O O O O
combining O O O O
the O O O O
data O O O O
with O O O O
established O O O O
recombination O O O O
analysis O O O O
, O O O O
we O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
that O O O O
all O O O O
or O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
NDP O O O O
lies O O O O
in O O O O
the O O O O
interval O O O O
of O O O O
approximately O O O O
250kb O O O O
within O O O O
the O O O O
YAC O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
mutations O O O O
in O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
- O O O O
are O O O O
necessary O O O O
to O O O O
produce O O O O
the O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
high O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
African O O O O
populations O O O O
is O O O O
due O O O O
almost O O O O
entirely O O O O
to O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
variant O O O O
A O O O O
- O O O O
, O O O O
which O O O O
differs O O O O
from O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
G6PD O O O O
B O O O O
by O O O O
two O O O O
amino O O O O
acid O O O O
replacements O O O O
, O O O O
68 O O O O
Val O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Met O O O O
and O O O O
126 O O O O
Asn O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Asp O O O O
. O O O O
    
The O O O O
non O O O O
- O O O O
deficient O O O O
polymorphic O O O O
variant O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
contains O O O O
only O O O O
the O O O O
mutation O O O O
126 O O O O
Asn O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Asp O O O O
. O O O O
    
The O O O O
frequencies O O O O
of O O O O
the O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
and O O O O
of O O O O
the O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
- O O O O
genes O O O O
in O O O O
parts O O O O
of O O O O
Africa O O O O
are O O O O
both O O O O
about O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
68 O O O O
Val O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Met O O O O
mutation O O O O
has O O O O
not O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
a O O O O
B O O O O
background O O O O
. O O O O
    
This O O O O
could O O O O
be O O O O
because O O O O
the O O O O
68 O O O O
Val O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Met O O O O
mutation O O O O
happened O O O O
to O O O O
arise O O O O
in O O O O
an O O O O
A O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
first O O O O
instance O O O O
, O O O O
or O O O O
because O O O O
the O O O O
68 O O O O
Val O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Met O O O O
mutation O O O O
alone O O O O
is O O O O
not O O O O
sufficient O O O O
to O O O O
cause O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
approached O O O O
this O O O O
question O O O O
by O O O O
producing O O O O
G6PD O O O O
B O O O O
, O O O O
A O O O O
, O O O O
A O O O O
- O O O O
, O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
68 O O O O
Val O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Met O O O O
in O O O O
a O O O O
bacterial O O O O
expression O O O O
system O O O O
and O O O O
analysing O O O O
their O O O O
biochemical O O O O
properties O O O O
. O O O O
    
With O O O O
each O O O O
single O O O O
mutation O O O O
we O O O O
found O O O O
a O O O O
slight O O O O
decrease O O O O
in O O O O
both O O O O
the O O O O
specific O O O O
activity O O O O
and O O O O
the O O O O
yield O O O O
of O O O O
enzyme O O O O
when O O O O
compared O O O O
to O O O O
G6PD O O O O
B O O O O
. O O O O
    
When O O O O
both O O O O
mutations O O O O
were O O O O
introduced O O O O
together O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
a O O O O
roughly O O O O
additive O O O O
effect O O O O
on O O O O
specific O O O O
activity O O O O
, O O O O
but O O O O
a O O O O
much O O O O
more O O O O
drastic O O O O
effect O O O O
on O O O O
enzyme O O O O
yield O O O O
( O O O O
4 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
synergistic O O O O
effect O O O O
was O O O O
also O O O O
demonstrated O O O O
on O O O O
thermal O O O O
stability O O O O
, O O O O
especially O O O O
at O O O O
low O O O O
NADP O O O O
concentrations O O O O
. O O O O
    
Comparable O O O O
results O O O O
were O O O O
produced O O O O
when O O O O
the O O O O
replacement O O O O
119 O O O O
Gln O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Glu O O O O
was O O O O
studied O O O O
instead O O O O
of O O O O
126 O O O O
Asn O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Asp O O O O
. O O O O
    
We O O O O
infer O O O O
that O O O O
the O O O O
coexistence O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
mutations O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
enzyme B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
A O O O O
- O O O O
because O O O O
they O O O O
act O O O O
synergistically O O O O
in O O O O
causing O O O O
instability O O O O
of O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
. O O O O
    
Small O O O O
nuclear O O O O
ribonucleoprotein O O O O
polypeptide O O O O
N O O O O
( O O O O
SNRPN O O O O
) O O O O
, O O O O
an O O O O
expressed O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
critical O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
paternally O O O O
derived O O O O
chromosomal O O O O
deletions O O O O
in O O O O
region O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
13 O O O O
or O O O O
with O O O O
maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chromosome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
15 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
loss O O O O
of O O O O
the O O O O
expressed O O O O
paternal O O O O
alleles O O O O
of O O O O
maternally O O O O
imprinted O O O O
genes O O O O
must O O O O
be O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
mapped O O O O
the O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
the O O O O
small O O O O
nuclear O O O O
RNA O O O O
associated O O O O
polypeptide O O O O
SmN O O O O
( O O O O
SNRPN O O O O
) O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
15q12 O O O O
and O O O O
a O O O O
processed O O O O
pseudogene O O O O
SNRPNP1 O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
region O O O O
6pter O O O O
- O O O O
p21 O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
SNRPN O O O O
was O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
minimal O O O O
deletion O O O O
interval O O O O
that O O O O
is O O O O
critical O O O O
for O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
fact O O O O
that O O O O
the O O O O
mouse O O O O
Snrpn O O O O
gene O O O O
is O O O O
maternally O O O O
imprinted O O O O
in O O O O
brain O O O O
suggests O O O O
that O O O O
loss O O O O
of O O O O
the O O O O
paternally O O O O
derived O O O O
SNRPN O O O O
allele O O O O
may O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
presence O O O O
of O O O O
two O O O O
different O O O O
infantile O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
Cajun O O O O
population O O O O
. O O O O
    
A O O O O
study O O O O
was O O O O
undertaken O O O O
to O O O O
characterize O O O O
the O O O O
mutation O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
responsible O O O O
for O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
a O O O O
Cajun O O O O
population O O O O
in O O O O
southwest O O O O
Louisiana O O O O
and O O O O
to O O O O
identify O O O O
the O O O O
origins O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Eleven O O O O
of O O O O
12 O O O O
infantile O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
examined O O O O
in O O O O
six O O O O
families O O O O
had O O O O
the O O O O
beta O O O O
- O O O O
hexosaminidase O O O O
A O O O O
( O O O O
Hex O O O O
A O O O O
) O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
exon O O O O
11 O O O O
insertion O O O O
mutation O O O O
that O O O O
is O O O O
present O O O O
in O O O O
approximately O O O O
70 O O O O
% O O O O
of O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heterozygotes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
remaining O O O O
allele O O O O
was O O O O
a O O O O
single O O O O
- O O O O
base O O O O
transition O O O O
in O O O O
the O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
of O O O O
the O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
intron O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
origins O O O O
of O O O O
these O O O O
two O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Cajun O O O O
population O O O O
, O O O O
the O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carrier O O O O
status O O O O
was O O O O
enzymatically O O O O
determined O O O O
for O O O O
90 O O O O
members O O O O
of O O O O
four O O O O
of O O O O
the O O O O
six O O O O
families O O O O
, O O O O
and O O O O
extensive O O O O
pedigrees O O O O
were O O O O
constructed O O O O
for O O O O
all O O O O
carriers O O O O
. O O O O
    
A O O O O
single O O O O
ancestral O O O O
couple O O O O
from O O O O
France O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
common O O O O
to O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
carriers O O O O
of O O O O
the O O O O
exon O O O O
11 O O O O
insertion O O O O
. O O O O
    
Pedigree O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
this O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
in O O O O
the O O O O
Cajun O O O O
population O O O O
since O O O O
its O O O O
founding O O O O
over O O O O
2 O O O O
centuries O O O O
ago O O O O
and O O O O
that O O O O
it O O O O
may O O O O
be O O O O
widely O O O O
distributed O O O O
within O O O O
the O O O O
population O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
the O O O O
intron O O O O
9 O O O O
mutation O O O O
apparently O O O O
was O O O O
introduced O O O O
within O O O O
the O O O O
last O O O O
century O O O O
and O O O O
probably O O O O
is O O O O
limited O O O O
to O O O O
a O O O O
few O O O O
Louisiana O O O O
families O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
we O O O O
and O O O O
others O O O O
have O O O O
isolated O O O O
a O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Norrie O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
which O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
deleted O O O O
or O O O O
disrupted O O O O
in O O O O
several O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
As O O O O
a O O O O
prerequisite O O O O
for O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
we O O O O
have O O O O
established O O O O
the O O O O
exon O O O O
- O O O O
intron O O O O
structure O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
In O O O O
17 O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
and O O O O
15 O O O O
controls O O O O
, O O O O
PCR O O O O
products O O O O
derived O O O O
from O O O O
the O O O O
promoter O O O O
region O O O O
, O O O O
exons O O O O
1 O O O O
and O O O O
2 O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
the O O O O
coding O O O O
part O O O O
of O O O O
exon O O O O
3 O O O O
were O O O O
analysed O O O O
with O O O O
the O O O O
single O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
technique O O O O
. O O O O
    
In O O O O
12 O O O O
patients O O O O
altered O O O O
PCR O O O O
fragments O O O O
were O O O O
detected O O O O
which O O O O
were O O O O
studied O O O O
in O O O O
detail O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
Eleven O O O O
different O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
, O O O O
and O O O O
all O O O O
but O O O O
one O O O O
are O O O O
likely O O O O
to O O O O
give O O O O
rise O O O O
to O O O O
significant O O O O
structural O O O O
changes O O O O
in O O O O
the O O O O
predicted O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
functionally O O O O
relevant O O O O
base O O O O
changes O O O O
in O O O O
healthy O O O O
controls O O O O
, O O O O
emphasize O O O O
the O O O O
causal O O O O
role O O O O
of O O O O
this O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
in O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
pave O O O O
the O O O O
way O O O O
for O O O O
reliable O O O O
diagnosis O O O O
and O O O O
carrier O O O O
detection O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Detection O O O O
of O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
by O O O O
multiple O O O O
SSCP O O O O
. O O O O
    
A O O O O
combination O O O O
of O O O O
multiplex O O O O
PCR O O O O
with O O O O
the O O O O
single O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
technique O O O O
was O O O O
employed O O O O
to O O O O
screen O O O O
for O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Co O O O O
- O O O O
amplification O O O O
of O O O O
11 O O O O
exons O O O O
from O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
of O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Becker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
patients O O O O
with O O O O
no O O O O
deletion O O O O
or O O O O
duplication O O O O
was O O O O
performed O O O O
and O O O O
the O O O O
samples O O O O
subjected O O O O
to O O O O
multiple O O O O
SSCP O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
the O O O O
case O O O O
of O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
identified O O O O
by O O O O
this O O O O
approach O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
introduces O O O O
a O O O O
termination O O O O
codon O O O O
within O O O O
exon O O O O
8 O O O O
of O O O O
the O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
predicted O O O O
to O O O O
cause O O O O
a O O O O
very O O O O
premature O O O O
translational O O O O
termination O O O O
accounting O O O O
for O O O O
the O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
inherited O O O O
this O O O O
mutation O O O O
from O O O O
his O O O O
mother O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
the O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
5 O O O O
polymorphisms O O O O
useful O O O O
for O O O O
internal O O O O
control O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Proliferation O O O O
- O O O O
related O O O O
expression O O O O
of O O O O
p19 O O O O
/ O O O O
nm23 O O O O
nucleoside O O O O
diphosphate O O O O
kinase O O O O
. O O O O
    
High O O O O
level O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
nm23 O O O O
- O O O O
H1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
encodes O O O O
for O O O O
a O O O O
nucleoside O O O O
diphosphate O O O O
kinase O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
found O O O O
to O O O O
correlate O O O O
with O O O O
diminished O O O O
metastasis O O O O
in O O O O
some O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
but O O O O
not O O O O
in O O O O
others O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
previously O O O O
identified O O O O
the O O O O
protein O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
nm23 O O O O
- O O O O
H1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
two O O O O
- O O O O
dimensional O O O O
electrophoretic O O O O
gels O O O O
and O O O O
have O O O O
designated O O O O
it O O O O
p19 O O O O
/ O O O O
nm23 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
neuroblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
higher O O O O
levels O O O O
of O O O O
p19 O O O O
/ O O O O
nm23 O O O O
, O O O O
which O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
amplification O O O O
of O O O O
the O O O O
N O O O O
- O O O O
myc O O O O
oncogene O O O O
, O O O O
large O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mass O O O O
, O O O O
and O O O O
metastasis O O O O
, O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
advanced O O O O
stage O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
compared O O O O
with O O O O
limited O O O O
stage O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
of O O O O
the O O O O
variable O O O O
expression O O O O
of O O O O
nm23 O O O O
- O O O O
H1 O O O O
in O O O O
different O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
have O O O O
investigated O O O O
the O O O O
relationship O O O O
between O O O O
amounts O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
and O O O O
cell O O O O
proliferation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
levels O O O O
of O O O O
p19 O O O O
/ O O O O
nm23 O O O O
were O O O O
compared O O O O
between O O O O
resting O O O O
and O O O O
mitotically O O O O
stimulated O O O O
normal O O O O
human O O O O
PBLs O O O O
and O O O O
in O O O O
leukemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
. O O O O
    
The O O O O
amount O O O O
of O O O O
p19 O O O O
/ O O O O
nm23 O O O O
increased O O O O
in O O O O
normal O O O O
lymphocytes O O O O
in O O O O
response O O O O
to O O O O
mitotic O O O O
stimulation O O O O
and O O O O
paralleled O O O O
the O O O O
increase O O O O
in O O O O
DNA O O O O
synthesis O O O O
. O O O O
    
In O O O O
leukemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
obtained O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
different O O O O
subtypes O O O O
of O O O O
acute B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
p19 O O O O
/ O O O O
nm23 O O O O
levels O O O O
were O O O O
also O O O O
increased O O O O
relative O O O O
to O O O O
resting O O O O
normal O O O O
lymphocytes O O O O
. O O O O
    
Treatment O O O O
of O O O O
mitotically O O O O
stimulated O O O O
lymphocytes O O O O
with O O O O
cyclosporin O O O O
, O O O O
which O O O O
inhibits O O O O
proliferation O O O O
, O O O O
blocked O O O O
the O O O O
increase O O O O
in O O O O
p19 O O O O
/ O O O O
nm23 O O O O
; O O O O
treatment O O O O
of O O O O
the O O O O
leukemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
line O O O O
HL O O O O
- O O O O
60 O O O O
with O O O O
dimethylsulfoxide O O O O
, O O O O
which O O O O
induces O O O O
terminal O O O O
differentiation O O O O
, O O O O
resulted O O O O
in O O O O
diminished O O O O
levels O O O O
of O O O O
p19 O O O O
/ O O O O
nm23 O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
therefore O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
that O O O O
nm23 O O O O
- O O O O
H1 O O O O
expression O O O O
is O O O O
related O O O O
to O O O O
cell O O O O
proliferative O O O O
activity O O O O
. O O O O
. O O O O
    
An O O O O
intrachromosomal O O O O
insertion O O O O
causing O O O O
5q22 O O O O
deletion O O O O
and O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
two O O O O
generations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
with O O O O
epidermoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cysts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
osteomata B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
areas O O O O
of O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypertrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pigment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epithelium O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CHRPEs B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
a O O O O
male O O O O
patient O O O O
and O O O O
his O O O O
maternal O O O O
aunt O O O O
, O O O O
both O O O O
of O O O O
whom O O O O
suffered O O O O
a O O O O
mild O O O O
to O O O O
moderate O O O O
degree O O O O
of O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
handicap O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Both O O O O
had O O O O
an O O O O
interstitial O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
( O O O O
del O O O O
( O O O O
5 O O O O
) O O O O
( O O O O
q22q23 O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
other O O O O
normal O O O O
family O O O O
members O O O O
had O O O O
the O O O O
underlying O O O O
direct O O O O
insertion O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
( O O O O
dir O O O O
ins O O O O
( O O O O
5 O O O O
) O O O O
( O O O O
q31 O O O O
. O O O O
3q22q23 O O O O
3q22q23 O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
genetic O O O O
and O O O O
fluorescent O O O O
hybridisation O O O O
studies O O O O
have O O O O
shown O O O O
that O O O O
loci O O O O
D5S37 O O O O
and O O O O
D5S98 O O O O
are O O O O
outside O O O O
the O O O O
deletion O O O O
whereas O O O O
loci O O O O
detected O O O O
by O O O O
probes O O O O
EF5 O O O O
. O O O O
    
44 O O O O
and O O O O
YN5 O O O O
. O O O O
    
48 O O O O
are O O O O
lost O O O O
. O O O O
    
As O O O O
expected O O O O
, O O O O
the O O O O
molecular O O O O
analyses O O O O
indicate O O O O
loss O O O O
of O O O O
one O O O O
allele O O O O
at O O O O
the O O O O
MCC O O O O
and O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
loci O O O O
. O O O O
    
The O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
is O O O O
located O O O O
within O O O O
band O O O O
5q22 O O O O
. O O O O
    
Familial O O O O
direct O O O O
insertions O O O O
should O O O O
be O O O O
considered O O O O
as O O O O
a O O O O
cause O O O O
of O O O O
recurrent O O O O
microdeletion O O O O
syndromes O O O O
. O O O O
    
Chromosome O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
rod O O O O
photoreceptor O O O O
cGMP O O O O
phosphodiesterase O O O O
beta O O O O
- O O O O
subunit O O O O
gene O O O O
in O O O O
mouse O O O O
and O O O O
human O O O O
: O O O O
tight O O O O
linkage O O O O
to O O O O
the O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
region O O O O
( O O O O
4p16 O O O O
. O O O O
3 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mouse O O O O
( O O O O
gene O O O O
symbol O O O O
, O O O O
rd O O O O
) O O O O
is O O O O
an O O O O
animal O O O O
model O O O O
for O O O O
certain O O O O
forms O O O O
of O O O O
human O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinopathies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Recent O O O O
findings O O O O
of O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
rd O O O O
mouse O O O O
PDE O O O O
beta O O O O
- O O O O
subunit O O O O
gene O O O O
( O O O O
Pdeb O O O O
) O O O O
prompted O O O O
us O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
locations O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
and O O O O
human O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
utilized O O O O
backcross O O O O
analysis O O O O
in O O O O
mice O O O O
to O O O O
verify O O O O
and O O O O
define O O O O
more O O O O
precisely O O O O
the O O O O
location O O O O
of O O O O
the O O O O
Pdeb O O O O
locus O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
cM O O O O
distal O O O O
of O O O O
Mgsa O O O O
on O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
determined O O O O
that O O O O
the O O O O
human O O O O
gene O O O O
( O O O O
PDEB O O O O
) O O O O
maps O O O O
to O O O O
4p16 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
, O O O O
very O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
comparative O O O O
map O O O O
for O O O O
mice O O O O
and O O O O
humans O O O O
shows O O O O
that O O O O
the O O O O
mouse O O O O
homologue O O O O
of O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
will O O O O
reside O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
Pdeb O O O O
locus O O O O
with O O O O
other O O O O
homologues O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
4p16 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
region O O O O
is O O O O
maintained O O O O
but O O O O
gene O O O O
order O O O O
is O O O O
not O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
at O O O O
least O O O O
three O O O O
possible O O O O
sites O O O O
for O O O O
the O O O O
corresponding O O O O
mouse O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Coincident O O O O
Kaposi B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
T B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
24 O O O O
year O O O O
old O O O O
male O O O O
with O O O O
a O O O O
history O O O O
of O O O O
eczema B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
recurrent O O O O
mild O O O O
infections O O O O
, O O O O
and O O O O
thrombocytopenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
presented O O O O
with O O O O
a O O O O
mediastinal O O O O
mass O O O O
, O O O O
generalized O O O O
lymphadenopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
splenomegaly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
severe O O O O
thrombocytopenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Studies O O O O
of O O O O
immune O O O O
function O O O O
including O O O O
immunoglobulin O O O O
levels O O O O
and O O O O
T O O O O
- O O O O
cell O O O O
subsets O O O O
were O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
his O O O O
T O O O O
lymphocytes O O O O
proliferated O O O O
normally O O O O
in O O O O
response O O O O
to O O O O
phytohemagglutinin O O O O
, O O O O
concanavalin O O O O
A O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
combination O O O O
of O O O O
neuraminidase O O O O
/ O O O O
galactose O O O O
oxidase O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
their O O O O
proliferative O O O O
responses O O O O
to O O O O
anti O O O O
- O O O O
CD43 O O O O
antibody O O O O
and O O O O
periodate O O O O
were O O O O
diminished O O O O
, O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
clinical O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
An O O O O
initial O O O O
inguinal O O O O
lymph O O O O
node O O O O
biopsy O O O O
surprisingly O O O O
revealed O O O O
Kaposi B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
following O O O O
splenectomy O O O O
to O O O O
increase O O O O
the O O O O
platelet O O O O
count O O O O
, O O O O
biopsy O O O O
of O O O O
the O O O O
mediastinal O O O O
mass O O O O
revealed O O O O
T B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
large O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Studies O O O O
of O O O O
biopsied O O O O
tissue O O O O
for O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
Epstein B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Barr O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
virus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
cytomegalovirus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
negative O O O O
, O O O O
as O O O O
were O O O O
studies O O O O
of O O O O
blood O O O O
, O O O O
including O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
, O O O O
for O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
human B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
immunodeficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
virus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HIV B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
report O O O O
of O O O O
Kaposi B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arising O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
a O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
immunodeficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Although O O O O
Kaposi B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
can O O O O
arise O O O O
in O O O O
the O O O O
face O O O O
of O O O O
the O O O O
severe O O O O
immunosuppression O O O O
that O O O O
follows O O O O
allograft O O O O
transplantation O O O O
and O O O O
in O O O O
patients O O O O
infected O O O O
with O O O O
HIV B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
postulate O O O O
that O O O O
longevity O O O O
in O O O O
the O O O O
face O O O O
of O O O O
mild O O O O
immunosuppression O O O O
was O O O O
the O O O O
major O O O O
factor O O O O
in O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
Kaposi B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
responsible O O O O
for O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
mutated O O O O
in O O O O
human O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Although O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
world O O O O
, O O O O
genetic O O O O
changes O O O O
during O O O O
its O O O O
carcinogenesis O O O O
are O O O O
not O O O O
well O O O O
understood O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
some O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
considered O O O O
to O O O O
originate O O O O
from O O O O
the O O O O
intestinal O O O O
metaplasia O O O O
, O O O O
it O O O O
is O O O O
likely O O O O
that O O O O
the O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
, O O O O
the O O O O
mutation O O O O
of O O O O
which O O O O
causes O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colon O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
carcinogenesis O O O O
of O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Based O O O O
on O O O O
this O O O O
idea O O O O
, O O O O
DNAs O O O O
isolated O O O O
from O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
examined O O O O
by O O O O
means O O O O
of O O O O
a O O O O
RNase O O O O
protection O O O O
analysis O O O O
coupled O O O O
with O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
followed O O O O
by O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
products O O O O
. O O O O
    
By O O O O
screening O O O O
nearly O O O O
one O O O O
- O O O O
half O O O O
of O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
44 O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
three O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
5 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
frame O O O O
shift O O O O
which O O O O
causes O O O O
truncation O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
product O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
also O O O O
plays O O O O
an O O O O
important O O O O
role O O O O
during O O O O
the O O O O
carcinogenesis O O O O
of O O O O
at O O O O
least O O O O
some O O O O
gastric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
71 O O O O
- O O O O
kilodalton O O O O
protein O O O O
is O O O O
a O O O O
major O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
brain O O O O
and O O O O
other O O O O
nonmuscle O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
The O O O O
known O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
products O O O O
, O O O O
the O O O O
muscle O O O O
- O O O O
and O O O O
brain O O O O
- O O O O
type O O O O
dystrophin O O O O
isoforms O O O O
, O O O O
are O O O O
427 O O O O
- O O O O
kDa O O O O
proteins O O O O
translated O O O O
from O O O O
14 O O O O
- O O O O
kilobase O O O O
( O O O O
kb O O O O
) O O O O
mRNAs O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
we O O O O
described O O O O
a O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
- O O O O
kb O O O O
mRNA O O O O
that O O O O
also O O O O
is O O O O
transcribed O O O O
from O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Cloning O O O O
and O O O O
in O O O O
vitro O O O O
transcription O O O O
and O O O O
translation O O O O
of O O O O
the O O O O
entire O O O O
coding O O O O
region O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
- O O O O
kb O O O O
mRNA O O O O
encodes O O O O
a O O O O
70 O O O O
. O O O O
    
8 O O O O
- O O O O
kDa O O O O
protein O O O O
that O O O O
is O O O O
a O O O O
major O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
It O O O O
contains O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
and O O O O
the O O O O
cysteine O O O O
- O O O O
rich O O O O
domains O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
, O O O O
seven O O O O
additional O O O O
amino O O O O
acids O O O O
at O O O O
the O O O O
N O O O O
terminus O O O O
, O O O O
and O O O O
some O O O O
modifications O O O O
formed O O O O
by O O O O
alternative O O O O
splicing O O O O
in O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
It O O O O
lacks O O O O
the O O O O
entire O O O O
large O O O O
domain O O O O
of O O O O
spectrin O O O O
- O O O O
like O O O O
repeats O O O O
and O O O O
the O O O O
actin O O O O
- O O O O
binding O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
domain O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
. O O O O
    
This O O O O
protein O O O O
is O O O O
the O O O O
major O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
in O O O O
brain O O O O
and O O O O
other O O O O
nonmuscle O O O O
tissues O O O O
but O O O O
is O O O O
undetectable O O O O
in O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
extracts O O O O
. O O O O
    
Correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
location O O O O
of O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
we O O O O
have O O O O
isolated O O O O
the O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
which O O O O
causes O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
and O O O O
its O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
substantial O O O O
number O O O O
of O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
this O O O O
information O O O O
, O O O O
we O O O O
compared O O O O
the O O O O
location O O O O
of O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
22 O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
( O O O O
12 O O O O
of O O O O
whom O O O O
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
previously O O O O
) O O O O
with O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
developed O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
; O O O O
17 O O O O
were O O O O
sparse O O O O
types O O O O
and O O O O
five O O O O
were O O O O
profuse O O O O
types O O O O
. O O O O
    
All O O O O
but O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
were O O O O
considered O O O O
to O O O O
cause O O O O
truncation O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
product O O O O
by O O O O
frame O O O O
- O O O O
shift O O O O
due O O O O
to O O O O
deletion O O O O
( O O O O
14 O O O O
cases O O O O
) O O O O
or O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
seven O O O O
cases O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
location O O O O
of O O O O
the O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
seems O O O O
to O O O O
correlate O O O O
with O O O O
the O O O O
two O O O O
clinical O O O O
types O O O O
; O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
five O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
profuse O O O O
polyps B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
observed O O O O
between O O O O
codon O O O O
1250 O O O O
and O O O O
codon O O O O
1464 O O O O
, O O O O
whereas O O O O
mutations O O O O
in O O O O
17 O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
fewer O O O O
polyps B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
other O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
result O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
may O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
difference O O O O
in O O O O
the O O O O
stability O O O O
or O O O O
biological O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
truncated O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
and O O O O
rapid O O O O
detection O O O O
of O O O O
three O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Moroccan O O O O
Jewish O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Infantile O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
that O O O O
result O O O O
in O O O O
the O O O O
complete O O O O
absence O O O O
of O O O O
beta O O O O
- O O O O
hexosaminidase O O O O
A O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
well O O O O
known O O O O
that O O O O
an O O O O
elevated O O O O
frequency O O O O
of O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
exists O O O O
among O O O O
Ashkenazi O O O O
Jews O O O O
. O O O O
    
More O O O O
recently O O O O
it O O O O
has O O O O
become O O O O
apparent O O O O
that O O O O
elevated O O O O
carrier O O O O
frequencies O O O O
for O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
also O O O O
occur O O O O
in O O O O
several O O O O
other O O O O
ethnic O O O O
groups O O O O
, O O O O
including O O O O
Moroccan O O O O
Jews O O O O
, O O O O
a O O O O
subgroup O O O O
of O O O O
Sephardic O O O O
Jews O O O O
. O O O O
    
Elsewhere O O O O
we O O O O
reported O O O O
an O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletion O O O O
of O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
adjacent O O O O
phenylalanine O O O O
codons O O O O
at O O O O
position O O O O
304 O O O O
or O O O O
305 O O O O
( O O O O
delta O O O O
F304 O O O O
/ O O O O
305 O O O O
) O O O O
in O O O O
one O O O O
HEXA O O O O
allele O O O O
of O O O O
a O O O O
Moroccan O O O O
Jewish O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
and O O O O
in O O O O
three O O O O
obligate O O O O
carriers O O O O
from O O O O
six O O O O
unrelated O O O O
Moroccan O O O O
Jewish O O O O
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
now O O O O
identified O O O O
two O O O O
additional O O O O
mutations O O O O
within O O O O
exon O O O O
5 O O O O
of O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
that O O O O
account O O O O
for O O O O
the O O O O
remaining O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
and O O O O
carriers O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
is O O O O
a O O O O
novel O O O O
C O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
G O O O O
transversion O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
replacement O O O O
of O O O O
Tyr180 O O O O
by O O O O
a O O O O
stop O O O O
codon O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
mutation O O O O
is O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
A O O O O
transition O O O O
resulting O O O O
in O O O O
an O O O O
Arg170 O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
Gln O O O O
substitution O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
is O O O O
at O O O O
a O O O O
CpG O O O O
site O O O O
in O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
infant O O O O
with O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
was O O O O
described O O O O
elsewhere O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
nine O O O O
obligate O O O O
carriers O O O O
from O O O O
seven O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
showed O O O O
that O O O O
four O O O O
harbor O O O O
the O O O O
delta O O O O
F304 O O O O
/ O O O O
305 O O O O
mutation O O O O
, O O O O
two O O O O
the O O O O
Arg170 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
Gln O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
the O O O O
Tyr180 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
Stop O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
have O O O O
developed O O O O
rapid O O O O
, O O O O
nonradioactive O O O O
assays O O O O
for O O O O
the O O O O
detection O O O O
of O O O O
each O O O O
mutation O O O O
, O O O O
which O O O O
should O O O O
be O O O O
helpful O O O O
for O O O O
carrier O O O O
screening O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
characterization O O O O
of O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
natural O O O O
and O O O O
amplification O O O O
created O O O O
restriction O O O O
sites O O O O
: O O O O
five O O O O
mutations O O O O
account O O O O
for O O O O
most O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
in O O O O
Taiwan O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
developed O O O O
a O O O O
rapid O O O O
and O O O O
simple O O O O
method O O O O
to O O O O
diagnose O O O O
the O O O O
molecular O O O O
defects O O O O
of O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Chinese O O O O
in O O O O
Taiwan O O O O
. O O O O
    
This O O O O
method O O O O
involves O O O O
the O O O O
selective O O O O
amplification O O O O
of O O O O
a O O O O
DNA O O O O
fragment O O O O
from O O O O
human O O O O
G6PD O O O O
gene O O O O
with O O O O
specific O O O O
oligonucleotide O O O O
primers O O O O
followed O O O O
by O O O O
digestion O O O O
with O O O O
restriction O O O O
enzymes O O O O
that O O O O
recognize O O O O
artificially O O O O
created O O O O
or O O O O
naturally O O O O
occurring O O O O
restriction O O O O
sites O O O O
. O O O O
    
Ninety O O O O
- O O O O
four O O O O
Chinese O O O O
males O O O O
with O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
studied O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
show O O O O
that O O O O
50 O O O O
% O O O O
( O O O O
47 O O O O
of O O O O
94 O O O O
) O O O O
were O O O O
G O O O O
to O O O O
T O O O O
mutation O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
( O O O O
nt O O O O
) O O O O
1376 O O O O
, O O O O
21 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
% O O O O
( O O O O
20 O O O O
of O O O O
94 O O O O
) O O O O
were O O O O
G O O O O
to O O O O
A O O O O
mutation O O O O
at O O O O
nt O O O O
1388 O O O O
, O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
% O O O O
( O O O O
7 O O O O
of O O O O
94 O O O O
) O O O O
were O O O O
A O O O O
to O O O O
G O O O O
mutation O O O O
at O O O O
nt O O O O
493 O O O O
, O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
% O O O O
( O O O O
7 O O O O
of O O O O
94 O O O O
) O O O O
were O O O O
A O O O O
to O O O O
G O O O O
mutation O O O O
at O O O O
nt O O O O
95 O O O O
, O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
% O O O O
( O O O O
4 O O O O
of O O O O
94 O O O O
) O O O O
were O O O O
C O O O O
to O O O O
T O O O O
mutation O O O O
at O O O O
nt O O O O
1024 O O O O
, O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
% O O O O
( O O O O
1 O O O O
of O O O O
94 O O O O
) O O O O
was O O O O
G O O O O
to O O O O
T O O O O
mutation O O O O
at O O O O
nt O O O O
392 O O O O
, O O O O
and O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
% O O O O
( O O O O
1 O O O O
of O O O O
94 O O O O
) O O O O
was O O O O
G O O O O
to O O O O
A O O O O
mutation O O O O
at O O O O
nt O O O O
487 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
former O O O O
five O O O O
mutations O O O O
account O O O O
for O O O O
more O O O O
than O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
in O O O O
Taiwan O O O O
. O O O O
    
Aside O O O O
from O O O O
showing O O O O
that O O O O
G O O O O
to O O O O
T O O O O
change O O O O
at O O O O
nt O O O O
1376 O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
mutation O O O O
, O O O O
our O O O O
research O O O O
indicates O O O O
that O O O O
nt O O O O
493 O O O O
mutation O O O O
is O O O O
a O O O O
frequent O O O O
mutation O O O O
among O O O O
Chinese O O O O
in O O O O
Taiwan O O O O
. O O O O
    
We O O O O
compared O O O O
G6PD O O O O
activity O O O O
among O O O O
different O O O O
mutations O O O O
, O O O O
without O O O O
discovering O O O O
significant O O O O
differences O O O O
between O O O O
them O O O O
. O O O O
    
Eight O O O O
novel O O O O
inactivating O O O O
germ O O O O
line O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
identified O O O O
by O O O O
denaturing O O O O
gradient O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
dominantly O O O O
inherited O O O O
condition O O O O
predisposing O O O O
to O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
recent O O O O
isolation O O O O
of O O O O
the O O O O
responsible O O O O
gene O O O O
( O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
facilitated O O O O
the O O O O
search O O O O
for O O O O
germ O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
authors O O O O
have O O O O
used O O O O
the O O O O
RNase O O O O
protection O O O O
assay O O O O
and O O O O
the O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphisms O O O O
procedure O O O O
to O O O O
screen O O O O
for O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
we O O O O
used O O O O
denaturing O O O O
gradient O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
( O O O O
DGGE O O O O
) O O O O
. O O O O
    
DGGE O O O O
analysis O O O O
of O O O O
10 O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
exons O O O O
( O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
, O O O O
7 O O O O
, O O O O
8 O O O O
, O O O O
9 O O O O
, O O O O
10 O O O O
, O O O O
12 O O O O
, O O O O
13 O O O O
, O O O O
14 O O O O
, O O O O
and O O O O
part O O O O
of O O O O
15 O O O O
) O O O O
in O O O O
33 O O O O
unrelated O O O O
Dutch O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
has O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
eight O O O O
novel O O O O
germ O O O O
line O O O O
mutations O O O O
resulting O O O O
in O O O O
stop O O O O
codons O O O O
or O O O O
frameshifts O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
reported O O O O
here O O O O
indicate O O O O
that O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
an O O O O
extremely O O O O
heterogeneous O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
point O O O O
mutations O O O O
; O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
all O O O O
the O O O O
mutations O O O O
found O O O O
in O O O O
this O O O O
study O O O O
are O O O O
chain O O O O
terminating O O O O
; O O O O
and O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
DGGE O O O O
represents O O O O
a O O O O
rapid O O O O
and O O O O
sensitive O O O O
technique O O O O
for O O O O
the O O O O
detection O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
unusually O O O O
large O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
An O O O O
extension O O O O
of O O O O
the O O O O
DGGE O O O O
analysis O O O O
to O O O O
the O O O O
entire O O O O
coding O O O O
region O O O O
in O O O O
a O O O O
sufficient O O O O
number O O O O
of O O O O
clinically O O O O
well O O O O
- O O O O
characterized O O O O
, O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
will O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
establishment O O O O
of O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
other O O O O
hand O O O O
, O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
an O O O O
extremely O O O O
heterogeneous O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
mutations O O O O
spread O O O O
throughout O O O O
the O O O O
entire O O O O
length O O O O
of O O O O
the O O O O
large O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
among O O O O
the O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
indicates O O O O
that O O O O
this O O O O
approach O O O O
may O O O O
not O O O O
be O O O O
useful O O O O
as O O O O
a O O O O
rapid O O O O
presymptomatic O O O O
diagnostic O O O O
procedure O O O O
in O O O O
a O O O O
routine O O O O
laboratory O O O O
. O O O O
    
Nevertheless O O O O
, O O O O
the O O O O
above O O O O
DGGE O O O O
approach O O O O
has O O O O
incidentally O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
common O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
exon O O O O
13 O O O O
. O O O O
    
Such O O O O
intragenic O O O O
polymorphisms O O O O
offer O O O O
a O O O O
practical O O O O
approach O O O O
to O O O O
a O O O O
more O O O O
rapid O O O O
procedure O O O O
for O O O O
presymptomatic O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
by O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
in O O O O
informative O O O O
families O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Yeast O O O O
artificial O O O O
chromosomes O O O O
for O O O O
the O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
APC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
yeast O O O O
artificial O O O O
chromosomes O O O O
( O O O O
YACs O O O O
) O O O O
spanning O O O O
a O O O O
total O O O O
distance O O O O
of O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
megabase O O O O
pairs O O O O
of O O O O
DNA O O O O
around O O O O
the O O O O
MCC O O O O
( O O O O
for O O O O
mutated O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
and O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
for O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
genes O O O O
at O O O O
5q21 O O O O
have O O O O
been O O O O
isolated O O O O
and O O O O
characterized O O O O
. O O O O
    
Starting O O O O
from O O O O
the O O O O
MCC O O O O
gene O O O O
, O O O O
a O O O O
strategy O O O O
was O O O O
undertaken O O O O
to O O O O
identify O O O O
constitutional O O O O
submicroscopic O O O O
deletions O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
that O O O O
might O O O O
considerably O O O O
narrow O O O O
down O O O O
the O O O O
position O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
To O O O O
this O O O O
end O O O O
, O O O O
YACs O O O O
identified O O O O
by O O O O
the O O O O
MCC O O O O
gene O O O O
were O O O O
screened O O O O
across O O O O
a O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
- O O O O
specific O O O O
cosmid O O O O
library O O O O
to O O O O
provide O O O O
a O O O O
source O O O O
of O O O O
DNA O O O O
probes O O O O
for O O O O
genomic O O O O
scanning O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cosmids O O O O
isolated O O O O
from O O O O
these O O O O
experiments O O O O
were O O O O
used O O O O
to O O O O
screen O O O O
a O O O O
panel O O O O
of O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
containing O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
segregated O O O O
from O O O O
patients O O O O
suspected O O O O
to O O O O
carry O O O O
putative O O O O
interstitial O O O O
deletions O O O O
. O O O O
    
This O O O O
screening O O O O
approach O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
confirmation O O O O
of O O O O
a O O O O
small O O O O
heterozygous O O O O
deletion O O O O
in O O O O
a O O O O
polyposis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
that O O O O
overlaps O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
isolated O O O O
YACs O O O O
. O O O O
    
This O O O O
YAC O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
contain O O O O
the O O O O
entire O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
in O O O O
addition O O O O
to O O O O
a O O O O
significant O O O O
portion O O O O
of O O O O
DNA O O O O
flanking O O O O
the O O O O
5 O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
should O O O O
therefore O O O O
prove O O O O
a O O O O
valuable O O O O
resource O O O O
for O O O O
functional O O O O
studies O O O O
by O O O O
transfer O O O O
to O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
derived O O O O
cell O O O O
lines O O O O
. O O O O
    
Inherited O O O O
WT1 O O O O
mutation O O O O
in O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Patients O O O O
with O O O O
the O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
genital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomalies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
nephropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
have O O O O
been O O O O
demonstrated O O O O
to O O O O
carry O O O O
de O O O O
novo O O O O
constitutional O O O O
mutations O O O O
in O O O O
WT1 O O O O
, O O O O
the O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
at O O O O
chromosome O O O O
11p13 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
three O O O O
new O O O O
cases O O O O
, O O O O
two O O O O
carrying O O O O
a O O O O
previously O O O O
described O O O O
WT1 O O O O
exon O O O O
9 O O O O
mutation O O O O
and O O O O
one O O O O
with O O O O
a O O O O
novel O O O O
WT1 O O O O
exon O O O O
8 O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
unlike O O O O
patients O O O O
in O O O O
previous O O O O
reports O O O O
, O O O O
one O O O O
of O O O O
our O O O O
three O O O O
patients O O O O
inherited O O O O
the O O O O
affected O O O O
allele O O O O
from O O O O
his O O O O
phenotypically O O O O
unaffected O O O O
father O O O O
. O O O O
    
This O O O O
observation O O O O
indicates O O O O
that O O O O
the O O O O
WT1 O O O O
exon O O O O
9 O O O O
mutation O O O O
affecting O O O O
394Arg O O O O
demonstrated O O O O
in O O O O
over O O O O
one O O O O
- O O O O
half O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
exhibit O O O O
incomplete O O O O
penetrance O O O O
. O O O O
    
Consequently O O O O
, O O O O
familial O O O O
studies O O O O
in O O O O
patients O O O O
affected O O O O
by O O O O
this O O O O
syndrome O O O O
are O O O O
recommended O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Submicroscopic O O O O
deletions O O O O
at O O O O
the O O O O
WAGR B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
, O O O O
revealed O O O O
by O O O O
nonradioactive O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
. O O O O
    
Fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
( O O O O
FISH O O O O
) O O O O
with O O O O
biotin O O O O
- O O O O
labeled O O O O
probes O O O O
mapping O O O O
to O O O O
11p13 O O O O
has O O O O
been O O O O
used O O O O
for O O O O
the O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
deletions O O O O
of O O O O
the O O O O
WAGR B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
genitourinary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
detected O O O O
a O O O O
submicroscopic O O O O
11p13 O O O O
deletion O O O O
in O O O O
a O O O O
child O O O O
with O O O O
inherited O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
who O O O O
subsequently O O O O
presented O O O O
with O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
horseshoe O O O O
kidney O O O O
, O O O O
only O O O O
revealed O O O O
at O O O O
surgery O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mother O O O O
, O O O O
who O O O O
has O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
was O O O O
also O O O O
found O O O O
to O O O O
carry O O O O
a O O O O
deletion O O O O
including O O O O
both O O O O
the O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
candidate O O O O
gene O O O O
( O O O O
AN2 O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
predisposition O O O O
gene O O O O
( O O O O
WT1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
therefore O O O O
a O O O O
rare O O O O
case O O O O
of O O O O
an O O O O
inherited O O O O
WAGR B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deletion O O O O
. O O O O
    
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
so O O O O
far O O O O
only O O O O
been O O O O
associated O O O O
with O O O O
sporadic O O O O
de O O O O
novo O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cases O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
shown O O O O
that O O O O
a O O O O
cosmid O O O O
probe O O O O
for O O O O
a O O O O
candidate O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
homologous O O O O
to O O O O
the O O O O
mouse O O O O
Pax O O O O
- O O O O
6 O O O O
gene O O O O
, O O O O
is O O O O
deleted O O O O
in O O O O
cell O O O O
lines O O O O
from O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
previously O O O O
characterized O O O O
deletions O O O O
at O O O O
11p13 O O O O
, O O O O
while O O O O
another O O O O
cosmid O O O O
marker O O O O
mapping O O O O
between O O O O
two O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
associated O O O O
translocation O O O O
breakpoints O O O O
( O O O O
and O O O O
hence O O O O
a O O O O
second O O O O
candidate O O O O
marker O O O O
) O O O O
is O O O O
present O O O O
on O O O O
both O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
support O O O O
the O O O O
Pax O O O O
- O O O O
6 O O O O
homologue O O O O
as O O O O
a O O O O
strong O O O O
candidate O O O O
for O O O O
the O O O O
AN2 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
FISH O O O O
with O O O O
cosmid O O O O
probes O O O O
has O O O O
proved O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
fast O O O O
and O O O O
reliable O O O O
technique O O O O
for O O O O
the O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
deletions O O O O
. O O O O
    
It O O O O
can O O O O
be O O O O
used O O O O
with O O O O
limited O O O O
amounts O O O O
of O O O O
material O O O O
and O O O O
has O O O O
strong O O O O
potential O O O O
for O O O O
clinical O O O O
applications O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
of O O O O
gene O O O O
for O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
major O O O O
histocompatibility O O O O
complex O O O O
MHC O O O O
in O O O O
man O O O O
. O O O O
    
Family O O O O
study O O O O
of O O O O
a O O O O
further O O O O
case O O O O
. O O O O
    
Close O O O O
linkage O O O O
between O O O O
HL O O O O
- O O O O
A O O O O
and O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
first O O O O
reported O O O O
by O O O O
FU O O O O
and O O O O
co O O O O
- O O O O
workers O O O O
in O O O O
1974 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
present O O O O
here O O O O
a O O O O
pedigree O O O O
of O O O O
a O O O O
31 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
individual O O O O
with O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
of O O O O
Hodgkins B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
following O O O O
markers O O O O
were O O O O
tested O O O O
C2 O O O O
levels O O O O
, O O O O
factor O O O O
B O O O O
polymorphism O O O O
, O O O O
blood O O O O
groups O O O O
, O O O O
and O O O O
enzyme O O O O
typing O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
to O O O O
close O O O O
linkage O O O O
between O O O O
HL O O O O
- O O O O
A O O O O
and O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
both O O O O
parents O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
Bf O O O O
( O O O O
HL O O O O
- O O O O
A O O O O
linked O O O O
, O O O O
electrophoretic O O O O
variation O O O O
of O O O O
B O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
two O O O O
HL O O O O
- O O O O
A O O O O
haplotypes O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
different O O O O
2 O O O O
, O O O O
W18 O O O O
and O O O O
W24 O O O O
, O O O O
W18 O O O O
. O O O O
    
They O O O O
share O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
the O O O O
SD2 O O O O
antigen O O O O
W18 O O O O
and O O O O
the O O O O
LD O O O O
type O O O O
7a O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Screening O O O O
for O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
: O O O O
61 O O O O
new O O O O
patients O O O O
and O O O O
a O O O O
summary O O O O
of O O O O
150 O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
a O O O O
screening O O O O
for O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
61 O O O O
new O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
patients O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
a O O O O
summary O O O O
of O O O O
the O O O O
results O O O O
of O O O O
150 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Examination O O O O
of O O O O
the O O O O
entire O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
based O O O O
on O O O O
a O O O O
ribonuclease O O O O
protection O O O O
assay O O O O
coupled O O O O
with O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
, O O O O
disclosed O O O O
mutations O O O O
that O O O O
were O O O O
considered O O O O
to O O O O
cause O O O O
significant O O O O
defects O O O O
in O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
product O O O O
in O O O O
97 O O O O
of O O O O
150 O O O O
unrelated O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
revealed O O O O
the O O O O
following O O O O
characteristics O O O O
of O O O O
the O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
of O O O O
APC O O O O
1 O O O O
) O O O O
the O O O O
great O O O O
majority O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
truncate O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
product O O O O
; O O O O
2 O O O O
) O O O O
almost O O O O
all O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
were O O O O
located O O O O
within O O O O
the O O O O
first O O O O
half O O O O
of O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
; O O O O
3 O O O O
) O O O O
no O O O O
correlation O O O O
was O O O O
observed O O O O
between O O O O
the O O O O
locations O O O O
of O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
and O O O O
extracolonic O O O O
manifestations O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
; O O O O
4 O O O O
) O O O O
more O O O O
than O O O O
80 O O O O
% O O O O
of O O O O
base O O O O
substitutions O O O O
in O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
were O O O O
from O O O O
cytosine O O O O
to O O O O
other O O O O
nucleotides O O O O
, O O O O
nearly O O O O
one O O O O
- O O O O
third O O O O
of O O O O
which O O O O
occurred O O O O
at O O O O
the O O O O
GpG O O O O
site O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
provide O O O O
information O O O O
helpful O O O O
to O O O O
an O O O O
understanding O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
will O O O O
also O O O O
contribute O O O O
to O O O O
presymptomatic O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
members O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Somatic O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
mutation O O O O
cluster O O O O
region O O O O
in O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
examined O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
63 O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
16 O O O O
adenomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
47 O O O O
carcinomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
developed O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
non O O O O
- O O O O
FAP O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
to O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
( O O O O
LOH O O O O
) O O O O
at O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
in O O O O
30 O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
43 O O O O
other O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
one O O O O
of O O O O
them O O O O
were O O O O
point O O O O
mutations O O O O
; O O O O
16 O O O O
nonsense O O O O
and O O O O
two O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
and O O O O
three O O O O
occurred O O O O
in O O O O
introns O O O O
at O O O O
the O O O O
splicing O O O O
site O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
two O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
had O O O O
frameshift O O O O
mutations O O O O
due O O O O
to O O O O
deletion O O O O
or O O O O
insertion O O O O
; O O O O
nineteen O O O O
of O O O O
them O O O O
were O O O O
deletions O O O O
of O O O O
one O O O O
to O O O O
31 O O O O
bp O O O O
and O O O O
three O O O O
were O O O O
a O O O O
1 O O O O
- O O O O
bp O O O O
insertion O O O O
. O O O O
    
One O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
had O O O O
a O O O O
1 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
in O O O O
an O O O O
intron O O O O
near O O O O
the O O O O
splicing O O O O
site O O O O
. O O O O
    
Hence O O O O
, O O O O
41 O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
43 O O O O
mutations O O O O
resulted O O O O
in O O O O
truncation O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
. O O O O
    
Over O O O O
60 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
were O O O O
clustered O O O O
within O O O O
a O O O O
small O O O O
region O O O O
of O O O O
exon O O O O
15 O O O O
, O O O O
designated O O O O
as O O O O
MCR O O O O
( O O O O
mutation O O O O
cluster O O O O
region O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
accounted O O O O
for O O O O
less O O O O
than O O O O
10 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Combining O O O O
these O O O O
data O O O O
and O O O O
the O O O O
results O O O O
of O O O O
LOH O O O O
, O O O O
more O O O O
than O O O O
80 O O O O
% O O O O
of O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
14 O O O O
adenomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
39 O O O O
carcinomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
had O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
of O O O O
which O O O O
more O O O O
than O O O O
60 O O O O
% O O O O
( O O O O
9 O O O O
adenomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
23 O O O O
carcinomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
had O O O O
two O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
strongly O O O O
suggest O O O O
that O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
development O O O O
of O O O O
a O O O O
great O O O O
majority O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Constitutional O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
WT1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
characterised O O O O
by O O O O
a O O O O
typical O O O O
nephropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
genital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
also O O O O
predisposes O O O O
to O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
patients O O O O
eventually O O O O
go O O O O
into O O O O
end O O O O
stage O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
failure O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
candidate O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
WT1 O O O O
, O O O O
from O O O O
the O O O O
11p13 O O O O
chromosome O O O O
region O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
cloned O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
analysed O O O O
the O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
in O O O O
constitutional O O O O
cells O O O O
from O O O O
eight O O O O
patients O O O O
and O O O O
have O O O O
shown O O O O
heterozygous O O O O
mutations O O O O
in O O O O
six O O O O
of O O O O
them O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
were O O O O
in O O O O
exon O O O O
9 O O O O
, O O O O
all O O O O
resulting O O O O
in O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
were O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
position O O O O
1180 O O O O
resulting O O O O
in O O O O
an O O O O
arg O O O O
> O O O O
trp O O O O
amino O O O O
acid O O O O
change O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
was O O O O
at O O O O
position O O O O
1186 O O O O
converting O O O O
an O O O O
asp O O O O
> O O O O
asn O O O O
in O O O O
the O O O O
predicted O O O O
resultant O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
One O O O O
patient O O O O
had O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
8 O O O O
, O O O O
converting O O O O
an O O O O
arg O O O O
> O O O O
his O O O O
. O O O O
    
A O O O O
single O O O O
base O O O O
pair O O O O
insertion O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
position O O O O
821 O O O O
in O O O O
exon O O O O
6 O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
generation O O O O
of O O O O
a O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codon O O O O
in O O O O
the O O O O
last O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
We O O O O
were O O O O
unable O O O O
to O O O O
find O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
one O O O O
patient O O O O
despite O O O O
complete O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
genomic O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
last O O O O
patient O O O O
carried O O O O
a O O O O
constitutional O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
11p13 O O O O
region O O O O
and O O O O
no O O O O
additional O O O O
mutation O O O O
was O O O O
found O O O O
. O O O O
    
There O O O O
was O O O O
no O O O O
obvious O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
type O O O O
of O O O O
mutation O O O O
and O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
further O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
the O O O O
WT1 O O O O
gene O O O O
is O O O O
important O O O O
in O O O O
both O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
the O O O O
kidney O O O O
and O O O O
the O O O O
genito O O O O
- O O O O
urinary O O O O
system O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
disequilibrium O O O O
mapping O O O O
in O O O O
isolated O O O O
founder O O O O
populations O O O O
: O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Finland O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
disequilibrium O O O O
mapping O O O O
in O O O O
isolated O O O O
populations O O O O
provides O O O O
a O O O O
powerful O O O O
tool O O O O
for O O O O
fine O O O O
structure O O O O
localization O O O O
of O O O O
disease O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
Luria O O O O
and O O O O
Delbrucks O O O O
classical O O O O
methods O O O O
for O O O O
analysing O O O O
bacterial O O O O
cultures O O O O
are O O O O
adapted O O O O
to O O O O
the O O O O
study O O O O
of O O O O
human O O O O
isolated O O O O
founder O O O O
populations O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
estimate O O O O
( O O O O
i O O O O
) O O O O
the O O O O
recombination O O O O
fraction O O O O
between O O O O
a O O O O
disease O O O O
locus O O O O
and O O O O
a O O O O
marker O O O O
; O O O O
( O O O O
ii O O O O
) O O O O
the O O O O
expected O O O O
degree O O O O
of O O O O
allelic O O O O
homogeneity O O O O
in O O O O
a O O O O
population O O O O
; O O O O
and O O O O
( O O O O
iii O O O O
) O O O O
the O O O O
mutation O O O O
rate O O O O
of O O O O
marker O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
these O O O O
methods O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
striking O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
for O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
Finland O O O O
indicating O O O O
that O O O O
the O O O O
DTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
should O O O O
lie O O O O
within O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
06 O O O O
centimorgans O O O O
( O O O O
or O O O O
about O O O O
60 O O O O
kilobases O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
CSF1R O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Predictions O O O O
about O O O O
allelic O O O O
homogeneity O O O O
in O O O O
Finland O O O O
and O O O O
mutation O O O O
rates O O O O
in O O O O
simple O O O O
sequence O O O O
repeats O O O O
are O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
independent O O O O
observations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
refinement O O O O
of O O O O
the O O O O
localization O O O O
on O O O O
Xp O O O O
and O O O O
identification O O O O
of O O O O
another O O O O
closely O O O O
linked O O O O
marker O O O O
locus O O O O
, O O O O
OATL1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
previously O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
proximal O O O O
short O O O O
arm O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
between O O O O
the O O O O
DXS14 O O O O
and O O O O
DXS7 O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
, O O O O
further O O O O
segregation O O O O
analysis O O O O
has O O O O
been O O O O
performed O O O O
using O O O O
a O O O O
newly O O O O
identified O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
family O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
an O O O O
additional O O O O
marker O O O O
probe O O O O
, O O O O
HOATL1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
indicate O O O O
close O O O O
linkage O O O O
between O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
OATL1 O O O O
loci O O O O
( O O O O
Z O O O O
= O O O O
6 O O O O
. O O O O
08 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
00 O O O O
) O O O O
and O O O O
localize O O O O
the O O O O
TIMP O O O O
, O O O O
OATL1 O O O O
, O O O O
DXS255 O O O O
, O O O O
and O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
loci O O O O
distal O O O O
to O O O O
DXS146 O O O O
and O O O O
the O O O O
OATL1 O O O O
and O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
loci O O O O
proximal O O O O
to O O O O
TIMP O O O O
. O O O O
    
These O O O O
linkage O O O O
data O O O O
narrow O O O O
the O O O O
boundaries O O O O
within O O O O
which O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
maps O O O O
to O O O O
the O O O O
chromosomal O O O O
region O O O O
bracketed O O O O
by O O O O
TIMP O O O O
and O O O O
DXS146 O O O O
and O O O O
support O O O O
the O O O O
loci O O O O
order O O O O
Xpter O O O O
- O O O O
DXS7 O O O O
- O O O O
TIMP O O O O
- O O O O
( O O O O
OATL1 O O O O
, O O O O
WAS O O O O
, O O O O
DXS255 O O O O
) O O O O
- O O O O
DXS146 O O O O
. O O O O
    
Detection O O O O
of O O O O
an O O O O
unstable O O O O
fragment O O O O
of O O O O
DNA O O O O
specific O O O O
to O O O O
individuals O O O O
with O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
form O O O O
of O O O O
adult O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
with O O O O
a O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
2 O O O O
- O O O O
14 O O O O
per O O O O
100 O O O O
, O O O O
000 O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
The O O O O
disease O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
progressive O O O O
muscle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
weakness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
sustained B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscle O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
contraction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
often O O O O
with O O O O
a O O O O
wide O O O O
range O O O O
of O O O O
accompanying O O O O
symptoms O O O O
. O O O O
    
The O O O O
age O O O O
at O O O O
onset O O O O
and O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
show O O O O
extreme O O O O
variation O O O O
, O O O O
both O O O O
within O O O O
and O O O O
between O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Despite O O O O
its O O O O
clinical O O O O
variability O O O O
, O O O O
this O O O O
dominant O O O O
condition O O O O
segregates O O O O
as O O O O
a O O O O
single O O O O
locus O O O O
at O O O O
chromosome O O O O
19q13 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
in O O O O
every O O O O
population O O O O
studied O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
flanked O O O O
by O O O O
the O O O O
tightly O O O O
linked O O O O
genetic O O O O
markers O O O O
ERCC1 O O O O
proximally O O O O
and O O O O
D19S51 O O O O
distally O O O O
; O O O O
these O O O O
define O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
critical O O O O
region O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
the O O O O
isolation O O O O
of O O O O
an O O O O
expressed O O O O
sequence O O O O
from O O O O
this O O O O
region O O O O
which O O O O
detects O O O O
a O O O O
DNA O O O O
fragment O O O O
that O O O O
is O O O O
larger O O O O
in O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
than O O O O
in O O O O
normal O O O O
siblings O O O O
or O O O O
unaffected O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
The O O O O
size O O O O
of O O O O
this O O O O
fragment O O O O
varies O O O O
between O O O O
affected O O O O
siblings O O O O
, O O O O
and O O O O
increases O O O O
in O O O O
size O O O O
through O O O O
generations O O O O
in O O O O
parallel O O O O
with O O O O
increasing O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
We O O O O
postulate O O O O
that O O O O
this O O O O
unstable O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
is O O O O
the O O O O
molecular O O O O
feature O O O O
that O O O O
underlies O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Common O O O O
sequence O O O O
motifs O O O O
at O O O O
the O O O O
rearrangement O O O O
sites O O O O
of O O O O
a O O O O
constitutional O O O O
X O O O O
/ O O O O
autosome O O O O
translocation O O O O
and O O O O
associated O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
Reciprocal O O O O
chromosome O O O O
translocations O O O O
are O O O O
common O O O O
de O O O O
novo O O O O
rearrangements O O O O
that O O O O
occur O O O O
randomly O O O O
throughout O O O O
the O O O O
human O O O O
genome O O O O
. O O O O
    
To O O O O
learn O O O O
about O O O O
causative O O O O
mechanisms O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
cloned O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
the O O O O
breakpoints O O O O
of O O O O
a O O O O
cytologically O O O O
balanced O O O O
constitutional O O O O
reciprocal O O O O
translocation O O O O
, O O O O
t O O O O
( O O O O
X O O O O
; O O O O
4 O O O O
) O O O O
( O O O O
p21 O O O O
. O O O O
2 O O O O
; O O O O
q31 O O O O
. O O O O
22 O O O O
) O O O O
, O O O O
present O O O O
in O O O O
a O O O O
girl O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Physical O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
derivative O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
after O O O O
their O O O O
separation O O O O
in O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
, O O O O
reveals O O O O
that O O O O
the O O O O
translocation O O O O
disrupts O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
Xp21 O O O O
within O O O O
the O O O O
18 O O O O
- O O O O
kb O O O O
intron O O O O
16 O O O O
. O O O O
    
Restriction O O O O
mapping O O O O
and O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
clones O O O O
that O O O O
span O O O O
both O O O O
translocation O O O O
breakpoints O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
the O O O O
corresponding O O O O
normal O O O O
regions O O O O
indicate O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
approximately O O O O
5 O O O O
kb O O O O
in O O O O
the O O O O
formation O O O O
of O O O O
the O O O O
derivative O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
with O O O O
4 O O O O
- O O O O
6 O O O O
bp O O O O
deleted O O O O
from O O O O
chromosome O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
RFLP O O O O
and O O O O
Southern O O O O
analyses O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
de O O O O
novo O O O O
translocation O O O O
is O O O O
a O O O O
paternal O O O O
origin O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
fathers O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
contains O O O O
the O O O O
DNA O O O O
that O O O O
is O O O O
deleted O O O O
in O O O O
the O O O O
derivative O O O O
X O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
likely O O O O
, O O O O
deletion O O O O
and O O O O
translation O O O O
arose O O O O
simultaneously O O O O
from O O O O
a O O O O
complex O O O O
rearrangement O O O O
event O O O O
that O O O O
involves O O O O
three O O O O
chromosomal O O O O
breakpoints O O O O
. O O O O
    
Short O O O O
regions O O O O
of O O O O
sequence O O O O
homology O O O O
were O O O O
present O O O O
at O O O O
the O O O O
three O O O O
sites O O O O
. O O O O
    
A O O O O
5 O O O O
- O O O O
bp O O O O
sequence O O O O
, O O O O
GGAAT O O O O
, O O O O
found O O O O
exactly O O O O
at O O O O
the O O O O
translocation O O O O
breakpoints O O O O
on O O O O
both O O O O
normal O O O O
chromosomes O O O O
X O O O O
and O O O O
4 O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
preserved O O O O
only O O O O
on O O O O
the O O O O
der O O O O
( O O O O
4 O O O O
) O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
likely O O O O
that O O O O
the O O O O
X O O O O
- O O O O
derived O O O O
sequence O O O O
GGAATCA O O O O
has O O O O
been O O O O
lost O O O O
in O O O O
the O O O O
formation O O O O
of O O O O
the O O O O
der O O O O
( O O O O
X O O O O
) O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
as O O O O
it O O O O
matches O O O O
an O O O O
inverted O O O O
GAATCA O O O O
sequence O O O O
present O O O O
on O O O O
the O O O O
opposite O O O O
strand O O O O
exactly O O O O
at O O O O
the O O O O
other O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
deleted O O O O
5 O O O O
- O O O O
kb O O O O
fragment O O O O
. O O O O
    
A O O O O
genetic O O O O
etiology O O O O
for O O O O
DiGeorge B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
consistent O O O O
deletions O O O O
and O O O O
microdeletions O O O O
of O O O O
22q11 O O O O
. O O O O
    
DiGeorge B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
developmental O O O O
field O O O O
defect O O O O
of O O O O
the O O O O
third O O O O
and O O O O
fourth O O O O
pharyngeal O O O O
pouches O O O O
, O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
aplasia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thymus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
parathyroid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glands O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
by O O O O
conotruncal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cardiac O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malformations O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Cytogenetic O O O O
studies O O O O
support O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
critical O O O O
region O O O O
in O O O O
band O O O O
22q11 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
results O O O O
of O O O O
clinical O O O O
, O O O O
cytogenetic O O O O
, O O O O
and O O O O
molecular O O O O
studies O O O O
of O O O O
14 O O O O
patients O O O O
with O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Chromosome O O O O
analysis O O O O
, O O O O
utilizing O O O O
high O O O O
- O O O O
resolution O O O O
banding O O O O
techniques O O O O
, O O O O
detected O O O O
interstitial O O O O
deletions O O O O
in O O O O
five O O O O
probands O O O O
and O O O O
was O O O O
inconclusive O O O O
for O O O O
a O O O O
deletion O O O O
in O O O O
three O O O O
probands O O O O
. O O O O
    
The O O O O
remaining O O O O
six O O O O
patients O O O O
had O O O O
normal O O O O
karyotypes O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
detected O O O O
DNA O O O O
deletions O O O O
in O O O O
all O O O O
14 O O O O
probands O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
of O O O O
10 O O O O
loci O O O O
tested O O O O
, O O O O
D22S75 O O O O
and O O O O
D22S259 O O O O
, O O O O
are O O O O
deleted O O O O
in O O O O
all O O O O
14 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
A O O O O
third O O O O
locus O O O O
, O O O O
D22S66 O O O O
, O O O O
is O O O O
deleted O O O O
in O O O O
the O O O O
eight O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
probands O O O O
tested O O O O
. O O O O
    
Physical O O O O
mapping O O O O
using O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
places O O O O
D22S66 O O O O
between O O O O
D22S75 O O O O
and O O O O
D22S259 O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
it O O O O
should O O O O
be O O O O
deleted O O O O
in O O O O
the O O O O
remaining O O O O
six O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
Parent O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
origin O O O O
studies O O O O
were O O O O
performed O O O O
in O O O O
five O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
probands O O O O
failed O O O O
to O O O O
inherit O O O O
a O O O O
maternal O O O O
allele O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
failed O O O O
to O O O O
inherit O O O O
a O O O O
paternal O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
these O O O O
families O O O O
, O O O O
and O O O O
of O O O O
six O O O O
maternally O O O O
and O O O O
five O O O O
paternally O O O O
derived O O O O
unbalanced O O O O
- O O O O
translocation O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
probands O O O O
in O O O O
the O O O O
literature O O O O
, O O O O
parent O O O O
of O O O O
origin O O O O
or O O O O
imprinting O O O O
does O O O O
not O O O O
appear O O O O
to O O O O
play O O O O
an O O O O
important O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
three O O O O
loci O O O O
in O O O O
all O O O O
14 O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
probands O O O O
begins O O O O
to O O O O
delineate O O O O
the O O O O
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
22 O O O O
critical O O O O
for O O O O
DGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
confirms O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
submicroscopic O O O O
deletions O O O O
of O O O O
22q11 O O O O
are O O O O
etiologic O O O O
in O O O O
the O O O O
vast O O O O
majority O O O O
of O O O O
cases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Loss O O O O
of O O O O
normal O O O O
allele O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
an O O O O
adrenocortical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Endocrine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
occasionally O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
An O O O O
adrenocorotical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
studied O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
( O O O O
LOH O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
region O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
this O O O O
carcinoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
evidence O O O O
was O O O O
obtained O O O O
that O O O O
there O O O O
was O O O O
a O O O O
loss O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
allele O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
demonstration O O O O
of O O O O
LOH O O O O
at O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
in O O O O
adrenocortical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
results O O O O
and O O O O
our O O O O
previous O O O O
data O O O O
on O O O O
LOH O O O O
in O O O O
a O O O O
recurring O O O O
desmoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
heterozygous O O O O
mutant O O O O
/ O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
condition O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
may O O O O
give O O O O
rise O O O O
to O O O O
benign B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
that O O O O
functional O O O O
loss O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
leads O O O O
to O O O O
development O O O O
of O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
not O O O O
only O O O O
in O O O O
the O O O O
colon O O O O
but O O O O
also O O O O
in O O O O
other O O O O
various O O O O
parts O O O O
of O O O O
the O O O O
body O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Oncogenic O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exon O O O O
20 O O O O
of O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
families O O O O
showing O O O O
incomplete O O O O
penetrance O O O O
and O O O O
mild O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
predisposition O O O O
gene O O O O
, O O O O
RB1 O O O O
, O O O O
segregates O O O O
as O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
trait O O O O
with O O O O
high O O O O
( O O O O
90 O O O O
% O O O O
) O O O O
penetrance O O O O
. O O O O
    
Certain O O O O
families O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
show O O O O
an O O O O
unusual O O O O
low O O O O
- O O O O
penetrance O O O O
phenotype O O O O
with O O O O
many O O O O
individuals O O O O
being O O O O
unaffected O O O O
, O O O O
unilaterally O O O O
affected O O O O
, O O O O
or O O O O
with O O O O
evidence O O O O
of O O O O
spontaneously O O O O
regressed O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
used O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
and O O O O
PCR O O O O
sequencing O O O O
to O O O O
study O O O O
two O O O O
such O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
exon O O O O
20 O O O O
of O O O O
RB1 O O O O
in O O O O
both O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
In O O O O
one O O O O
family O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
T O O O O
transition O O O O
in O O O O
codon O O O O
661 O O O O
converts O O O O
an O O O O
arginine O O O O
( O O O O
CGG O O O O
) O O O O
to O O O O
a O O O O
tryptophan O O O O
( O O O O
TGG O O O O
) O O O O
codon O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
family O O O O
, O O O O
incomplete O O O O
penetrance O O O O
and O O O O
mild O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
virtually O O O O
all O O O O
patients O O O O
, O O O O
possibly O O O O
indicating O O O O
that O O O O
single O O O O
amino O O O O
acid O O O O
changes O O O O
may O O O O
modify O O O O
protein O O O O
structure O O O O
/ O O O O
function O O O O
such O O O O
that O O O O
tumorigenesis O O O O
is O O O O
not O O O O
inevitable O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
second O O O O
family O O O O
the O O O O
mutation O O O O
in O O O O
codon O O O O
675 O O O O
is O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
T O O O O
transversion O O O O
that O O O O
converts O O O O
a O O O O
glutamine O O O O
( O O O O
GAA O O O O
) O O O O
to O O O O
a O O O O
stop O O O O
( O O O O
TAA O O O O
) O O O O
codon O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
this O O O O
mutation O O O O
also O O O O
occurs O O O O
near O O O O
a O O O O
potential O O O O
cryptic O O O O
splice O O O O
acceptor O O O O
site O O O O
, O O O O
raising O O O O
the O O O O
possibility O O O O
of O O O O
alternative O O O O
splicing O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
less O O O O
severely O O O O
disrupted O O O O
protein O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Late O O O O
- O O O O
onset O O O O
metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
molecular O O O O
pathology O O O O
in O O O O
two O O O O
siblings O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
a O O O O
new O O O O
allele O O O O
at O O O O
the O O O O
arylsulfatase O O O O
A O O O O
( O O O O
ARSA O O O O
) O O O O
locus O O O O
causing O O O O
late O O O O
- O O O O
onset O O O O
metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
that O O O O
allele O O O O
arginine84 O O O O
, O O O O
a O O O O
residue O O O O
that O O O O
is O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
in O O O O
the O O O O
arylsulfatase O O O O
gene O O O O
family O O O O
, O O O O
is O O O O
replaced O O O O
by O O O O
glutamine O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
to O O O O
alleles O O O O
that O O O O
cause O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
the O O O O
arginine84 O O O O
to O O O O
glutamine O O O O
substitution O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
some O O O O
residual O O O O
ARSA O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
A O O O O
comparison O O O O
of O O O O
genotypes O O O O
, O O O O
ARSA O O O O
activities O O O O
, O O O O
and O O O O
clinical O O O O
data O O O O
on O O O O
4 O O O O
individuals O O O O
carrying O O O O
the O O O O
allele O O O O
of O O O O
81 O O O O
patients O O O O
with O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
examined O O O O
, O O O O
further O O O O
validates O O O O
the O O O O
concept O O O O
that O O O O
different O O O O
degrees O O O O
of O O O O
residual O O O O
ARSA O O O O
activity O O O O
are O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
phenotypical O O O O
variation O O O O
in O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Trisomy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
15 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
loss O O O O
of O O O O
the O O O O
paternal O O O O
15 O O O O
as O O O O
a O O O O
cause O O O O
of O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
maternal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Uniparental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
recognized O O O O
to O O O O
cause O O O O
human O O O O
disorders O O O O
, O O O O
including O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
a O O O O
particularly O O O O
instructive O O O O
case O O O O
which O O O O
raises O O O O
important O O O O
issues O O O O
concerning O O O O
the O O O O
mechanisms O O O O
producing O O O O
uniparental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
whose O O O O
evaluation O O O O
provides O O O O
evidence O O O O
that O O O O
trisomy O O O O
may O O O O
precede O O O O
uniparental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
fetus O O O O
. O O O O
    
Chorionic O O O O
villus O O O O
sampling O O O O
performed O O O O
for O O O O
advanced O O O O
maternal O O O O
age O O O O
revealed O O O O
trisomy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
15 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
all O O O O
direct O O O O
and O O O O
cultured O O O O
cells O O O O
, O O O O
though O O O O
the O O O O
fetus O O O O
appeared O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
Chromosome O O O O
analysis O O O O
of O O O O
amniocytes O O O O
obtained O O O O
at O O O O
15 O O O O
wk O O O O
was O O O O
normal O O O O
in O O O O
over O O O O
100 O O O O
cells O O O O
studied O O O O
. O O O O
    
The O O O O
child O O O O
was O O O O
hypotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
at O O O O
birth O O O O
, O O O O
and O O O O
high O O O O
- O O O O
resolution O O O O
banding O O O O
failed O O O O
to O O O O
reveal O O O O
the O O O O
deletion O O O O
of O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
13 O O O O
, O O O O
a O O O O
deletion O O O O
which O O O O
is O O O O
found O O O O
in O O O O
50 O O O O
% O O O O
- O O O O
70 O O O O
% O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Over O O O O
time O O O O
, O O O O
typical O O O O
features O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
developed O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
genetic O O O O
analysis O O O O
using O O O O
probes O O O O
for O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
revealed O O O O
maternal O O O O
disomy O O O O
. O O O O
    
Maternal O O O O
nondisjunction O O O O
with O O O O
fertilization O O O O
of O O O O
a O O O O
disomic O O O O
egg O O O O
by O O O O
a O O O O
normal O O O O
sperm O O O O
, O O O O
followed O O O O
by O O O O
loss O O O O
of O O O O
the O O O O
paternal O O O O
15 O O O O
, O O O O
is O O O O
a O O O O
likely O O O O
cause O O O O
of O O O O
confined O O O O
placental O O O O
mosaicism O O O O
and O O O O
uniparental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
case O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
advanced O O O O
maternal O O O O
age O O O O
may O O O O
be O O O O
a O O O O
predisposing O O O O
factor O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
amelogenesis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
imperfecta O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
AMELX O O O O
gene O O O O
located O O O O
at O O O O
Xp22 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
- O O O O
p22 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
encodes O O O O
for O O O O
the O O O O
enamel O O O O
protein O O O O
amelogenin O O O O
and O O O O
has O O O O
been O O O O
implicated O O O O
as O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
amelogenesis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
imperfecta O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
XAI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
families O O O O
with O O O O
XAI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
been O O O O
investigated O O O O
using O O O O
polymorphic O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
flanking O O O O
the O O O O
position O O O O
of O O O O
AMELX O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
two O O O O
- O O O O
point O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
, O O O O
linkage O O O O
was O O O O
established O O O O
between O O O O
XAI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
several O O O O
of O O O O
these O O O O
markers O O O O
in O O O O
two O O O O
families O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
combined O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
05 O O O O
for O O O O
DXS16 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
04 O O O O
04 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
supports O O O O
the O O O O
involvement O O O O
of O O O O
AMELX O O O O
, O O O O
located O O O O
close O O O O
to O O O O
DXS16 O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
XAI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
process O O O O
( O O O O
AIH1 O O O O
) O O O O
in O O O O
those O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
multipoint O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
, O O O O
the O O O O
combined O O O O
maximum O O O O
lod O O O O
score O O O O
for O O O O
these O O O O
two O O O O
families O O O O
was O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
30 O O O O
for O O O O
a O O O O
location O O O O
of O O O O
AIH1 O O O O
at O O O O
2 O O O O
cM O O O O
distal O O O O
to O O O O
DXS16 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
support O O O O
interval O O O O
around O O O O
this O O O O
location O O O O
extended O O O O
about O O O O
8 O O O O
cM O O O O
proximal O O O O
to O O O O
DXS92 O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
AIH1 O O O O
location O O O O
could O O O O
not O O O O
be O O O O
precisely O O O O
defined O O O O
by O O O O
multipoint O O O O
mapping O O O O
. O O O O
    
Study O O O O
of O O O O
recombination O O O O
events O O O O
indicated O O O O
that O O O O
AIH1 O O O O
lies O O O O
in O O O O
the O O O O
interval O O O O
between O O O O
DXS143 O O O O
and O O O O
DXS85 O O O O
. O O O O
    
There O O O O
was O O O O
significant O O O O
evidence O O O O
against O O O O
linkage O O O O
to O O O O
this O O O O
region O O O O
in O O O O
the O O O O
third O O O O
family O O O O
, O O O O
indicating O O O O
locus O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
XAI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Further O O O O
analysis O O O O
with O O O O
markers O O O O
on O O O O
the O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
showed O O O O
evidence O O O O
of O O O O
linkage O O O O
to O O O O
DXS144E O O O O
and O O O O
F9 O O O O
with O O O O
no O O O O
recombination O O O O
with O O O O
either O O O O
of O O O O
these O O O O
markers O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
- O O O O
point O O O O
analysis O O O O
gave O O O O
a O O O O
peak O O O O
lod O O O O
score O O O O
at O O O O
DXS144E O O O O
with O O O O
a O O O O
maximum O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
83 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
peak O O O O
lod O O O O
score O O O O
in O O O O
multipoint O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
of O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
84 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
support O O O O
interval O O O O
extended O O O O
9 O O O O
cM O O O O
proximal O O O O
to O O O O
DXS144E O O O O
and O O O O
14 O O O O
cM O O O O
distal O O O O
to O O O O
F9 O O O O
. O O O O
    
( O O O O
ABSTRACT O O O O
TRUNCATED O O O O
AT O O O O
250 O O O O
WORDS O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Multiple O O O O
origins O O O O
for O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
Europe O O O O
. O O O O
    
Phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
disorder B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
amino O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
prevalent O O O O
among O O O O
Caucasians O O O O
and O O O O
other O O O O
ethnic O O O O
groups O O O O
, O O O O
is O O O O
caused O O O O
primarily O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenylalanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
highly O O O O
heterogeneous O O O O
disorder O O O O
, O O O O
with O O O O
more O O O O
than O O O O
60 O O O O
molecular O O O O
lesions O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
haplotype O O O O
associations O O O O
, O O O O
relative O O O O
frequencies O O O O
, O O O O
and O O O O
distributions O O O O
of O O O O
five O O O O
prevalent O O O O
PAH O O O O
mutations O O O O
( O O O O
R158Q O O O O
, O O O O
R261Q O O O O
, O O O O
IVS10nt546 O O O O
, O O O O
R408W O O O O
, O O O O
and O O O O
IVS12n1 O O O O
) O O O O
were O O O O
established O O O O
in O O O O
a O O O O
comprehensive O O O O
European O O O O
sample O O O O
population O O O O
and O O O O
subsequently O O O O
were O O O O
examined O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
potential O O O O
roles O O O O
of O O O O
several O O O O
genetic O O O O
mechanisms O O O O
in O O O O
explaining O O O O
the O O O O
present O O O O
distribution O O O O
of O O O O
the O O O O
major O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
. O O O O
    
Each O O O O
of O O O O
these O O O O
five O O O O
mutations O O O O
was O O O O
strongly O O O O
associated O O O O
with O O O O
only O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
more O O O O
than O O O O
70 O O O O
chromosomal O O O O
haplotypes O O O O
defined O O O O
by O O O O
eight O O O O
RFLPs O O O O
in O O O O
or O O O O
near O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
each O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
arose O O O O
through O O O O
a O O O O
single O O O O
founding O O O O
event O O O O
that O O O O
occurred O O O O
within O O O O
time O O O O
periods O O O O
ranging O O O O
from O O O O
several O O O O
hundred O O O O
to O O O O
several O O O O
thousand O O O O
years O O O O
ago O O O O
. O O O O
    
From O O O O
the O O O O
significant O O O O
differences O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
relative O O O O
frequencies O O O O
and O O O O
distributions O O O O
of O O O O
these O O O O
five O O O O
alleles O O O O
throughout O O O O
Europe O O O O
, O O O O
four O O O O
of O O O O
these O O O O
putative O O O O
founding O O O O
events O O O O
could O O O O
be O O O O
localized O O O O
to O O O O
specific O O O O
ethnic O O O O
subgroups O O O O
. O O O O
    
Together O O O O
, O O O O
these O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
there O O O O
were O O O O
multiple O O O O
, O O O O
geographically O O O O
and O O O O
ethnically O O O O
distinct O O O O
origins O O O O
for O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
within O O O O
the O O O O
European O O O O
population O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
factor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
a O O O O
clinical O O O O
and O O O O
serological O O O O
family O O O O
study O O O O
. O O O O
    
Inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
connective O O O O
tissue O O O O
diseases O O O O
. O O O O
    
A O O O O
family O O O O
with O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C2 O O O O
) O O O O
is O O O O
described O O O O
in O O O O
which O O O O
two O O O O
family O O O O
members O O O O
with O O O O
homozygous O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
developed O O O O
cutaneous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vasculitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
sicca B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
family O O O O
members O O O O
had O O O O
heterozygous O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
each O O O O
member O O O O
had O O O O
the O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A25 O O O O
, O O O O
B18 O O O O
, O O O O
DR2 O O O O
( O O O O
w15 O O O O
) O O O O
haplotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mother O O O O
had O O O O
seropositive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rheumatoid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arthritis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Further O O O O
studies O O O O
showed O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
cryoglobulins O O O O
, O O O O
antibodies O O O O
against O O O O
endothelial O O O O
cells O O O O
, O O O O
and O O O O
anticardiolipin O O O O
antibodies O O O O
. O O O O
. O O O O
    
New O O O O
variant O O O O
in O O O O
exon O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
greater O O O O
than O O O O
G O O O O
transversion O O O O
has O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
exon O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
of O O O O
affected O O O O
males O O O O
and O O O O
their O O O O
mother O O O O
in O O O O
a O O O O
single O O O O
sibship O O O O
with O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
transversion O O O O
should O O O O
not O O O O
result O O O O
in O O O O
an O O O O
amino O O O O
acid O O O O
change O O O O
in O O O O
the O O O O
protein O O O O
but O O O O
it O O O O
does O O O O
result O O O O
in O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
a O O O O
HaeIII O O O O
restriction O O O O
endonuclease O O O O
cleavage O O O O
site O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
concordant O O O O
with O O O O
the O O O O
disease O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
. O O O O
    
One O O O O
- O O O O
hundred O O O O
- O O O O
ten O O O O
unrelated O O O O
X O O O O
chromosomes O O O O
are O O O O
negative O O O O
for O O O O
this O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
No O O O O
other O O O O
sequence O O O O
defect O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
PLP O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
affected O O O O
males O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cause O O O O
of O O O O
disease O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
remains O O O O
unknown O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
association O O O O
between O O O O
this O O O O
rare O O O O
mutation O O O O
and O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
intriguing O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
can O O O O
serve O O O O
as O O O O
a O O O O
marker O O O O
for O O O O
following O O O O
segregation O O O O
of O O O O
the O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Uncoupling O O O O
of O O O O
hypomyelination B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
glial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Proteolipid O O O O
protein O O O O
( O O O O
PLP O O O O
; O O O O
M O O O O
( O O O O
r O O O O
) O O O O
30 O O O O
, O O O O
000 O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
major O O O O
polytopic O O O O
membrane O O O O
protein O O O O
in O O O O
myelin O O O O
but O O O O
its O O O O
cellular O O O O
function O O O O
remains O O O O
obscure O O O O
. O O O O
    
Neurological O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
can O O O O
often O O O O
provide O O O O
model O O O O
systems O O O O
for O O O O
human O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
- O O O O
linked O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
are O O O O
lethal O O O O
, O O O O
identified O O O O
first O O O O
in O O O O
the O O O O
jimpy O O O O
mouse O O O O
and O O O O
subsequently O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
unexplained O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
includes O O O O
degeneration B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
premature O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
oligodendrocytes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
associated O O O O
hypomyelination B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
show O O O O
that O O O O
a O O O O
new O O O O
mouse O O O O
mutant O O O O
rumpshaker O O O O
is O O O O
defined O O O O
by O O O O
the O O O O
amino O O O O
- O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
Ile O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
Thr O O O O
at O O O O
residue O O O O
186 O O O O
in O O O O
a O O O O
membrane O O O O
- O O O O
embedded O O O O
domain O O O O
of O O O O
PLP O O O O
. O O O O
    
Surprisingly O O O O
, O O O O
rumpshaker O O O O
mice O O O O
, O O O O
although O O O O
myelin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
have O O O O
normal O O O O
longevity O O O O
and O O O O
a O O O O
full O O O O
complement O O O O
of O O O O
morphologically O O O O
normal O O O O
oligodendrocytes O O O O
. O O O O
    
Hypomyelination B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
can O O O O
thus O O O O
be O O O O
genetically O O O O
separated O O O O
from O O O O
the O O O O
PLP O O O O
- O O O O
dependent O O O O
oligodendrocyte B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
suggest O O O O
that O O O O
PLP O O O O
has O O O O
a O O O O
vital O O O O
function O O O O
in O O O O
glial O O O O
cell O O O O
development O O O O
, O O O O
distinct O O O O
from O O O O
its O O O O
later O O O O
role O O O O
in O O O O
myelin O O O O
assembly O O O O
, O O O O
and O O O O
that O O O O
this O O O O
dichotomy O O O O
of O O O O
action O O O O
may O O O O
explain O O O O
the O O O O
clinical O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
pseudodeficiency O O O O
allele O O O O
common O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carriers O O O O
: O O O O
implications O O O O
for O O O O
carrier O O O O
screening O O O O
. O O O O
    
Deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
beta O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hexosaminidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Hex O O O O
A O O O O
) O O O O
activity O O O O
typically O O O O
results O O O O
in O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
healthy O O O O
subjects O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
deficient B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Hex O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
activity O O O O
( O O O O
i O O O O
. O O O O
e O O O O
. O O O O
, O O O O
pseudodeficient O O O O
) O O O O
by O O O O
means O O O O
of O O O O
in O O O O
vitro O O O O
biochemical O O O O
tests O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
of O O O O
one O O O O
pseudodeficient O O O O
subject O O O O
and O O O O
identified O O O O
both O O O O
a O O O O
C739 O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
T O O O O
substitution O O O O
that O O O O
changes O O O O
Arg247 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
Trp O O O O
on O O O O
one O O O O
allele O O O O
and O O O O
a O O O O
previously O O O O
identified O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutation O O O O
on O O O O
the O O O O
second O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
additional O O O O
pseudodeficient O O O O
subjects O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
the O O O O
C739 O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
T O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
This O O O O
allele O O O O
accounted O O O O
for O O O O
32 O O O O
% O O O O
( O O O O
20 O O O O
/ O O O O
62 O O O O
) O O O O
of O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
enzyme O O O O
- O O O O
defined O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carriers O O O O
but O O O O
for O O O O
none O O O O
of O O O O
36 O O O O
Jewish O O O O
enzyme O O O O
- O O O O
defined O O O O
carriers O O O O
who O O O O
did O O O O
not O O O O
have O O O O
one O O O O
of O O O O
three O O O O
known O O O O
mutations O O O O
common O O O O
to O O O O
this O O O O
group O O O O
. O O O O
    
The O O O O
C739 O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
T O O O O
allele O O O O
, O O O O
together O O O O
with O O O O
a O O O O
"""" O O O O
true O O O O
"""" O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
allele O O O O
, O O O O
causes O O O O
Hex O O O O
A O O O O
pseudodeficiency O O O O
. O O O O
    
Given O O O O
both O O O O
the O O O O
large O O O O
proportion O O O O
of O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
carriers O O O O
with O O O O
this O O O O
allele O O O O
and O O O O
that O O O O
standard O O O O
biochemical O O O O
screening O O O O
cannot O O O O
differentiate O O O O
between O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
the O O O O
C739 O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
T O O O O
mutations O O O O
and O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carriers O O O O
, O O O O
DNA O O O O
testing O O O O
for O O O O
this O O O O
mutation O O O O
in O O O O
at O O O O
- O O O O
risk O O O O
couples O O O O
is O O O O
essential O O O O
. O O O O
    
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
detection O O O O
of O O O O
mutations O O O O
Thr181 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
Pro O O O O
and O O O O
Leu223 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
Pro O O O O
in O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
. O O O O
    
A O O O O
family O O O O
with O O O O
an O O O O
apparent O O O O
history O O O O
of O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
presented O O O O
for O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
, O O O O
requesting O O O O
carrier O O O O
detection O O O O
and O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
. O O O O
    
RFLP O O O O
analysis O O O O
using O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
gene O O O O
probe O O O O
was O O O O
uninformative O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
. O O O O
    
A O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
on O O O O
a O O O O
chorionic O O O O
villus O O O O
sample O O O O
( O O O O
CVS O O O O
) O O O O
was O O O O
carried O O O O
out O O O O
using O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
analysis O O O O
of O O O O
a O O O O
variant O O O O
in O O O O
exon O O O O
4 O O O O
of O O O O
the O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
fetus O O O O
was O O O O
predicted O O O O
to O O O O
be O O O O
unaffected O O O O
. O O O O
    
Sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
exon O O O O
from O O O O
the O O O O
CVS O O O O
, O O O O
the O O O O
predicted O O O O
- O O O O
carrier O O O O
mother O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
obligate O O O O
- O O O O
carrier O O O O
grandmother O O O O
revealed O O O O
an O O O O
A O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
C O O O O
change O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
541 O O O O
in O O O O
the O O O O
two O O O O
women O O O O
but O O O O
not O O O O
in O O O O
the O O O O
fetus O O O O
. O O O O
    
As O O O O
this O O O O
change O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
Thr O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
Pro O O O O
change O O O O
at O O O O
amino O O O O
acid O O O O
181 O O O O
in O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
predicted O O O O
to O O O O
be O O O O
part O O O O
of O O O O
a O O O O
transmembrane O O O O
segment O O O O
, O O O O
it O O O O
was O O O O
concluded O O O O
that O O O O
this O O O O
was O O O O
the O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
the O O O O
disease O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
in O O O O
a O O O O
second O O O O
family O O O O
, O O O O
an O O O O
exon O O O O
5 O O O O
variant O O O O
band O O O O
pattern O O O O
on O O O O
SSCP O O O O
analysis O O O O
was O O O O
shown O O O O
by O O O O
sequencing O O O O
to O O O O
be O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
T O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
C O O O O
change O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
668 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
Leu O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
Pro O O O O
change O O O O
in O O O O
a O O O O
carrier O O O O
mother O O O O
and O O O O
in O O O O
her O O O O
two O O O O
affected O O O O
sons O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
provide O O O O
further O O O O
examples O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
PLP O O O O
that O O O O
cause O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
illustrate O O O O
the O O O O
value O O O O
of O O O O
SSCP O O O O
in O O O O
genetic O O O O
analysis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
B O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
selectively O O O O
abolishes O O O O
ristocetin O O O O
- O O O O
induced O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
binding O O O O
to O O O O
platelet O O O O
glycoprotein O O O O
Ib O O O O
. O O O O
    
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
( O O O O
vWF O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
multimeric O O O O
glycoprotein O O O O
that O O O O
mediates O O O O
the O O O O
adhesion O O O O
of O O O O
platelets O O O O
to O O O O
the O O O O
subendothelium O O O O
by O O O O
binding O O O O
to O O O O
platelet O O O O
glycoprotein O O O O
Ib O O O O
. O O O O
    
For O O O O
human O O O O
vWF O O O O
, O O O O
this O O O O
interaction O O O O
can O O O O
be O O O O
induced O O O O
in O O O O
vitro O O O O
by O O O O
the O O O O
antibiotic O O O O
ristocetin O O O O
or O O O O
the O O O O
snake O O O O
venom O O O O
protein O O O O
botrocetin O O O O
. O O O O
    
A O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
Gly O O O O
- O O O O
561 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Ser O O O O
, O O O O
was O O O O
identified O O O O
within O O O O
the O O O O
proposed O O O O
glycoprotein O O O O
Ib O O O O
binding O O O O
domain O O O O
of O O O O
vWF O O O O
in O O O O
the O O O O
proband O O O O
with O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
B O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
unique O O O O
variant O O O O
characterized O O O O
by O O O O
no O O O O
ristocetin O O O O
- O O O O
induced O O O O
, O O O O
but O O O O
normal O O O O
botrocetin O O O O
- O O O O
induced O O O O
, O O O O
binding O O O O
to O O O O
glycoprotein O O O O
Ib O O O O
. O O O O
    
The O O O O
corresponding O O O O
mutant O O O O
recombinant O O O O
protein O O O O
, O O O O
rvWF O O O O
( O O O O
G561S O O O O
) O O O O
, O O O O
formed O O O O
normal O O O O
multimers O O O O
and O O O O
exhibited O O O O
the O O O O
same O O O O
functional O O O O
defect O O O O
as O O O O
the O O O O
patients O O O O
plasma O O O O
vWF O O O O
, O O O O
confirming O O O O
that O O O O
this O O O O
mutation O O O O
causes O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
B O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
show O O O O
that O O O O
botrocetin O O O O
and O O O O
ristocetin O O O O
cofactor O O O O
activities O O O O
of O O O O
vWF O O O O
can O O O O
be O O O O
dissociated O O O O
by O O O O
a O O O O
point O O O O
mutation O O O O
and O O O O
confirm O O O O
that O O O O
these O O O O
mediators O O O O
promote O O O O
vWF O O O O
binding O O O O
to O O O O
platelets O O O O
by O O O O
different O O O O
mechanisms O O O O
. O O O O
    
The O O O O
normal O O O O
botrocetin O O O O
- O O O O
induced O O O O
binding O O O O
and O O O O
the O O O O
defective O O O O
ristocetin O O O O
- O O O O
induced O O O O
binding O O O O
of O O O O
rvWF O O O O
( O O O O
G561S O O O O
) O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
primary O O O O
defect O O O O
in O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
B O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
be O O O O
a O O O O
failure O O O O
of O O O O
normal O O O O
allosteric O O O O
regulation O O O O
of O O O O
the O O O O
glycoprotein O O O O
Ib O O O O
binding O O O O
function O O O O
of O O O O
vWF O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Typical O O O O
and O O O O
partial O O O O
cat B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
identification O O O O
of O O O O
the O O O O
marker O O O O
chromosome O O O O
by O O O O
FISH O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
children O O O O
are O O O O
reported O O O O
with O O O O
typical O O O O
cat B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CES B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
three O O O O
more O O O O
children O O O O
with O O O O
partial O O O O
CES B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
because O O O O
of O O O O
absence O O O O
of O O O O
coloboma O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
supernumerary O O O O
marker O O O O
chromosome O O O O
was O O O O
studied O O O O
by O O O O
FISH O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
a O O O O
genomic O O O O
library O O O O
, O O O O
and O O O O
also O O O O
a O O O O
centromeric O O O O
and O O O O
particularly O O O O
a O O O O
cosmid O O O O
probe O O O O
of O O O O
22q11 O O O O
, O O O O
partial O O O O
tetrasomy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
shown O O O O
in O O O O
all O O O O
cases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
[ O O O O
Genetic O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
in O O O O
the O O O O
Shekii O O O O
district O O O O
of O O O O
Azerbaijan O O O O
] O O O O
    
Examination O O O O
on O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
349 O O O O
patients O O O O
of O O O O
Shekii O O O O
district O O O O
hospital O O O O
( O O O O
Azerbaijan O O O O
) O O O O
revealed O O O O
16 O O O O
hemi O O O O
- O O O O
, O O O O
4 O O O O
homo O O O O
- O O O O
and O O O O
9 O O O O
heterozygotic O O O O
carriers O O O O
of O O O O
the O O O O
defect O O O O
. O O O O
    
Gd O O O O
- O O O O
frequency O O O O
, O O O O
calculated O O O O
from O O O O
the O O O O
data O O O O
obtained O O O O
( O O O O
7 O O O O
. O O O O
7 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
may O O O O
be O O O O
compared O O O O
to O O O O
neighbouring O O O O
regions O O O O
frequencies O O O O
( O O O O
6 O O O O
- O O O O
30 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Carriers O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
residents O O O O
of O O O O
11 O O O O
villages O O O O
located O O O O
in O O O O
Alasani O O O O
- O O O O
Aphtalan O O O O
valley O O O O
, O O O O
highly O O O O
endemic O O O O
with O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
past O O O O
; O O O O
nearly O O O O
all O O O O
marriages O O O O
are O O O O
endogamic O O O O
. O O O O
    
Physico O O O O
- O O O O
chemical O O O O
and O O O O
kinetic O O O O
study O O O O
of O O O O
10 O O O O
mutant O O O O
forms O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
, O O O O
according O O O O
to O O O O
WHO O O O O
program O O O O
, O O O O
led O O O O
to O O O O
identification O O O O
of O O O O
5 O O O O
variants O O O O
of O O O O
the O O O O
II O O O O
class O O O O
( O O O O
Shekii O O O O
, O O O O
Bideiz O O O O
, O O O O
Shirin O O O O
- O O O O
Bulakh O O O O
, O O O O
Okhut O O O O
I O O O O
and O O O O
Zakataly O O O O
) O O O O
and O O O O
2 O O O O
variants O O O O
of O O O O
the O O O O
III O O O O
class O O O O
( O O O O
Okhut O O O O
II O O O O
and O O O O
Martinique O O O O
- O O O O
like O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Resemblance O O O O
of O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
variants O O O O
in O O O O
electrophoretic O O O O
mobility O O O O
and O O O O
the O O O O
level O O O O
of O O O O
erythrocyte O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
permit O O O O
to O O O O
suggest O O O O
the O O O O
existence O O O O
of O O O O
a O O O O
common O O O O
parental O O O O
mutant O O O O
G6PD O O O O
allele O O O O
distributed O O O O
in O O O O
this O O O O
area O O O O
. O O O O
    
Craniofrontonasal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
nine O O O O
patients O O O O
with O O O O
craniofrontonasal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CFND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Seven O O O O
classical O O O O
cases O O O O
had O O O O
facial O O O O
features O O O O
suggestive O O O O
of O O O O
frontonasal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
coronal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
craniosynostosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Extracranial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
such O O O O
as O O O O
brittle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nails O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
prominent O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
longitudinal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
grooves O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
syndactyly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fingers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
toes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
individual O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
two O O O O
families O O O O
the O O O O
father O O O O
of O O O O
classical O O O O
cases O O O O
showed O O O O
a O O O O
milder O O O O
pattern O O O O
of O O O O
abnormalities O O O O
, O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
. O O O O
    
We O O O O
present O O O O
a O O O O
2 O O O O
- O O O O
to O O O O
13 O O O O
- O O O O
year O O O O
follow O O O O
- O O O O
up O O O O
on O O O O
our O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Hypotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
laxity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
joints O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
common O O O O
and O O O O
may O O O O
necessitate O O O O
supportive O O O O
measures O O O O
. O O O O
    
Mild O O O O
developmental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
delay O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
noted O O O O
in O O O O
three O O O O
out O O O O
of O O O O
six O O O O
classical O O O O
cases O O O O
studied O O O O
in O O O O
detail O O O O
. O O O O
    
Unlike O O O O
almost O O O O
all O O O O
other O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
clinical O O O O
expression O O O O
in O O O O
CFND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
generally O O O O
much O O O O
more O O O O
severe O O O O
in O O O O
females O O O O
than O O O O
in O O O O
males O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
to O O O O
previous O O O O
reports O O O O
of O O O O
this O O O O
condition O O O O
, O O O O
one O O O O
of O O O O
our O O O O
severely O O O O
affected O O O O
cases O O O O
is O O O O
a O O O O
male O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
intron O O O O
7 O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
transition O O O O
: O O O O
a O O O O
second O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutation O O O O
in O O O O
French O O O O
Canada O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
hexosaminidase O O O O
A O O O O
( O O O O
HEXA O O O O
) O O O O
gene O O O O
which O O O O
cause O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
have O O O O
elevated O O O O
frequency O O O O
in O O O O
the O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
and O O O O
French O O O O
- O O O O
Canadian O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
a O O O O
novel O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
allele O O O O
in O O O O
the O O O O
French O O O O
- O O O O
Canadian O O O O
population O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
infantile O O O O
form O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
, O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
the O O O O
+ O O O O
1 O O O O
position O O O O
of O O O O
intron O O O O
7 O O O O
, O O O O
abolishes O O O O
the O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
. O O O O
    
Cultured O O O O
human O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
a O O O O
compound O O O O
heterozygote O O O O
for O O O O
this O O O O
transition O O O O
( O O O O
and O O O O
for O O O O
a O O O O
deletion O O O O
mutation O O O O
) O O O O
produce O O O O
no O O O O
detectable O O O O
HEXA O O O O
mRNA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
intron O O O O
7 O O O O
+ O O O O
1 O O O O
mutation O O O O
occurs O O O O
in O O O O
the O O O O
base O O O O
adjacent O O O O
to O O O O
the O O O O
site O O O O
of O O O O
the O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
( O O O O
G805A O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
both O O O O
mutations O O O O
a O O O O
restriction O O O O
site O O O O
for O O O O
the O O O O
endonuclease O O O O
EcoRII O O O O
is O O O O
abolished O O O O
. O O O O
    
Unambiguous O O O O
diagnosis O O O O
, O O O O
therefore O O O O
, O O O O
requires O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
oligonucleotide O O O O
hybridization O O O O
to O O O O
distinguish O O O O
between O O O O
these O O O O
two O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
The O O O O
intron O O O O
7 O O O O
+ O O O O
1 O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
three O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Obligate O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
the O O O O
intron O O O O
7 O O O O
+ O O O O
1 O O O O
mutation O O O O
were O O O O
born O O O O
in O O O O
the O O O O
Saguenay O O O O
- O O O O
Lac O O O O
- O O O O
St O O O O
- O O O O
Jean O O O O
region O O O O
of O O O O
Quebec O O O O
. O O O O
    
The O O O O
most O O O O
recent O O O O
ancestors O O O O
common O O O O
to O O O O
obligate O O O O
carriers O O O O
of O O O O
this O O O O
mutation O O O O
were O O O O
from O O O O
the O O O O
Charlevoix O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
province O O O O
of O O O O
Quebec O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
thus O O O O
has O O O O
a O O O O
different O O O O
geographic O O O O
centre O O O O
of O O O O
diffusion O O O O
and O O O O
is O O O O
probably O O O O
less O O O O
common O O O O
than O O O O
the O O O O
exon O O O O
1 O O O O
deletion O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
in O O O O
French O O O O
Canadians O O O O
. O O O O
    
Neither O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
France O O O O
, O O O O
the O O O O
ancestral O O O O
homeland O O O O
of O O O O
French O O O O
Canada O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Assignment O O O O
of O O O O
the O O O O
aspartylglucosaminidase O O O O
gene O O O O
( O O O O
AGA O O O O
) O O O O
to O O O O
4q33 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
q35 O O O O
based O O O O
on O O O O
decreased O O O O
activity O O O O
in O O O O
a O O O O
girl O O O O
with O O O O
a O O O O
46 O O O O
, O O O O
XX O O O O
, O O O O
del O O O O
( O O O O
4 O O O O
) O O O O
( O O O O
q33 O O O O
) O O O O
karyotype O O O O
. O O O O
    
Aspartylglucosaminuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
recessive O O O O
autosomally O O O O
inherited O O O O
lysosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
storage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aspartylglucosaminidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AGA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
structural O O O O
gene O O O O
for O O O O
this O O O O
human O O O O
enzyme O O O O
( O O O O
AGA O O O O
) O O O O
has O O O O
been O O O O
assigned O O O O
to O O O O
the O O O O
region O O O O
4q21 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
qter O O O O
. O O O O
    
We O O O O
determined O O O O
the O O O O
AGA O O O O
activity O O O O
in O O O O
cultured O O O O
fibroblasts O O O O
of O O O O
a O O O O
girl O O O O
with O O O O
a O O O O
46 O O O O
, O O O O
XX O O O O
, O O O O
del O O O O
( O O O O
4 O O O O
) O O O O
( O O O O
q33 O O O O
) O O O O
karyotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
girl O O O O
is O O O O
a O O O O
hemizygote O O O O
for O O O O
AGA O O O O
, O O O O
permitting O O O O
the O O O O
assignment O O O O
of O O O O
human O O O O
AGA O O O O
to O O O O
the O O O O
region O O O O
4q33 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
qter O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Resolution O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
loci O O O O
for O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
AN1 O O O O
and O O O O
AN2 O O O O
, O O O O
to O O O O
a O O O O
single O O O O
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
11p13 O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
distinct O O O O
loci O O O O
have O O O O
been O O O O
proposed O O O O
for O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
AN1 O O O O
for O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
on O O O O
chromosome O O O O
2p O O O O
and O O O O
AN2 O O O O
for O O O O
the O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
WAGR B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
contiguous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
on O O O O
chromosome O O O O
11p13 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
report O O O O
, O O O O
the O O O O
kindred O O O O
segregating O O O O
for O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
which O O O O
suggested O O O O
linkage O O O O
to O O O O
acid O O O O
phosphatase O O O O
- O O O O
1 O O O O
( O O O O
ACP1 O O O O
) O O O O
and O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
assignment O O O O
of O O O O
the O O O O
AN1 O O O O
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
2p O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
updated O O O O
and O O O O
expanded O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
analysis O O O O
between O O O O
the O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
and O O O O
ACP1 O O O O
does O O O O
not O O O O
support O O O O
the O O O O
original O O O O
linkage O O O O
results O O O O
, O O O O
excluding O O O O
linkage O O O O
up O O O O
to O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
17 O O O O
with O O O O
Z O O O O
= O O O O
- O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
Tests O O O O
for O O O O
linkage O O O O
to O O O O
other O O O O
chromosome O O O O
2p O O O O
markers O O O O
. O O O O
    
APOB O O O O
, O O O O
D2S71 O O O O
, O O O O
D2S5 O O O O
, O O O O
and O O O O
D2S1 O O O O
, O O O O
also O O O O
excluded O O O O
linkage O O O O
to O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Markers O O O O
that O O O O
have O O O O
been O O O O
isolated O O O O
from O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
11p13 O O O O
region O O O O
were O O O O
then O O O O
analyzed O O O O
in O O O O
this O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
family O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
RFLPs O O O O
at O O O O
the O O O O
D11S323 O O O O
locus O O O O
give O O O O
significant O O O O
evidence O O O O
for O O O O
linkage O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PvuII O O O O
polymorphism O O O O
detected O O O O
by O O O O
probe O O O O
p5S1 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
detects O O O O
no O O O O
recombinants O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
maximum O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
Z O O O O
= O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
97 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
00 O O O O
00 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
HaeIII O O O O
polymorphism O O O O
detected O O O O
by O O O O
the O O O O
probe O O O O
p5BE1 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
gives O O O O
a O O O O
maximum O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
Z O O O O
= O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
57 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
00 O O O O
00 O O O O
. O O O O
    
Locus O O O O
D11S325 O O O O
gives O O O O
a O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
Z O O O O
= O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
53 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
00 O O O O
00 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
a O O O O
locus O O O O
for O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AN1 O O O O
) O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
2p O O O O
has O O O O
been O O O O
misassigned O O O O
and O O O O
that O O O O
this O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
family O O O O
is O O O O
segregating O O O O
for O O O O
an O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
linked O O O O
to O O O O
markers O O O O
in O O O O
the O O O O
11p13 O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Fatal O O O O
pyoderma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gangrenosum O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
association O O O O
with O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Although O O O O
pyoderma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gangrenosum O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PG B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
often O O O O
associated O O O O
with O O O O
systemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
it O O O O
has O O O O
not O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
an O O O O
aggressive O O O O
and O O O O
ultimately O O O O
fatal O O O O
case O O O O
of O O O O
PG B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
a O O O O
congenital O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Deficiencies B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
can O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
decreased O O O O
neutrophil O O O O
chemotaxis O O O O
, O O O O
phagocytosis O O O O
, O O O O
and O O O O
opsonization O O O O
, O O O O
similar O O O O
to O O O O
the O O O O
immunologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
described O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
PG B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Our O O O O
patients O O O O
decreased O O O O
complement O O O O
level O O O O
, O O O O
if O O O O
not O O O O
directly O O O O
related O O O O
to O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
PG B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
may O O O O
have O O O O
contributed O O O O
to O O O O
the O O O O
aggressive O O O O
nature O O O O
of O O O O
her O O O O
disease O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Diverse O O O O
point O O O O
mutations O O O O
result O O O O
in O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
Taiwan O O O O
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PHOSPHATE O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
EC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
49 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
human O O O O
enzymopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
affecting O O O O
more O O O O
than O O O O
200 O O O O
million O O O O
people O O O O
worldwide O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
greater O O O O
than O O O O
400 O O O O
variants O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
based O O O O
on O O O O
clinical O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
criteria O O O O
, O O O O
little O O O O
is O O O O
known O O O O
about O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
these O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
that O O O O
encodes O O O O
human O O O O
G6PD O O O O
has O O O O
been O O O O
cloned O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
, O O O O
which O O O O
enables O O O O
us O O O O
to O O O O
examine O O O O
directly O O O O
the O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
at O O O O
the O O O O
DNA O O O O
level O O O O
. O O O O
    
During O O O O
the O O O O
past O O O O
10 O O O O
years O O O O
, O O O O
we O O O O
examined O O O O
the O O O O
G6PD O O O O
activity O O O O
in O O O O
21 O O O O
, O O O O
271 O O O O
newborn O O O O
Chinese O O O O
infants O O O O
( O O O O
11 O O O O
, O O O O
400 O O O O
males O O O O
and O O O O
9 O O O O
, O O O O
871 O O O O
females O O O O
) O O O O
and O O O O
identified O O O O
314 O O O O
( O O O O
2 O O O O
. O O O O
8 O O O O
% O O O O
) O O O O
males O O O O
and O O O O
246 O O O O
( O O O O
2 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
females O O O O
having O O O O
low O O O O
G6PD O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
G6PD O O O O
gene O O O O
from O O O O
10 O O O O
randomly O O O O
selected O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
and O O O O
their O O O O
relatives O O O O
was O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
amplified O O O O
, O O O O
subcloned O O O O
, O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
at O O O O
least O O O O
four O O O O
types O O O O
of O O O O
mutation O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
G6PD O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
Taiwan O O O O
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
type O O O O
of O O O O
mutation O O O O
( O O O O
487 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
A O O O O
) O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
an O O O O
affected O O O O
Chinese O O O O
with O O O O
a O O O O
G O O O O
to O O O O
A O O O O
change O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
487 O O O O
, O O O O
which O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
( O O O O
163 O O O O
) O O O O
Gly O O O O
to O O O O
Ser O O O O
substitution O O O O
. O O O O
    
The O O O O
second O O O O
type O O O O
of O O O O
mutation O O O O
( O O O O
493 O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
G O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
that O O O O
has O O O O
not O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
any O O O O
other O O O O
ethnic O O O O
group O O O O
and O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
two O O O O
affected O O O O
Chinese O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
causes O O O O
an O O O O
A O O O O
to O O O O
G O O O O
change O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
position O O O O
493 O O O O
, O O O O
producing O O O O
an O O O O
( O O O O
165 O O O O
) O O O O
Asn O O O O
to O O O O
Asp O O O O
substitution O O O O
. O O O O
    
Interestingly O O O O
, O O O O
the O O O O
487 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
A O O O O
and O O O O
493 O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
G O O O O
mutations O O O O
create O O O O
Alu O O O O
I O O O O
and O O O O
Ava O O O O
II O O O O
recognition O O O O
sites O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
which O O O O
enabled O O O O
us O O O O
to O O O O
rapidly O O O O
detect O O O O
these O O O O
two O O O O
mutations O O O O
by O O O O
PCR O O O O
/ O O O O
restriction O O O O
enzyme O O O O
( O O O O
RE O O O O
) O O O O
digestion O O O O
method O O O O
. O O O O
    
The O O O O
third O O O O
mutation O O O O
( O O O O
1376 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
T O O O O
) O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
four O O O O
affected O O O O
Chinese O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
causes O O O O
a O O O O
G O O O O
to O O O O
T O O O O
change O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
position O O O O
1376 O O O O
that O O O O
results O O O O
in O O O O
an O O O O
( O O O O
459 O O O O
) O O O O
Arg O O O O
to O O O O
Leu O O O O
substitution O O O O
. O O O O
    
The O O O O
1376 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
T O O O O
mutation O O O O
seems O O O O
to O O O O
be O O O O
the O O O O
dominant O O O O
allele O O O O
that O O O O
causes O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Taiwan O O O O
. O O O O
    
Finally O O O O
, O O O O
two O O O O
affected O O O O
Chinese O O O O
were O O O O
identified O O O O
as O O O O
having O O O O
the O O O O
fourth O O O O
mutation O O O O
( O O O O
1388 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
A O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
causes O O O O
a O O O O
G O O O O
to O O O O
A O O O O
change O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
1388 O O O O
that O O O O
produces O O O O
an O O O O
( O O O O
463 O O O O
) O O O O
Arg O O O O
to O O O O
His O O O O
substitution O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
studies O O O O
provide O O O O
the O O O O
direct O O O O
proof O O O O
of O O O O
the O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
Chinese O O O O
populations O O O O
of O O O O
Taiwan O O O O
and O O O O
the O O O O
PCR O O O O
/ O O O O
RE O O O O
digestion O O O O
method O O O O
is O O O O
suitable O O O O
for O O O O
simultaneous O O O O
detection O O O O
of O O O O
the O O O O
487 O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
A O O O O
and O O O O
493 O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
G O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
An O O O O
error O O O O
in O O O O
dystrophin O O O O
mRNA O O O O
processing O O O O
in O O O O
golden B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retriever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
an O O O O
animal O O O O
homologue O O O O
of O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Golden B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retriever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GRMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
spontaneous O O O O
, O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
, O O O O
progressively O O O O
fatal O O O O
disease O O O O
of O O O O
dogs O O O O
and O O O O
is O O O O
also O O O O
a O O O O
homologue O O O O
of O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
- O O O O
thirds O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
carry O O O O
detectable O O O O
deletions O O O O
in O O O O
their O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
defect O O O O
underlying O O O O
the O O O O
remaining O O O O
one O O O O
- O O O O
third O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
is O O O O
undetermined O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
canine O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
in O O O O
normal O O O O
and O O O O
GRMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dogs O O O O
has O O O O
failed O O O O
to O O O O
demonstrate O O O O
any O O O O
detectable O O O O
loss O O O O
of O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
demonstrated O O O O
a O O O O
RNA O O O O
processing O O O O
error O O O O
in O O O O
GRMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
that O O O O
results O O O O
from O O O O
a O O O O
single O O O O
base O O O O
change O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
consensus O O O O
splice O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
seventh O O O O
exon O O O O
is O O O O
then O O O O
skipped O O O O
, O O O O
which O O O O
predicts O O O O
a O O O O
termination O O O O
of O O O O
the O O O O
dystrophin O O O O
reading O O O O
frame O O O O
within O O O O
its O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
domain O O O O
in O O O O
exon O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
example O O O O
of O O O O
dystrophin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
28 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
gene O O O O
deletion O O O O
causes O O O O
skipping O O O O
of O O O O
exon O O O O
6 O O O O
during O O O O
RNA O O O O
splicing O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
variants O O O O
of O O O O
a O O O O
genetic O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C2D O O O O
) O O O O
have O O O O
been O O O O
previously O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
No O O O O
C2 O O O O
protein O O O O
translation O O O O
is O O O O
detected O O O O
in O O O O
type O O O O
I O O O O
deficiency O O O O
, O O O O
while O O O O
type O O O O
II O O O O
deficiency O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
selective O O O O
block O O O O
in O O O O
C2 O O O O
secretion O O O O
. O O O O
    
Type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
described O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
C2 O O O O
 O O O O
allele O O O O
( O O O O
C2Q0 O O O O
) O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
major O O O O
histocompatibility O O O O
haplotype O O O O
/ O O O O
complotype O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A25 O O O O
, O O O O
B18 O O O O
, O O O O
C2Q0 O O O O
, O O O O
BfS O O O O
, O O O O
C4A4 O O O O
, O O O O
C4B2 O O O O
, O O O O
Drw2 O O O O
; O O O O
this O O O O
extended O O O O
haplotype O O O O
occurs O O O O
in O O O O
over O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
individuals O O O O
( O O O O
common O O O O
complotype O O O O
/ O O O O
haplotype O O O O
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
C2 O O O O
gene O O O O
and O O O O
cDNA O O O O
were O O O O
characterized O O O O
from O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
individual O O O O
with O O O O
the O O O O
common O O O O
associated O O O O
haplotype O O O O
/ O O O O
complotype O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
a O O O O
28 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
type O O O O
I O O O O
C2Q0 O O O O
gene O O O O
, O O O O
beginning O O O O
9 O O O O
base O O O O
pairs O O O O
upstream O O O O
of O O O O
the O O O O
3 O O O O
- O O O O
end O O O O
of O O O O
exon O O O O
6 O O O O
, O O O O
that O O O O
generates O O O O
a O O O O
C2 O O O O
transcript O O O O
with O O O O
a O O O O
complete O O O O
deletion O O O O
of O O O O
exon O O O O
6 O O O O
( O O O O
134 O O O O
base O O O O
pair O O O O
) O O O O
and O O O O
a O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codon O O O O
. O O O O
    
In O O O O
studies O O O O
of O O O O
eight O O O O
kindred O O O O
, O O O O
the O O O O
28 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
all O O O O
C2Q0 O O O O
alleles O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
common O O O O
type O O O O
I O O O O
deficient O O O O
complotype O O O O
/ O O O O
haplotype O O O O
; O O O O
this O O O O
deletion O O O O
was O O O O
not O O O O
present O O O O
in O O O O
normal O O O O
C2 O O O O
nor O O O O
in O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genes O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
1 O O O O
) O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
28 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
genomic O O O O
deletion O O O O
that O O O O
causes O O O O
skipping O O O O
of O O O O
exon O O O O
6 O O O O
during O O O O
RNA O O O O
splicing O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
generation O O O O
of O O O O
a O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codon O O O O
, O O O O
2 O O O O
) O O O O
the O O O O
28 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
type O O O O
I O O O O
C2Q0 O O O O
gene O O O O
is O O O O
strongly O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
HLA O O O O
haplotype O O O O
/ O O O O
complotype O O O O
A25 O O O O
, O O O O
B18 O O O O
, O O O O
C2Q0 O O O O
, O O O O
BfS O O O O
, O O O O
C4A4 O O O O
, O O O O
C4B2 O O O O
, O O O O
Drw2 O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
all O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
individuals O O O O
with O O O O
this O O O O
haplotype O O O O
/ O O O O
complotype O O O O
will O O O O
harbor O O O O
the O O O O
28 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
C2 O O O O
gene O O O O
deletion O O O O
, O O O O
and O O O O
3 O O O O
) O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
different O O O O
, O O O O
as O O O O
yet O O O O
uncharacterized O O O O
, O O O O
molecular O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
characterization O O O O
of O O O O
two O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
and O O O O
one O O O O
polymorphism O O O O
: O O O O
implications O O O O
for O O O O
structure O O O O
- O O O O
function O O O O
analysis O O O O
of O O O O
human O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridyltransferase O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
the O O O O
molecular O O O O
characterization O O O O
of O O O O
two O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
, O O O O
L74P O O O O
and O O O O
F171S O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
polymorphism O O O O
, O O O O
S135L O O O O
, O O O O
in O O O O
human O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridyltransferase O O O O
( O O O O
GALT O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
result O O O O
in O O O O
reduced O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
when O O O O
reconstructed O O O O
in O O O O
the O O O O
cDNA O O O O
and O O O O
overexpressed O O O O
. O O O O
    
The O O O O
polymorphism O O O O
, O O O O
in O O O O
contrast O O O O
, O O O O
has O O O O
near O O O O
normal O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
mutations O O O O
affect O O O O
evolutionarily O O O O
conserved O O O O
residues O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
they O O O O
are O O O O
functionally O O O O
important O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
polymorphism O O O O
occurs O O O O
in O O O O
a O O O O
nonconserved O O O O
domain O O O O
which O O O O
is O O O O
presumably O O O O
not O O O O
critical O O O O
for O O O O
enzymatic O O O O
function O O O O
. O O O O
    
The O O O O
F171S O O O O
mutation O O O O
is O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
putative O O O O
active O O O O
- O O O O
site O O O O
nucleophile O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
further O O O O
support O O O O
the O O O O
notion O O O O
of O O O O
molecular O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
suggest O O O O
that O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
and O O O O
GALT O O O O
polymorphisms O O O O
may O O O O
be O O O O
useful O O O O
tools O O O O
in O O O O
highlighting O O O O
different O O O O
functional O O O O
domains O O O O
in O O O O
human O O O O
GALT O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
relationship O O O O
of O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
HLA O O O O
and O O O O
glyoxalase O O O O
I O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
Immunogenetic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
individual O O O O
and O O O O
family O O O O
members O O O O
demonstrated O O O O
linkage O O O O
of O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A25 O O O O
, O O O O
B18 O O O O
and O O O O
C2o O O O O
. O O O O
    
HLA O O O O
- O O O O
D O O O O
typing O O O O
showed O O O O
that O O O O
5 O O O O
members O O O O
typed O O O O
with O O O O
homozygous O O O O
Dw2 O O O O
typing O O O O
cells O O O O
from O O O O
an O O O O
individual O O O O
with O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
but O O O O
not O O O O
with O O O O
Dw2 O O O O
typing O O O O
cells O O O O
from O O O O
2 O O O O
individuals O O O O
with O O O O
normal O O O O
C2 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
homozygous O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
propositus O O O O
and O O O O
brother O O O O
were O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A O O O O
and O O O O
B O O O O
homozygous O O O O
but O O O O
heterozygous O O O O
at O O O O
the O O O O
HLA O O O O
- O O O O
D O O O O
and O O O O
glyoxalase O O O O
I O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
, O O O O
the O O O O
C2o O O O O
gene O O O O
is O O O O
linked O O O O
with O O O O
two O O O O
distinct O O O O
haplotypes O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A25 O O O O
, O O O O
B18 O O O O
, O O O O
Dw2 O O O O
, O O O O
GLO1 O O O O
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A25 O O O O
, O O O O
B18 O O O O
, O O O O
D O O O O
unknown O O O O
, O O O O
GL02 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
could O O O O
be O O O O
explained O O O O
by O O O O
an O O O O
ancestral O O O O
recombinant O O O O
event O O O O
, O O O O
which O O O O
occurred O O O O
between O O O O
the O O O O
C2o O O O O
locus O O O O
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
D O O O O
locus O O O O
in O O O O
which O O O O
C2o O O O O
segregated O O O O
with O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B O O O O
. O O O O
    
This O O O O
would O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
locus O O O O
for O O O O
the O O O O
C2o O O O O
gene O O O O
maps O O O O
between O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B O O O O
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
D O O O O
on O O O O
the O O O O
sixth O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
' O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
abnormal O O O O
urogenital O O O O
development O O O O
in O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
human O O O O
condition O O O O
in O O O O
which O O O O
severe O O O O
urogenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
aberrations O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
result O O O O
in O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
failure O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
pseudohermaphroditism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
nephroblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
its O O O O
possible O O O O
role O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
coding O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
( O O O O
WT1 O O O O
) O O O O
for O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
ten O O O O
independent O O O O
cases O O O O
of O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
domains O O O O
of O O O O
one O O O O
WT1 O O O O
gene O O O O
copy O O O O
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Nine O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
are O O O O
found O O O O
within O O O O
exon O O O O
9 O O O O
( O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
III O O O O
) O O O O
; O O O O
the O O O O
remaining O O O O
mutation O O O O
is O O O O
in O O O O
exon O O O O
8 O O O O
( O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
II O O O O
) O O O O
. O O O O
    
These O O O O
mutations O O O O
directly O O O O
affect O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
recognition O O O O
. O O O O
    
In O O O O
two O O O O
families O O O O
analyzed O O O O
, O O O O
the O O O O
mutations O O O O
were O O O O
shown O O O O
to O O O O
arise O O O O
de O O O O
novo O O O O
. O O O O
    
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
three O O O O
individuals O O O O
and O O O O
one O O O O
juvenile O O O O
granulosa O O O O
cell O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
demonstrate O O O O
reduction O O O O
to O O O O
homozygosity O O O O
for O O O O
the O O O O
mutated O O O O
WT1 O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
of O O O O
a O O O O
direct O O O O
role O O O O
for O O O O
WT1 O O O O
in O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
thus O O O O
urogenital O O O O
system O O O O
development O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
analysis O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
application O O O O
in O O O O
post O O O O
- O O O O
and O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
performed O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
with O O O O
the O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
DXS52 O O O O
and O O O O
the O O O O
clotting O O O O
factor O O O O
VIII O O O O
gene O O O O
( O O O O
F8C O O O O
) O O O O
, O O O O
in O O O O
several O O O O
large O O O O
families O O O O
with O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
tight O O O O
linkage O O O O
to O O O O
DXS52 O O O O
could O O O O
be O O O O
extended O O O O
giving O O O O
a O O O O
maximal O O O O
LOD O O O O
score O O O O
of O O O O
22 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
at O O O O
1 O O O O
cM O O O O
. O O O O
    
F8C O O O O
was O O O O
also O O O O
tightly O O O O
linked O O O O
to O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
a O O O O
maximal O O O O
LOD O O O O
score O O O O
of O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
8 O O O O
without O O O O
recombination O O O O
. O O O O
    
Multipoint O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
with O O O O
the O O O O
markers O O O O
DXS304 O O O O
, O O O O
DXS52 O O O O
, O O O O
and O O O O
F8C O O O O
indicated O O O O
that O O O O
both O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
for O O O O
F8C O O O O
are O O O O
distal O O O O
to O O O O
DXS52 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
four O O O O
patients O O O O
with O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
no O O O O
major O O O O
structural O O O O
rearrangement O O O O
in O O O O
the O O O O
Xqter O O O O
region O O O O
was O O O O
observed O O O O
; O O O O
in O O O O
particular O O O O
, O O O O
there O O O O
were O O O O
no O O O O
abnormalities B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vision O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
blindness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
DNA O O O O
analysis O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
of O O O O
use O O O O
in O O O O
determination O O O O
of O O O O
the O O O O
carrier O O O O
status O O O O
of O O O O
females O O O O
at O O O O
risk O O O O
, O O O O
for O O O O
the O O O O
determination O O O O
of O O O O
the O O O O
origin O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
particular O O O O
family O O O O
, O O O O
and O O O O
for O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
distinct O O O O
mutations O O O O
at O O O O
a O O O O
single O O O O
BamHI O O O O
site O O O O
in O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Classical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenylketonuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenylalanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
abolition O O O O
of O O O O
an O O O O
invariant O O O O
BamHI O O O O
site O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
( O O O O
exon O O O O
7 O O O O
) O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
recognition O O O O
of O O O O
two O O O O
new O O O O
point O O O O
mutations O O O O
at O O O O
codon O O O O
272 O O O O
and O O O O
273 O O O O
( O O O O
272gly O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
stop O O O O
and O O O O
273ser O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
phe O O O O
, O O O O
respectively O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
north O O O O
eastern O O O O
France O O O O
or O O O O
Belgium O O O O
and O O O O
occurred O O O O
on O O O O
the O O O O
background O O O O
of O O O O
RFLP O O O O
haplotype O O O O
7 O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
study O O O O
supports O O O O
the O O O O
view O O O O
that O O O O
the O O O O
clinical O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
accounted O O O O
for O O O O
by O O O O
the O O O O
large O O O O
variety O O O O
of O O O O
mutant O O O O
genotypes O O O O
associated O O O O
with O O O O
PAH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
detailed O O O O
multipoint O O O O
map O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
4 O O O O
provides O O O O
evidence O O O O
for O O O O
linkage O O O O
heterogeneity O O O O
and O O O O
position O O O O
- O O O O
specific O O O O
recombination O O O O
rates O O O O
. O O O O
    
Utilizing O O O O
the O O O O
CEPH O O O O
reference O O O O
panel O O O O
and O O O O
genotypic O O O O
data O O O O
for O O O O
53 O O O O
markers O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
constructed O O O O
a O O O O
20 O O O O
- O O O O
locus O O O O
multipoint O O O O
genetic O O O O
map O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
New O O O O
RFLPs O O O O
are O O O O
reported O O O O
for O O O O
four O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
The O O O O
map O O O O
integrates O O O O
a O O O O
high O O O O
- O O O O
resolution O O O O
genetic O O O O
map O O O O
of O O O O
4p16 O O O O
into O O O O
a O O O O
continuous O O O O
map O O O O
extending O O O O
to O O O O
4q31 O O O O
and O O O O
an O O O O
unlinked O O O O
cluster O O O O
of O O O O
three O O O O
loci O O O O
at O O O O
4q35 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
20 O O O O
linked O O O O
markers O O O O
form O O O O
a O O O O
continuous O O O O
linkage O O O O
group O O O O
of O O O O
152 O O O O
cM O O O O
in O O O O
males O O O O
and O O O O
202 O O O O
cM O O O O
in O O O O
females O O O O
. O O O O
    
Likely O O O O
genetic O O O O
locations O O O O
are O O O O
provided O O O O
for O O O O
25 O O O O
polymorphic O O O O
anonymous O O O O
sequences O O O O
and O O O O
28 O O O O
gene O O O O
- O O O O
specific O O O O
RFLPs O O O O
. O O O O
    
The O O O O
map O O O O
was O O O O
constructed O O O O
employing O O O O
the O O O O
LINKAGE O O O O
and O O O O
CRIMAP O O O O
computational O O O O
methodologies O O O O
to O O O O
build O O O O
the O O O O
multipoint O O O O
map O O O O
via O O O O
a O O O O
stepwise O O O O
algorithm O O O O
. O O O O
    
A O O O O
detailed O O O O
10 O O O O
- O O O O
point O O O O
map O O O O
of O O O O
the O O O O
4p16 O O O O
region O O O O
constructed O O O O
from O O O O
the O O O O
CEPH O O O O
panel O O O O
provides O O O O
evidence O O O O
for O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
the O O O O
linkage O O O O
maps O O O O
constructed O O O O
from O O O O
families O O O O
segregating O O O O
for O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
It O O O O
additionally O O O O
provides O O O O
evidence O O O O
for O O O O
position O O O O
- O O O O
specific O O O O
recombination O O O O
frequencies O O O O
in O O O O
the O O O O
telomeric O O O O
region O O O O
of O O O O
4p O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Carrier O O O O
detection O O O O
and O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
using O O O O
a O O O O
combination O O O O
of O O O O
anonymous O O O O
DNA O O O O
polymorphisms O O O O
and O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
gene O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
carrier O O O O
identification O O O O
and O O O O
a O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
using O O O O
DNA O O O O
polymorphisms O O O O
in O O O O
2 O O O O
families O O O O
with O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Pelizaeus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
both O O O O
families O O O O
, O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
single O O O O
affected O O O O
male O O O O
could O O O O
be O O O O
traced O O O O
back O O O O
to O O O O
his O O O O
unaffected O O O O
maternal O O O O
grandfather O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
each O O O O
family O O O O
contains O O O O
a O O O O
new O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
case O O O O
of O O O O
the O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
, O O O O
the O O O O
fetus O O O O
was O O O O
shown O O O O
by O O O O
cytogenetic O O O O
analysis O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
female O O O O
, O O O O
who O O O O
we O O O O
predict O O O O
will O O O O
be O O O O
a O O O O
noncarrier O O O O
of O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
based O O O O
on O O O O
her O O O O
genotype O O O O
with O O O O
the O O O O
PLP O O O O
intragenic O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
deletion O O O O
mutations O O O O
and O O O O
three O O O O
new O O O O
genes O O O O
at O O O O
the O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
Small O O O O
( O O O O
100 O O O O
- O O O O
260 O O O O
kb O O O O
) O O O O
, O O O O
nested O O O O
deletions O O O O
were O O O O
characterized O O O O
in O O O O
DNA O O O O
from O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
candidate O O O O
genes O O O O
located O O O O
within O O O O
the O O O O
deleted O O O O
region O O O O
were O O O O
ascertained O O O O
and O O O O
a O O O O
previous O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
, O O O O
MCC O O O O
, O O O O
was O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
located O O O O
outside O O O O
the O O O O
deleted O O O O
region O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
the O O O O
new O O O O
genes O O O O
contained O O O O
sequence O O O O
identical O O O O
to O O O O
SRP19 O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
coding O O O O
for O O O O
the O O O O
19 O O O O
kd O O O O
component O O O O
of O O O O
the O O O O
ribosomal O O O O
signal O O O O
recognition O O O O
particle O O O O
. O O O O
    
The O O O O
second O O O O
, O O O O
provisionally O O O O
designated O O O O
DP1 O O O O
( O O O O
deleted O O O O
in O O O O
polyposis O O O O
1 O O O O
) O O O O
, O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
transcribed O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
orientation O O O O
as O O O O
MCC O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
other O O O O
cDNAs O O O O
, O O O O
DP2 O O O O
and O O O O
DP3 O O O O
, O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
overlap O O O O
, O O O O
forming O O O O
a O O O O
single O O O O
gene O O O O
, O O O O
DP2 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
, O O O O
that O O O O
is O O O O
transcribed O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
orientation O O O O
as O O O O
SRP19 O O O O
. O O O O
    
Exclusion O O O O
of O O O O
linkage O O O O
between O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
human O O O O
serum O O O O
amyloid O O O O
A O O O O
( O O O O
SAA O O O O
) O O O O
gene O O O O
cluster O O O O
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
the O O O O
relationship O O O O
between O O O O
the O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
trait O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
the O O O O
serum O O O O
amyloid O O O O
A O O O O
( O O O O
SAA O O O O
) O O O O
genes O O O O
by O O O O
comparing O O O O
alleles O O O O
of O O O O
a O O O O
highly O O O O
polymorphic O O O O
dinucleotide O O O O
repeat O O O O
and O O O O
a O O O O
conventional O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
RFLP O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
SAA O O O O
gene O O O O
cluster O O O O
in O O O O
Israeli O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kindreds O O O O
. O O O O
    
By O O O O
haplotype O O O O
analysis O O O O
, O O O O
our O O O O
data O O O O
indicate O O O O
a O O O O
minimum O O O O
crossover O O O O
frequency O O O O
of O O O O
22 O O O O
% O O O O
between O O O O
the O O O O
SAA O O O O
gene O O O O
marker O O O O
and O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
By O O O O
conventional O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
this O O O O
eliminates O O O O
a O O O O
minimum O O O O
of O O O O
10 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
cM O O O O
including O O O O
and O O O O
surrounding O O O O
the O O O O
SAA O O O O
gene O O O O
cluster O O O O
as O O O O
the O O O O
site O O O O
of O O O O
the O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
although O O O O
SAA O O O O
proteins O O O O
are O O O O
prominent O O O O
physiologic O O O O
markers O O O O
of O O O O
the O O O O
acute O O O O
attacks O O O O
. O O O O
    
PRAD1 O O O O
, O O O O
a O O O O
candidate O O O O
BCL1 O O O O
oncogene O O O O
: O O O O
mapping O O O O
and O O O O
expression O O O O
in O O O O
centrocytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Rearrangement O O O O
of O O O O
the O O O O
BCL1 O O O O
( O O O O
B O O O O
- O O O O
cell O O O O
lymphoma O O O O
1 O O O O
) O O O O
region O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
11q13 O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
highly O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
centrocytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
also O O O O
is O O O O
found O O O O
infrequently O O O O
in O O O O
other O O O O
B B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neoplasms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Rearrangement O O O O
is O O O O
thought O O O O
to O O O O
deregulate O O O O
a O O O O
nearby O O O O
protooncogene O O O O
, O O O O
but O O O O
transcribed O O O O
sequences O O O O
in O O O O
the O O O O
immediate O O O O
vicinity O O O O
of O O O O
BCL1 O O O O
breakpoints O O O O
had O O O O
not O O O O
been O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
PRAD1 O O O O
, O O O O
previously O O O O
designated O O O O
D11S287E O O O O
, O O O O
was O O O O
identified O O O O
on O O O O
11q13 O O O O
as O O O O
a O O O O
chromosomal O O O O
breakpoint O O O O
region O O O O
rearranged O O O O
with O O O O
the O O O O
parathyroid O O O O
hormone O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
subset O O O O
of O O O O
parathyroid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
this O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
putative O O O O
oncogene O O O O
, O O O O
which O O O O
encodes O O O O
a O O O O
novel O O O O
cyclin O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
linked O O O O
to O O O O
BCL1 O O O O
and O O O O
implicated O O O O
also O O O O
in O O O O
subsets O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
squamous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neoplasms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
11q13 O O O O
amplification O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
pulsed O O O O
- O O O O
field O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
data O O O O
showing O O O O
BCL1 O O O O
and O O O O
PRAD1 O O O O
to O O O O
be O O O O
no O O O O
more O O O O
than O O O O
130 O O O O
kilobases O O O O
apart O O O O
. O O O O
    
PRAD1 O O O O
mRNA O O O O
is O O O O
abundantly O O O O
expressed O O O O
in O O O O
seven O O O O
of O O O O
seven O O O O
centrocytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Kiel O O O O
classification O O O O
) O O O O
, O O O O
in O O O O
contrast O O O O
to O O O O
13 O O O O
closely O O O O
related O O O O
but O O O O
noncentrocytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Three O O O O
of O O O O
the O O O O
seven O O O O
centrocytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
had O O O O
detectable O O O O
BCL1 O O O O
DNA O O O O
rearrangement O O O O
. O O O O
    
Also O O O O
, O O O O
two O O O O
unusual O O O O
cases O O O O
of O O O O
CLL O O O O
with O O O O
BCL1 O O O O
rearrangement O O O O
overexpressed O O O O
PRAD1 O O O O
, O O O O
in O O O O
contrast O O O O
to O O O O
five O O O O
CLL O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
PRAD1 O O O O
is O O O O
an O O O O
excellent O O O O
candidate O O O O
"""" O O O O
BCL1 O O O O
oncogene O O O O
. O O O O
    
"""" O O O O
Its O O O O
overexpression O O O O
may O O O O
be O O O O
a O O O O
key O O O O
consequence O O O O
of O O O O
rearrangement O O O O
of O O O O
the O O O O
BCL1 O O O O
vicinity O O O O
in O O O O
B B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neoplasms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
unifying O O O O
pathogenetic O O O O
feature O O O O
in O O O O
centrocytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Two O O O O
new O O O O
arylsulfatase O O O O
A O O O O
( O O O O
ARSA O O O O
) O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
juvenile O O O O
metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
Fragments O O O O
of O O O O
the O O O O
arylsulfatase O O O O
A O O O O
( O O O O
ARSA O O O O
) O O O O
gene O O O O
from O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
juvenile O O O O
- O O O O
onset O O O O
metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
were O O O O
amplified O O O O
by O O O O
PCR O O O O
and O O O O
ligated O O O O
into O O O O
MP13 O O O O
cloning O O O O
vectors O O O O
. O O O O
    
Clones O O O O
hybridizing O O O O
with O O O O
cDNA O O O O
for O O O O
human O O O O
ARSA O O O O
were O O O O
selected O O O O
, O O O O
examined O O O O
for O O O O
appropriate O O O O
size O O O O
inserts O O O O
, O O O O
and O O O O
used O O O O
to O O O O
prepare O O O O
single O O O O
- O O O O
stranded O O O O
phage O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
Examination O O O O
of O O O O
the O O O O
entire O O O O
coding O O O O
and O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
intronic O O O O
sequence O O O O
revealed O O O O
two O O O O
putative O O O O
disease O O O O
- O O O O
related O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
One O O O O
, O O O O
a O O O O
point O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
3 O O O O
, O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
substitution O O O O
of O O O O
isoleucine O O O O
by O O O O
serine O O O O
. O O O O
    
Introduction O O O O
of O O O O
this O O O O
alteration O O O O
into O O O O
the O O O O
normal O O O O
ARSA O O O O
cDNA O O O O
sequence O O O O
resulted O O O O
in O O O O
a O O O O
substantial O O O O
decrease O O O O
in O O O O
ARSA O O O O
activity O O O O
on O O O O
transient O O O O
expression O O O O
in O O O O
cultured O O O O
baby O O O O
hamster O O O O
kidney O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
About O O O O
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
control O O O O
expression O O O O
was O O O O
observed O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
a O O O O
small O O O O
residual O O O O
activity O O O O
in O O O O
the O O O O
mutated O O O O
ARSA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
second O O O O
mutation O O O O
, O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
A O O O O
transition O O O O
, O O O O
occurred O O O O
in O O O O
the O O O O
other O O O O
allele O O O O
and O O O O
resulted O O O O
in O O O O
an O O O O
altered O O O O
splice O O O O
- O O O O
recognition O O O O
sequence O O O O
between O O O O
exon O O O O
7 O O O O
and O O O O
the O O O O
following O O O O
intron O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
also O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
a O O O O
restriction O O O O
site O O O O
. O O O O
    
Apparently O O O O
normal O O O O
levels O O O O
of O O O O
mRNA O O O O
were O O O O
generated O O O O
from O O O O
this O O O O
allele O O O O
, O O O O
but O O O O
no O O O O
ARSA O O O O
activity O O O O
or O O O O
immuno O O O O
- O O O O
cross O O O O
- O O O O
reactive O O O O
material O O O O
could O O O O
be O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
A O O O O
collection O O O O
of O O O O
DNA O O O O
samples O O O O
from O O O O
known O O O O
or O O O O
suspected O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
members O O O O
of O O O O
their O O O O
families O O O O
, O O O O
and O O O O
normal O O O O
controls O O O O
was O O O O
screened O O O O
for O O O O
these O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
additional O O O O
individuals O O O O
carrying O O O O
each O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
among O O O O
the O O O O
nearly O O O O
100 O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
in O O O O
the O O O O
sample O O O O
. O O O O
    
Gene O O O O
segregation O O O O
in O O O O
the O O O O
original O O O O
patients O O O O
family O O O O
was O O O O
consistent O O O O
with O O O O
available O O O O
clinical O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
data O O O O
. O O O O
    
No O O O O
individuals O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
either O O O O
of O O O O
these O O O O
two O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
combinations O O O O
with O O O O
other O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
point O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
3 O O O O
does O O O O
result O O O O
in O O O O
some O O O O
residual O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
and O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
late O O O O
- O O O O
onset O O O O
forms O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
following O O O O
exon O O O O
7 O O O O
produces O O O O
late O O O O
- O O O O
infantile O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
when O O O O
combined O O O O
with O O O O
other O O O O
enzyme O O O O
- O O O O
 O O O O
mutations O O O O
, O O O O
implying O O O O
that O O O O
it O O O O
is O O O O
completely O O O O
silent O O O O
enzymatically O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
inactivation O O O O
and O O O O
presumptive O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
hematopoietic O O O O
cell O O O O
lineages O O O O
of O O O O
a O O O O
thrombocytopenic O O O O
carrier O O O O
female O O O O
of O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
a O O O O
thrombocytopenic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
female O O O O
belonging O O O O
to O O O O
a O O O O
pedigree O O O O
with O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
RFLP O O O O
) O O O O
analysis O O O O
with O O O O
probe O O O O
M27 O O O O
beta O O O O
, O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
she O O O O
is O O O O
a O O O O
carrier O O O O
of O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Both O O O O
small O O O O
- O O O O
sized O O O O
and O O O O
normal O O O O
- O O O O
sized O O O O
platelets O O O O
were O O O O
present O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
, O O O O
unlike O O O O
the O O O O
vast O O O O
majority O O O O
of O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carriers O O O O
, O O O O
she O O O O
does O O O O
not O O O O
manifest O O O O
nonrandom O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
inactivation O O O O
in O O O O
the O O O O
thrombopoietic O O O O
cell O O O O
lineage O O O O
. O O O O
    
Study O O O O
of O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
inactivation O O O O
by O O O O
means O O O O
of O O O O
RFLP O O O O
and O O O O
methylation O O O O
analysis O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
pattern O O O O
of O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
inactivation O O O O
was O O O O
nonrandom O O O O
in O O O O
T O O O O
lymphocytes O O O O
, O O O O
but O O O O
random O O O O
in O O O O
granulocytes O O O O
. O O O O
    
While O O O O
this O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
complete O O O O
report O O O O
on O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
thrombocytopenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
a O O O O
carrier O O O O
female O O O O
of O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
as O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
atypical O O O O
lyonization O O O O
, O O O O
it O O O O
also O O O O
suggests O O O O
that O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
occurs O O O O
at O O O O
( O O O O
or O O O O
extends O O O O
up O O O O
to O O O O
) O O O O
a O O O O
later O O O O
stage O O O O
than O O O O
the O O O O
multipotent O O O O
stem O O O O
cell O O O O
along O O O O
the O O O O
hematopoietic O O O O
differentiation O O O O
pathway O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
German O O O O
family O O O O
with O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
C O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
T O O O O
transition O O O O
in O O O O
exon O O O O
4 O O O O
of O O O O
the O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
2 O O O O
affected O O O O
males O O O O
and O O O O
two O O O O
obligate O O O O
carriers O O O O
in O O O O
a O O O O
German O O O O
family O O O O
with O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
, O O O O
which O O O O
causes O O O O
loss O O O O
of O O O O
an O O O O
HphI O O O O
site O O O O
and O O O O
changes O O O O
amino O O O O
acid O O O O
155 O O O O
from O O O O
threonine O O O O
to O O O O
isoleucine O O O O
, O O O O
was O O O O
absent O O O O
from O O O O
108 O O O O
normal O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
There O O O O
are O O O O
5 O O O O
concordances O O O O
and O O O O
1 O O O O
discrepancy O O O O
between O O O O
these O O O O
results O O O O
and O O O O
those O O O O
obtained O O O O
by O O O O
magnetic O O O O
resonance O O O O
imaging O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
3 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
kinetic O O O O
variant O O O O
of O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
a O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenylalanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
absence O O O O
of O O O O
PAH O O O O
activity O O O O
results O O O O
in O O O O
typical O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
while O O O O
persistence O O O O
of O O O O
a O O O O
residual O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
gives O O O O
rise O O O O
to O O O O
variant O O O O
forms O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
a O O O O
3 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
( O O O O
delta O O O O
194 O O O O
) O O O O
in O O O O
a O O O O
mild O O O O
variant O O O O
, O O O O
with O O O O
markedly O O O O
reduced O O O O
affinity O O O O
of O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
for O O O O
phenylalanine O O O O
( O O O O
Km O O O O
= O O O O
160 O O O O
nM O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
we O O O O
provide O O O O
functional O O O O
evidence O O O O
for O O O O
responsibility O O O O
of O O O O
the O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
mutant O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
the O O O O
deletion O O O O
was O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
third O O O O
exon O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
presents O O O O
no O O O O
homology O O O O
with O O O O
other O O O O
hydroxylases O O O O
, O O O O
we O O O O
suggest O O O O
that O O O O
exon O O O O
3 O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
specificity O O O O
of O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
for O O O O
phenylalanine O O O O
. O O O O
    
Finally O O O O
, O O O O
since O O O O
none O O O O
of O O O O
the O O O O
98 O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
tested O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
carry O O O O
this O O O O
particular O O O O
deletion O O O O
, O O O O
our O O O O
study O O O O
suggests O O O O
that O O O O
this O O O O
molecular O O O O
event O O O O
probably O O O O
occurred O O O O
recently O O O O
on O O O O
the O O O O
background O O O O
of O O O O
a O O O O
haplotype O O O O
2 O O O O
gene O O O O
in O O O O
Portugal O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
KIT O O O O
( O O O O
mast O O O O
/ O O O O
stem O O O O
cell O O O O
growth O O O O
factor O O O O
receptor O O O O
) O O O O
protooncogene O O O O
in O O O O
human O O O O
piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genetic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
cogenital O O O O
patches O O O O
of O O O O
skin O O O O
and O O O O
hair O O O O
from O O O O
which O O O O
melanocytes O O O O
are O O O O
completely O O O O
absent O O O O
. O O O O
    
A O O O O
similar O O O O
disorder O O O O
of O O O O
mouse O O O O
, O O O O
dominant O O O O
white O O O O
spotting O O O O
( O O O O
W O O O O
) O O O O
, O O O O
results O O O O
from O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
c O O O O
- O O O O
Kit O O O O
protooncogene O O O O
, O O O O
which O O O O
encodes O O O O
and O O O O
receptor O O O O
for O O O O
mast O O O O
/ O O O O
stem O O O O
cell O O O O
growth O O O O
factor O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
a O O O O
KIT O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
proband O O O O
with O O O O
classic O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
Gly O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
Arg O O O O
substitution O O O O
at O O O O
codon O O O O
664 O O O O
, O O O O
within O O O O
the O O O O
tyrosine O O O O
kinase O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
This O O O O
substitution O O O O
was O O O O
not O O O O
seen O O O O
in O O O O
any O O O O
normal O O O O
individuals O O O O
and O O O O
was O O O O
completely O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
piebald B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
in O O O O
the O O O O
probands O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Piebaldism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
this O O O O
family O O O O
thus O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
the O O O O
human O O O O
homologue O O O O
to O O O O
dominant O O O O
white O O O O
spotting O O O O
( O O O O
W O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
family O O O O
with O O O O
normotriglyceridemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abetalipoproteinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
indicates O O O O
a O O O O
lack O O O O
of O O O O
linkage O O O O
to O O O O
the O O O O
apolipoprotein O O O O
B O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Normotriglyceridemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abetalipoproteinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
an O O O O
isolated O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
apoB O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
100 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
previously O O O O
reported O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
this O O O O
disease O O O O
, O O O O
who O O O O
had O O O O
normal O O O O
apoB O O O O
- O O O O
48 O O O O
but O O O O
no O O O O
apoB O O O O
- O O O O
100 O O O O
. O O O O
    
To O O O O
elucidate O O O O
the O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
family O O O O
, O O O O
we O O O O
studied O O O O
the O O O O
linkage O O O O
of O O O O
apoB O O O O
gene O O O O
using O O O O
three O O O O
genetic O O O O
markers O O O O
. O O O O
    
The O O O O
proband O O O O
and O O O O
her O O O O
affected O O O O
brother O O O O
showed O O O O
completely O O O O
different O O O O
apoB O O O O
gene O O O O
alleles O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
the O O O O
apoB O O O O
gene O O O O
itself O O O O
is O O O O
not O O O O
related O O O O
to O O O O
this O O O O
disorder O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
. O O O O
    
By O O O O
contrast O O O O
, O O O O
an O O O O
American O O O O
case O O O O
had O O O O
a O O O O
point O O O O
substitution O O O O
in O O O O
the O O O O
apoB O O O O
gene O O O O
generating O O O O
an O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
stop O O O O
codon O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
this O O O O
disorder O O O O
can O O O O
be O O O O
caused O O O O
by O O O O
defect O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
of O O O O
either O O O O
an O O O O
apoB O O O O
gene O O O O
or O O O O
other O O O O
genes O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Localisation O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
to O O O O
between O O O O
DXS7 O O O O
and O O O O
DXS426 O O O O
on O O O O
Xp O O O O
. O O O O
    
A O O O O
highly O O O O
informative O O O O
microsatellite O O O O
marker O O O O
, O O O O
DXS426 O O O O
, O O O O
which O O O O
maps O O O O
proximal O O O O
to O O O O
DXS7 O O O O
in O O O O
the O O O O
interval O O O O
Xp11 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
- O O O O
Xp11 O O O O
4 O O O O
- O O O O
Xp11 O O O O
. O O O O
    
23 O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
used O O O O
to O O O O
refine O O O O
further O O O O
the O O O O
localisation O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
NDP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
from O O O O
a O O O O
multiply O O O O
informative O O O O
crossover O O O O
localize O O O O
the O O O O
NDP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
proximal O O O O
to O O O O
DXS7 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
conjunction O O O O
with O O O O
information O O O O
from O O O O
2 O O O O
NDP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
who O O O O
have O O O O
a O O O O
deletion O O O O
for O O O O
DXS7 O O O O
but O O O O
not O O O O
for O O O O
DSX426 O O O O
, O O O O
our O O O O
data O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
NDP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
lies O O O O
between O O O O
DXS7 O O O O
and O O O O
DXS426 O O O O
on O O O O
proximal O O O O
Xp O O O O
. O O O O
    
Aberrant O O O O
splicing O O O O
of O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
mRNA O O O O
: O O O O
the O O O O
major O O O O
cause O O O O
for O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
parts O O O O
of O O O O
southern O O O O
Europe O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
a O O O O
mutation O O O O
within O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
gene O O O O
that O O O O
causes O O O O
aberrant O O O O
splicing O O O O
of O O O O
the O O O O
mRNA O O O O
and O O O O
that O O O O
is O O O O
in O O O O
tight O O O O
association O O O O
with O O O O
chromosomal O O O O
haplotypes O O O O
6 O O O O
, O O O O
10 O O O O
, O O O O
and O O O O
36 O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
of O O O O
the O O O O
high O O O O
frequency O O O O
of O O O O
these O O O O
particular O O O O
haplotypes O O O O
in O O O O
Bulgaria O O O O
, O O O O
Italy O O O O
, O O O O
and O O O O
Turkey O O O O
, O O O O
it O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
more O O O O
frequent O O O O
defects O O O O
in O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
causing O O O O
classical O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
this O O O O
part O O O O
of O O O O
Europe O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
is O O O O
a O O O O
G O O O O
to O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
position O O O O
546 O O O O
in O O O O
intron O O O O
10 O O O O
of O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
, O O O O
11 O O O O
bp O O O O
upstream O O O O
from O O O O
the O O O O
intron O O O O
10 O O O O
/ O O O O
exon O O O O
11 O O O O
boundary O O O O
. O O O O
    
It O O O O
activates O O O O
a O O O O
cryptic O O O O
splice O O O O
site O O O O
and O O O O
results O O O O
in O O O O
an O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
insertion O O O O
of O O O O
9 O O O O
nucleotides O O O O
between O O O O
exon O O O O
10 O O O O
and O O O O
exon O O O O
11 O O O O
of O O O O
the O O O O
processed O O O O
mRNA O O O O
. O O O O
    
Normal O O O O
amounts O O O O
of O O O O
liver O O O O
PAH O O O O
protein O O O O
are O O O O
present O O O O
in O O O O
homozygous O O O O
patients O O O O
, O O O O
but O O O O
no O O O O
catalytic O O O O
activity O O O O
can O O O O
be O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
This O O O O
loss O O O O
of O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
is O O O O
probably O O O O
caused O O O O
by O O O O
conformational O O O O
changes O O O O
resulting O O O O
from O O O O
the O O O O
insertion O O O O
of O O O O
three O O O O
additional O O O O
amino O O O O
acids O O O O
( O O O O
Gly O O O O
- O O O O
Leu O O O O
- O O O O
Gln O O O O
) O O O O
between O O O O
the O O O O
normal O O O O
sequences O O O O
encoded O O O O
by O O O O
exon O O O O
10 O O O O
and O O O O
exon O O O O
11 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Gardner B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
boy O O O O
with O O O O
interstitial O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
described O O O O
a O O O O
15 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
boy O O O O
with O O O O
Gardner B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
craniofacial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
High O O O O
- O O O O
resolution O O O O
banding O O O O
analysis O O O O
showed O O O O
an O O O O
interstitial O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
( O O O O
q22 O O O O
. O O O O
1 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
q31 O O O O
1 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
q31 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
breakpoints O O O O
in O O O O
the O O O O
present O O O O
case O O O O
and O O O O
in O O O O
3 O O O O
previously O O O O
reported O O O O
5q O O O O
- O O O O
patients O O O O
with O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
GS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
or O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
in O O O O
the O O O O
5q22 O O O O
region O O O O
, O O O O
a O O O O
result O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
findings O O O O
of O O O O
linkage O O O O
studies O O O O
    
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
childhood O O O O
- O O O O
onset O O O O
Tourette B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
40 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
man O O O O
with O O O O
childhood O O O O
- O O O O
onset O O O O
Tourette B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
developed O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
believe O O O O
this O O O O
to O O O O
be O O O O
the O O O O
first O O O O
reported O O O O
case O O O O
of O O O O
childhood O O O O
- O O O O
onset O O O O
TS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
adult O O O O
onset O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Discovery O O O O
of O O O O
other O O O O
cases O O O O
with O O O O
both O O O O
disorders O O O O
may O O O O
provide O O O O
clues O O O O
to O O O O
the O O O O
pathophysiology O O O O
of O O O O
both O O O O
conditions O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Sequence O O O O
of O O O O
DNA O O O O
flanking O O O O
the O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
identification O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
rapid O O O O
identification O O O O
of O O O O
mutations O O O O
causing O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
requires O O O O
the O O O O
capacity O O O O
to O O O O
readily O O O O
screen O O O O
the O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
most O O O O
likely O O O O
to O O O O
be O O O O
affected O O O O
by O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
sequenced O O O O
the O O O O
portions O O O O
of O O O O
the O O O O
introns O O O O
flanking O O O O
each O O O O
of O O O O
the O O O O
14 O O O O
HEXA O O O O
exons O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
specify O O O O
oligonucleotide O O O O
primers O O O O
for O O O O
the O O O O
PCR O O O O
- O O O O
dependent O O O O
amplification O O O O
of O O O O
each O O O O
exon O O O O
and O O O O
splice O O O O
- O O O O
junction O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
The O O O O
amplified O O O O
products O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
, O O O O
by O O O O
electrophoresis O O O O
in O O O O
nondenaturing O O O O
polyacrylamide O O O O
gels O O O O
, O O O O
for O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
either O O O O
heteroduplexes O O O O
, O O O O
derived O O O O
from O O O O
the O O O O
annealing O O O O
of O O O O
normal O O O O
and O O O O
mutant O O O O
DNA O O O O
strands O O O O
, O O O O
or O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformational O O O O
polymorphisms O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
, O O O O
derived O O O O
from O O O O
the O O O O
renaturation O O O O
of O O O O
single O O O O
- O O O O
stranded O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
from O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
were O O O O
detected O O O O
a O O O O
5 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
of O O O O
TCTCC O O O O
in O O O O
IVS O O O O
- O O O O
9 O O O O
; O O O O
a O O O O
2 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
of O O O O
TG O O O O
in O O O O
exon O O O O
5 O O O O
; O O O O
G78 O O O O
to O O O O
A O O O O
, O O O O
giving O O O O
a O O O O
stop O O O O
codon O O O O
in O O O O
exon O O O O
1 O O O O
; O O O O
G533 O O O O
to O O O O
T O O O O
in O O O O
exon O O O O
5 O O O O
, O O O O
producing O O O O
the O O O O
third O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
detected O O O O
at O O O O
this O O O O
site O O O O
; O O O O
and O O O O
G O O O O
to O O O O
C O O O O
at O O O O
position O O O O
1 O O O O
of O O O O
IVS O O O O
- O O O O
2 O O O O
, O O O O
expected O O O O
to O O O O
produce O O O O
abnormal O O O O
splicing O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
two O O O O
mutations O O O O
, O O O O
( O O O O
G1496 O O O O
to O O O O
A O O O O
in O O O O
exon O O O O
13 O O O O
and O O O O
a O O O O
4 O O O O
- O O O O
bp O O O O
insertion O O O O
in O O O O
exon O O O O
11 O O O O
) O O O O
that O O O O
have O O O O
previously O O O O
been O O O O
reported O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
characterization O O O O
of O O O O
two O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
: O O O O
correlation O O O O
of O O O O
mutations O O O O
with O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
domains O O O O
in O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridyl O O O O
transferase O O O O
. O O O O
    
Galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
uridyl O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transferase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GALT O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
this O O O O
disorder O O O O
is O O O O
at O O O O
present O O O O
not O O O O
well O O O O
understood O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
two O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
which O O O O
result O O O O
in O O O O
low O O O O
or O O O O
undetectable O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
First O O O O
, O O O O
we O O O O
identified O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
591 O O O O
a O O O O
transition O O O O
which O O O O
substitutes O O O O
glutamine O O O O
188 O O O O
by O O O O
arginine O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutated O O O O
glutamine O O O O
is O O O O
not O O O O
only O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
in O O O O
evolution O O O O
( O O O O
conserved O O O O
also O O O O
in O O O O
Escherichia O O O O
coli O O O O
and O O O O
Saccharomyces O O O O
cerevisiae O O O O
) O O O O
, O O O O
but O O O O
is O O O O
also O O O O
two O O O O
amino O O O O
acid O O O O
residues O O O O
downstream O O O O
from O O O O
the O O O O
active O O O O
site O O O O
histidine O O O O
- O O O O
proline O O O O
- O O O O
histidine O O O O
triad O O O O
and O O O O
results O O O O
in O O O O
about O O O O
10 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
arginine O O O O
188 O O O O
mutation O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
characterized O O O O
to O O O O
date O O O O
. O O O O
    
It O O O O
accounts O O O O
for O O O O
one O O O O
- O O O O
fourth O O O O
of O O O O
the O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
studied O O O O
. O O O O
    
Second O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
substitution O O O O
of O O O O
arginine O O O O
333 O O O O
by O O O O
tryptophan O O O O
, O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
transition O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
1025 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
area O O O O
surrounding O O O O
this O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
domain O O O O
in O O O O
the O O O O
homologous O O O O
enzymes O O O O
from O O O O
E O O O O
. O O O O
coli O O O O
, O O O O
yeast O O O O
, O O O O
and O O O O
humans O O O O
, O O O O
and O O O O
this O O O O
mutation O O O O
results O O O O
in O O O O
undetectable O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
this O O O O
is O O O O
a O O O O
severe O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
This O O O O
second O O O O
mutation O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
rare O O O O
, O O O O
since O O O O
it O O O O
was O O O O
found O O O O
only O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
we O O O O
sequenced O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
provide O O O O
further O O O O
evidence O O O O
for O O O O
the O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
at O O O O
the O O O O
molecular O O O O
level O O O O
, O O O O
heterogeneity O O O O
which O O O O
might O O O O
be O O O O
related O O O O
to O O O O
the O O O O
variable O O O O
clinical O O O O
outcome O O O O
observed O O O O
in O O O O
this O O O O
disorder O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Hypoxanthine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
guanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphoribosyltransferase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
analysis O O O O
of O O O O
HPRT O O O O
mutations O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
and O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
amplification O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
severe O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
virtual O O O O
absence B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hypoxanthine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
guanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphoribosyltransferase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
HPRT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
activity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
partial O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
the O O O O
activity O O O O
of O O O O
this O O O O
enzyme O O O O
can O O O O
result O O O O
in O O O O
gouty B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
arthritis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
genetic O O O O
basis O O O O
for O O O O
reduction O O O O
or O O O O
loss O O O O
of O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
amplified O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
HPRT O O O O
cDNA O O O O
from O O O O
four O O O O
patients O O O O
one O O O O
with O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HPRTPerth O O O O
) O O O O
and O O O O
three O O O O
with O O O O
partial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
HPRT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
activity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
which O O O O
have O O O O
been O O O O
designated O O O O
HPRTUrangan O O O O
, O O O O
HPRTSwan O O O O
and O O O O
HPRTToowong O O O O
. O O O O
    
In O O O O
all O O O O
four O O O O
patients O O O O
, O O O O
the O O O O
only O O O O
mutation O O O O
identified O O O O
was O O O O
a O O O O
single O O O O
base O O O O
substitution O O O O
in O O O O
exons O O O O
2 O O O O
or O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
, O O O O
which O O O O
in O O O O
each O O O O
case O O O O
predicts O O O O
a O O O O
single O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
in O O O O
the O O O O
translated O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Each O O O O
base O O O O
change O O O O
was O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
amplification O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
interesting O O O O
to O O O O
note O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
found O O O O
for O O O O
HPRTPerth O O O O
is O O O O
identical O O O O
to O O O O
that O O O O
reported O O O O
for O O O O
HPRTFlint O O O O
. O O O O
    
It O O O O
appears O O O O
that O O O O
the O O O O
two O O O O
mutations O O O O
are O O O O
de O O O O
novo O O O O
events O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
and O O O O
metabolic O O O O
basis O O O O
for O O O O
the O O O O
metabolic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
normotriglyceridemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abetalipoproteinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
previously O O O O
described O O O O
a O O O O
disorder O O O O
, O O O O
normotriglyceridemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abetalipoproteinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
that O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
the O O O O
virtual O O O O
absence O O O O
of O O O O
plasma O O O O
low O O O O
density O O O O
lipoproteins O O O O
and O O O O
complete O O O O
absence O O O O
of O O O O
apoB O O O O
- O O O O
100 O O O O
, O O O O
but O O O O
with O O O O
apparently O O O O
normal O O O O
secretion O O O O
of O O O O
triglyceride O O O O
- O O O O
rich O O O O
lipoproteins O O O O
containing O O O O
apoB O O O O
- O O O O
48 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patients O O O O
plasma O O O O
lipoproteins O O O O
were O O O O
shown O O O O
on O O O O
polyacrylamide O O O O
gels O O O O
and O O O O
by O O O O
antibody O O O O
mapping O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
new O O O O
truncated O O O O
apoB O O O O
variant O O O O
, O O O O
apoB O O O O
- O O O O
50 O O O O
, O O O O
circulating O O O O
along O O O O
with O O O O
her O O O O
apoB O O O O
- O O O O
48 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
found O O O O
this O O O O
individual O O O O
to O O O O
be O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
single O O O O
C O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
T O O O O
nucleotide O O O O
substitution O O O O
at O O O O
apoB O O O O
codon O O O O
2252 O O O O
, O O O O
which O O O O
produces O O O O
a O O O O
premature O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
stop O O O O
codon O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
this O O O O
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
example O O O O
of O O O O
homozygous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypobetalipoproteinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Electron O O O O
photomicrographs O O O O
revealed O O O O
that O O O O
the O O O O
diameters O O O O
of O O O O
particles O O O O
in O O O O
the O O O O
d O O O O
less O O O O
than O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
006 O O O O
g O O O O
/ O O O O
ml O O O O
lipoprotein O O O O
fraction O O O O
, O O O O
in O O O O
both O O O O
the O O O O
postprandial O O O O
and O O O O
postabsorptive O O O O
state O O O O
, O O O O
are O O O O
bimodally O O O O
distributed O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molar O O O O
ratio O O O O
of O O O O
apoE O O O O
to O O O O
apoB O O O O
in O O O O
these O O O O
particles O O O O
is O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
1 O O O O
, O O O O
similar O O O O
to O O O O
normal O O O O
VLDL O O O O
. O O O O
    
The O O O O
plasma O O O O
LDL O O O O
interval O O O O
contains O O O O
both O O O O
spherical O O O O
and O O O O
cuboidal O O O O
particles O O O O
. O O O O
    
Autologous O O O O
reinfusion O O O O
of O O O O
labeled O O O O
d O O O O
less O O O O
than O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
006 O O O O
g O O O O
/ O O O O
ml O O O O
lipoproteins O O O O
showed O O O O
exponential O O O O
disappearance O O O O
from O O O O
plasma O O O O
, O O O O
with O O O O
an O O O O
apparent O O O O
half O O O O
- O O O O
removal O O O O
time O O O O
of O O O O
50 O O O O
min O O O O
, O O O O
somewhat O O O O
slower O O O O
than O O O O
for O O O O
normal O O O O
chylomicrons O O O O
but O O O O
within O O O O
the O O O O
normal O O O O
range O O O O
for O O O O
VLDL O O O O
. O O O O
    
The O O O O
calculated O O O O
production O O O O
rate O O O O
for O O O O
apoB O O O O
was O O O O
within O O O O
the O O O O
normal O O O O
range O O O O
in O O O O
this O O O O
subject O O O O
. O O O O
    
A O O O O
single O O O O
origin O O O O
of O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
Yemenite O O O O
Jews O O O O
. O O O O
    
Phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
metabolic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
recessive O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
the O O O O
hepatic O O O O
enzyme O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
incidence O O O O
of O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
varies O O O O
widely O O O O
across O O O O
different O O O O
geographic O O O O
areas O O O O
, O O O O
and O O O O
is O O O O
highest O O O O
( O O O O
about O O O O
1 O O O O
in O O O O
5 O O O O
, O O O O
000 O O O O
live O O O O
births O O O O
) O O O O
in O O O O
Ireland O O O O
and O O O O
western O O O O
Scotland O O O O
, O O O O
and O O O O
among O O O O
Yemenite O O O O
Jews O O O O
. O O O O
    
A O O O O
limited O O O O
number O O O O
of O O O O
point O O O O
mutations O O O O
account O O O O
for O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cases O O O O
in O O O O
the O O O O
European O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
a O O O O
single O O O O
molecular O O O O
defect O O O O
- O O O O
- O O O O
a O O O O
deletion O O O O
spanning O O O O
the O O O O
third O O O O
exon O O O O
of O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
- O O O O
- O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
all O O O O
the O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cases O O O O
among O O O O
the O O O O
Yemenite O O O O
Jews O O O O
. O O O O
    
Examination O O O O
of O O O O
a O O O O
random O O O O
sample O O O O
of O O O O
Yemenite O O O O
Jews O O O O
using O O O O
a O O O O
molecular O O O O
probe O O O O
that O O O O
detects O O O O
the O O O O
carriers O O O O
of O O O O
this O O O O
deletion O O O O
indicated O O O O
a O O O O
high O O O O
frequency O O O O
of O O O O
the O O O O
defective O O O O
gene O O O O
in O O O O
this O O O O
community O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
deleted O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
was O O O O
traced O O O O
to O O O O
25 O O O O
different O O O O
locations O O O O
throughout O O O O
Yemen O O O O
, O O O O
family O O O O
histories O O O O
and O O O O
official O O O O
documents O O O O
of O O O O
the O O O O
Yemenite O O O O
Jewish O O O O
community O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
common O O O O
ancestor O O O O
of O O O O
all O O O O
the O O O O
carriers O O O O
of O O O O
this O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lived O O O O
in O O O O
Sana O O O O
, O O O O
the O O O O
capital O O O O
of O O O O
Yemen O O O O
, O O O O
before O O O O
the O O O O
eighteenth O O O O
century O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
of O O O O
aspartylglucosaminuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
to O O O O
marker O O O O
loci O O O O
on O O O O
the O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
Aspartylglucosaminuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
deficient O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
aspartylglucosaminidase O O O O
( O O O O
AGA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
structural O O O O
gene O O O O
for O O O O
AGA O O O O
has O O O O
been O O O O
assigned O O O O
to O O O O
the O O O O
region O O O O
4q21 O O O O
- O O O O
qter O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
studied O O O O
the O O O O
map O O O O
position O O O O
of O O O O
the O O O O
AGU O O O O
locus O O O O
in O O O O
relation O O O O
to O O O O
other O O O O
marker O O O O
loci O O O O
on O O O O
the O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
4 O O O O
using O O O O
linkage O O O O
analyses O O O O
. O O O O
    
Restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphism O O O O
alleles O O O O
for O O O O
the O O O O
ADH2 O O O O
, O O O O
ADH3 O O O O
, O O O O
EGF O O O O
, O O O O
FG O O O O
alpha O O O O
and O O O O
FG O O O O
beta O O O O
loci O O O O
and O O O O
blood O O O O
group O O O O
antigens O O O O
for O O O O
the O O O O
MNS O O O O
locus O O O O
were O O O O
determined O O O O
in O O O O
a O O O O
panel O O O O
of O O O O
12 O O O O
Finnish O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
The O O O O
heterozygous O O O O
family O O O O
members O O O O
were O O O O
identified O O O O
by O O O O
reduced O O O O
activity O O O O
of O O O O
AGA O O O O
in O O O O
lymphocytes O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
studies O O O O
were O O O O
performed O O O O
using O O O O
both O O O O
pairwise O O O O
and O O O O
multipoint O O O O
analyses O O O O
. O O O O
    
Loose O O O O
linkage O O O O
of O O O O
the O O O O
AGU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
to O O O O
the O O O O
FG O O O O
and O O O O
MNS O O O O
loci O O O O
was O O O O
observed O O O O
( O O O O
z O O O O
= O O O O
1 O O O O
. O O O O
16 O O O O
, O O O O
z O O O O
= O O O O
1 O O O O
. O O O O
39 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Multipoint O O O O
analysis O O O O
to O O O O
the O O O O
fixed O O O O
map O O O O
[ O O O O
ADH O O O O
- O O O O
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
03 O O O O
) O O O O
- O O O O
EGF O O O O
- O O O O
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
35 O O O O
) O O O O
- O O O O
FG O O O O
- O O O O
( O O O O
0 O O O O
. O O O O
11 O O O O
) O O O O
- O O O O
MNS O O O O
] O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
location O O O O
of O O O O
the O O O O
AGU O O O O
locus O O O O
is O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
05 O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
30 O O O O
recombination O O O O
units O O O O
distal O O O O
to O O O O
MNS O O O O
( O O O O
z O O O O
= O O O O
3 O O O O
. O O O O
03 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
order O O O O
cen O O O O
- O O O O
ADH O O O O
- O O O O
EGF O O O O
- O O O O
FG O O O O
- O O O O
MNS O O O O
- O O O O
AGU O O O O
is O O O O
35 O O O O
times O O O O
more O O O O
likely O O O O
than O O O O
the O O O O
next O O O O
best O O O O
order O O O O
cen O O O O
- O O O O
ADH O O O O
- O O O O
EGF O O O O
- O O O O
AGU O O O O
- O O O O
FG O O O O
- O O O O
MNS O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
relationships O O O O
of O O O O
the O O O O
apolipoprotein O O O O
C1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
a O O O O
cytochrome O O O O
P450 O O O O
gene O O O O
( O O O O
CYP2A O O O O
) O O O O
to O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
studied O O O O
the O O O O
genetic O O O O
linkage O O O O
of O O O O
two O O O O
markers O O O O
, O O O O
the O O O O
apolipoprotein O O O O
C1 O O O O
( O O O O
APOC1 O O O O
) O O O O
gene O O O O
and O O O O
a O O O O
cytochrome O O O O
P450 O O O O
( O O O O
CYP2A O O O O
) O O O O
gene O O O O
, O O O O
in O O O O
relation O O O O
to O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
peak O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
29 O O O O
at O O O O
2 O O O O
cM O O O O
was O O O O
observed O O O O
for O O O O
APOC1 O O O O
- O O O O
DM O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
55 O O O O
at O O O O
4 O O O O
cM O O O O
for O O O O
CYP2A O O O O
- O O O O
DM O O O O
. O O O O
    
These O O O O
two O O O O
markers O O O O
also O O O O
show O O O O
close O O O O
linkage O O O O
to O O O O
each O O O O
other O O O O
( O O O O
theta O O O O
max O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
05 O O O O
, O O O O
Zmax O O O O
= O O O O
9 O O O O
. O O O O
09 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
From O O O O
examination O O O O
of O O O O
the O O O O
genotypes O O O O
of O O O O
the O O O O
recombinant O O O O
individuals O O O O
, O O O O
CYP2A O O O O
appears O O O O
to O O O O
map O O O O
proximal O O O O
to O O O O
DM O O O O
because O O O O
in O O O O
one O O O O
recombinant O O O O
individual O O O O
CYP2A O O O O
, O O O O
APOC2 O O O O
and O O O O
CKMM O O O O
had O O O O
all O O O O
recombined O O O O
with O O O O
DM O O O O
. O O O O
    
Evidence O O O O
from O O O O
another O O O O
CYP2A O O O O
- O O O O
DM O O O O
recombinant O O O O
individual O O O O
places O O O O
CYP2A O O O O
proximal O O O O
to O O O O
APOC2 O O O O
and O O O O
CKMM O O O O
. O O O O
    
Localisation O O O O
of O O O O
CYP2A O O O O
on O O O O
a O O O O
panel O O O O
of O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
also O O O O
suggests O O O O
that O O O O
it O O O O
is O O O O
proximal O O O O
to O O O O
DM O O O O
and O O O O
APOC2 O O O O
/ O O O O
C1 O O O O
/ O O O O
E O O O O
gene O O O O
cluster O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
linkage O O O O
map O O O O
of O O O O
six O O O O
polymorphic O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
around O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
on O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
genetic O O O O
linkage O O O O
map O O O O
of O O O O
six O O O O
polymorphic O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
gene O O O O
( O O O O
APC O O O O
) O O O O
for O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
5q O O O O
is O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
One O O O O
hundred O O O O
fifty O O O O
- O O O O
five O O O O
typed O O O O
members O O O O
of O O O O
nine O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kindred O O O O
provided O O O O
more O O O O
than O O O O
90 O O O O
meioses O O O O
for O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
A O O O O
number O O O O
of O O O O
crucial O O O O
recombination O O O O
events O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
which O O O O
are O O O O
informative O O O O
at O O O O
three O O O O
or O O O O
more O O O O
loci O O O O
, O O O O
allowing O O O O
confident O O O O
ordering O O O O
of O O O O
parts O O O O
of O O O O
the O O O O
map O O O O
. O O O O
    
There O O O O
was O O O O
no O O O O
evidence O O O O
of O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
, O O O O
with O O O O
all O O O O
families O O O O
showing O O O O
linkage O O O O
of O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
marker O O O O
to O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Recombination O O O O
data O O O O
and O O O O
two O O O O
- O O O O
point O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
support O O O O
a O O O O
locus O O O O
order O O O O
of O O O O
centromere O O O O
- O O O O
pi O O O O
227 O O O O
- O O O O
C11P11 O O O O
- O O O O
ECB27 O O O O
- O O O O
L5 O O O O
. O O O O
    
62 O O O O
- O O O O
APC O O O O
- O O O O
EF5 O O O O
62 O O O O
- O O O O
APC O O O O
- O O O O
EF5 O O O O
. O O O O
    
44 O O O O
- O O O O
YN5 O O O O
44 O O O O
- O O O O
YN5 O O O O
. O O O O
    
48 O O O O
- O O O O
telomer O O O O
e O O O O
, O O O O
although O O O O
EF5 O O O O
. O O O O
    
44 O O O O
could O O O O
lie O O O O
in O O O O
the O O O O
interval O O O O
L5 O O O O
. O O O O
    
62 O O O O
- O O O O
APC O O O O
or O O O O
ECB27 O O O O
- O O O O
L5 O O O O
. O O O O
    
62 O O O O
. O O O O
    
No O O O O
recombinants O O O O
were O O O O
identified O O O O
between O O O O
APC O O O O
and O O O O
either O O O O
EF5 O O O O
. O O O O
    
44 O O O O
or O O O O
YN5 O O O O
. O O O O
    
48 O O O O
, O O O O
but O O O O
published O O O O
deletion O O O O
mapping O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
in O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suggest O O O O
that O O O O
YN5 O O O O
. O O O O
    
48 O O O O
is O O O O
1 O O O O
- O O O O
3 O O O O
cM O O O O
from O O O O
APC O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
study O O O O
suggests O O O O
that O O O O
YN5 O O O O
. O O O O
    
48 O O O O
and O O O O
L5 O O O O
. O O O O
    
62 O O O O
delineate O O O O
a O O O O
small O O O O
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
within O O O O
which O O O O
the O O O O
EF5 O O O O
. O O O O
    
44 O O O O
locus O O O O
lies O O O O
very O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
not O O O O
only O O O O
allow O O O O
use O O O O
of O O O O
flanking O O O O
markers O O O O
for O O O O
presymptomatic O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
but O O O O
also O O O O
provide O O O O
a O O O O
high O O O O
- O O O O
density O O O O
map O O O O
of O O O O
the O O O O
region O O O O
for O O O O
isolation O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
itself O O O O
and O O O O
for O O O O
further O O O O
assessment O O O O
of O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
deletions O O O O
in O O O O
the O O O O
biology O O O O
of O O O O
sporadic O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Serum O O O O
amyloid O O O O
A O O O O
and O O O O
P O O O O
protein O O O O
genes O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Two O O O O
recent O O O O
studies O O O O
have O O O O
suggested O O O O
the O O O O
involvement O O O O
of O O O O
serum O O O O
amyloid O O O O
A O O O O
( O O O O
SAA O O O O
) O O O O
and O O O O
P O O O O
( O O O O
APCS O O O O
) O O O O
genes O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MEF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
test O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
SAA O O O O
and O O O O
APCS O O O O
in O O O O
MEF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
MEF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
amyloidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
studied O O O O
17 O O O O
informative O O O O
families O O O O
( O O O O
15 O O O O
Armenians O O O O
, O O O O
2 O O O O
non O O O O
- O O O O
Ashkenazi O O O O
Jews O O O O
) O O O O
and O O O O
8 O O O O
MEF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
amyloidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
using O O O O
a O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
approach O O O O
. O O O O
    
No O O O O
evidence O O O O
for O O O O
any O O O O
MEF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
associated O O O O
polymorphism O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
41 O O O O
Armenian O O O O
and O O O O
Jewish O O O O
MEF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
tested O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
family O O O O
studies O O O O
allowed O O O O
us O O O O
to O O O O
rule O O O O
out O O O O
tight O O O O
linkage O O O O
between O O O O
SAA O O O O
and O O O O
MEF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
lod O O O O
score O O O O
= O O O O
- O O O O
2 O O O O
. O O O O
16 O O O O
, O O O O
theta O O O O
less O O O O
than O O O O
or O O O O
equal O O O O
to O O O O
0 O O O O
. O O O O
06 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
For O O O O
APCS O O O O
we O O O O
found O O O O
that O O O O
the O O O O
allele O O O O
frequency O O O O
in O O O O
the O O O O
MEF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
amyloidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
was O O O O
similar O O O O
to O O O O
that O O O O
in O O O O
18 O O O O
unrelated O O O O
MEF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
without O O O O
amyloidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
their O O O O
33 O O O O
healthy O O O O
parents O O O O
. O O O O
    
Some O O O O
Mexican O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
variants O O O O
revisited O O O O
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
fairly O O O O
common O O O O
in O O O O
Mexico O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
now O O O O
examined O O O O
the O O O O
DNA O O O O
of O O O O
three O O O O
previously O O O O
reported O O O O
electrophoretically O O O O
fast O O O O
Mexican O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
, O O O O
- O O O O
G6PD O O O O
Distrito O O O O
Federal O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Tepic O O O O
, O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Castilla O O O O
. O O O O
    
All O O O O
three O O O O
of O O O O
these O O O O
variants O O O O
, O O O O
believed O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
biochemical O O O O
characterization O O O O
and O O O O
population O O O O
origin O O O O
to O O O O
be O O O O
unique O O O O
, O O O O
have O O O O
the O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
202 O O O O
and O O O O
the O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
G O O O O
transition O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
376 O O O O
, O O O O
mutations O O O O
that O O O O
we O O O O
now O O O O
recognize O O O O
to O O O O
be O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
- O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
other O O O O
Mexican O O O O
males O O O O
with O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
the O O O O
same O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
All O O O O
five O O O O
have O O O O
the O O O O
( O O O O
NlaIII O O O O
/ O O O O
FokI O O O O
/ O O O O
PvuII O O O O
/ O O O O
PstI O O O O
) O O O O
haplotype O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
- O O O O
in O O O O
Africa O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
the O O O O
PvuII O O O O
+ O O O O
genotype O O O O
seems O O O O
to O O O O
be O O O O
rare O O O O
in O O O O
Europe O O O O
, O O O O
we O O O O
conclude O O O O
that O O O O
all O O O O
of O O O O
these O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
- O O O O
genes O O O O
had O O O O
their O O O O
ancient O O O O
origin O O O O
in O O O O
Africa O O O O
, O O O O
although O O O O
in O O O O
many O O O O
of O O O O
the O O O O
Mexican O O O O
patients O O O O
with O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
- O O O O
202A O O O O
/ O O O O
376G O O O O
the O O O O
gene O O O O
may O O O O
have O O O O
been O O O O
imported O O O O
more O O O O
recently O O O O
from O O O O
Spain O O O O
, O O O O
where O O O O
this O O O O
variant O O O O
, O O O O
formerly O O O O
known O O O O
as O O O O
G6PD O O O O
Betica O O O O
, O O O O
is O O O O
also O O O O
prevalent O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Hereditary O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C5 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
association O O O O
with O O O O
discoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lupus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
erythematosus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
29 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
woman O O O O
with O O O O
discoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lupus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
erythematosus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
had O O O O
undetectable O O O O
classic O O O O
pathway O O O O
complement O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Hypocomplementemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
due O O O O
to O O O O
selective O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C5 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
her O O O O
children O O O O
was O O O O
also O O O O
deficient O O O O
. O O O O
    
To O O O O
our O O O O
knowledge O O O O
this O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
documented O O O O
case O O O O
of O O O O
an O O O O
association O O O O
between O O O O
discoid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lupus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
erythematosus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Founder O O O O
effect O O O O
of O O O O
a O O O O
prevalent O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
Oriental O O O O
population O O O O
. O O O O
    
A O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
[ O O O O
PAH O O O O
; O O O O
phenylalanine O O O O
4 O O O O
- O O O O
monooxygenase O O O O
; O O O O
L O O O O
- O O O O
phenylalanine O O O O
, O O O O
tetrahydrobiopterin O O O O
oxygen O O O O
oxidoreductase O O O O
( O O O O
4 O O O O
- O O O O
hydroxylating O O O O
) O O O O
, O O O O
EC O O O O
1 O O O O
. O O O O
14 O O O O
. O O O O
16 O O O O
. O O O O
1 O O O O
] O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
Chinese O O O O
patient O O O O
with O O O O
classic O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
G O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
C O O O O
transition O O O O
at O O O O
the O O O O
second O O O O
base O O O O
of O O O O
codon O O O O
413 O O O O
in O O O O
exon O O O O
12 O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
results O O O O
in O O O O
the O O O O
substitution O O O O
of O O O O
Pro413 O O O O
for O O O O
Arg413 O O O O
in O O O O
the O O O O
mutant O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
( O O O O
R413P O O O O
) O O O O
results O O O O
in O O O O
negligible O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
when O O O O
expressed O O O O
in O O O O
heterologous O O O O
mammalian O O O O
cells O O O O
and O O O O
is O O O O
compatible O O O O
with O O O O
a O O O O
classic O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
Population O O O O
genetic O O O O
studies O O O O
reveal O O O O
that O O O O
this O O O O
mutation O O O O
is O O O O
tightly O O O O
linked O O O O
to O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphism O O O O
haplotype O O O O
4 O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
the O O O O
predominant O O O O
haplotype O O O O
of O O O O
the O O O O
PAH O O O O
locus O O O O
in O O O O
the O O O O
Oriental O O O O
population O O O O
. O O O O
    
It O O O O
accounts O O O O
for O O O O
13 O O O O
. O O O O
    
8 O O O O
% O O O O
of O O O O
northern O O O O
Chinese O O O O
and O O O O
27 O O O O
% O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
, O O O O
but O O O O
it O O O O
is O O O O
rare O O O O
in O O O O
southern O O O O
Chinese O O O O
( O O O O
2 O O O O
. O O O O
2 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
is O O O O
absent O O O O
in O O O O
the O O O O
Caucasian O O O O
population O O O O
. O O O O
    
The O O O O
data O O O O
demonstrate O O O O
unambiguously O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
occurred O O O O
after O O O O
racial O O O O
divergence O O O O
of O O O O
Orientals O O O O
and O O O O
Caucasians O O O O
and O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
allele O O O O
has O O O O
spread O O O O
throughout O O O O
the O O O O
Orient O O O O
by O O O O
a O O O O
founder O O O O
effect O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
protein O O O O
polymorphism O O O O
studies O O O O
in O O O O
eastern O O O O
Asia O O O O
have O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
"""" O O O O
northern O O O O
Mongoloids O O O O
"""" O O O O
represented O O O O
a O O O O
founding O O O O
population O O O O
in O O O O
Asia O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
are O O O O
compatible O O O O
with O O O O
this O O O O
hypothesis O O O O
in O O O O
that O O O O
the O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
might O O O O
have O O O O
occurred O O O O
in O O O O
northern O O O O
Mongoloids O O O O
and O O O O
subsequently O O O O
spread O O O O
to O O O O
the O O O O
Chinese O O O O
and O O O O
Japanese O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malabsorption O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
defect O O O O
in O O O O
the O O O O
Na O O O O
+ O O O O
/ O O O O
glucose O O O O
cotransporter O O O O
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malabsorption O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GGM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
manifesting O O O O
within O O O O
the O O O O
first O O O O
weeks O O O O
of O O O O
life O O O O
and O O O O
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
selective O O O O
failure O O O O
to O O O O
absorb O O O O
dietary O O O O
glucose O O O O
and O O O O
galactose O O O O
from O O O O
the O O O O
intestine O O O O
. O O O O
    
The O O O O
consequent O O O O
severe O O O O
diarrhoea B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
dehydration B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
usually O O O O
fatal O O O O
unless O O O O
these O O O O
sugars O O O O
are O O O O
eliminated O O O O
from O O O O
the O O O O
diet O O O O
. O O O O
    
Intestinal O O O O
biopsies O O O O
of O O O O
GGM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
have O O O O
revealed O O O O
a O O O O
specific O O O O
defect O O O O
in O O O O
Na O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
- O O O O
dependent O O O O
absorption O O O O
of O O O O
glucose O O O O
in O O O O
the O O O O
brush O O O O
border O O O O
. O O O O
    
Normal O O O O
glucose O O O O
absorption O O O O
is O O O O
mediated O O O O
by O O O O
the O O O O
Na O O O O
+ O O O O
/ O O O O
glucose O O O O
cotransporter O O O O
in O O O O
the O O O O
brush O O O O
border O O O O
membrane O O O O
of O O O O
the O O O O
intestinal O O O O
epithelium O O O O
. O O O O
    
Cellular O O O O
influx O O O O
is O O O O
driven O O O O
by O O O O
the O O O O
transmembrane O O O O
Na O O O O
+ O O O O
electrochemical O O O O
potential O O O O
gradient O O O O
; O O O O
thereafter O O O O
the O O O O
sugar O O O O
moves O O O O
to O O O O
the O O O O
blood O O O O
across O O O O
the O O O O
basolateral O O O O
membrane O O O O
via O O O O
the O O O O
facilitated O O O O
glucose O O O O
carrier O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
previously O O O O
cloned O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
a O O O O
Na O O O O
+ O O O O
/ O O O O
glucose O O O O
cotransporter O O O O
from O O O O
normal O O O O
human O O O O
ileum O O O O
and O O O O
shown O O O O
that O O O O
this O O O O
gene O O O O
, O O O O
SGLT1 O O O O
, O O O O
resides O O O O
on O O O O
the O O O O
distal O O O O
q O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
22 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
now O O O O
amplified O O O O
SGLT1 O O O O
complementary O O O O
DNA O O O O
and O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
from O O O O
members O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
affected O O O O
with O O O O
GGM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
by O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
. O O O O
    
Sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
amplified O O O O
products O O O O
has O O O O
revealed O O O O
a O O O O
single O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
SGLT1 O O O O
which O O O O
cosegregates O O O O
with O O O O
the O O O O
GGM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
and O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
complete O O O O
loss O O O O
of O O O O
Na O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
- O O O O
dependent O O O O
glucose O O O O
transport O O O O
in O O O O
Xenopus O O O O
oocytes O O O O
injected O O O O
with O O O O
this O O O O
complementary O O O O
RNA O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
de O O O O
novo O O O O
unbalanced O O O O
reciprocal O O O O
translocation O O O O
identified O O O O
as O O O O
paternal O O O O
in O O O O
origin O O O O
in O O O O
the O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Interstitial O O O O
cytogenetic O O O O
deletions O O O O
involving O O O O
the O O O O
paternally O O O O
derived O O O O
chromosome O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
13 O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
a O O O O
child O O O O
with O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
a O O O O
de O O O O
novo O O O O
unbalanced O O O O
karyotype O O O O
- O O O O
45 O O O O
, O O O O
XY O O O O
, O O O O
- O O O O
9 O O O O
, O O O O
- O O O O
15 O O O O
, O O O O
+ O O O O
der O O O O
( O O O O
9 O O O O
) O O O O
t O O O O
( O O O O
9 O O O O
; O O O O
15 O O O O
) O O O O
( O O O O
q34 O O O O
; O O O O
q13 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
studies O O O O
with O O O O
the O O O O
DNA O O O O
probe O O O O
pML34 O O O O
confirmed O O O O
that O O O O
only O O O O
a O O O O
single O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
critical O O O O
region O O O O
( O O O O
PWCR O O O O
15q11 O O O O
. O O O O
2 O O O O
- O O O O
q12 O O O O
) O O O O
copy O O O O
was O O O O
present O O O O
. O O O O
    
Hybridisation O O O O
of O O O O
patient O O O O
and O O O O
parental O O O O
DNA O O O O
with O O O O
the O O O O
multi O O O O
- O O O O
allelic O O O O
probe O O O O
CMW1 O O O O
, O O O O
which O O O O
maps O O O O
to O O O O
pter O O O O
- O O O O
15q13 O O O O
, O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
translocation O O O O
was O O O O
paternal O O O O
in O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
example O O O O
of O O O O
a O O O O
paternally O O O O
- O O O O
derived O O O O
PWCR O O O O
allele O O O O
loss O O O O
caused O O O O
by O O O O
an O O O O
unbalanced O O O O
translocation O O O O
that O O O O
has O O O O
arisen O O O O
de O O O O
novo O O O O
. O O O O
    
Localisation O O O O
of O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
to O O O O
19q13 O O O O
. O O O O
2 O O O O
- O O O O
19q13 O O O O
. O O O O
3 O O O O
and O O O O
its O O O O
relationship O O O O
to O O O O
twelve O O O O
polymorphic O O O O
loci O O O O
on O O O O
19q O O O O
. O O O O
    
The O O O O
order O O O O
of O O O O
fourteen O O O O
polymorphic O O O O
markers O O O O
localised O O O O
to O O O O
the O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
19 O O O O
has O O O O
been O O O O
established O O O O
by O O O O
multipoint O O O O
mapping O O O O
in O O O O
a O O O O
set O O O O
of O O O O
40 O O O O
CEPH O O O O
( O O O O
Centre O O O O
dEtude O O O O
de O O O O
Polymorphisme O O O O
Humain O O O O
, O O O O
Paris O O O O
) O O O O
reference O O O O
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
the O O O O
linkage O O O O
relationship O O O O
of O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
locus O O O O
to O O O O
twelve O O O O
of O O O O
these O O O O
markers O O O O
as O O O O
studied O O O O
in O O O O
45 O O O O
families O O O O
with O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
resulting O O O O
genetic O O O O
map O O O O
is O O O O
supported O O O O
by O O O O
the O O O O
localisation O O O O
of O O O O
the O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
in O O O O
a O O O O
panel O O O O
of O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
. O O O O
    
Ten O O O O
of O O O O
the O O O O
twelve O O O O
markers O O O O
have O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
proximal O O O O
to O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
two O O O O
, O O O O
PRKCG O O O O
and O O O O
D19S22 O O O O
, O O O O
distal O O O O
but O O O O
at O O O O
distances O O O O
of O O O O
approximately O O O O
25 O O O O
cM O O O O
and O O O O
15 O O O O
cM O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
The O O O O
closest O O O O
proximal O O O O
markers O O O O
are O O O O
APOC2 O O O O
( O O O O
apolipoprotein O O O O
C O O O O
- O O O O
II O O O O
) O O O O
and O O O O
CKM O O O O
( O O O O
creatine O O O O
kinase O O O O
, O O O O
muscle O O O O
) O O O O
approximately O O O O
3 O O O O
cM O O O O
and O O O O
2 O O O O
cM O O O O
from O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
respectively O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
order O O O O
APOC2 O O O O
- O O O O
CKM O O O O
- O O O O
DM O O O O
. O O O O
    
The O O O O
distance O O O O
between O O O O
APOC2 O O O O
, O O O O
CKM O O O O
and O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
of O O O O
the O O O O
order O O O O
of O O O O
2 O O O O
million O O O O
base O O O O
pairs O O O O
) O O O O
and O O O O
their O O O O
known O O O O
orientation O O O O
should O O O O
permit O O O O
directional O O O O
chromosome O O O O
walking O O O O
and O O O O
jumping O O O O
. O O O O
    
The O O O O
data O O O O
presented O O O O
here O O O O
should O O O O
enable O O O O
us O O O O
to O O O O
determine O O O O
whether O O O O
or O O O O
not O O O O
new O O O O
markers O O O O
are O O O O
distal O O O O
to O O O O
APOC2 O O O O
/ O O O O
CKM O O O O
and O O O O
thus O O O O
potentially O O O O
flank O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Localization O O O O
of O O O O
histidase O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
region O O O O
12q22 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
q24 O O O O
. O O O O
1 O O O O
and O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
region O O O O
10C2 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
D1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
gene O O O O
for O O O O
histidase O O O O
( O O O O
histidine O O O O
ammonia O O O O
- O O O O
lyase O O O O
; O O O O
HAL O O O O
) O O O O
, O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
deficient O O O O
in O O O O
histidinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
was O O O O
assigned O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
by O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
of O O O O
human O O O O
X O O O O
mouse O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrid O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
was O O O O
sublocalized O O O O
to O O O O
region O O O O
12q22 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
q24 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
by O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
, O O O O
using O O O O
a O O O O
human O O O O
histidase O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
homologous O O O O
locus O O O O
in O O O O
the O O O O
mouse O O O O
( O O O O
Hal O O O O
) O O O O
was O O O O
mapped O O O O
to O O O O
region O O O O
10C2 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
D1 O O O O
by O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
, O O O O
using O O O O
a O O O O
cell O O O O
line O O O O
from O O O O
a O O O O
mouse O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
10 O O O O
Robertsonian O O O O
translocation O O O O
. O O O O
    
These O O O O
assignments O O O O
extend O O O O
the O O O O
conserved O O O O
syntenic O O O O
region O O O O
between O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
and O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
10 O O O O
that O O O O
includes O O O O
the O O O O
genes O O O O
for O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
, O O O O
gamma O O O O
interferon O O O O
, O O O O
peptidase O O O O
, O O O O
and O O O O
citrate O O O O
synthase O O O O
. O O O O
    
The O O O O
localization O O O O
of O O O O
histidase O O O O
to O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
10 O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
histidase O O O O
regulatory O O O O
locus O O O O
( O O O O
Hsd O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
histidinemia O O O O
mutation O O O O
( O O O O
his O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
are O O O O
both O O O O
known O O O O
to O O O O
be O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
10 O O O O
, O O O O
may O O O O
be O O O O
alleles O O O O
of O O O O
the O O O O
histidase O O O O
structural O O O O
gene O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
Determination O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
17 O O O O
subjects O O O O
. O O O O
    
Hypoxanthine O O O O
- O O O O
- O O O O
guanine O O O O
phosphoribosyltransferase O O O O
( O O O O
HPRT O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
purine O O O O
salvage O O O O
enzyme O O O O
that O O O O
catalyzes O O O O
the O O O O
conversion O O O O
of O O O O
hypoxanthine O O O O
to O O O O
inosine O O O O
monophosphate O O O O
and O O O O
guanine O O O O
to O O O O
guanosine O O O O
monophosphate O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
studies O O O O
of O O O O
mutant O O O O
HPRT O O O O
proteins O O O O
analyzed O O O O
at O O O O
the O O O O
molecular O O O O
level O O O O
have O O O O
shown O O O O
a O O O O
significant O O O O
heterogeneity O O O O
. O O O O
    
This O O O O
investigation O O O O
further O O O O
verifies O O O O
this O O O O
heterogeneity O O O O
and O O O O
identifies O O O O
insertions O O O O
, O O O O
deletions O O O O
, O O O O
and O O O O
point O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
- O O O O
amplified O O O O
product O O O O
of O O O O
reverse O O O O
- O O O O
transcribed O O O O
HPRT O O O O
mRNA O O O O
enabled O O O O
the O O O O
rapid O O O O
identification O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
found O O O O
in O O O O
17 O O O O
previously O O O O
uncharacterized O O O O
cell O O O O
lines O O O O
derived O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
of O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
at O O O O
Xq28 O O O O
to O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
present O O O O
within O O O O
the O O O O
same O O O O
family O O O O
. O O O O
    
We O O O O
present O O O O
a O O O O
large O O O O
kindred O O O O
that O O O O
contained O O O O
patients O O O O
with O O O O
either O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
or O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
pedigree O O O O
clearly O O O O
supported O O O O
the O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
mode O O O O
of O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
the O O O O
nonneonatal O O O O
form O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Analysis O O O O
with O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
at O O O O
Xq28 O O O O
suggested O O O O
segregation O O O O
of O O O O
both O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
an O O O O
identical O O O O
haplotype O O O O
. O O O O
    
This O O O O
indicated O O O O
that O O O O
nonneonatal O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
gene O O O O
at O O O O
Xq28 O O O O
. O O O O
    
It O O O O
showed O O O O
, O O O O
furthermore O O O O
, O O O O
that O O O O
phenotypic O O O O
differences O O O O
between O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
not O O O O
necessarily O O O O
the O O O O
consequence O O O O
of O O O O
allelic O O O O
heterogeneity O O O O
due O O O O
to O O O O
different O O O O
mutations O O O O
within O O O O
the O O O O
same O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
maximal O O O O
lod O O O O
score O O O O
for O O O O
linkage O O O O
of O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
multiallelic O O O O
anonymous O O O O
DNA O O O O
marker O O O O
at O O O O
DXS52 O O O O
was O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
at O O O O
a O O O O
recombination O O O O
fraction O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
00 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
made O O O O
a O O O O
prenatal O O O O
or O O O O
presymptomatic O O O O
diagnosis O O O O
and O O O O
heterozygote O O O O
detection O O O O
by O O O O
DNA O O O O
analysis O O O O
with O O O O
this O O O O
marker O O O O
reliable O O O O
. O O O O
    
Skewed O O O O
X O O O O
inactivation O O O O
in O O O O
a O O O O
female O O O O
MZ O O O O
twin O O O O
results O O O O
in O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
female O O O O
MZ O O O O
twins O O O O
presented O O O O
with O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Physical O O O O
examination O O O O
, O O O O
creatine O O O O
phosphokinase O O O O
levels O O O O
, O O O O
and O O O O
muscle O O O O
biopsy O O O O
were O O O O
consistent O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
because O O O O
of O O O O
her O O O O
sex O O O O
she O O O O
was O O O O
diagnosed O O O O
as O O O O
having O O O O
limb B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
girdle O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
With O O O O
cDNA O O O O
probes O O O O
to O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
a O O O O
gene O O O O
deletion O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
twins O O O O
and O O O O
their O O O O
mother O O O O
. O O O O
    
The O O O O
de O O O O
novo O O O O
mutation O O O O
which O O O O
arose O O O O
in O O O O
the O O O O
mother O O O O
was O O O O
shown O O O O
by O O O O
novel O O O O
junction O O O O
fragments O O O O
generated O O O O
by O O O O
HindIII O O O O
, O O O O
PstI O O O O
, O O O O
or O O O O
TaqI O O O O
when O O O O
probed O O O O
with O O O O
cDNA8 O O O O
. O O O O
    
Additional O O O O
evidence O O O O
of O O O O
a O O O O
large O O O O
gene O O O O
deletion O O O O
was O O O O
given O O O O
by O O O O
novel O O O O
SfiI O O O O
junction O O O O
fragments O O O O
detected O O O O
by O O O O
probes O O O O
p20 O O O O
, O O O O
J O O O O
- O O O O
Bir O O O O
, O O O O
and O O O O
J O O O O
- O O O O
66 O O O O
on O O O O
pulsed O O O O
- O O O O
field O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
( O O O O
PFGE O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Immunoblot O O O O
analysis O O O O
of O O O O
muscle O O O O
from O O O O
the O O O O
affected O O O O
twin O O O O
showed O O O O
dystrophin O O O O
of O O O O
normal O O O O
size O O O O
but O O O O
of O O O O
reduced O O O O
amount O O O O
. O O O O
    
Immunofluorescent O O O O
visualization O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
revealed O O O O
foci O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
- O O O O
positive O O O O
fibers O O O O
adjacent O O O O
to O O O O
foci O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
- O O O O
negative O O O O
fibers O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
affected O O O O
twin O O O O
is O O O O
a O O O O
manifesting O O O O
carrier O O O O
of O O O O
an O O O O
abnormal O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
her O O O O
myopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
being O O O O
a O O O O
direct O O O O
result O O O O
of O O O O
underexpression O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
. O O O O
    
Cytogenetic O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
normal O O O O
karyotypes O O O O
, O O O O
eliminating O O O O
the O O O O
possibility O O O O
of O O O O
a O O O O
translocation O O O O
affecting O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
function O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
and O O O O
DNA O O O O
fingerprint O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
that O O O O
each O O O O
twin O O O O
has O O O O
two O O O O
different O O O O
X O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
eliminating O O O O
the O O O O
possibility O O O O
of O O O O
uniparental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disomy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
as O O O O
a O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
expression O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
methylation O O O O
differences O O O O
of O O O O
the O O O O
paternal O O O O
and O O O O
maternal O O O O
X O O O O
chromosomes O O O O
in O O O O
these O O O O
MZ O O O O
twins O O O O
, O O O O
we O O O O
propose O O O O
uneven O O O O
lyonization O O O O
( O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
inactivation O O O O
) O O O O
as O O O O
the O O O O
underlying O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
disease O O O O
expression O O O O
in O O O O
the O O O O
affected O O O O
female O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
partial O O O O
adrenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
three O O O O
generations O O O O
of O O O O
a O O O O
kindred O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
cases O O O O
of O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
one O O O O
case O O O O
of O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
have O O O O
developed O O O O
in O O O O
a O O O O
kindred O O O O
over O O O O
three O O O O
generations O O O O
demonstrating O O O O
that O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
clinical O O O O
variant O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Pituitary O O O O
- O O O O
adrenal O O O O
function O O O O
studies O O O O
were O O O O
performed O O O O
in O O O O
10 O O O O
family O O O O
members O O O O
, O O O O
including O O O O
two O O O O
affected O O O O
males O O O O
and O O O O
four O O O O
females O O O O
identified O O O O
as O O O O
carriers O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
No O O O O
pituitary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abnormality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
carriers O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
basal O O O O
morning O O O O
plasma O O O O
adrenocorticotropic O O O O
hormone O O O O
( O O O O
ACTH O O O O
) O O O O
levels O O O O
were O O O O
markedly O O O O
elevated O O O O
in O O O O
the O O O O
two O O O O
males O O O O
with O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
despite O O O O
the O O O O
fact O O O O
that O O O O
they O O O O
had O O O O
no O O O O
clinical O O O O
signs O O O O
of O O O O
adrenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
that O O O O
morning O O O O
plasma O O O O
cortisol O O O O
levels O O O O
and O O O O
their O O O O
response O O O O
to O O O O
maximal O O O O
exogenous O O O O
ACTH O O O O
stimulation O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
the O O O O
integrated O O O O
24 O O O O
- O O O O
hour O O O O
response O O O O
to O O O O
the O O O O
administration O O O O
were O O O O
also O O O O
subnormal O O O O
in O O O O
these O O O O
two O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
people O O O O
with O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
have O O O O
subclinical O O O O
partial O O O O
adrenocrotical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
No O O O O
other O O O O
endocrinologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
identified O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Regional O O O O
localisation O O O O
of O O O O
the O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
9q13 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
q21 O O O O
. O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
previously O O O O
assigned O O O O
the O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
( O O O O
FRDA O O O O
) O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
9 O O O O
; O O O O
the O O O O
current O O O O
maximal O O O O
lod O O O O
score O O O O
between O O O O
FRDA O O O O
and O O O O
MCT112 O O O O
( O O O O
D9S15 O O O O
) O O O O
is O O O O
greater O O O O
than O O O O
50 O O O O
at O O O O
a O O O O
recombination O O O O
fraction O O O O
of O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
physical O O O O
assignment O O O O
of O O O O
the O O O O
locus O O O O
defined O O O O
by O O O O
MCT112 O O O O
, O O O O
and O O O O
hence O O O O
FRDA O O O O
, O O O O
has O O O O
not O O O O
been O O O O
determined O O O O
, O O O O
although O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
of O O O O
MCT112 O O O O
with O O O O
other O O O O
chromosome O O O O
9 O O O O
markers O O O O
inferred O O O O
a O O O O
location O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
centromere O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
used O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridisation O O O O
with O O O O
MCT112 O O O O
, O O O O
a O O O O
corresponding O O O O
cosmid O O O O
MJ1 O O O O
, O O O O
and O O O O
DR47 O O O O
( O O O O
D9S5 O O O O
) O O O O
, O O O O
coupled O O O O
with O O O O
mapping O O O O
studies O O O O
on O O O O
hybrid O O O O
cell O O O O
panels O O O O
, O O O O
to O O O O
define O O O O
more O O O O
precisely O O O O
the O O O O
location O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
The O O O O
in O O O O
situ O O O O
location O O O O
of O O O O
all O O O O
three O O O O
probes O O O O
is O O O O
9q13 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
q21 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
, O O O O
distal O O O O
to O O O O
the O O O O
variable O O O O
heterochromatin O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Physical O O O O
assignment O O O O
of O O O O
FRDA O O O O
will O O O O
allow O O O O
us O O O O
to O O O O
identify O O O O
hybrid O O O O
cell O O O O
lines O O O O
containing O O O O
the O O O O
mutated O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Increased O O O O
high O O O O
- O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
levels O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
common O O O O
cholesteryl O O O O
- O O O O
ester O O O O
transfer O O O O
protein O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
AND O O O O
METHODS O O O O
. O O O O
    
The O O O O
plasma O O O O
cholesteryl O O O O
- O O O O
ester O O O O
transfer O O O O
protein O O O O
( O O O O
CETP O O O O
) O O O O
catalyzes O O O O
the O O O O
transfer O O O O
of O O O O
cholesteryl O O O O
esters O O O O
from O O O O
high O O O O
- O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
( O O O O
HDL O O O O
) O O O O
to O O O O
other O O O O
lipoproteins O O O O
. O O O O
    
We O O O O
recently O O O O
described O O O O
a O O O O
Japanese O O O O
family O O O O
with O O O O
increased O O O O
HDL O O O O
levels O O O O
and O O O O
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
a O O O O
splicing O O O O
defect O O O O
of O O O O
the O O O O
CETP O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
To O O O O
assess O O O O
the O O O O
frequency O O O O
and O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
this O O O O
condition O O O O
, O O O O
we O O O O
screened O O O O
11 O O O O
additional O O O O
families O O O O
with O O O O
high O O O O
HDL O O O O
levels O O O O
by O O O O
means O O O O
of O O O O
a O O O O
radioimmunoassay O O O O
for O O O O
CETP O O O O
and O O O O
DNA O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
the O O O O
same O O O O
CETP O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
in O O O O
four O O O O
families O O O O
from O O O O
three O O O O
different O O O O
regions O O O O
of O O O O
Japan O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
restriction O O O O
- O O O O
fragment O O O O
- O O O O
length O O O O
polymorphisms O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
CETP O O O O
allele O O O O
showed O O O O
that O O O O
all O O O O
probands O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
identical O O O O
haplotype O O O O
. O O O O
    
Family O O O O
members O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
n O O O O
= O O O O
10 O O O O
) O O O O
had O O O O
moderate O O O O
hypercholesterolemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
mean O O O O
total O O O O
cholesterol O O O O
level O O O O
[ O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
SD O O O O
] O O O O
, O O O O
7 O O O O
. O O O O
01 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
83 O O O O
mmol O O O O
per O O O O
liter O O O O
) O O O O
, O O O O
markedly O O O O
increased O O O O
levels O O O O
of O O O O
HDL O O O O
cholesterol O O O O
( O O O O
4 O O O O
. O O O O
24 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
01 O O O O
mmol O O O O
per O O O O
liter O O O O
) O O O O
and O O O O
apolipoprotein O O O O
A O O O O
- O O O O
I O O O O
, O O O O
and O O O O
decreased O O O O
levels O O O O
of O O O O
low O O O O
- O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
cholesterol O O O O
( O O O O
1 O O O O
. O O O O
99 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
80 O O O O
mmol O O O O
per O O O O
liter O O O O
) O O O O
and O O O O
apolipoprotein O O O O
B O O O O
. O O O O
    
Members O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
deficiency O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
20 O O O O
) O O O O
, O O O O
whose O O O O
CETP O O O O
levels O O O O
were O O O O
in O O O O
the O O O O
lower O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
range O O O O
, O O O O
had O O O O
moderately O O O O
increased O O O O
levels O O O O
of O O O O
HDL O O O O
cholesterol O O O O
and O O O O
apolipoprotein O O O O
A O O O O
- O O O O
I O O O O
and O O O O
an O O O O
increased O O O O
ratio O O O O
of O O O O
HDL O O O O
subclass O O O O
2 O O O O
to O O O O
HDL O O O O
subclass O O O O
3 O O O O
, O O O O
as O O O O
compared O O O O
with O O O O
unaffected O O O O
family O O O O
members O O O O
( O O O O
1 O O O O
. O O O O
5 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
8 O O O O
vs O O O O
. O O O O
0 O O O O
. O O O O
7 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
4 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
not O O O O
found O O O O
in O O O O
six O O O O
unrelated O O O O
subjects O O O O
with O O O O
elevated O O O O
HDL O O O O
cholesterol O O O O
levels O O O O
who O O O O
were O O O O
from O O O O
different O O O O
parts O O O O
of O O O O
the O O O O
United O O O O
States O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
. O O O O
    
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
frequent O O O O
cause O O O O
of O O O O
increased O O O O
HDL O O O O
levels O O O O
in O O O O
the O O O O
population O O O O
of O O O O
Japan O O O O
, O O O O
possibly O O O O
because O O O O
of O O O O
a O O O O
founder O O O O
effect O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
that O O O O
we O O O O
observed O O O O
in O O O O
heterozygotes O O O O
suggest O O O O
that O O O O
CETP O O O O
normally O O O O
plays O O O O
a O O O O
part O O O O
in O O O O
the O O O O
regulation O O O O
of O O O O
levels O O O O
of O O O O
HDL O O O O
subclass O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
There O O O O
was O O O O
no O O O O
evidence O O O O
of O O O O
premature B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
atherosclerosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
families O O O O
with O O O O
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
fact O O O O
, O O O O
the O O O O
lipoprotein O O O O
profile O O O O
of O O O O
persons O O O O
with O O O O
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
potentially O O O O
antiatherogenic O O O O
and O O O O
may O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
increased O O O O
life O O O O
span O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
mapping O O O O
of O O O O
an O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
to O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
11q23 O O O O
region O O O O
. O O O O
    
We O O O O
recently O O O O
mapped O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
group O O O O
A O O O O
( O O O O
ATA O O O O
) O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
11q22 O O O O
- O O O O
23 O O O O
by O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
, O O O O
using O O O O
the O O O O
genetic O O O O
markers O O O O
THY1 O O O O
and O O O O
pYNB3 O O O O
. O O O O
    
12 O O O O
( O O O O
D11S144 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
most O O O O
likely O O O O
order O O O O
was O O O O
cent O O O O
- O O O O
AT O O O O
- O O O O
S144 O O O O
- O O O O
THY1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
paper O O O O
describes O O O O
further O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
by O O O O
means O O O O
of O O O O
a O O O O
panel O O O O
of O O O O
10 O O O O
markers O O O O
that O O O O
span O O O O
approximately O O O O
60 O O O O
cM O O O O
in O O O O
the O O O O
11q22 O O O O
- O O O O
23 O O O O
region O O O O
centered O O O O
around O O O O
S144 O O O O
and O O O O
THY1 O O O O
. O O O O
    
Location O O O O
scores O O O O
indicate O O O O
that O O O O
three O O O O
contiguous O O O O
subsegments O O O O
within O O O O
the O O O O
[ O O O O
S144 O O O O
- O O O O
THY1 O O O O
] O O O O
segment O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
three O O O O
contiguous O O O O
segments O O O O
telomeric O O O O
to O O O O
THY1 O O O O
, O O O O
are O O O O
each O O O O
unlikely O O O O
to O O O O
contain O O O O
the O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
more O O O O
centromeric O O O O
[ O O O O
STMY O O O O
- O O O O
S144 O O O O
] O O O O
segment O O O O
is O O O O
most O O O O
likely O O O O
to O O O O
contain O O O O
the O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
, O O O O
together O O O O
with O O O O
recent O O O O
refinements O O O O
in O O O O
the O O O O
linkage O O O O
and O O O O
physical O O O O
maps O O O O
of O O O O
11q22 O O O O
- O O O O
23 O O O O
, O O O O
place O O O O
the O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
at O O O O
11q23 O O O O
. O O O O
    
Recurrent O O O O
meningitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C9 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
First O O O O
case O O O O
of O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Europe O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
the O O O O
first O O O O
cases O O O O
, O O O O
to O O O O
our O O O O
knowledge O O O O
, O O O O
of O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Europe O O O O
that O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
a O O O O
Swiss O O O O
family O O O O
, O O O O
of O O O O
which O O O O
two O O O O
members O O O O
- O O O O
- O O O O
one O O O O
with O O O O
a O O O O
complete O O O O
deficiency O O O O
and O O O O
the O O O O
other O O O O
with O O O O
approximately O O O O
half O O O O
- O O O O
normal O O O O
C9 O O O O
levels O O O O
- O O O O
- O O O O
experienced O O O O
bacterial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
index O O O O
patient O O O O
, O O O O
a O O O O
56 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
white O O O O
man O O O O
with O O O O
a O O O O
history O O O O
of O O O O
purulent B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
23 O O O O
years O O O O
, O O O O
presented O O O O
with O O O O
an O O O O
acute B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningococcal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
No O O O O
impairment B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cellular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
immunity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
immunoglobulin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
could O O O O
be O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Complement O O O O
assays O O O O
showed O O O O
a O O O O
complete B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C9 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
while O O O O
the O O O O
other O O O O
individual O O O O
component O O O O
levels O O O O
were O O O O
normal O O O O
and O O O O
the O O O O
hemolytic O O O O
activity O O O O
( O O O O
measured O O O O
using O O O O
the O O O O
CH50 O O O O
assay O O O O
) O O O O
was O O O O
only O O O O
slightly O O O O
reduced O O O O
. O O O O
    
A O O O O
family O O O O
study O O O O
revealed O O O O
complete B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C9 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
healthy O O O O
brother O O O O
and O O O O
half O O O O
- O O O O
normal O O O O
C9 O O O O
concentrations O O O O
in O O O O
his O O O O
sister O O O O
, O O O O
his O O O O
son O O O O
( O O O O
who O O O O
also O O O O
had O O O O
experienced O O O O
an O O O O
episode O O O O
of O O O O
bacterial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
and O O O O
his O O O O
niece O O O O
, O O O O
consistent O O O O
with O O O O
an O O O O
inherited O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
first O O O O
case O O O O
of O O O O
recurrent B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
white O O O O
patient O O O O
with O O O O
complete B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C9 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suggests O O O O
that O O O O
this O O O O
complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
also O O O O
be O O O O
a O O O O
risk O O O O
factor O O O O
for O O O O
bacterial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
especially O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neisserial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Detection O O O O
of O O O O
98 O O O O
% O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
deletions O O O O
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
oligonucleotide O O O O
primer O O O O
sequences O O O O
that O O O O
can O O O O
be O O O O
used O O O O
to O O O O
amplify O O O O
eight O O O O
exons O O O O
plus O O O O
the O O O O
muscle O O O O
promoter O O O O
of O O O O
the O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
single O O O O
multiplex O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
. O O O O
    
When O O O O
used O O O O
in O O O O
conjunction O O O O
with O O O O
an O O O O
existing O O O O
primer O O O O
set O O O O
, O O O O
these O O O O
two O O O O
multiplex O O O O
reactions O O O O
detect O O O O
about O O O O
98 O O O O
% O O O O
of O O O O
deletions O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Becker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
these O O O O
primers O O O O
amplify O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
exons O O O O
in O O O O
the O O O O
deletion O O O O
prone O O O O
"""" O O O O
hot O O O O
spot O O O O
"""" O O O O
region O O O O
around O O O O
exons O O O O
44 O O O O
to O O O O
53 O O O O
, O O O O
allowing O O O O
determination O O O O
of O O O O
deletion O O O O
endpoints O O O O
and O O O O
prediction O O O O
of O O O O
mutational O O O O
effects O O O O
on O O O O
the O O O O
translational O O O O
reading O O O O
frame O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
use O O O O
of O O O O
these O O O O
PCR O O O O
- O O O O
based O O O O
assays O O O O
will O O O O
allow O O O O
deletion O O O O
detection O O O O
and O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
for O O O O
most O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
in O O O O
a O O O O
fraction O O O O
of O O O O
the O O O O
time O O O O
required O O O O
for O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
heterogeneity O O O O
at O O O O
the O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
locus O O O O
in O O O O
southern O O O O
Italy O O O O
: O O O O
a O O O O
study O O O O
on O O O O
a O O O O
population O O O O
from O O O O
the O O O O
Matera O O O O
district O O O O
. O O O O
    
Glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
has O O O O
been O O O O
analyzed O O O O
by O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
and O O O O
by O O O O
quantitative O O O O
assay O O O O
in O O O O
an O O O O
unselected O O O O
sample O O O O
of O O O O
1524 O O O O
schoolboys O O O O
from O O O O
the O O O O
province O O O O
of O O O O
Matera O O O O
( O O O O
Lucania O O O O
) O O O O
in O O O O
southern O O O O
Italy O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
43 O O O O
subjects O O O O
with O O O O
a O O O O
G6PD O O O O
variant O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
these O O O O
, O O O O
31 O O O O
had O O O O
severe O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
nine O O O O
had O O O O
mild O O O O
to O O O O
moderate O O O O
deficiency O O O O
, O O O O
and O O O O
three O O O O
had O O O O
a O O O O
non O O O O
- O O O O
deficient O O O O
electrophoretic O O O O
variant O O O O
. O O O O
    
The O O O O
overall O O O O
rate O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
The O O O O
frequency O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
ranging O O O O
from O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
% O O O O
on O O O O
the O O O O
Ionian O O O O
Coast O O O O
to O O O O
zero O O O O
on O O O O
the O O O O
eastern O O O O
side O O O O
of O O O O
the O O O O
Lucanian O O O O
Apennines O O O O
, O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
inversely O O O O
related O O O O
to O O O O
the O O O O
distance O O O O
of O O O O
each O O O O
town O O O O
examined O O O O
from O O O O
the O O O O
Ionian O O O O
Coast O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
this O O O O
geographic O O O O
distribution O O O O
may O O O O
reflect O O O O
, O O O O
at O O O O
least O O O O
in O O O O
part O O O O
, O O O O
gene O O O O
flow O O O O
from O O O O
Greek O O O O
settlers O O O O
. O O O O
    
Biochemical O O O O
characterization O O O O
has O O O O
shown O O O O
that O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
population O O O O
is O O O O
accounted O O O O
for O O O O
by O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
found O O O O
several O O O O
examples O O O O
of O O O O
two O O O O
other O O O O
known O O O O
polymorphic O O O O
variants O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
Cagliari O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
- O O O O
) O O O O
; O O O O
three O O O O
new O O O O
polymorphic O O O O
variants O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Metaponto O O O O
( O O O O
class O O O O
III O O O O
) O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Montalbano O O O O
( O O O O
class O O O O
III O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Pisticci O O O O
( O O O O
class O O O O
IV O O O O
) O O O O
; O O O O
and O O O O
two O O O O
sporadic O O O O
variants O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Tursi O O O O
( O O O O
class O O O O
III O O O O
) O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Ferrandina O O O O
( O O O O
class O O O O
II O O O O
) O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
provide O O O O
further O O O O
evidence O O O O
for O O O O
the O O O O
marked O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
within O O O O
a O O O O
relatively O O O O
narrow O O O O
geographic O O O O
area O O O O
and O O O O
they O O O O
prove O O O O
the O O O O
presence O O O O
in O O O O
the O O O O
Italian O O O O
peninsula O O O O
of O O O O
a O O O O
gene O O O O
( O O O O
GdA O O O O
- O O O O
) O O O O
regarded O O O O
as O O O O
characteristically O O O O
African O O O O
. O O O O
    
Deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
murine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fifth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C5 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
2 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
gene O O O O
deletion O O O O
in O O O O
a O O O O
5 O O O O
' O O O O
- O O O O
exon O O O O
. O O O O
    
To O O O O
ascertain O O O O
the O O O O
molecular O O O O
mechanism O O O O
that O O O O
causes O O O O
murine O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
genomic O O O O
and O O O O
cDNA O O O O
libraries O O O O
were O O O O
constructed O O O O
from O O O O
mouse O O O O
liver O O O O
DNA O O O O
and O O O O
mRNA O O O O
employing O O O O
the O O O O
congenic O O O O
strains O O O O
B10 O O O O
. O O O O
    
D2 O O O O
/ O O O O
nSnJ O O O O
and O O O O
B10 O O O O
. O O O O
    
D2 O O O O
/ O O O O
oSnJ O O O O
that O O O O
are O O O O
sufficient O O O O
and O O O O
deficient B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
for O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C5 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
Genomic O O O O
fragments O O O O
were O O O O
isolated O O O O
which O O O O
correspond O O O O
to O O O O
PvuII O O O O
and O O O O
HindIII O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphisms O O O O
associated O O O O
with O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Sequence O O O O
analyses O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
each O O O O
of O O O O
these O O O O
polymorphisms O O O O
resulted O O O O
from O O O O
single O O O O
base O O O O
pair O O O O
substitutions O O O O
and O O O O
that O O O O
neither O O O O
substitution O O O O
would O O O O
probably O O O O
cause O O O O
or O O O O
contribute O O O O
to O O O O
the O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Sequence O O O O
analyses O O O O
of O O O O
C5 O O O O
sufficient O O O O
and O O O O
deficient O O O O
cDNAs O O O O
revealed O O O O
a O O O O
2 O O O O
base O O O O
- O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
deficient O O O O
cDNAs O O O O
. O O O O
    
The O O O O
"""" O O O O
TA O O O O
"""" O O O O
deletion O O O O
was O O O O
located O O O O
near O O O O
the O O O O
5 O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
This O O O O
deletion O O O O
shifts O O O O
the O O O O
reading O O O O
frame O O O O
of O O O O
the O O O O
C5 O O O O
mRNA O O O O
so O O O O
that O O O O
the O O O O
termination O O O O
codon O O O O
UGA O O O O
is O O O O
present O O O O
4 O O O O
base O O O O
pairs O O O O
downstream O O O O
from O O O O
the O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
Genomic O O O O
DNA O O O O
was O O O O
amplified O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
the O O O O
area O O O O
surrounding O O O O
the O O O O
2 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
strains O O O O
, O O O O
A O O O O
/ O O O O
HeJ O O O O
, O O O O
AKR O O O O
/ O O O O
J O O O O
, O O O O
DBA O O O O
/ O O O O
2J O O O O
, O O O O
NZB O O O O
/ O O O O
B1NJ O O O O
, O O O O
SWR O O O O
/ O O O O
J O O O O
, O O O O
and O O O O
B10 O O O O
. O O O O
    
D2 O O O O
/ O O O O
oSnJ O O O O
, O O O O
and O O O O
four O O O O
C5 O O O O
- O O O O
sufficient O O O O
strains O O O O
, O O O O
Balb O O O O
/ O O O O
CJ O O O O
, O O O O
C57Bl O O O O
/ O O O O
6J O O O O
, O O O O
DBA O O O O
/ O O O O
1J O O O O
, O O O O
and O O O O
B10 O O O O
. O O O O
    
D2 O O O O
/ O O O O
nSnJ O O O O
, O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
. O O O O
    
The O O O O
sequencing O O O O
data O O O O
revealed O O O O
that O O O O
the O O O O
2 O O O O
base O O O O
pairs O O O O
were O O O O
deleted O O O O
from O O O O
the O O O O
C5 O O O O
gene O O O O
of O O O O
each O O O O
deficient O O O O
mouse O O O O
tested O O O O
but O O O O
not O O O O
from O O O O
the O O O O
C5 O O O O
gene O O O O
of O O O O
any O O O O
sufficient O O O O
mouse O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
1 O O O O
) O O O O
there O O O O
is O O O O
an O O O O
identical O O O O
2 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
in O O O O
an O O O O
exon O O O O
of O O O O
the O O O O
C5 O O O O
gene O O O O
in O O O O
several O O O O
different O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mouse O O O O
strains O O O O
; O O O O
2 O O O O
) O O O O
the O O O O
mRNA O O O O
transcribed O O O O
from O O O O
the O O O O
C5D O O O O
gene O O O O
retains O O O O
this O O O O
deletion O O O O
; O O O O
and O O O O
3 O O O O
) O O O O
this O O O O
mutation O O O O
should O O O O
result O O O O
in O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Molecular O O O O
genetics O O O O
of O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
eastern O O O O
Europe O O O O
: O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
associated O O O O
with O O O O
haplotype O O O O
4 O O O O
of O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
secondary O O O O
to O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenylalanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Several O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
have O O O O
recently O O O O
been O O O O
reported O O O O
, O O O O
and O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
was O O O O
observed O O O O
between O O O O
RFLP O O O O
haplotypes O O O O
and O O O O
specific O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
molecular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
exon O O O O
7 O O O O
of O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
Hungarian O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
PCR O O O O
- O O O O
amplified O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
C O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
T O O O O
transition O O O O
causes O O O O
the O O O O
substitution O O O O
of O O O O
Arg243 O O O O
to O O O O
a O O O O
termination O O O O
codon O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
haplotype O O O O
4 O O O O
of O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
is O O O O
present O O O O
in O O O O
two O O O O
of O O O O
nine O O O O
mutant O O O O
haplotype O O O O
4 O O O O
alleles O O O O
among O O O O
Eastern O O O O
Europeans O O O O
and O O O O
is O O O O
not O O O O
present O O O O
among O O O O
Western O O O O
Europeans O O O O
and O O O O
Asians O O O O
. O O O O
    
The O O O O
rarity O O O O
of O O O O
this O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
and O O O O
its O O O O
restricted O O O O
geographic O O O O
distribution O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
mutational O O O O
event O O O O
occurred O O O O
recently O O O O
on O O O O
a O O O O
normal O O O O
haplotype O O O O
4 O O O O
background O O O O
in O O O O
Eastern O O O O
Europe O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
red O O O O
- O O O O
green O O O O
visual O O O O
pigment O O O O
gene O O O O
region O O O O
in O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Although O O O O
recent O O O O
data O O O O
established O O O O
that O O O O
a O O O O
specific O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
synthetase O O O O
is O O O O
defective O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
is O O O O
still O O O O
unidentified O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
Xq28 O O O O
, O O O O
like O O O O
the O O O O
red O O O O
and O O O O
green O O O O
color O O O O
pigment O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
Abnormal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
color O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vision O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
been O O O O
observed O O O O
in O O O O
12 O O O O
of O O O O
27 O O O O
patients O O O O
with O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
milder O O O O
form O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
rearrangements O O O O
of O O O O
the O O O O
color O O O O
vision O O O O
gene O O O O
cluster O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
four O O O O
of O O O O
eight O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kindreds O O O O
. O O O O
    
This O O O O
led O O O O
us O O O O
to O O O O
propose O O O O
that O O O O
a O O O O
single O O O O
DNA O O O O
rearrangement O O O O
could O O O O
underlie O O O O
both O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
abnormal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
color O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vision O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
these O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Study O O O O
of O O O O
34 O O O O
French O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
failed O O O O
to O O O O
reveal O O O O
a O O O O
higher O O O O
than O O O O
expected O O O O
frequency O O O O
of O O O O
green O O O O
/ O O O O
red O O O O
visual O O O O
pigment O O O O
rearrangements O O O O
3 O O O O
to O O O O
the O O O O
red O O O O
/ O O O O
green O O O O
color O O O O
vision O O O O
gene O O O O
complex O O O O
. O O O O
    
The O O O O
previous O O O O
report O O O O
of O O O O
such O O O O
rearrangements O O O O
was O O O O
based O O O O
on O O O O
small O O O O
numbers O O O O
and O O O O
lack O O O O
of O O O O
knowledge O O O O
that O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
"""" O O O O
abnormal O O O O
"""" O O O O
color O O O O
vision O O O O
arrays O O O O
on O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
was O O O O
twice O O O O
as O O O O
high O O O O
as O O O O
expected O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
phenotypic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
color O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vision O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
red O O O O
/ O O O O
green O O O O
color O O O O
pigment O O O O
( O O O O
R O O O O
/ O O O O
GCP O O O O
) O O O O
region O O O O
was O O O O
studied O O O O
by O O O O
pulsed O O O O
- O O O O
field O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
in O O O O
14 O O O O
of O O O O
these O O O O
patients O O O O
, O O O O
and O O O O
we O O O O
did O O O O
not O O O O
find O O O O
any O O O O
fragment O O O O
size O O O O
difference O O O O
between O O O O
the O O O O
patients O O O O
and O O O O
normal O O O O
individuals O O O O
who O O O O
have O O O O
the O O O O
same O O O O
number O O O O
of O O O O
pigment O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
R O O O O
/ O O O O
GCP O O O O
region O O O O
was O O O O
also O O O O
analyzed O O O O
in O O O O
29 O O O O
French O O O O
and O O O O
seven O O O O
North O O O O
American O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
by O O O O
using O O O O
six O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
probes O O O O
, O O O O
isolated O O O O
from O O O O
a O O O O
cosmid O O O O
walk O O O O
, O O O O
that O O O O
flank O O O O
the O O O O
color O O O O
vision O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
No O O O O
deletions O O O O
were O O O O
found O O O O
with O O O O
probes O O O O
that O O O O
lie O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
green O O O O
pigment O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
the O O O O
eight O O O O
previously O O O O
reported O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
individuals O O O O
has O O O O
a O O O O
long O O O O
deletion O O O O
5 O O O O
of O O O O
the O O O O
red O O O O
pigment O O O O
gene O O O O
, O O O O
a O O O O
deletion O O O O
causing O O O O
blue O O O O
cone O O O O
monochromacy O O O O
. O O O O
    
This O O O O
finding O O O O
and O O O O
the O O O O
previous O O O O
findings O O O O
of O O O O
a O O O O
45 O O O O
% O O O O
frequency O O O O
of O O O O
phenotypic O O O O
color O O O O
vision O O O O
defects O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
lies O O O O
5 O O O O
to O O O O
the O O O O
red O O O O
pigment O O O O
gene O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
frequent O O O O
phenotypic O O O O
color B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vision O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anomalies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
owe O O O O
their O O O O
origin O O O O
to O O O O
deleted O O O O
DNA O O O O
that O O O O
includes O O O O
regulatory O O O O
genes O O O O
for O O O O
color O O O O
vision O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
possible O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
that O O O O
phenotypic O O O O
color B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vision O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anomalies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
be O O O O
phenocopies O O O O
secondary O O O O
to O O O O
retinal O O O O
or O O O O
neural O O O O
involvement O O O O
by O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
single O O O O
case O O O O
of O O O O
blue O O O O
cone O O O O
monochromacy O O O O
may O O O O
therefore O O O O
be O O O O
a O O O O
fortuitous O O O O
coincidence O O O O
of O O O O
two O O O O
diseases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Paroxysmal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nocturnal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
haemoglobinuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
coexisting O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ninth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
lack O O O O
of O O O O
massive O O O O
haemolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
attack O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
47 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
woman O O O O
with O O O O
paroxysmal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nocturnal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
haemoglobinuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PNH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ninth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C9 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
complement O O O O
- O O O O
sensitivity O O O O
lysis O O O O
tests O O O O
, O O O O
80 O O O O
% O O O O
of O O O O
her O O O O
erythrocytes O O O O
were O O O O
markedly O O O O
complement O O O O
- O O O O
sensitive O O O O
( O O O O
PNH O O O O
- O O O O
III O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Laser O O O O
cytofluorimetry O O O O
with O O O O
a O O O O
monoclonal O O O O
antibody O O O O
against O O O O
decay O O O O
- O O O O
accelerating O O O O
factor O O O O
( O O O O
DAF O O O O
) O O O O
revealed O O O O
that O O O O
95 O O O O
% O O O O
of O O O O
her O O O O
erythrocytes O O O O
were O O O O
DAF O O O O
- O O O O
negative O O O O
. O O O O
    
Surprisingly O O O O
, O O O O
she O O O O
has O O O O
suffered O O O O
only O O O O
mild O O O O
haemolysis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
has O O O O
never O O O O
experienced O O O O
massive O O O O
spontaneous O O O O
haemolysis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Gross O O O O
haemoglobinuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
jaundice B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
occurred O O O O
only O O O O
after O O O O
receiving O O O O
postoperative O O O O
transfusion O O O O
of O O O O
whole O O O O
blood O O O O
. O O O O
    
In O O O O
her O O O O
serum O O O O
, O O O O
C9 O O O O
was O O O O
not O O O O
detectable O O O O
either O O O O
by O O O O
immunological O O O O
or O O O O
by O O O O
functional O O O O
assays O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
the O O O O
Ham O O O O
test O O O O
and O O O O
the O O O O
sugar O O O O
water O O O O
test O O O O
using O O O O
normal O O O O
human O O O O
serum O O O O
or O O O O
plasma O O O O
yielded O O O O
marked O O O O
haemolysis O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
erythrocytes O O O O
. O O O O
    
When O O O O
the O O O O
patients O O O O
serum O O O O
or O O O O
plasma O O O O
was O O O O
used O O O O
, O O O O
only O O O O
a O O O O
trace O O O O
of O O O O
lysis O O O O
was O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
Addition O O O O
of O O O O
purified O O O O
human O O O O
C9 O O O O
to O O O O
her O O O O
plasma O O O O
fully O O O O
restored O O O O
haemolysis O O O O
. O O O O
    
These O O O O
observations O O O O
indicated O O O O
that O O O O
C9 O O O O
may O O O O
play O O O O
a O O O O
critical O O O O
role O O O O
in O O O O
haemolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
attacks O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
PNH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
that O O O O
characteristic O O O O
haemolysis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
PNH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
be O O O O
tempered O O O O
by O O O O
coexisting O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Duplicational O O O O
mutation O O O O
at O O O O
the O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
: O O O O
its O O O O
frequency O O O O
, O O O O
distribution O O O O
, O O O O
origin O O O O
, O O O O
and O O O O
phenotypegenotype O O O O
correlation O O O O
. O O O O
    
Partial O O O O
gene O O O O
deletion O O O O
is O O O O
the O O O O
major O O O O
cause O O O O
of O O O O
mutation O O O O
leading O O O O
to O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Partial O O O O
gene O O O O
duplication O O O O
has O O O O
also O O O O
been O O O O
recognized O O O O
in O O O O
a O O O O
few O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
conducted O O O O
a O O O O
survey O O O O
for O O O O
duplication O O O O
in O O O O
72 O O O O
unrelated O O O O
nondeletion O O O O
patients O O O O
, O O O O
analyzed O O O O
by O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
hybridization O O O O
with O O O O
clones O O O O
representing O O O O
the O O O O
entire O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cDNA O O O O
. O O O O
    
With O O O O
careful O O O O
quantitative O O O O
analysis O O O O
of O O O O
hybridization O O O O
band O O O O
intensity O O O O
, O O O O
10 O O O O
cases O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
carry O O O O
a O O O O
duplication O O O O
of O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
a O O O O
frequency O O O O
of O O O O
14 O O O O
% O O O O
for O O O O
nondeletion O O O O
cases O O O O
( O O O O
10 O O O O
/ O O O O
72 O O O O
) O O O O
, O O O O
or O O O O
6 O O O O
% O O O O
for O O O O
all O O O O
cases O O O O
( O O O O
10 O O O O
/ O O O O
181 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
extent O O O O
of O O O O
these O O O O
duplications O O O O
has O O O O
been O O O O
characterized O O O O
according O O O O
to O O O O
the O O O O
published O O O O
exon O O O O
- O O O O
containing O O O O
HindIII O O O O
fragment O O O O
map O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
six O O O O
of O O O O
the O O O O
10 O O O O
duplications O O O O
a O O O O
novel O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
that O O O O
spanned O O O O
the O O O O
duplication O O O O
junction O O O O
was O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
The O O O O
resulting O O O O
translational O O O O
reading O O O O
frame O O O O
of O O O O
mRNA O O O O
has O O O O
been O O O O
predicted O O O O
for O O O O
nine O O O O
duplications O O O O
. O O O O
    
A O O O O
shift O O O O
of O O O O
the O O O O
reading O O O O
frame O O O O
was O O O O
predicted O O O O
in O O O O
four O O O O
of O O O O
the O O O O
six O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cases O O O O
and O O O O
in O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
intermediate O O O O
cases O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
reading O O O O
frame O O O O
remained O O O O
uninterrupted O O O O
in O O O O
both O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cases O O O O
. O O O O
    
RFLP O O O O
and O O O O
quantitative O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
analyses O O O O
revealed O O O O
a O O O O
grandpaternal O O O O
origin O O O O
of O O O O
duplication O O O O
in O O O O
four O O O O
families O O O O
and O O O O
grandmaternal O O O O
origin O O O O
in O O O O
one O O O O
family O O O O
. O O O O
    
In O O O O
all O O O O
five O O O O
families O O O O
, O O O O
the O O O O
duplication O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
originate O O O O
from O O O O
a O O O O
single O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
Unequal O O O O
sister O O O O
- O O O O
chromatid O O O O
exchange O O O O
is O O O O
proposed O O O O
to O O O O
be O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
the O O O O
formation O O O O
of O O O O
these O O O O
duplications O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Glucose O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
variants O O O O
: O O O O
Gd O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
Alexandra O O O O
associated O O O O
with O O O O
neonatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
jaundice O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Gd O O O O
( O O O O
- O O O O
) O O O O
Camperdown O O O O
in O O O O
a O O O O
young O O O O
man O O O O
with O O O O
lamellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cataracts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Two O O O O
male O O O O
subjects O O O O
are O O O O
described O O O O
, O O O O
with O O O O
unusual O O O O
clinical O O O O
presentations O O O O
and O O O O
with O O O O
hitherto O O O O
undescribed O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
, O O O O
of O O O O
Italian O O O O
extraction O O O O
, O O O O
suffered O O O O
from O O O O
severe O O O O
neonatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
jaundice O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
following O O O O
maternal O O O O
ingestion O O O O
of O O O O
fresh O O O O
broad O O O O
beans O O O O
( O O O O
Vicia O O O O
fava O O O O
) O O O O
both O O O O
prenatally O O O O
and O O O O
postnatally O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
enzymatic O O O O
defect O O O O
was O O O O
much O O O O
more O O O O
severe O O O O
in O O O O
the O O O O
neonatal O O O O
period O O O O
than O O O O
on O O O O
retesting O O O O
in O O O O
adolescence O O O O
, O O O O
when O O O O
biochemical O O O O
characterization O O O O
showed O O O O
unique O O O O
features O O O O
which O O O O
justify O O O O
designation O O O O
as O O O O
a O O O O
new O O O O
variant O O O O
Gd O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
Alexandra O O O O
. O O O O
    
The O O O O
second O O O O
patient O O O O
, O O O O
a O O O O
boy O O O O
of O O O O
Maltese O O O O
extraction O O O O
who O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
bilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lamellar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cataracts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
4 O O O O
years O O O O
, O O O O
was O O O O
identified O O O O
as O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
only O O O O
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
a O O O O
survey O O O O
of O O O O
children O O O O
of O O O O
Mediterranean O O O O
origin O O O O
with O O O O
unexplained O O O O
cataract B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
formation O O O O
; O O O O
he O O O O
has O O O O
approximately O O O O
15 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
, O O O O
with O O O O
another O O O O
unique O O O O
combination O O O O
of O O O O
biochemical O O O O
characteristics O O O O
which O O O O
has O O O O
led O O O O
to O O O O
its O O O O
designation O O O O
as O O O O
Gd O O O O
( O O O O
- O O O O
) O O O O
Camperdown O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
this O O O O
association O O O O
may O O O O
be O O O O
coincidental O O O O
, O O O O
it O O O O
prompts O O O O
further O O O O
attention O O O O
to O O O O
the O O O O
possibility O O O O
that O O O O
under O O O O
certain O O O O
circumstances O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
favor O O O O
cataract B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
formation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
two O O O O
cases O O O O
illustrate O O O O
the O O O O
value O O O O
of O O O O
characterization O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
enzyme O O O O
whenever O O O O
unexpected O O O O
clinical O O O O
or O O O O
laboratory O O O O
results O O O O
are O O O O
obtained O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Statistical O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
stage O O O O
mutation O O O O
model O O O O
in O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebellar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
haemangioblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
age O O O O
incidence O O O O
curves O O O O
for O O O O
unilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bilateral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
led O O O O
Knudson O O O O
to O O O O
propose O O O O
that O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
arise O O O O
by O O O O
a O O O O
single O O O O
event O O O O
and O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
a O O O O
two O O O O
stage O O O O
mutation O O O O
process O O O O
. O O O O
    
It O O O O
has O O O O
been O O O O
suggested O O O O
recently O O O O
that O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
arise O O O O
from O O O O
a O O O O
two O O O O
stage O O O O
mutation O O O O
process O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analysed O O O O
the O O O O
age O O O O
incidence O O O O
curves O O O O
for O O O O
symptomatic O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
n O O O O
= O O O O
26 O O O O
) O O O O
and O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
haemangioblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
n O O O O
= O O O O
68 O O O O
) O O O O
in O O O O
109 O O O O
patients O O O O
with O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
VHL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
compared O O O O
them O O O O
to O O O O
104 O O O O
patients O O O O
with O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
43 O O O O
patients O O O O
with O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebellar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
haemangioblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
age O O O O
incidence O O O O
curves O O O O
for O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
haemangioblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
compatible O O O O
with O O O O
a O O O O
single O O O O
mutation O O O O
model O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
age O O O O
incidence O O O O
curves O O O O
for O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
haemangioblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suggested O O O O
a O O O O
two O O O O
stage O O O O
mutation O O O O
process O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
are O O O O
compatible O O O O
with O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
functioning O O O O
as O O O O
a O O O O
recessive O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebellar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
haemangioblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
some O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
arise O O O O
from O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
inactivating O O O O
both O O O O
alleles O O O O
at O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Screening O O O O
for O O O O
carriers O O O O
of O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
among O O O O
Ashkenazi O O O O
Jews O O O O
. O O O O
    
A O O O O
comparison O O O O
of O O O O
DNA O O O O
- O O O O
based O O O O
and O O O O
enzyme O O O O
- O O O O
based O O O O
tests O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
AND O O O O
METHODS O O O O
. O O O O
    
The O O O O
prevention O O O O
of O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GM2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gangliosidosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
depends O O O O
on O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
carriers O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
this O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
compared O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
- O O O O
based O O O O
test O O O O
widely O O O O
used O O O O
in O O O O
screening O O O O
for O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
a O O O O
test O O O O
based O O O O
on O O O O
analysis O O O O
of O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
We O O O O
developed O O O O
methods O O O O
to O O O O
detect O O O O
the O O O O
three O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
that O O O O
occur O O O O
with O O O O
high O O O O
frequency O O O O
among O O O O
Ashkenazi O O O O
Jews O O O O
two O O O O
mutations O O O O
cause O O O O
infantile O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
the O O O O
third O O O O
causes O O O O
the O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
form O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
segments O O O O
containing O O O O
these O O O O
mutation O O O O
sites O O O O
were O O O O
amplified O O O O
with O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
and O O O O
analyzed O O O O
for O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
62 O O O O
Ashkenazi O O O O
obligate O O O O
carriers O O O O
of O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
three O O O O
specific O O O O
mutations O O O O
accounted O O O O
for O O O O
all O O O O
but O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
( O O O O
98 O O O O
percent O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
216 O O O O
Ashkenazi O O O O
carriers O O O O
identified O O O O
by O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
test O O O O
, O O O O
DNA O O O O
analysis O O O O
showed O O O O
that O O O O
177 O O O O
( O O O O
82 O O O O
percent O O O O
) O O O O
had O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
identified O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
177 O O O O
, O O O O
79 O O O O
percent O O O O
had O O O O
the O O O O
exon O O O O
11 O O O O
insertion O O O O
mutation O O O O
, O O O O
18 O O O O
percent O O O O
had O O O O
the O O O O
intron O O O O
12 O O O O
splice O O O O
- O O O O
junction O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
3 O O O O
percent O O O O
had O O O O
the O O O O
less O O O O
severe O O O O
exon O O O O
7 O O O O
mutation O O O O
associated O O O O
with O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
of O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
tests O O O O
in O O O O
the O O O O
39 O O O O
subjects O O O O
( O O O O
18 O O O O
percent O O O O
) O O O O
who O O O O
were O O O O
defined O O O O
as O O O O
carriers O O O O
but O O O O
in O O O O
whom O O O O
DNA O O O O
analysis O O O O
did O O O O
not O O O O
identify O O O O
a O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
were O O O O
probably O O O O
false O O O O
positive O O O O
( O O O O
although O O O O
there O O O O
remains O O O O
some O O O O
possibility O O O O
of O O O O
unidentified O O O O
mutations O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
of O O O O
152 O O O O
persons O O O O
defined O O O O
as O O O O
noncarriers O O O O
by O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
- O O O O
based O O O O
test O O O O
, O O O O
1 O O O O
was O O O O
identified O O O O
as O O O O
a O O O O
carrier O O O O
by O O O O
DNA O O O O
analysis O O O O
( O O O O
i O O O O
. O O O O
e O O O O
e O O O O
. O O O O
, O O O O
a O O O O
false O O O O
negative O O O O
enzyme O O O O
- O O O O
test O O O O
result O O O O
) O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
. O O O O
    
The O O O O
increased O O O O
specificity O O O O
and O O O O
predictive O O O O
value O O O O
of O O O O
the O O O O
DNA O O O O
- O O O O
based O O O O
test O O O O
make O O O O
it O O O O
a O O O O
useful O O O O
adjunct O O O O
to O O O O
the O O O O
diagnostic O O O O
tests O O O O
currently O O O O
used O O O O
to O O O O
screen O O O O
for O O O O
carriers O O O O
of O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Total B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
plasma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cholesteryl O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ester O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transfer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
subjects O O O O
homozygous O O O O
and O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
intron O O O O
14 O O O O
splicing O O O O
defect O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
cholesteryl B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ester O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transfer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
CETP O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
investigated O O O O
in O O O O
4 O O O O
unrelated O O O O
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
The O O O O
high O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
- O O O O
cholesterol O O O O
levels O O O O
of O O O O
the O O O O
probands O O O O
exceeded O O O O
150 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
. O O O O
    
The O O O O
plasma O O O O
of O O O O
the O O O O
probands O O O O
was O O O O
totally O O O O
deficient O O O O
in O O O O
CETP O O O O
activity O O O O
and O O O O
mass O O O O
. O O O O
    
The O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
was O O O O
amplified O O O O
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
, O O O O
using O O O O
two O O O O
oligonucleotide O O O O
primers O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
intron O O O O
12 O O O O
and O O O O
14 O O O O
of O O O O
the O O O O
CETP O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
amplified O O O O
products O O O O
were O O O O
directly O O O O
sequenced O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
patients O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
A O O O O
change O O O O
at O O O O
the O O O O
5 O O O O
- O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
of O O O O
the O O O O
intron O O O O
14 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
G O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
A O O O O
change O O O O
would O O O O
cause O O O O
impaired O O O O
splicing O O O O
of O O O O
pre O O O O
- O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
two O O O O
probands O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
mutation O O O O
, O O O O
but O O O O
totally O O O O
lacked O O O O
CETP O O O O
. O O O O
    
Their O O O O
lipoprotein O O O O
patterns O O O O
were O O O O
also O O O O
similar O O O O
to O O O O
those O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
homozygotes O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
other O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
metabolic O O O O
factors O O O O
influencing O O O O
CETP O O O O
expression O O O O
are O O O O
implicated O O O O
. O O O O
    
The O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
G O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
A O O O O
mutation O O O O
may O O O O
be O O O O
common O O O O
in O O O O
human O O O O
plasma O O O O
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
there O O O O
could O O O O
be O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
who O O O O
totally O O O O
lack O O O O
plasma O O O O
CETP O O O O
and O O O O
have O O O O
lipoprotein O O O O
profiles O O O O
similar O O O O
to O O O O
those O O O O
of O O O O
homozygotes O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
genetics O O O O
of O O O O
the O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
Mediterranean O O O O
variant O O O O
and O O O O
description O O O O
of O O O O
a O O O O
new O O O O
G6PD O O O O
mutant O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Andalus1361A O O O O
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
E O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
49 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
human O O O O
enzymopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
more O O O O
than O O O O
300 O O O O
different O O O O
biochemical O O O O
variants O O O O
of O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
. O O O O
    
In O O O O
many O O O O
parts O O O O
of O O O O
the O O O O
world O O O O
the O O O O
Mediterranean O O O O
type O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
prevalent O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
has O O O O
come O O O O
to O O O O
be O O O O
regarded O O O O
as O O O O
a O O O O
generic O O O O
term O O O O
applied O O O O
to O O O O
similar O O O O
G6PD O O O O
mutations O O O O
thought O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
to O O O O
represent O O O O
a O O O O
somewhat O O O O
heterogeneous O O O O
group O O O O
. O O O O
    
A O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
T O O O O
mutation O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
563 O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
by O O O O
Vulliamy O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
same O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
found O O O O
by O O O O
De O O O O
Vita O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
in O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Sassari O O O O
, O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Cagliari O O O O
. O O O O
    
The O O O O
latter O O O O
subjects O O O O
had O O O O
an O O O O
additional O O O O
mutation O O O O
, O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
1311 O O O O
, O O O O
that O O O O
did O O O O
not O O O O
produce O O O O
a O O O O
coding O O O O
change O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
examined O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
of O O O O
five O O O O
patients O O O O
- O O O O
- O O O O
four O O O O
of O O O O
Spanish O O O O
origin O O O O
and O O O O
one O O O O
of O O O O
Jewish O O O O
origin O O O O
- O O O O
- O O O O
having O O O O
enzymatically O O O O
documented O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
. O O O O
    
All O O O O
had O O O O
both O O O O
the O O O O
mutation O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
563 O O O O
and O O O O
that O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
1311 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
sixth O O O O
sample O O O O
, O O O O
resembling O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
kinetically O O O O
but O O O O
with O O O O
a O O O O
slightly O O O O
rapid O O O O
electrophoretic O O O O
mobility O O O O
, O O O O
was O O O O
designated O O O O
G6PD O O O O
Andalus O O O O
and O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
different O O O O
mutation O O O O
, O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
1361 O O O O
, O O O O
producing O O O O
an O O O O
arginine O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
histidine O O O O
substitution O O O O
. O O O O
    
These O O O O
studies O O O O
suggest O O O O
that O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
is O O O O
, O O O O
after O O O O
all O O O O
, O O O O
relatively O O O O
homogeneous O O O O
. O O O O
    
A O O O O
normal O O O O
male O O O O
with O O O O
an O O O O
inherited O O O O
deletion O O O O
of O O O O
one O O O O
exon O O O O
within O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
two O O O O
brothers O O O O
with O O O O
identical O O O O
inherited O O O O
deletions O O O O
of O O O O
one O O O O
single O O O O
exon O O O O
within O O O O
the O O O O
middle O O O O
of O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
; O O O O
one O O O O
brother O O O O
has O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diagnosed O O O O
at O O O O
11 O O O O
years O O O O
of O O O O
age O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
older O O O O
brother O O O O
is O O O O
normal O O O O
at O O O O
18 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
have O O O O
implications O O O O
for O O O O
genetic O O O O
counselling O O O O
and O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
expression O O O O
in O O O O
normal O O O O
and O O O O
diseased O O O O
human O O O O
muscle O O O O
. O O O O
    
A O O O O
probe O O O O
for O O O O
the O O O O
5 O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
study O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
in O O O O
normal O O O O
human O O O O
muscle O O O O
, O O O O
myogenic O O O O
cell O O O O
cultures O O O O
, O O O O
and O O O O
muscle O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Expression O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
RNA O O O O
from O O O O
normal O O O O
fetal O O O O
muscle O O O O
, O O O O
adult O O O O
cardiac O O O O
and O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
, O O O O
and O O O O
cultured O O O O
muscle O O O O
after O O O O
myoblast O O O O
fusion O O O O
. O O O O
    
In O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscle O O O O
, O O O O
expression O O O O
of O O O O
this O O O O
portion O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
was O O O O
also O O O O
revealed O O O O
by O O O O
in O O O O
situ O O O O
RNA O O O O
hybridization O O O O
, O O O O
particularly O O O O
in O O O O
regenerating O O O O
muscle O O O O
fibers O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
and O O O O
phenotypic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
deletions O O O O
within O O O O
the O O O O
deletion O O O O
- O O O O
rich O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Eighty O O O O
unrelated O O O O
individuals O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
or O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
deletions O O O O
in O O O O
the O O O O
major O O O O
deletion O O O O
- O O O O
rich O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
This O O O O
region O O O O
includes O O O O
the O O O O
last O O O O
five O O O O
exons O O O O
detected O O O O
by O O O O
cDNA5b O O O O
- O O O O
7 O O O O
, O O O O
all O O O O
exons O O O O
detected O O O O
by O O O O
cDNA8 O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
first O O O O
two O O O O
exons O O O O
detected O O O O
by O O O O
cDNA9 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
80 O O O O
individuals O O O O
account O O O O
for O O O O
approximately O O O O
75 O O O O
% O O O O
of O O O O
109 O O O O
deletions O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
detected O O O O
among O O O O
181 O O O O
patients O O O O
analyzed O O O O
with O O O O
the O O O O
entire O O O O
dystrophin O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
Endpoints O O O O
for O O O O
many O O O O
of O O O O
these O O O O
deletions O O O O
were O O O O
further O O O O
characterized O O O O
using O O O O
two O O O O
genomic O O O O
probes O O O O
, O O O O
p20 O O O O
( O O O O
DXS269 O O O O
; O O O O
Wapenaar O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
) O O O O
and O O O O
GMGX11 O O O O
( O O O O
DXS239 O O O O
; O O O O
present O O O O
paper O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
findings O O O O
are O O O O
presented O O O O
for O O O O
all O O O O
80 O O O O
patients O O O O
allowing O O O O
a O O O O
correlation O O O O
of O O O O
phenotypic O O O O
severity O O O O
with O O O O
the O O O O
genotype O O O O
. O O O O
    
Thirty O O O O
- O O O O
eight O O O O
independent O O O O
patients O O O O
were O O O O
old O O O O
enough O O O O
to O O O O
be O O O O
classified O O O O
as O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
or O O O O
intermediate O O O O
phenotype O O O O
and O O O O
had O O O O
deletions O O O O
of O O O O
exons O O O O
with O O O O
sequenced O O O O
intron O O O O
/ O O O O
exon O O O O
boundaries O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
these O O O O
, O O O O
eight O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
one O O O O
intermediate O O O O
patient O O O O
had O O O O
gene O O O O
deletions O O O O
predicted O O O O
to O O O O
leave O O O O
the O O O O
reading O O O O
frame O O O O
intact O O O O
, O O O O
while O O O O
21 O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
7 O O O O
intermediate O O O O
patients O O O O
, O O O O
and O O O O
1 O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
had O O O O
gene O O O O
deletions O O O O
predicted O O O O
to O O O O
disrupt O O O O
the O O O O
reading O O O O
frame O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
with O O O O
two O O O O
exceptions O O O O
, O O O O
frameshift O O O O
deletions O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
resulted O O O O
in O O O O
more O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
than O O O O
did O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
deletions O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
in O O O O
agreement O O O O
with O O O O
recent O O O O
findings O O O O
by O O O O
Baumbach O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
and O O O O
Koenig O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
but O O O O
is O O O O
in O O O O
contrast O O O O
to O O O O
findings O O O O
, O O O O
by O O O O
Malhotra O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
at O O O O
the O O O O
5 O O O O
' O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Cloning O O O O
of O O O O
breakpoints O O O O
of O O O O
a O O O O
chromosome O O O O
translocation O O O O
identifies O O O O
the O O O O
AN2 O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
Chromosome O O O O
translocations O O O O
involving O O O O
11p13 O O O O
have O O O O
been O O O O
associated O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
aniridia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
two O O O O
kindreds O O O O
highlighting O O O O
the O O O O
chromosomal O O O O
localization O O O O
of O O O O
the O O O O
AN2 O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
This O O O O
locus O O O O
is O O O O
also O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
WAGR B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
complex O O O O
( O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
genitourinary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
one O O O O
kindred O O O O
, O O O O
the O O O O
translocation O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
deletion O O O O
, O O O O
and O O O O
probes O O O O
for O O O O
this O O O O
region O O O O
were O O O O
used O O O O
to O O O O
identify O O O O
and O O O O
clone O O O O
the O O O O
breakpoints O O O O
of O O O O
the O O O O
translocation O O O O
in O O O O
the O O O O
second O O O O
kindred O O O O
. O O O O
    
Comparison O O O O
of O O O O
phage O O O O
restriction O O O O
maps O O O O
exclude O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
any O O O O
sizable O O O O
deletion O O O O
in O O O O
this O O O O
case O O O O
. O O O O
    
Sequences O O O O
at O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
11 O O O O
breakpoint O O O O
are O O O O
conserved O O O O
in O O O O
multiple O O O O
species O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
the O O O O
translocation O O O O
falls O O O O
within O O O O
the O O O O
AN2 O O O O
gene O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
apolipoprotein O O O O
C2 O O O O
gene O O O O
and O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
on O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
19 O O O O
reveals O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
in O O O O
a O O O O
French O O O O
- O O O O
Canadian O O O O
population O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
for O O O O
human O O O O
apolipoprotein O O O O
C2 O O O O
( O O O O
APOC2 O O O O
) O O O O
, O O O O
situated O O O O
on O O O O
the O O O O
proximal O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
19 O O O O
, O O O O
is O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
form O O O O
of O O O O
adult O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
APOC2 O O O O
RFLPs O O O O
( O O O O
TaqI O O O O
, O O O O
BglI O O O O
, O O O O
BanI O O O O
, O O O O
BamHI O O O O
, O O O O
NcoI O O O O
, O O O O
and O O O O
AvaII O O O O
) O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
to O O O O
date O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
conducted O O O O
a O O O O
comprehensive O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
linkage O O O O
study O O O O
utilizing O O O O
all O O O O
six O O O O
RFLPs O O O O
and O O O O
involving O O O O
50 O O O O
families O O O O
and O O O O
372 O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
The O O O O
most O O O O
informative O O O O
RFLPs O O O O
are O O O O
, O O O O
in O O O O
descending O O O O
order O O O O
, O O O O
NcoI O O O O
( O O O O
lod O O O O
= O O O O
6 O O O O
. O O O O
64 O O O O
, O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
05 O O O O
) O O O O
, O O O O
BglI O O O O
( O O O O
lod O O O O
= O O O O
6 O O O O
. O O O O
12 O O O O
, O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
05 O O O O
) O O O O
, O O O O
AvaII O O O O
( O O O O
lod O O O O
= O O O O
6 O O O O
. O O O O
02 O O O O
, O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
03 O O O O
) O O O O
, O O O O
BanI O O O O
( O O O O
lod O O O O
= O O O O
5 O O O O
. O O O O
76 O O O O
, O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
04 O O O O
) O O O O
, O O O O
TaqI O O O O
( O O O O
lod O O O O
= O O O O
4 O O O O
. O O O O
29 O O O O
, O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
06 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
BamHI O O O O
( O O O O
lod O O O O
= O O O O
1 O O O O
. O O O O
75 O O O O
, O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
01 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
substantial O O O O
increase O O O O
in O O O O
the O O O O
lod O O O O
scores O O O O
over O O O O
those O O O O
seen O O O O
with O O O O
the O O O O
individual O O O O
RFLPs O O O O
was O O O O
obtained O O O O
when O O O O
the O O O O
linkage O O O O
of O O O O
the O O O O
entire O O O O
APOC2 O O O O
haplotype O O O O
( O O O O
composed O O O O
of O O O O
the O O O O
six O O O O
RFLPs O O O O
) O O O O
was O O O O
studied O O O O
( O O O O
lod O O O O
= O O O O
17 O O O O
. O O O O
87 O O O O
, O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
04 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
observed O O O O
significant O O O O
inter O O O O
- O O O O
APOC2 O O O O
RFLP O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
. O O O O
    
Consequently O O O O
, O O O O
the O O O O
three O O O O
most O O O O
informative O O O O
RFLPs O O O O
have O O O O
been O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
BanI O O O O
, O O O O
TaqI O O O O
, O O O O
and O O O O
either O O O O
BglI O O O O
, O O O O
AvaII O O O O
, O O O O
or O O O O
NcoI O O O O
polymorphisms O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
demonstrate O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
between O O O O
DM O O O O
and O O O O
APOC2 O O O O
in O O O O
our O O O O
French O O O O
- O O O O
Canadian O O O O
population O O O O
( O O O O
standardized O O O O
disequilibrium O O O O
constant O O O O
phi O O O O
= O O O O
. O O O O
22 O O O O
, O O O O
chi O O O O
2 O O O O
= O O O O
5 O O O O
. O O O O
12 O O O O
, O O O O
df O O O O
= O O O O
1 O O O O
, O O O O
P O O O O
less O O O O
than O O O O
0 O O O O
. O O O O
04 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
represents O O O O
the O O O O
first O O O O
evidence O O O O
of O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
between O O O O
APOC2 O O O O
and O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
Phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
haplotypes O O O O
in O O O O
Polynesians O O O O
: O O O O
evolutionary O O O O
origins O O O O
and O O O O
absence O O O O
of O O O O
alleles O O O O
associated O O O O
with O O O O
severe O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
630 O O O O
haplotypes O O O O
for O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
gene O O O O
locus O O O O
were O O O O
established O O O O
in O O O O
five O O O O
groups O O O O
of O O O O
Polynesians O O O O
comprising O O O O
Samoans O O O O
, O O O O
Tongans O O O O
, O O O O
Cook O O O O
Islanders O O O O
, O O O O
Maori O O O O
, O O O O
and O O O O
Niueans O O O O
. O O O O
    
Considerable O O O O
genetic O O O O
continuity O O O O
was O O O O
demonstrated O O O O
between O O O O
these O O O O
widely O O O O
dispersed O O O O
populations O O O O
, O O O O
since O O O O
three O O O O
common O O O O
haplotypes O O O O
( O O O O
4 O O O O
, O O O O
1 O O O O
, O O O O
and O O O O
7 O O O O
) O O O O
constituted O O O O
over O O O O
95 O O O O
% O O O O
of O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
A O O O O
control O O O O
group O O O O
of O O O O
individuals O O O O
from O O O O
Southeast O O O O
Asia O O O O
shared O O O O
the O O O O
same O O O O
major O O O O
haplotypes O O O O
, O O O O
4 O O O O
, O O O O
1 O O O O
, O O O O
and O O O O
7 O O O O
, O O O O
with O O O O
Polynesians O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
provide O O O O
further O O O O
support O O O O
for O O O O
the O O O O
theories O O O O
of O O O O
genetic O O O O
homogeneity O O O O
and O O O O
of O O O O
Asian O O O O
affinities O O O O
of O O O O
the O O O O
Polynesian O O O O
precursor O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
absence O O O O
of O O O O
severe O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
both O O O O
Polynesians O O O O
and O O O O
Southeast O O O O
Asians O O O O
is O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
lack O O O O
of O O O O
PAH O O O O
haplotypes O O O O
2 O O O O
and O O O O
3 O O O O
, O O O O
on O O O O
which O O O O
the O O O O
severe O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutants O O O O
have O O O O
arisen O O O O
among O O O O
Caucasians O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Preferential O O O O
germline O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
paternal O O O O
allele O O O O
in O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
event O O O O
triggering O O O O
malignant O O O O
proliferation O O O O
in O O O O
70 O O O O
% O O O O
of O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
for O O O O
chromosome O O O O
13q14 O O O O
, O O O O
whereby O O O O
the O O O O
normal O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
RB1 O O O O
) O O O O
allele O O O O
is O O O O
lost O O O O
and O O O O
an O O O O
already O O O O
mutated O O O O
RB1 O O O O
allele O O O O
remains O O O O
in O O O O
the O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
allele O O O O
suffers O O O O
a O O O O
mutational O O O O
event O O O O
- O O O O
- O O O O
deletion O O O O
, O O O O
duplication O O O O
or O O O O
point O O O O
mutation O O O O
( O O O O
manuscript O O O O
in O O O O
preparation O O O O
) O O O O
- O O O O
- O O O O
either O O O O
in O O O O
the O O O O
germ O O O O
line O O O O
( O O O O
all O O O O
bilateral O O O O
patients O O O O
) O O O O
or O O O O
in O O O O
a O O O O
somatic O O O O
retinal O O O O
cell O O O O
( O O O O
most O O O O
unilateral O O O O
patients O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
bilateral O O O O
patients O O O O
have O O O O
no O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
are O O O O
presumed O O O O
to O O O O
have O O O O
new O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
which O O O O
arose O O O O
in O O O O
the O O O O
egg O O O O
, O O O O
sperm O O O O
or O O O O
early O O O O
embryo O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
determined O O O O
the O O O O
parental O O O O
origin O O O O
of O O O O
the O O O O
retained O O O O
allele O O O O
in O O O O
nine O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
eight O O O O
unrelated O O O O
non O O O O
- O O O O
familial O O O O
cases O O O O
by O O O O
using O O O O
RB1 O O O O
- O O O O
linked O O O O
genetic O O O O
markers O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retained O O O O
the O O O O
paternal O O O O
allele O O O O
and O O O O
three O O O O
retained O O O O
the O O O O
maternal O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
three O O O O
unilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
only O O O O
one O O O O
retained O O O O
the O O O O
paternal O O O O
RB1 O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
there O O O O
is O O O O
no O O O O
evidence O O O O
that O O O O
the O O O O
paternal O O O O
RB1 O O O O
allele O O O O
is O O O O
preferentially O O O O
retained O O O O
in O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
as O O O O
has O O O O
been O O O O
suggested O O O O
to O O O O
be O O O O
the O O O O
case O O O O
in O O O O
osteosarcoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
By O O O O
contrast O O O O
, O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
from O O O O
four O O O O
of O O O O
the O O O O
five O O O O
bilateral O O O O
patients O O O O
retained O O O O
the O O O O
paternal O O O O
RB1 O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
This O O O O
suggests O O O O
either O O O O
that O O O O
new O O O O
germline O O O O
RB1 O O O O
mutations O O O O
arise O O O O
more O O O O
frequently O O O O
during O O O O
spermatogenesis O O O O
than O O O O
during O O O O
oogenesis O O O O
, O O O O
or O O O O
that O O O O
imprinting O O O O
in O O O O
the O O O O
early O O O O
embryo O O O O
affects O O O O
chromosomal O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
mutation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Haplotype O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
in O O O O
Turkish O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
estimated O O O O
the O O O O
haplotype O O O O
distribution O O O O
of O O O O
mutant O O O O
and O O O O
normal O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
alleles O O O O
for O O O O
17 O O O O
Turkish O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
families O O O O
20 O O O O
normal O O O O
and O O O O
27 O O O O
mutated O O O O
PAH O O O O
alleles O O O O
could O O O O
be O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
latter O O O O
, O O O O
the O O O O
most O O O O
prevalent O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
haplotype O O O O
6 O O O O
( O O O O
29 O O O O
. O O O O
6 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
1 O O O O
( O O O O
18 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
36 O O O O
( O O O O
11 O O O O
. O O O O
1 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
normal O O O O
alleles O O O O
were O O O O
preferentially O O O O
associated O O O O
with O O O O
haplotype O O O O
1 O O O O
( O O O O
20 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
19 O O O O
different O O O O
haplotypes O O O O
observed O O O O
, O O O O
5 O O O O
have O O O O
not O O O O
been O O O O
described O O O O
previously O O O O
. O O O O
    
The O O O O
haplotype O O O O
distribution O O O O
differed O O O O
significantly O O O O
from O O O O
that O O O O
of O O O O
the O O O O
Northern O O O O
European O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
of O O O O
the O O O O
eight O O O O
polymorphic O O O O
sites O O O O
were O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
No O O O O
deletions O O O O
of O O O O
exon O O O O
sequences O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
families O O O O
analysed O O O O
. O O O O
    
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
no O O O O
evidence O O O O
for O O O O
locus O O O O
heterogeneity O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
63 O O O O
families O O O O
with O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
were O O O O
examined O O O O
for O O O O
linkage O O O O
between O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
G8 O O O O
( O O O O
D4S10 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
families O O O O
included O O O O
57 O O O O
Caucasian O O O O
, O O O O
four O O O O
Black O O O O
American O O O O
, O O O O
and O O O O
two O O O O
Japanese O O O O
. O O O O
    
The O O O O
combined O O O O
maximum O O O O
lod O O O O
score O O O O
was O O O O
87 O O O O
. O O O O
    
69 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
04 O O O O
( O O O O
99 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
0 O O O O
. O O O O
018 O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
071 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
maximum O O O O
frequency O O O O
of O O O O
recombination O O O O
was O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
03 O O O O
in O O O O
males O O O O
and O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
05 O O O O
in O O O O
females O O O O
. O O O O
    
Fifty O O O O
- O O O O
seven O O O O
families O O O O
gave O O O O
positive O O O O
lod O O O O
scores O O O O
; O O O O
five O O O O
small O O O O
families O O O O
gave O O O O
mildly O O O O
negative O O O O
lod O O O O
scores O O O O
. O O O O
    
The O O O O
maximum O O O O
likelihood O O O O
estimate O O O O
of O O O O
alpha O O O O
, O O O O
the O O O O
proportion O O O O
of O O O O
linked O O O O
loci O O O O
, O O O O
was O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
with O O O O
a O O O O
lower O O O O
99 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
88 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
there O O O O
is O O O O
only O O O O
one O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
, O O O O
although O O O O
a O O O O
second O O O O
rare O O O O
locus O O O O
cannot O O O O
be O O O O
ruled O O O O
out O O O O
. O O O O
    
Haplotype O O O O
and O O O O
multipoint O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
in O O O O
Finnish O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
Multipoint O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
of O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
seven O O O O
X O O O O
chromosomal O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphisms O O O O
( O O O O
RFLPs O O O O
) O O O O
was O O O O
carried O O O O
out O O O O
in O O O O
18 O O O O
Finnish O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
The O O O O
data O O O O
place O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
distal O O O O
to O O O O
PGK O O O O
and O O O O
DXS72 O O O O
, O O O O
very O O O O
close O O O O
to O O O O
DXYS1 O O O O
and O O O O
DXYS5 O O O O
( O O O O
Zmax O O O O
= O O O O
24 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
) O O O O
and O O O O
proximal O O O O
to O O O O
DXYS4 O O O O
and O O O O
DXYS12 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
agrees O O O O
with O O O O
the O O O O
data O O O O
obtained O O O O
from O O O O
other O O O O
linkage O O O O
studies O O O O
and O O O O
from O O O O
physical O O O O
mapping O O O O
. O O O O
    
All O O O O
the O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
males O O O O
and O O O O
carrier O O O O
females O O O O
studied O O O O
have O O O O
the O O O O
same O O O O
DXYS1 O O O O
allele O O O O
in O O O O
coupling O O O O
with O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
Northeastern O O O O
Finland O O O O
, O O O O
66 O O O O
/ O O O O
69 O O O O
chromosomes O O O O
carrying O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
had O O O O
the O O O O
same O O O O
haplotype O O O O
at O O O O
loci O O O O
DXS72 O O O O
, O O O O
DXYS1 O O O O
, O O O O
DXYS4 O O O O
, O O O O
and O O O O
DXYS12 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
same O O O O
haplotype O O O O
is O O O O
seen O O O O
in O O O O
only O O O O
15 O O O O
/ O O O O
99 O O O O
chromosomes O O O O
not O O O O
carrying O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
in O O O O
71 O O O O
/ O O O O
104 O O O O
non O O O O
- O O O O
TCD O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
the O O O O
haplotype O O O O
at O O O O
six O O O O
marker O O O O
loci O O O O
is O O O O
different O O O O
from O O O O
those O O O O
seen O O O O
in O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
76 O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
. O O O O
    
This O O O O
supports O O O O
the O O O O
previously O O O O
described O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
the O O O O
large O O O O
Northern O O O O
Finnish O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pedigrees O O O O
, O O O O
comprising O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
over O O O O
80 O O O O
living O O O O
patients O O O O
representing O O O O
more O O O O
than O O O O
a O O O O
fifth O O O O
of O O O O
all O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
described O O O O
worldwide O O O O
, O O O O
carry O O O O
the O O O O
same O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
These O O O O
linkage O O O O
and O O O O
haplotype O O O O
data O O O O
provide O O O O
improved O O O O
opportunities O O O O
for O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
based O O O O
on O O O O
RFLP O O O O
studies O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Autosomal O O O O
dominant O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
11p13 O O O O
markers O O O O
catalase O O O O
and O O O O
D11S151 O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
Dutch O O O O
family O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
large O O O O
pedigree O O O O
with O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
found O O O O
close O O O O
linkage O O O O
between O O O O
the O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
AN2 O O O O
and O O O O
the O O O O
markers O O O O
catalase O O O O
( O O O O
CAT O O O O
) O O O O
( O O O O
zeta O O O O
= O O O O
7 O O O O
. O O O O
27 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
00 O O O O
) O O O O
and O O O O
D11S151 O O O O
( O O O O
zeta O O O O
= O O O O
3 O O O O
. O O O O
86 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
10 O O O O
) O O O O
flanking O O O O
the O O O O
AN2 O O O O
locus O O O O
on O O O O
11p13 O O O O
. O O O O
    
Positive O O O O
lod O O O O
scores O O O O
were O O O O
also O O O O
obtained O O O O
for O O O O
the O O O O
11p13 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
11p14 O O O O
markers O O O O
D11S16 O O O O
and O O O O
FSHB O O O O
with O O O O
the O O O O
linkage O O O O
group O O O O
CAT O O O O
/ O O O O
AN2 O O O O
/ O O O O
D11S151 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
this O O O O
family O O O O
is O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
mutation O O O O
at O O O O
the O O O O
AN2 O O O O
locus O O O O
on O O O O
11p13 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
excluded O O O O
linkage O O O O
( O O O O
zeta O O O O
less O O O O
than O O O O
- O O O O
2 O O O O
at O O O O
theta O O O O
less O O O O
than O O O O
0 O O O O
. O O O O
18 O O O O
) O O O O
between O O O O
the O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
2p25 O O O O
marker O O O O
D2S1 O O O O
( O O O O
linked O O O O
to O O O O
ACP1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Recombination O O O O
events O O O O
that O O O O
locate O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
distal O O O O
to O O O O
APOC2 O O O O
on O O O O
19q O O O O
. O O O O
    
We O O O O
previously O O O O
reported O O O O
a O O O O
recombination O O O O
in O O O O
an O O O O
individual O O O O
with O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
which O O O O
placed O O O O
the O O O O
markers O O O O
D19S19 O O O O
and O O O O
APOC2 O O O O
on O O O O
the O O O O
same O O O O
side O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
Haplotyping O O O O
of O O O O
this O O O O
family O O O O
with O O O O
more O O O O
recently O O O O
characterized O O O O
probes O O O O
which O O O O
are O O O O
either O O O O
tightly O O O O
linked O O O O
to O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
distal O O O O
to O O O O
the O O O O
linkage O O O O
group O O O O
at O O O O
q13 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
shows O O O O
that O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
is O O O O
distal O O O O
to O O O O
APOC2 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
other O O O O
recombinants O O O O
where O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
segregates O O O O
with O O O O
distal O O O O
probes O O O O
. O O O O
    
Additional O O O O
marker O O O O
to O O O O
marker O O O O
recombinations O O O O
in O O O O
unaffected O O O O
individuals O O O O
are O O O O
reported O O O O
and O O O O
support O O O O
the O O O O
order O O O O
and O O O O
orientation O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
linkage O O O O
group O O O O
as O O O O
pter O O O O
- O O O O
( O O O O
INSR O O O O
, O O O O
LDLR O O O O
, O O O O
S9 O O O O
) O O O O
- O O O O
( O O O O
S19 O O O O
, O O O O
BCL3 O O O O
, O O O O
APOC2 O O O O
) O O O O
- O O O O
( O O O O
CKMM O O O O
, O O O O
DM O O O O
) O O O O
- O O O O
( O O O O
S22 O O O O
, O O O O
+ O O O O
+ O O O O
+ O O O O
PRKCG O O O O
) O O O O
- O O O O
qter O O O O
. O O O O
    
The O O O O
data O O O O
presented O O O O
here O O O O
cannot O O O O
determine O O O O
whether O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
proximal O O O O
or O O O O
distal O O O O
to O O O O
CKMM O O O O
. O O O O
    
The O O O O
consequences O O O O
of O O O O
this O O O O
probe O O O O
order O O O O
for O O O O
antenatal O O O O
diagnosis O O O O
and O O O O
future O O O O
research O O O O
aiming O O O O
to O O O O
isolate O O O O
the O O O O
gene O O O O
which O O O O
is O O O O
affected O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
discussed O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
their O O O O
effects O O O O
on O O O O
transcription O O O O
. O O O O
    
Inactivation O O O O
of O O O O
both O O O O
alleles O O O O
of O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
during O O O O
normal O O O O
retinal O O O O
development O O O O
initiates O O O O
the O O O O
formation O O O O
of O O O O
a O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
RB O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
identify O O O O
the O O O O
mutations O O O O
which O O O O
inactivate O O O O
RB1 O O O O
, O O O O
21 O O O O
RB B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
isolated O O O O
from O O O O
19 O O O O
patients O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
with O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
or O O O O
an O O O O
RNase O O O O
protection O O O O
assay O O O O
or O O O O
both O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
13 O O O O
of O O O O
21 O O O O
RB B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
in O O O O
8 O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
the O O O O
precise O O O O
errors O O O O
in O O O O
nucleotide O O O O
sequence O O O O
were O O O O
characterized O O O O
. O O O O
    
Each O O O O
of O O O O
four O O O O
germ O O O O
line O O O O
mutations O O O O
involved O O O O
a O O O O
small O O O O
deletion O O O O
or O O O O
duplication O O O O
, O O O O
while O O O O
three O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
were O O O O
point O O O O
mutations O O O O
leading O O O O
to O O O O
splice O O O O
alterations O O O O
and O O O O
loss O O O O
of O O O O
an O O O O
exon O O O O
from O O O O
the O O O O
mature O O O O
RB1 O O O O
mRNA O O O O
. O O O O
    
We O O O O
were O O O O
unable O O O O
to O O O O
detect O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
in O O O O
lymphoblasts O O O O
of O O O O
three O O O O
bilaterally O O O O
affected O O O O
patients O O O O
, O O O O
although O O O O
the O O O O
mutation O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
the O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
and O O O O
transcripts O O O O
containing O O O O
the O O O O
mutations O O O O
were O O O O
obvious O O O O
in O O O O
the O O O O
RB B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
a O O O O
normal O O O O
RB1 O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
The O O O O
variations O O O O
in O O O O
the O O O O
level O O O O
of O O O O
expression O O O O
of O O O O
mutant O O O O
transcripts O O O O
suggest O O O O
deregulation O O O O
of O O O O
RB1 O O O O
transcription O O O O
in O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
a O O O O
functional O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
product O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Partial O O O O
deletion O O O O
8q O O O O
without O O O O
Langer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Giedion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
a O O O O
recognisable O O O O
syndrome O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
two O O O O
de O O O O
novo O O O O
cases O O O O
of O O O O
del O O O O
( O O O O
8 O O O O
) O O O O
( O O O O
pter O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
q24 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
with O O O O
breakpoints O O O O
involving O O O O
the O O O O
distal O O O O
part O O O O
of O O O O
band O O O O
8q24 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
clinical O O O O
features O O O O
were O O O O
similar O O O O
and O O O O
there O O O O
were O O O O
no O O O O
obvious O O O O
stigmata O O O O
of O O O O
Langer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Giedion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
LGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
There O O O O
are O O O O
three O O O O
other O O O O
cases O O O O
reported O O O O
with O O O O
a O O O O
deletion O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
8 O O O O
at O O O O
approximately O O O O
the O O O O
same O O O O
breakpoint O O O O
, O O O O
one O O O O
without O O O O
LGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
some O O O O
similarities O O O O
to O O O O
our O O O O
cases O O O O
, O O O O
the O O O O
other O O O O
two O O O O
with O O O O
LGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
would O O O O
support O O O O
the O O O O
observation O O O O
that O O O O
the O O O O
critical O O O O
segment O O O O
for O O O O
the O O O O
assignment O O O O
of O O O O
LGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
proximal O O O O
to O O O O
or O O O O
involves O O O O
the O O O O
proximal O O O O
part O O O O
of O O O O
8q24 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
, O O O O
but O O O O
a O O O O
review O O O O
of O O O O
published O O O O
reports O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
aetiology O O O O
of O O O O
LGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
be O O O O
a O O O O
more O O O O
complex O O O O
issue O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
muscle O O O O
- O O O O
type O O O O
creatine O O O O
kinase O O O O
( O O O O
CKMM O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
studied O O O O
genetic O O O O
linkage O O O O
between O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
creatine O O O O
kinase O O O O
muscle O O O O
type O O O O
( O O O O
CKMM O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
panel O O O O
of O O O O
65 O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
from O O O O
Canada O O O O
and O O O O
the O O O O
Netherlands O O O O
, O O O O
a O O O O
maximum O O O O
lod O O O O
score O O O O
( O O O O
Zmax O O O O
) O O O O
of O O O O
22 O O O O
. O O O O
    
8 O O O O
at O O O O
a O O O O
recombination O O O O
frequency O O O O
( O O O O
theta O O O O
) O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
03 O O O O
was O O O O
obtained O O O O
. O O O O
    
Tight O O O O
linkage O O O O
was O O O O
also O O O O
demonstrated O O O O
for O O O O
CKMM O O O O
and O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
apolipoprotein O O O O
C2 O O O O
( O O O O
ApoC2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
establishes O O O O
CKMM O O O O
as O O O O
a O O O O
useful O O O O
marker O O O O
for O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
    
Color B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vision O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
relationship O O O O
between O O O O
abnormal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
color O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vision O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
was O O O O
investigated O O O O
in O O O O
27 O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
31 O O O O
age O O O O
- O O O O
matched O O O O
controls O O O O
by O O O O
using O O O O
the O O O O
Farnsworth O O O O
- O O O O
Munsell O O O O
100 O O O O
Hue O O O O
test O O O O
. O O O O
    
Twelve O O O O
( O O O O
44 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
27 O O O O
patients O O O O
showed O O O O
test O O O O
scores O O O O
significantly O O O O
above O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
The O O O O
axes O O O O
of O O O O
bipolarity O O O O
determined O O O O
by O O O O
the O O O O
testing O O O O
differed O O O O
widely O O O O
between O O O O
the O O O O
patients O O O O
with O O O O
abnormal O O O O
scores O O O O
, O O O O
compatible O O O O
with O O O O
the O O O O
notion O O O O
that O O O O
different O O O O
alterations O O O O
in O O O O
visual O O O O
pigment O O O O
genes O O O O
occur O O O O
in O O O O
different O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kindreds O O O O
. O O O O
    
These O O O O
observations O O O O
confirm O O O O
our O O O O
earlier O O O O
impression O O O O
that O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
abnormal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
color O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vision O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
increased O O O O
in O O O O
these O O O O
kindreds O O O O
, O O O O
and O O O O
it O O O O
supports O O O O
our O O O O
contentions O O O O
that O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
and O O O O
its O O O O
companion O O O O
, O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
are O O O O
very O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
visual O O O O
pigment O O O O
loci O O O O
at O O O O
Xq28 O O O O
and O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
this O O O O
proximity O O O O
might O O O O
provide O O O O
the O O O O
opportunity O O O O
to O O O O
observe O O O O
contiguous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
a O O O O
female O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patient O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
female O O O O
patient O O O O
with O O O O
the O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
recessive O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
hypoxanthine B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phosphoribosyltransferase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
[ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
HPRT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
] O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Cytogenetic O O O O
and O O O O
carrier O O O O
studies O O O O
revealed O O O O
structurally O O O O
normal O O O O
chromosomes O O O O
for O O O O
this O O O O
patient O O O O
and O O O O
her O O O O
parents O O O O
and O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
this O O O O
mutation O O O O
arose O O O O
through O O O O
a O O O O
de O O O O
novo O O O O
gametic O O O O
event O O O O
. O O O O
    
Comparison O O O O
of O O O O
this O O O O
patients O O O O
DNA O O O O
with O O O O
the O O O O
DNA O O O O
of O O O O
her O O O O
parents O O O O
revealed O O O O
that O O O O
a O O O O
microdeletion O O O O
, O O O O
which O O O O
occurred O O O O
within O O O O
a O O O O
maternal O O O O
gamete O O O O
and O O O O
involved O O O O
the O O O O
entire O O O O
HPRT O O O O
gene O O O O
, O O O O
was O O O O
partially O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
disease O O O O
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
Somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
, O O O O
generated O O O O
to O O O O
separate O O O O
maternal O O O O
and O O O O
paternal O O O O
X O O O O
chromosomes O O O O
, O O O O
showed O O O O
that O O O O
expression O O O O
of O O O O
two O O O O
additional O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
enzymes O O O O
, O O O O
phosphoglycerate O O O O
kinase O O O O
and O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
, O O O O
were O O O O
expressed O O O O
only O O O O
in O O O O
cells O O O O
that O O O O
contained O O O O
the O O O O
maternal O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
functionally O O O O
inactive O O O O
paternal O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
comparison O O O O
of O O O O
methylation O O O O
patterns O O O O
within O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
HPRT O O O O
gene O O O O
known O O O O
to O O O O
be O O O O
important O O O O
in O O O O
gene O O O O
regulation O O O O
revealed O O O O
differences O O O O
between O O O O
DNA O O O O
from O O O O
the O O O O
father O O O O
and O O O O
the O O O O
patient O O O O
, O O O O
in O O O O
keeping O O O O
with O O O O
an O O O O
active O O O O
HPRT O O O O
locus O O O O
in O O O O
the O O O O
father O O O O
and O O O O
an O O O O
inactive O O O O
HPRT O O O O
locus O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
Together O O O O
these O O O O
data O O O O
indicate O O O O
that O O O O
nonrandom O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
cytogenetically O O O O
normal O O O O
paternal O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
and O O O O
a O O O O
microdeletion O O O O
of O O O O
the O O O O
HPRT O O O O
gene O O O O
on O O O O
an O O O O
active O O O O
maternal O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
were O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
HPRT O O O O
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurologic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
myelin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
a O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
The O O O O
nosology O O O O
of O O O O
the O O O O
inborn B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
errors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
myelin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
been O O O O
stymied O O O O
by O O O O
the O O O O
lack O O O O
of O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Historically O O O O
, O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
encompassed O O O O
a O O O O
host O O O O
of O O O O
neurologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
present O O O O
with O O O O
a O O O O
deficit B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
myelin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
membrane O O O O
elaborated O O O O
by O O O O
glial O O O O
cells O O O O
that O O O O
encircles O O O O
and O O O O
successively O O O O
enwraps O O O O
axons O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
here O O O O
a O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pedigree O O O O
of O O O O
the O O O O
classical O O O O
type O O O O
, O O O O
with O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
inheritance O O O O
, O O O O
a O O O O
typical O O O O
clinical O O O O
progression O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
pathologic O O O O
loss O O O O
of O O O O
myelinating O O O O
cells O O O O
and O O O O
myelin O O O O
in O O O O
the O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
. O O O O
    
To O O O O
discriminate O O O O
variants O O O O
of O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
set O O O O
of O O O O
oligonucleotide O O O O
primers O O O O
was O O O O
constructed O O O O
to O O O O
polymerase O O O O
- O O O O
chain O O O O
- O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
amplify O O O O
and O O O O
sequence O O O O
the O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
, O O O O
a O O O O
structural O O O O
protein O O O O
that O O O O
comprises O O O O
half O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
of O O O O
the O O O O
myelin O O O O
sheath O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
in O O O O
one O O O O
of O O O O
two O O O O
affected O O O O
males O O O O
and O O O O
the O O O O
carrier O O O O
mother O O O O
of O O O O
this O O O O
family O O O O
exhibited O O O O
a O O O O
single O O O O
base O O O O
difference O O O O
in O O O O
the O O O O
more O O O O
than O O O O
2 O O O O
kb O O O O
of O O O O
the O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
sequenced O O O O
, O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
T O O O O
transition O O O O
that O O O O
would O O O O
create O O O O
a O O O O
serine O O O O
substitution O O O O
for O O O O
proline O O O O
at O O O O
the O O O O
carboxy O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
delineate O O O O
the O O O O
clinical O O O O
features O O O O
of O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
define O O O O
the O O O O
possible O O O O
molecular O O O O
pathology O O O O
of O O O O
this O O O O
dysmyelinating B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
address O O O O
the O O O O
molecular O O O O
classification O O O O
of O O O O
inborn B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
errors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
myelin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Patients O O O O
with O O O O
the O O O O
classical O O O O
form O O O O
( O O O O
type O O O O
I O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
more O O O O
severely O O O O
affected O O O O
, O O O O
connatal O O O O
variant O O O O
of O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
would O O O O
be O O O O
predicted O O O O
to O O O O
display O O O O
mutation O O O O
at O O O O
the O O O O
PLP O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
variants O O O O
( O O O O
types O O O O
III O O O O
- O O O O
VI O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
have O O O O
sometimes O O O O
been O O O O
categorized O O O O
as O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
may O O O O
represent O O O O
mutations O O O O
in O O O O
genes O O O O
encoding O O O O
other O O O O
structural O O O O
myelin O O O O
proteins O O O O
or O O O O
proteins O O O O
critical O O O O
to O O O O
myelination O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
human O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
analysis O O O O
of O O O O
platelet O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
mRNA O O O O
. O O O O
    
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
vWD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
bleeding O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
humans O O O O
, O O O O
can O O O O
result O O O O
from O O O O
either O O O O
a O O O O
quantitative O O O O
or O O O O
a O O O O
qualitative O O O O
defect O O O O
in O O O O
the O O O O
adhesive O O O O
glycoprotein O O O O
, O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
( O O O O
vWF O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
studies O O O O
of O O O O
vWD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
been O O O O
limited O O O O
by O O O O
the O O O O
large O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
vWF O O O O
gene O O O O
and O O O O
difficulty O O O O
in O O O O
obtaining O O O O
the O O O O
vWF O O O O
mRNA O O O O
from O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
By O O O O
use O O O O
of O O O O
an O O O O
adaptation O O O O
of O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
, O O O O
vWF O O O O
mRNA O O O O
was O O O O
amplified O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
from O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
platelets O O O O
. O O O O
    
A O O O O
silent O O O O
vWF O O O O
allele O O O O
was O O O O
identified O O O O
, O O O O
resulting O O O O
from O O O O
a O O O O
cis O O O O
defect O O O O
in O O O O
vWF O O O O
mRNA O O O O
transcription O O O O
or O O O O
processing O O O O
. O O O O
    
In O O O O
two O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IIA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vWD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
two O O O O
different O O O O
but O O O O
adjacent O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
, O O O O
the O O O O
locations O O O O
of O O O O
which O O O O
may O O O O
identify O O O O
an O O O O
important O O O O
vWF O O O O
functional O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
Expression O O O O
in O O O O
heterologous O O O O
cells O O O O
of O O O O
recombinant O O O O
vWF O O O O
containing O O O O
one O O O O
of O O O O
these O O O O
latter O O O O
mutations O O O O
reproduced O O O O
the O O O O
characteristic O O O O
structural O O O O
abnormality O O O O
seen O O O O
in O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IIA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vWD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
plasma O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seventh O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
recurrent O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
an O O O O
11 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
girl O O O O
suffering O O O O
from O O O O
recurrent B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
a O O O O
complete O O O O
absence B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seventh O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C7 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Diagnosis O O O O
was O O O O
established O O O O
by O O O O
haemolytic O O O O
titration O O O O
and O O O O
western O O O O
blotting O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patients O O O O
serum O O O O
lacked O O O O
the O O O O
85 O O O O
kDa O O O O
C7 O O O O
chain O O O O
. O O O O
    
Haemolytic O O O O
activity O O O O
of O O O O
serum O O O O
was O O O O
reconstituted O O O O
with O O O O
either O O O O
pooled O O O O
normal O O O O
human O O O O
serum O O O O
or O O O O
with O O O O
purified O O O O
C7 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
relatives O O O O
( O O O O
parents O O O O
and O O O O
one O O O O
sister O O O O
) O O O O
had O O O O
half O O O O
- O O O O
normal O O O O
levels O O O O
of O O O O
both O O O O
immunochemically O O O O
and O O O O
functionally O O O O
determined O O O O
C7 O O O O
, O O O O
indicating O O O O
a O O O O
heterozygous O O O O
state O O O O
for O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Translocation O O O O
t O O O O
( O O O O
5 O O O O
; O O O O
11 O O O O
) O O O O
( O O O O
q13 O O O O
. O O O O
1 O O O O
; O O O O
p13 O O O O
) O O O O
associated O O O O
with O O O O
familial O O O O
isolated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
aniridia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
father O O O O
and O O O O
daughter O O O O
with O O O O
isolated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
aniridia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
observed O O O O
to O O O O
have O O O O
an O O O O
apparently O O O O
balanced O O O O
, O O O O
reciprocal O O O O
translocation O O O O
involving O O O O
chromosomes O O O O
5 O O O O
and O O O O
11 O O O O
[ O O O O
t O O O O
( O O O O
5 O O O O
; O O O O
11 O O O O
) O O O O
( O O O O
q13 O O O O
. O O O O
1 O O O O
; O O O O
p13 O O O O
) O O O O
] O O O O
. O O O O
    
No O O O O
other O O O O
clinical O O O O
characteristics O O O O
often O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
deletion O O O O
of O O O O
11p13 O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
. O O O O
    
This O O O O
finding O O O O
, O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
3 O O O O
other O O O O
instances O O O O
of O O O O
single O O O O
breaks O O O O
at O O O O
11p13 O O O O
and O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
supports O O O O
the O O O O
assignment O O O O
of O O O O
AN2 O O O O
to O O O O
11p13 O O O O
. O O O O
    
Homozygous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypobetalipoproteinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
a O O O O
disease O O O O
distinct O O O O
from O O O O
abetalipoproproteinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
at O O O O
the O O O O
molecular O O O O
level O O O O
. O O O O
    
apoB O O O O
DNA O O O O
, O O O O
RNA O O O O
, O O O O
and O O O O
protein O O O O
from O O O O
two O O O O
patients O O O O
with O O O O
homozygous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypobetalipoproteinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HBL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
were O O O O
evaluated O O O O
and O O O O
compared O O O O
with O O O O
normal O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
with O O O O
10 O O O O
different O O O O
cDNA O O O O
probes O O O O
revealed O O O O
a O O O O
normal O O O O
gene O O O O
without O O O O
major O O O O
insertions O O O O
, O O O O
deletions O O O O
, O O O O
or O O O O
rearrangements O O O O
. O O O O
    
Northern O O O O
and O O O O
slot O O O O
blot O O O O
analyses O O O O
of O O O O
total O O O O
liver O O O O
mRNA O O O O
from O O O O
HBL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
documented O O O O
a O O O O
normal O O O O
size O O O O
apoB O O O O
mRNA O O O O
that O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
greatly O O O O
reduced O O O O
quantities O O O O
. O O O O
    
ApoB O O O O
protein O O O O
was O O O O
detected O O O O
within O O O O
HBL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hepatocytes O O O O
utilizing O O O O
immunohistochemical O O O O
techniques O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
it O O O O
was O O O O
markedly O O O O
reduced O O O O
in O O O O
quantity O O O O
when O O O O
compared O O O O
with O O O O
control O O O O
samples O O O O
. O O O O
    
No O O O O
apoB O O O O
was O O O O
detectable O O O O
in O O O O
the O O O O
plasma O O O O
of O O O O
HBL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
individuals O O O O
with O O O O
an O O O O
ELISA O O O O
assay O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
are O O O O
most O O O O
consistent O O O O
with O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
portion O O O O
of O O O O
the O O O O
apoB O O O O
gene O O O O
in O O O O
HBL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
leading O O O O
to O O O O
an O O O O
abnormal O O O O
apoB O O O O
protein O O O O
and O O O O
apoB O O O O
mRNA O O O O
instability O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
are O O O O
distinct O O O O
from O O O O
those O O O O
previously O O O O
noted O O O O
in O O O O
abetalipoproteinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
which O O O O
was O O O O
characterized O O O O
by O O O O
an O O O O
elevated O O O O
level O O O O
of O O O O
hepatic O O O O
apoB O O O O
mRNA O O O O
and O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
intracellular O O O O
hepatic O O O O
apoB O O O O
protein O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Spontaneous O O O O
reversion O O O O
of O O O O
novel O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutation O O O O
by O O O O
HPRT O O O O
gene O O O O
rearrangement O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
an O O O O
unusual O O O O
patient O O O O
with O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
suggested O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
is O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
partial O O O O
HPRT O O O O
gene O O O O
duplication O O O O
. O O O O
    
We O O O O
now O O O O
report O O O O
the O O O O
cloning O O O O
and O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
HPRT O O O O
cDNA O O O O
which O O O O
shows O O O O
the O O O O
precise O O O O
duplication O O O O
of O O O O
exons O O O O
2 O O O O
and O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
is O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
an O O O O
internal O O O O
duplication O O O O
of O O O O
16 O O O O
- O O O O
20 O O O O
kilobases O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
gene O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
duplication O O O O
was O O O O
not O O O O
generated O O O O
by O O O O
a O O O O
single O O O O
unequal O O O O
crossing O O O O
- O O O O
over O O O O
event O O O O
between O O O O
two O O O O
normal O O O O
HPRT O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
Growth O O O O
of O O O O
Epstein B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Barr O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
virus O O O O
- O O O O
transformed O O O O
lymphoblasts O O O O
from O O O O
this O O O O
patient O O O O
in O O O O
selective O O O O
medium O O O O
has O O O O
permitted O O O O
isolation O O O O
of O O O O
spontaneous O O O O
HPRT O O O O
+ O O O O
revertants O O O O
of O O O O
this O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
reversion O O O O
event O O O O
involves O O O O
a O O O O
second O O O O
major O O O O
HPRT O O O O
gene O O O O
rearrangement O O O O
where O O O O
most O O O O
or O O O O
all O O O O
of O O O O
the O O O O
duplicated O O O O
portion O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
gene O O O O
is O O O O
deleted O O O O
. O O O O
    
The O O O O
original O O O O
mutation O O O O
therefore O O O O
has O O O O
the O O O O
potential O O O O
for O O O O
spontaneous O O O O
somatic O O O O
reversion O O O O
. O O O O
    
This O O O O
may O O O O
explain O O O O
the O O O O
relatively O O O O
mild O O O O
symptoms O O O O
of O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
exhibited O O O O
by O O O O
this O O O O
patient O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Complex B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
glycerol O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kinase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
molecular O O O O
- O O O O
genetic O O O O
, O O O O
cytogenetic O O O O
, O O O O
and O O O O
clinical O O O O
studies O O O O
of O O O O
five O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
male O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
with O O O O
complex B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
glycerol O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kinase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CGKD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
their O O O O
relatives O O O O
were O O O O
studied O O O O
clinically O O O O
, O O O O
cytogenetically O O O O
, O O O O
and O O O O
molecular O O O O
- O O O O
genetically O O O O
. O O O O
    
All O O O O
patients O O O O
had O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
muscle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
weakness O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adrenal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
glycerol B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
High O O O O
- O O O O
resolution O O O O
GTG O O O O
- O O O O
banded O O O O
chromosomes O O O O
showed O O O O
a O O O O
microdeletion O O O O
in O O O O
the O O O O
Xp21 O O O O
region O O O O
in O O O O
all O O O O
four O O O O
patients O O O O
examined O O O O
and O O O O
in O O O O
all O O O O
five O O O O
mothers O O O O
. O O O O
    
Southern O O O O
hybridizations O O O O
, O O O O
after O O O O
digestions O O O O
by O O O O
restriction O O O O
endonucleases O O O O
, O O O O
with O O O O
various O O O O
cloned O O O O
DNAs O O O O
( O O O O
D2 O O O O
, O O O O
99 O O O O
- O O O O
6 O O O O
, O O O O
B24 O O O O
, O O O O
C7 O O O O
, O O O O
L1 O O O O
- O O O O
4 O O O O
, O O O O
cDMD13 O O O O
- O O O O
14 O O O O
, O O O O
J66 O O O O
- O O O O
HI O O O O
, O O O O
P20 O O O O
, O O O O
J O O O O
- O O O O
Bir O O O O
, O O O O
ERT87 O O O O
- O O O O
30 O O O O
, O O O O
ERT87 O O O O
- O O O O
15 O O O O
, O O O O
ERT87 O O O O
- O O O O
8 O O O O
, O O O O
ERT87 O O O O
- O O O O
1 O O O O
, O O O O
XJ O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
1 O O O O
, O O O O
754 O O O O
, O O O O
cx5 O O O O
. O O O O
7 O O O O
, O O O O
and O O O O
OTC O O O O
- O O O O
1 O O O O
) O O O O
that O O O O
are O O O O
located O O O O
around O O O O
Xp21 O O O O
also O O O O
showed O O O O
a O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
genome O O O O
of O O O O
all O O O O
patients O O O O
and O O O O
mothers O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
deletion O O O O
differed O O O O
in O O O O
size O O O O
among O O O O
patients O O O O
, O O O O
a O O O O
segment O O O O
commonly O O O O
absent O O O O
was O O O O
located O O O O
between O O O O
the O O O O
genomic O O O O
sequences O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
L1 O O O O
- O O O O
4 O O O O
and O O O O
cDMD13 O O O O
- O O O O
14 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
finding O O O O
indicated O O O O
that O O O O
the O O O O
gene O O O O
coding O O O O
for O O O O
glycerol O O O O
kinase O O O O
( O O O O
GK O O O O
) O O O O
is O O O O
located O O O O
within O O O O
this O O O O
segment O O O O
. O O O O
    
A O O O O
comparison O O O O
of O O O O
the O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
of O O O O
the O O O O
present O O O O
five O O O O
patients O O O O
and O O O O
reported O O O O
CGKD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
patients O O O O
with O O O O
DNA O O O O
deletion O O O O
suggests O O O O
the O O O O
existence O O O O
of O O O O
a O O O O
certain O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
gonadotropin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
result O O O O
of O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
and O O O O
results O O O O
of O O O O
previous O O O O
studies O O O O
suggest O O O O
that O O O O
genes O O O O
for O O O O
ornithine O O O O
transcarbamylase O O O O
( O O O O
OTC O O O O
) O O O O
, O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
GK O O O O
and O O O O
putative O O O O
genes O O O O
responsible O O O O
for O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adrenal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AHC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
GTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
arranged O O O O
from O O O O
telomere O O O O
to O O O O
centromere O O O O
as O O O O
pter O O O O
- O O O O
- O O O O
GTD O O O O
- O O O O
- O O O O
AHC O O O O
- O O O O
- O O O O
GK O O O O
- O O O O
- O O O O
DMD O O O O
- O O O O
- O O O O
OTC O O O O
- O O O O
- O O O O
cen O O O O
    
Genetically O O O O
determined O O O O
low O O O O
C4 O O O O
: O O O O
a O O O O
predisposing O O O O
factor O O O O
to O O O O
autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chronic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
active O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Of O O O O
26 O O O O
patients O O O O
with O O O O
autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chronic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
active O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CAH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
starting O O O O
in O O O O
childhood O O O O
18 O O O O
( O O O O
69 O O O O
% O O O O
) O O O O
had O O O O
low O O O O
C4 O O O O
and O O O O
5 O O O O
( O O O O
19 O O O O
% O O O O
) O O O O
had O O O O
low O O O O
C3 O O O O
serum O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
Impaired O O O O
hepatic O O O O
synthesis O O O O
and O O O O
immune O O O O
- O O O O
consumption O O O O
were O O O O
unlikely O O O O
since O O O O
transferrin O O O O
levels O O O O
were O O O O
normal O O O O
in O O O O
all O O O O
patients O O O O
, O O O O
albumin O O O O
levels O O O O
were O O O O
persistently O O O O
low O O O O
in O O O O
only O O O O
3 O O O O
, O O O O
and O O O O
only O O O O
3 O O O O
had O O O O
raised O O O O
levels O O O O
of O O O O
activation O O O O
fragment O O O O
C3d O O O O
. O O O O
    
C4d O O O O
was O O O O
normal O O O O
in O O O O
all O O O O
patients O O O O
studied O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
families O O O O
of O O O O
12 O O O O
probands O O O O
with O O O O
low O O O O
C4 O O O O
, O O O O
7 O O O O
parents O O O O
had O O O O
low O O O O
C4 O O O O
and O O O O
2 O O O O
had O O O O
levels O O O O
which O O O O
were O O O O
at O O O O
the O O O O
lower O O O O
limit O O O O
of O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
of O O O O
10 O O O O
siblings O O O O
from O O O O
5 O O O O
families O O O O
had O O O O
low O O O O
C4 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
low O O O O
C4 O O O O
levels O O O O
in O O O O
CAH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
genetically O O O O
determined O O O O
. O O O O
    
C4 O O O O
phenotyping O O O O
in O O O O
20 O O O O
patients O O O O
and O O O O
in O O O O
26 O O O O
parents O O O O
showed O O O O
that O O O O
90 O O O O
% O O O O
and O O O O
81 O O O O
% O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
had O O O O
 O O O O
allotypes O O O O
at O O O O
either O O O O
the O O O O
C4A O O O O
or O O O O
C4B O O O O
locus O O O O
compared O O O O
with O O O O
59 O O O O
% O O O O
in O O O O
controls O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
defective O O O O
expression O O O O
of O O O O
structural O O O O
genes O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
the O O O O
observed O O O O
C4 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
An O O O O
amino O O O O
- O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
involved O O O O
in O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
in O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
with O O O O
DNA O O O O
haplotype O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
Phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genetic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenylalanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PAH O O O O
, O O O O
phenylalanine O O O O
4 O O O O
- O O O O
monooxygenase O O O O
, O O O O
EC O O O O
1 O O O O
. O O O O
14 O O O O
. O O O O
16 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
common O O O O
inborn B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
error O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
amino O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
caucasian O O O O
populations O O O O
and O O O O
approximately O O O O
1 O O O O
in O O O O
50 O O O O
individuals O O O O
are O O O O
carriers O O O O
of O O O O
a O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
allele O O O O
. O O O O
    
To O O O O
define O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
characterized O O O O
twelve O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
- O O O O
length O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
RFLP O O O O
) O O O O
haplotypes O O O O
of O O O O
the O O O O
PAH O O O O
locus O O O O
in O O O O
the O O O O
northern O O O O
European O O O O
population O O O O
and O O O O
observed O O O O
that O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
in O O O O
this O O O O
population O O O O
are O O O O
confined O O O O
to O O O O
four O O O O
common O O O O
RFLP O O O O
haplotypes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
recently O O O O
reported O O O O
a O O O O
splicing O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
that O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
RFLP O O O O
haplotype O O O O
3 O O O O
which O O O O
is O O O O
present O O O O
at O O O O
about O O O O
40 O O O O
% O O O O
of O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
We O O O O
now O O O O
report O O O O
the O O O O
molecular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
RFLP O O O O
haplotype O O O O
2 O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
This O O O O
defect O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
T O O O O
transition O O O O
in O O O O
exon O O O O
12 O O O O
resulting O O O O
in O O O O
an O O O O
amino O O O O
- O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
( O O O O
Arg O O O O
to O O O O
Trp O O O O
) O O O O
at O O O O
residue O O O O
408 O O O O
of O O O O
PAH O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
hybridization O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
point O O O O
mutation O O O O
using O O O O
a O O O O
specific O O O O
oligonucleotide O O O O
probe O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
this O O O O
mutation O O O O
is O O O O
also O O O O
in O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
with O O O O
RFLP O O O O
haplotype O O O O
2 O O O O
alleles O O O O
that O O O O
make O O O O
up O O O O
about O O O O
20 O O O O
% O O O O
of O O O O
mutant O O O O
PAH O O O O
genes O O O O
    
Choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
: O O O O
close O O O O
linkage O O O O
to O O O O
DXYS1 O O O O
and O O O O
DXYS12 O O O O
demonstrated O O O O
by O O O O
segregation O O O O
analysis O O O O
and O O O O
historical O O O O
- O O O O
genealogical O O O O
evidence O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
studies O O O O
using O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphisms O O O O
were O O O O
conducted O O O O
in O O O O
the O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
designated O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
for O O O O
Progressive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Tapeto O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Choroidal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Previously O O O O
demonstrated O O O O
close O O O O
linkage O O O O
with O O O O
locus O O O O
DXYS1 O O O O
was O O O O
confirmed O O O O
( O O O O
lod O O O O
11 O O O O
. O O O O
44 O O O O
at O O O O
0 O O O O
recombination O O O O
distance O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
locus O O O O
DXYS12 O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
closely O O O O
linked O O O O
with O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
lod O O O O
3 O O O O
. O O O O
31 O O O O
at O O O O
0 O O O O
recombination O O O O
distance O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
disease O O O O
mainly O O O O
occurs O O O O
in O O O O
three O O O O
large O O O O
kindreds O O O O
in O O O O
remote O O O O
Northern O O O O
Finland O O O O
. O O O O
    
While O O O O
formal O O O O
genealogical O O O O
proof O O O O
is O O O O
lacking O O O O
, O O O O
all O O O O
presently O O O O
living O O O O
( O O O O
more O O O O
than O O O O
80 O O O O
affected O O O O
males O O O O
and O O O O
120 O O O O
carrier O O O O
females O O O O
) O O O O
probably O O O O
originate O O O O
from O O O O
a O O O O
common O O O O
founder O O O O
couple O O O O
born O O O O
in O O O O
1644 O O O O
and O O O O
1646 O O O O
, O O O O
twelve O O O O
generations O O O O
ago O O O O
. O O O O
    
All O O O O
36 O O O O
patients O O O O
and O O O O
48 O O O O
carriers O O O O
tested O O O O
from O O O O
the O O O O
three O O O O
kindreds O O O O
had O O O O
the O O O O
same O O O O
haplotype O O O O
( O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
DXYS1 O O O O
, O O O O
11kb O O O O
/ O O O O
DXYS12 O O O O
, O O O O
1 O O O O
. O O O O
6kb O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Given O O O O
that O O O O
at O O O O
least O O O O
105 O O O O
female O O O O
meioses O O O O
transmitting O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
occurred O O O O
since O O O O
1650 O O O O
in O O O O
these O O O O
kindreds O O O O
, O O O O
extremely O O O O
close O O O O
linkage O O O O
between O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
DXYS1 O O O O
and O O O O
DXYS12 O O O O
is O O O O
suggested O O O O
. O O O O
    
The O O O O
above O O O O
haplotype O O O O
is O O O O
a O O O O
very O O O O
useful O O O O
diagnostic O O O O
tool O O O O
in O O O O
these O O O O
TCD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
suggest O O O O
that O O O O
our O O O O
historical O O O O
- O O O O
genealogical O O O O
approach O O O O
to O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
may O O O O
be O O O O
possible O O O O
elsewhere O O O O
in O O O O
similar O O O O
isolated O O O O
populations O O O O
    
Von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
maps O O O O
to O O O O
the O O O O
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
3 O O O O
associated O O O O
with O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
inherited O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
various O O O O
forms O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
including O O O O
hemangioblastomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
the O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
, O O O O
phaeochromocytomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
malignancies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
constitute O O O O
a O O O O
particularly O O O O
frequent O O O O
cause O O O O
of O O O O
death O O O O
in O O O O
this O O O O
disorder O O O O
, O O O O
occurring O O O O
as O O O O
bilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
multifocal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
presenting O O O O
at O O O O
an O O O O
earlier O O O O
age O O O O
than O O O O
in O O O O
sporadic O O O O
, O O O O
non O O O O
- O O O O
familial O O O O
cases O O O O
of O O O O
this O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
that O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
is O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
locus O O O O
encoding O O O O
the O O O O
human O O O O
homologoue O O O O
of O O O O
the O O O O
RAF1 O O O O
oncogene O O O O
, O O O O
which O O O O
maps O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
3p25 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
4 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Crossovers O O O O
with O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
defect O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
is O O O O
not O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
RAF1 O O O O
gene O O O O
itself O O O O
. O O O O
    
An O O O O
alternative O O O O
or O O O O
prior O O O O
event O O O O
to O O O O
oncogene O O O O
activation O O O O
in O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
formation O O O O
may O O O O
be O O O O
the O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
a O O O O
putative O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
which O O O O
can O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
both O O O O
the O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sporadic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
forms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
previously O O O O
been O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
regions O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
3p O O O O
( O O O O
refs O O O O
5 O O O O
, O O O O
6 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Consequently O O O O
, O O O O
sporadic O O O O
and O O O O
VHL O O O O
- O O O O
associated O O O O
forms O O O O
of O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
might O O O O
both O O O O
result O O O O
from O O O O
alterations O O O O
causing O O O O
loss O O O O
of O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
on O O O O
this O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Tightly O O O O
linked O O O O
flanking O O O O
markers O O O O
for O O O O
the O O O O
Lowe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
oculocerebrorenal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
with O O O O
application O O O O
to O O O O
carrier O O O O
assessment O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Lowe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
oculocerebrorenal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
OCRL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
congenital O O O O
cataract B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
defective B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tubular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
function O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
map O O O O
assignment O O O O
of O O O O
OCRL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O O O O
Xq24 O O O O
- O O O O
q26 O O O O
has O O O O
been O O O O
made O O O O
previously O O O O
by O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
with O O O O
DXS42 O O O O
at O O O O
Xq24 O O O O
- O O O O
q26 O O O O
( O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
, O O O O
z O O O O
= O O O O
5 O O O O
. O O O O
09 O O O O
) O O O O
and O O O O
with O O O O
DXS10 O O O O
at O O O O
Xq26 O O O O
( O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
, O O O O
z O O O O
= O O O O
6 O O O O
. O O O O
45 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
additional O O O O
families O O O O
were O O O O
studied O O O O
and O O O O
three O O O O
additional O O O O
polymorphisms O O O O
were O O O O
identified O O O O
at O O O O
DXS42 O O O O
by O O O O
using O O O O
a O O O O
35 O O O O
- O O O O
kb O O O O
sequence O O O O
isolated O O O O
with O O O O
the O O O O
probe O O O O
detecting O O O O
the O O O O
original O O O O
polymorphism O O O O
at O O O O
DXS42 O O O O
. O O O O
    
With O O O O
additional O O O O
OCRL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
made O O O O
informative O O O O
for O O O O
DXS42 O O O O
, O O O O
theta O O O O
remained O O O O
0 O O O O
with O O O O
z O O O O
= O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
63 O O O O
; O O O O
and O O O O
for O O O O
DXS10 O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
03 O O O O
and O O O O
z O O O O
= O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
07 O O O O
. O O O O
    
Evidence O O O O
for O O O O
placing O O O O
OCRL O O O O
at O O O O
Xq25 O O O O
also O O O O
comes O O O O
from O O O O
a O O O O
female O O O O
with O O O O
Lowe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
an O O O O
X O O O O
; O O O O
3 O O O O
translocation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
used O O O O
the O O O O
Xq25 O O O O
breakpoint O O O O
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
position O O O O
of O O O O
OCRL O O O O
relative O O O O
to O O O O
the O O O O
two O O O O
linked O O O O
markers O O O O
. O O O O
    
Each O O O O
derivative O O O O
chromosome O O O O
was O O O O
isolated O O O O
away O O O O
from O O O O
its O O O O
normal O O O O
counterpart O O O O
in O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
. O O O O
    
DXS42 O O O O
was O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
derivative O O O O
chromosome O O O O
X O O O O
containing O O O O
Xpterq25 O O O O
, O O O O
and O O O O
DXS10 O O O O
was O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
derivative O O O O
chromosome O O O O
3 O O O O
containing O O O O
Xq25 O O O O
- O O O O
qter O O O O
. O O O O
    
The O O O O
markers O O O O
DXS10 O O O O
and O O O O
DXS42 O O O O
therefore O O O O
show O O O O
tight O O O O
linkage O O O O
with O O O O
OCRL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
six O O O O
families O O O O
and O O O O
flank O O O O
the O O O O
Xq25 O O O O
breakpoint O O O O
in O O O O
a O O O O
female O O O O
patient O O O O
with O O O O
an O O O O
X O O O O
; O O O O
3 O O O O
translocation O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
analysis O O O O
with O O O O
flanking O O O O
markers O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
assess O O O O
OCRL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carrier O O O O
status O O O O
in O O O O
women O O O O
at O O O O
risk O O O O
. O O O O
    
Results O O O O
, O O O O
when O O O O
compared O O O O
with O O O O
carrier O O O O
determination O O O O
by O O O O
ophthalmologic O O O O
examination O O O O
, O O O O
indicated O O O O
that O O O O
the O O O O
slit O O O O
- O O O O
lamp O O O O
exam O O O O
can O O O O
be O O O O
a O O O O
sensitive O O O O
and O O O O
specific O O O O
method O O O O
of O O O O
carrier O O O O
determination O O O O
in O O O O
many O O O O
cases O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
a O O O O
single O O O O
nucleotide O O O O
change O O O O
in O O O O
the O O O O
hypoxanthine O O O O
- O O O O
guanine O O O O
phosphoribosyltransferase O O O O
gene O O O O
( O O O O
HPRTYale O O O O
) O O O O
responsible O O O O
for O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Complete O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hypoxanthine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
guanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphoribosyltransferase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HPRT O O O O
) O O O O
causes O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Previous O O O O
characterization O O O O
of O O O O
a O O O O
mutant O O O O
form O O O O
of O O O O
HPRT O O O O
, O O O O
HPRTYale O O O O
, O O O O
from O O O O
a O O O O
subject O O O O
with O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
revealed O O O O
normal O O O O
mRNA O O O O
and O O O O
protein O O O O
concentrations O O O O
, O O O O
no O O O O
residual O O O O
catalytic O O O O
activity O O O O
, O O O O
and O O O O
cathodal O O O O
migration O O O O
upon O O O O
PAGE O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
cloned O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
HPRTYale O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
nucleotide O O O O
sequence O O O O
of O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
HPRTYale O O O O
cDNA O O O O
revealed O O O O
a O O O O
single O O O O
nucleotide O O O O
substitution O O O O
compared O O O O
with O O O O
normal O O O O
HPRT O O O O
cDNA O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
C O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
position O O O O
211 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
transversion O O O O
predicts O O O O
substitution O O O O
of O O O O
arginine O O O O
for O O O O
glycine O O O O
at O O O O
amino O O O O
acid O O O O
position O O O O
71 O O O O
, O O O O
explaining O O O O
the O O O O
cathodal O O O O
migration O O O O
of O O O O
HPRTYale O O O O
. O O O O
    
Chou O O O O
- O O O O
Fasman O O O O
secondary O O O O
structure O O O O
analysis O O O O
predicts O O O O
a O O O O
change O O O O
in O O O O
the O O O O
probability O O O O
of O O O O
beta O O O O
- O O O O
turn O O O O
formation O O O O
in O O O O
the O O O O
region O O O O
containing O O O O
the O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Inclusion O O O O
of O O O O
the O O O O
bulky O O O O
arginine O O O O
side O O O O
chain O O O O
in O O O O
place O O O O
of O O O O
glycine O O O O
probably O O O O
disrupts O O O O
protein O O O O
folding O O O O
as O O O O
well O O O O
. O O O O
    
Cloning O O O O
mutant O O O O
forms O O O O
of O O O O
cDNA O O O O
allows O O O O
identification O O O O
of O O O O
specific O O O O
mutations O O O O
, O O O O
provides O O O O
insight O O O O
into O O O O
mutational O O O O
mechanisms O O O O
, O O O O
and O O O O
facilitates O O O O
structure O O O O
- O O O O
function O O O O
analysis O O O O
of O O O O
mutant O O O O
proteins O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
point O O O O
mutations O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
G6PD O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
Sardinia O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
glucose O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
is O O O O
highly O O O O
polymorphic O O O O
; O O O O
more O O O O
than O O O O
300 O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
different O O O O
geographical O O O O
areas O O O O
appears O O O O
to O O O O
have O O O O
arisen O O O O
through O O O O
independent O O O O
mutational O O O O
events O O O O
, O O O O
but O O O O
within O O O O
the O O O O
same O O O O
population O O O O
it O O O O
may O O O O
also O O O O
be O O O O
heterogeneous O O O O
. O O O O
    
One O O O O
example O O O O
is O O O O
the O O O O
island O O O O
of O O O O
Sardinia O O O O
, O O O O
where O O O O
careful O O O O
clinical O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
studies O O O O
have O O O O
identified O O O O
four O O O O
different O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
We O O O O
cloned O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
the O O O O
four O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
from O O O O
Sardinia O O O O
and O O O O
found O O O O
that O O O O
only O O O O
two O O O O
mutations O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
area O O O O
one O O O O
mutation O O O O
is O O O O
the O O O O
cause O O O O
of O O O O
the O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Seattle O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
like O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
milder O O O O
form O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
the O O O O
other O O O O
mutation O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
all O O O O
forms O O O O
of O O O O
very O O O O
severe O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Sardinia O O O O
and O O O O
, O O O O
possibly O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
Mediterranean O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nonspherocytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CNSHA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
amyloidotic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyneuropathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
study O O O O
of O O O O
a O O O O
new O O O O
variant O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
Clinic O O O O
) O O O O
with O O O O
markedly O O O O
acidic O O O O
pH O O O O
optimum O O O O
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
variant O O O O
with O O O O
severe O O O O
erythrocytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
unique O O O O
pH O O O O
optimum O O O O
is O O O O
described O O O O
in O O O O
a O O O O
young O O O O
patient O O O O
with O O O O
chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nonspherocytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CNSHA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
amyloidotic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyneuropathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
present O O O O
in O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
infections O O O O
, O O O O
oxidant O O O O
drugs O O O O
or O O O O
ingestion O O O O
of O O O O
faba O O O O
beans O O O O
. O O O O
    
Residual O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
was O O O O
about O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
% O O O O
and O O O O
63 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
activity O O O O
in O O O O
erythrocytes O O O O
and O O O O
leucocytes O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
A O O O O
molecular O O O O
study O O O O
using O O O O
standard O O O O
methods O O O O
showed O O O O
G6PD O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
to O O O O
have O O O O
normal O O O O
electrophoretic O O O O
mobility O O O O
( O O O O
at O O O O
pH O O O O
7 O O O O
. O O O O
0 O O O O
, O O O O
8 O O O O
. O O O O
0 O O O O
and O O O O
8 O O O O
. O O O O
8 O O O O
) O O O O
, O O O O
normal O O O O
apparent O O O O
affinity O O O O
for O O O O
substrates O O O O
( O O O O
Km O O O O
, O O O O
G6P O O O O
and O O O O
NADP O O O O
) O O O O
and O O O O
a O O O O
slightly O O O O
abnormal O O O O
utilization O O O O
of O O O O
substrate O O O O
analogues O O O O
( O O O O
decreased O O O O
deamino O O O O
- O O O O
NADP O O O O
and O O O O
increased O O O O
2 O O O O
- O O O O
deoxyglucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
utilization O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Heat O O O O
stability O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
markedly O O O O
decreased O O O O
( O O O O
8 O O O O
% O O O O
of O O O O
residual O O O O
activity O O O O
after O O O O
20 O O O O
min O O O O
of O O O O
incubation O O O O
at O O O O
46 O O O O
degrees O O O O
C O O O O
) O O O O
and O O O O
a O O O O
particular O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
this O O O O
enzyme O O O O
was O O O O
a O O O O
biphasic O O O O
pH O O O O
curve O O O O
with O O O O
a O O O O
greatly O O O O
increased O O O O
activity O O O O
at O O O O
low O O O O
pH O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
molecular O O O O
characteristics O O O O
of O O O O
this O O O O
variant O O O O
closely O O O O
resemble O O O O
those O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
Bangkok O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Duarte O O O O
, O O O O
it O O O O
can O O O O
be O O O O
distinguished O O O O
from O O O O
these O O O O
and O O O O
all O O O O
other O O O O
previously O O O O
reported O O O O
variants O O O O
by O O O O
virtue O O O O
of O O O O
its O O O O
unusual O O O O
pH O O O O
curve O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
the O O O O
present O O O O
variant O O O O
has O O O O
been O O O O
designated O O O O
G6PD O O O O
Clinic O O O O
to O O O O
distinguish O O O O
it O O O O
from O O O O
other O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
previously O O O O
described O O O O
    
Molecular O O O O
detection O O O O
of O O O O
chromosomal O O O O
translocations O O O O
that O O O O
disrupt O O O O
the O O O O
putative O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
susceptibility O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
A O O O O
candidate O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
with O O O O
many O O O O
of O O O O
the O O O O
properties O O O O
predicted O O O O
for O O O O
the O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
susceptibility O O O O
( O O O O
RB1 O O O O
) O O O O
locus O O O O
has O O O O
been O O O O
cloned O O O O
( O O O O
S O O O O
. O O O O
H O O O O
. O O O O
Friend O O O O
, O O O O
R O O O O
. O O O O
Bernards O O O O
, O O O O
S O O O O
. O O O O
Rogelj O O O O
, O O O O
R O O O O
. O O O O
A O O O O
. O O O O
Weinberg O O O O
, O O O O
J O O O O
. O O O O
M O O O O
. O O O O
Rapaport O O O O
, O O O O
D O O O O
. O O O O
M O O O O
. O O O O
Albert O O O O
, O O O O
and O O O O
T O O O O
. O O O O
P O O O O
. O O O O
Dryja O O O O
, O O O O
Nature O O O O
[ O O O O
London O O O O
] O O O O
323 O O O O
643 O O O O
- O O O O
645 O O O O
, O O O O
1986 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
large O O O O
size O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
( O O O O
ca O O O O
. O O O O
200 O O O O
kilobases O O O O
[ O O O O
kb O O O O
] O O O O
) O O O O
and O O O O
its O O O O
multiple O O O O
dispersed O O O O
exons O O O O
( O O O O
Wiggs O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
N O O O O
. O O O O
Engl O O O O
. O O O O
J O O O O
. O O O O
Med O O O O
. O O O O
318 O O O O
151 O O O O
- O O O O
157 O O O O
, O O O O
1988 O O O O
) O O O O
complicate O O O O
molecular O O O O
screening O O O O
strategies O O O O
important O O O O
in O O O O
prenatal O O O O
and O O O O
presymptomatic O O O O
diagnosis O O O O
and O O O O
in O O O O
carrier O O O O
detection O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
used O O O O
field O O O O
inversion O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
( O O O O
FIGE O O O O
) O O O O
to O O O O
construct O O O O
a O O O O
restriction O O O O
map O O O O
of O O O O
approximately O O O O
1 O O O O
, O O O O
000 O O O O
kb O O O O
of O O O O
DNA O O O O
surrounding O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
locus O O O O
and O O O O
to O O O O
detect O O O O
the O O O O
translocation O O O O
breakpoints O O O O
in O O O O
three O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
probes O O O O
from O O O O
either O O O O
the O O O O
5 O O O O
or O O O O
3 O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
were O O O O
used O O O O
to O O O O
detect O O O O
a O O O O
250 O O O O
- O O O O
kb O O O O
EagI O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
in O O O O
DNA O O O O
from O O O O
unaffected O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
probes O O O O
identified O O O O
an O O O O
additional O O O O
hybridizing O O O O
fragment O O O O
in O O O O
the O O O O
DNA O O O O
from O O O O
each O O O O
patient O O O O
, O O O O
permitting O O O O
the O O O O
breakpoints O O O O
in O O O O
all O O O O
three O O O O
to O O O O
be O O O O
mapped O O O O
within O O O O
the O O O O
cloned O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
breakpoint O O O O
in O O O O
one O O O O
translocation O O O O
cell O O O O
line O O O O
allowed O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
to O O O O
be O O O O
oriented O O O O
with O O O O
its O O O O
5 O O O O
end O O O O
toward O O O O
the O O O O
centromere O O O O
. O O O O
    
The O O O O
5 O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
also O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
clustering O O O O
of O O O O
sites O O O O
for O O O O
several O O O O
infrequently O O O O
cleaving O O O O
restriction O O O O
enzymes O O O O
, O O O O
indicating O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
an O O O O
HpaII O O O O
tiny O O O O
fragment O O O O
island O O O O
. O O O O
    
The O O O O
detection O O O O
and O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
translocation O O O O
breakpoints O O O O
of O O O O
all O O O O
three O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
to O O O O
within O O O O
the O O O O
putative O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
substantiated O O O O
the O O O O
authenticity O O O O
of O O O O
this O O O O
candidate O O O O
sequence O O O O
and O O O O
demonstrated O O O O
the O O O O
utility O O O O
of O O O O
FIGE O O O O
in O O O O
detecting O O O O
chromosomal O O O O
rearrangements O O O O
affecting O O O O
this O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
Inherited O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
recurrent O O O O
infections O O O O
and O O O O
glomerulonephritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
10 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
Laotian O O O O
boy O O O O
had O O O O
homozygous O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
third O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
recurrent O O O O
bacterial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
beginning O O O O
at O O O O
age O O O O
5 O O O O
months O O O O
. O O O O
    
Cellular O O O O
and O O O O
humoral O O O O
immunity O O O O
were O O O O
normal O O O O
, O O O O
as O O O O
were O O O O
polymorphonuclear O O O O
leukocyte O O O O
chemotaxis O O O O
and O O O O
bactericidal O O O O
activities O O O O
. O O O O
    
Serum O O O O
complement O O O O
- O O O O
mediated O O O O
hemolytic O O O O
, O O O O
chemotactic O O O O
, O O O O
and O O O O
opsonic O O O O
activities O O O O
were O O O O
deficient O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vitro O O O O
addition O O O O
of O O O O
purified O O O O
C3 O O O O
to O O O O
patient O O O O
serum O O O O
restored O O O O
hemolytic O O O O
complement O O O O
to O O O O
normal O O O O
levels O O O O
, O O O O
and O O O O
plasma O O O O
infusion O O O O
during O O O O
each O O O O
of O O O O
four O O O O
episodes O O O O
of O O O O
pneumonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
significantly O O O O
enhanced O O O O
serum O O O O
opsonic O O O O
activity O O O O
for O O O O
as O O O O
long O O O O
as O O O O
36 O O O O
hours O O O O
. O O O O
    
A O O O O
renal O O O O
biopsy O O O O
specimen O O O O
revealed O O O O
mesangiopathic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
glomerulonephritis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
although O O O O
significant O O O O
levels O O O O
of O O O O
circulating O O O O
IgG O O O O
immune O O O O
complexes O O O O
were O O O O
not O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
further O O O O
support O O O O
the O O O O
association O O O O
of O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
immune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complex O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
suggest O O O O
that O O O O
plasma O O O O
infusion O O O O
may O O O O
be O O O O
an O O O O
adjunct O O O O
to O O O O
antibiotic O O O O
therapy O O O O
in O O O O
the O O O O
management O O O O
of O O O O
severe O O O O
pyogenic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
restriction O O O O
fragments O O O O
associated O O O O
with O O O O
alpha O O O O
1 O O O O
- O O O O
antitrypsin O O O O
indicate O O O O
a O O O O
single O O O O
origin O O O O
for O O O O
deficiency O O O O
allele O O O O
PI O O O O
Z O O O O
. O O O O
    
The O O O O
alpha O O O O
1 O O O O
- O O O O
protease O O O O
inhibitor O O O O
, O O O O
or O O O O
alpha O O O O
- O O O O
antitrypsin O O O O
( O O O O
AAT O O O O
) O O O O
, O O O O
a O O O O
major O O O O
plasma O O O O
inhibitor O O O O
of O O O O
leukocyte O O O O
elastase O O O O
and O O O O
bacterial O O O O
proteases O O O O
, O O O O
is O O O O
encoded O O O O
at O O O O
the O O O O
PI O O O O
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
14 O O O O
( O O O O
14q24 O O O O
. O O O O
3 O O O O
- O O O O
q32 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
AAT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
individuals O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
PI O O O O
Z O O O O
allele O O O O
occurs O O O O
in O O O O
about O O O O
1 O O O O
in O O O O
2 O O O O
, O O O O
000 O O O O
- O O O O
8 O O O O
, O O O O
000 O O O O
caucasians O O O O
and O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
early O O O O
adult O O O O
onset O O O O
emphysema B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
liver B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
childhood O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
now O O O O
used O O O O
DNA O O O O
polymorphisms O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
AAT O O O O
gene O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
origin O O O O
of O O O O
the O O O O
PI O O O O
Z O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
two O O O O
genomic O O O O
probes O O O O
extending O O O O
into O O O O
the O O O O
5 O O O O
and O O O O
3 O O O O
flanking O O O O
regions O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
identified O O O O
eight O O O O
polymorphic O O O O
restriction O O O O
sites O O O O
. O O O O
    
Extensive O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
occurs O O O O
throughout O O O O
the O O O O
probed O O O O
region O O O O
with O O O O
the O O O O
PI O O O O
Z O O O O
allele O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
with O O O O
normal O O O O
PI O O O O
M O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Z O O O O
allele O O O O
occurs O O O O
mainly O O O O
with O O O O
one O O O O
haplotype O O O O
, O O O O
indicating O O O O
a O O O O
single O O O O
, O O O O
relatively O O O O
recent O O O O
, O O O O
origin O O O O
in O O O O
caucasians O O O O
    
Segregation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
a O O O O
marker O O O O
localised O O O O
Xp21 O O O O
. O O O O
2 O O O O
- O O O O
Xp21 O O O O
. O O O O
3 O O O O
in O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Becker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
A O O O O
DNA O O O O
marker O O O O
C7 O O O O
, O O O O
localised O O O O
Xp21 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
- O O O O
Xp21 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
studied O O O O
in O O O O
kindreds O O O O
segregating O O O O
for O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
four O O O O
crossovers O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
38 O O O O
informative O O O O
meioses O O O O
between O O O O
C7 O O O O
and O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
( O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
12 O O O O
, O O O O
z O O O O
max O O O O
= O O O O
+ O O O O
2 O O O O
. O O O O
72 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
no O O O O
recombinants O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
16 O O O O
informative O O O O
meioses O O O O
studied O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
localisation O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
in O O O O
these O O O O
disorders O O O O
being O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
region O O O O
of O O O O
Xp21 O O O O
. O O O O
    
Studies O O O O
in O O O O
families O O O O
also O O O O
segregating O O O O
for O O O O
the O O O O
DNA O O O O
marker O O O O
754 O O O O
support O O O O
the O O O O
previously O O O O
reported O O O O
physical O O O O
order O O O O
of O O O O
these O O O O
loci O O O O
as O O O O
X O O O O
centromere O O O O
- O O O O
754 O O O O
- O O O O
DMD O O O O
- O O O O
BMD O O O O
- O O O O
C7 O O O O
- O O O O
X O O O O
telomere O O O O
. O O O O
    
A O O O O
recombination O O O O
fraction O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
11 O O O O
( O O O O
z O O O O
max O O O O
= O O O O
+ O O O O
5 O O O O
. O O O O
58 O O O O
) O O O O
was O O O O
found O O O O
between O O O O
DMD O O O O
- O O O O
754 O O O O
by O O O O
combining O O O O
our O O O O
previously O O O O
published O O O O
data O O O O
with O O O O
the O O O O
data O O O O
presented O O O O
here O O O O
. O O O O
    
C7 O O O O
and O O O O
754 O O O O
thus O O O O
provide O O O O
good O O O O
bridging O O O O
markers O O O O
for O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
    
Isolation O O O O
of O O O O
molecular O O O O
probes O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
instability O O O O
in O O O O
the O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Flow O O O O
cytometry O O O O
and O O O O
recombinant O O O O
DNA O O O O
techniques O O O O
have O O O O
been O O O O
used O O O O
to O O O O
obtain O O O O
reagents O O O O
for O O O O
a O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
HindIII O O O O
total O O O O
- O O O O
digest O O O O
libraries O O O O
were O O O O
prepared O O O O
in O O O O
lambda O O O O
phage O O O O
Charon O O O O
21A O O O O
from O O O O
flow O O O O
- O O O O
sorted O O O O
inverted O O O O
duplicated O O O O
no O O O O
. O O O O
15 O O O O
human O O O O
chromosomes O O O O
and O O O O
propagated O O O O
on O O O O
recombination O O O O
- O O O O
proficient O O O O
( O O O O
LE392 O O O O
) O O O O
and O O O O
recBC O O O O
- O O O O
, O O O O
sbcB O O O O
- O O O O
( O O O O
DB1257 O O O O
) O O O O
bacteria O O O O
. O O O O
    
Twelve O O O O
distinct O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
- O O O O
specific O O O O
probes O O O O
have O O O O
been O O O O
isolated O O O O
. O O O O
    
Eight O O O O
localized O O O O
to O O O O
the O O O O
region O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
13 O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
of O O O O
these O O O O
eight O O O O
sublocalized O O O O
to O O O O
band O O O O
15q11 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
and O O O O
are O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
deleted O O O O
in O O O O
DNA O O O O
of O O O O
one O O O O
of O O O O
two O O O O
patients O O O O
examined O O O O
with O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Heteroduplex O O O O
analysis O O O O
of O O O O
two O O O O
of O O O O
these O O O O
clones O O O O
, O O O O
which O O O O
grew O O O O
on O O O O
DB1257 O O O O
but O O O O
not O O O O
on O O O O
LE392 O O O O
, O O O O
revealed O O O O
stem O O O O
- O O O O
loop O O O O
structures O O O O
in O O O O
the O O O O
inserts O O O O
, O O O O
indicative O O O O
of O O O O
inverted O O O O
, O O O O
repeated O O O O
DNA O O O O
elements O O O O
. O O O O
    
Such O O O O
DNA O O O O
repeats O O O O
might O O O O
account O O O O
for O O O O
some O O O O
of O O O O
the O O O O
cloning O O O O
instability O O O O
of O O O O
DNA O O O O
segments O O O O
from O O O O
proximal O O O O
15q O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
genetic O O O O
and O O O O
physical O O O O
instability O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
repeated O O O O
sequences O O O O
we O O O O
have O O O O
isolated O O O O
from O O O O
band O O O O
15q11 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
may O O O O
elucidate O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
for O O O O
the O O O O
instability O O O O
of O O O O
this O O O O
chromosomal O O O O
region O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
other O O O O
diseases O O O O
associated O O O O
with O O O O
chromosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
proximal O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
deletions O O O O
in O O O O
DNA O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Duchenne O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genetic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O O O O
which O O O O
the O O O O
biochemical O O O O
defect O O O O
is O O O O
as O O O O
yet O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
two O O O O
cloned O O O O
segments O O O O
of O O O O
human O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
DNA O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
which O O O O
detect O O O O
structural O O O O
alterations O O O O
within O O O O
or O O O O
near O O O O
the O O O O
genetic O O O O
locus O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
disorder O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
of O O O O
these O O O O
cloned O O O O
segments O O O O
were O O O O
described O O O O
as O O O O
tightly O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
locus O O O O
and O O O O
were O O O O
capable O O O O
of O O O O
detecting O O O O
deletions O O O O
in O O O O
the O O O O
DNA O O O O
of O O O O
boys O O O O
affected O O O O
with O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
an O O O O
attempt O O O O
to O O O O
determine O O O O
more O O O O
precisely O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
these O O O O
deletions O O O O
within O O O O
a O O O O
large O O O O
population O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
the O O O O
accuracy O O O O
of O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
segments O O O O
, O O O O
DXS164 O O O O
( O O O O
pERT87 O O O O
) O O O O
, O O O O
in O O O O
determining O O O O
the O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
the O O O O
subclones O O O O
1 O O O O
, O O O O
8 O O O O
and O O O O
15 O O O O
were O O O O
made O O O O
available O O O O
to O O O O
many O O O O
investigators O O O O
throughout O O O O
the O O O O
world O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
describe O O O O
the O O O O
combined O O O O
results O O O O
of O O O O
more O O O O
than O O O O
20 O O O O
research O O O O
laboratories O O O O
with O O O O
respect O O O O
to O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
deletions O O O O
at O O O O
the O O O O
DXS164 O O O O
locus O O O O
in O O O O
DNA O O O O
samples O O O O
isolated O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
DXS164 O O O O
locus O O O O
apparently O O O O
recombines O O O O
with O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
time O O O O
, O O O O
but O O O O
is O O O O
probably O O O O
located O O O O
between O O O O
independent O O O O
sites O O O O
of O O O O
mutation O O O O
which O O O O
yield O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
breakpoints O O O O
of O O O O
some O O O O
deletions O O O O
are O O O O
delineated O O O O
within O O O O
the O O O O
DXS164 O O O O
locus O O O O
, O O O O
and O O O O
it O O O O
is O O O O
evident O O O O
that O O O O
the O O O O
deletions O O O O
at O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
are O O O O
frequent O O O O
and O O O O
extremely O O O O
large O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
potential O O O O
animal O O O O
model O O O O
for O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
through O O O O
introduction O O O O
of O O O O
HPRT O O O O
mutations O O O O
into O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
neurological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
behavioural O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
affecting O O O O
only O O O O
males O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
level O O O O
of O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
purine O O O O
salvage O O O O
enzyme O O O O
hypoxanthine O O O O
- O O O O
guanosine O O O O
phosphoribosyl O O O O
transferase O O O O
( O O O O
HPRT O O O O
) O O O O
. O O O O
    
How O O O O
the O O O O
resulting O O O O
alterations O O O O
in O O O O
purine O O O O
metabolism O O O O
lead O O O O
to O O O O
the O O O O
severe O O O O
symptoms O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
is O O O O
still O O O O
not O O O O
understood O O O O
. O O O O
    
No O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
Hprt O O O O
locus O O O O
leading O O O O
to O O O O
loss O O O O
of O O O O
activity O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
in O O O O
laboratory O O O O
animals O O O O
. O O O O
    
To O O O O
derive O O O O
an O O O O
animal O O O O
model O O O O
for O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
have O O O O
used O O O O
cultured O O O O
mouse O O O O
embryonic O O O O
stem O O O O
cells O O O O
, O O O O
mutagenized O O O O
by O O O O
retroviral O O O O
insertion O O O O
and O O O O
selected O O O O
for O O O O
loss O O O O
of O O O O
HPRT O O O O
activity O O O O
, O O O O
to O O O O
construct O O O O
chimaeric O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
clonal O O O O
lines O O O O
carrying O O O O
different O O O O
mutant O O O O
Hprt O O O O
alleles O O O O
have O O O O
given O O O O
rise O O O O
to O O O O
germ O O O O
cells O O O O
in O O O O
chimaeras O O O O
, O O O O
allowing O O O O
the O O O O
derivation O O O O
of O O O O
strains O O O O
of O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
having O O O O
the O O O O
same O O O O
biochemical O O O O
defect O O O O
as O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Male O O O O
mice O O O O
carrying O O O O
the O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
are O O O O
viable O O O O
and O O O O
analysis O O O O
of O O O O
their O O O O
cells O O O O
shows O O O O
a O O O O
total O O O O
lack O O O O
of O O O O
HPRT O O O O
activity O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Re O O O O
- O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
the O O O O
sublocalization O O O O
of O O O O
esterase O O O O
D O O O O
and O O O O
its O O O O
relation O O O O
to O O O O
the O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
by O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
. O O O O
    
In O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
of O O O O
a O O O O
cDNA O O O O
probe O O O O
for O O O O
the O O O O
esterase O O O O
D O O O O
gene O O O O
( O O O O
ESD O O O O
) O O O O
was O O O O
carried O O O O
out O O O O
on O O O O
human O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
probe O O O O
hybridized O O O O
most O O O O
strongly O O O O
to O O O O
13q14 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
and O O O O
13q14 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
observation O O O O
raises O O O O
doubts O O O O
concerning O O O O
the O O O O
most O O O O
recently O O O O
published O O O O
assignment O O O O
of O O O O
ESD O O O O
to O O O O
13q14 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
deletion O O O O
in O O O O
an O O O O
individual O O O O
with O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
reported O O O O
to O O O O
separate O O O O
the O O O O
closely O O O O
linked O O O O
ESD O O O O
and O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
RB1 O O O O
) O O O O
loci O O O O
, O O O O
placing O O O O
ESD O O O O
proximal O O O O
to O O O O
RB1 O O O O
. O O O O
    
Quantitative O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
studies O O O O
of O O O O
this O O O O
deletion O O O O
do O O O O
not O O O O
confirm O O O O
this O O O O
interpretation O O O O
. O O O O
    
Rather O O O O
, O O O O
they O O O O
suggest O O O O
that O O O O
ESD O O O O
is O O O O
missing O O O O
from O O O O
the O O O O
deleted O O O O
chromosome O O O O
13 O O O O
and O O O O
duplicated O O O O
on O O O O
the O O O O
normal O O O O
homolog O O O O
. O O O O
    
From O O O O
these O O O O
findings O O O O
, O O O O
we O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
deletion O O O O
in O O O O
this O O O O
individual O O O O
cannot O O O O
be O O O O
used O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
orientation O O O O
nor O O O O
the O O O O
sublocalization O O O O
of O O O O
ESD O O O O
and O O O O
RB1 O O O O
within O O O O
the O O O O
13q14 O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
common O O O O
variable O O O O
immunodeficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Homozygous O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
19 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
boy O O O O
was O O O O
associated O O O O
with O O O O
variable O O O O
immunodeficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
manifested O O O O
by O O O O
marked O O O O
hypoimmunoglobulinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
impaired O O O O
antibody O O O O
responses O O O O
, O O O O
normal O O O O
circulating O O O O
B O O O O
lymphocytes O O O O
, O O O O
and O O O O
subnormal O O O O
T O O O O
- O O O O
cell O O O O
functions O O O O
. O O O O
    
Neither O O O O
antilymphocytic O O O O
autoantibodies O O O O
nor O O O O
chromosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Serum O O O O
immunoglobulin O O O O
levels O O O O
were O O O O
within O O O O
normal O O O O
limits O O O O
in O O O O
his O O O O
parents O O O O
and O O O O
brother O O O O
who O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
patients O O O O
lymphocytes O O O O
were O O O O
homozygous O O O O
at O O O O
the O O O O
HLA O O O O
- O O O O
D O O O O
locus O O O O
but O O O O
expressed O O O O
an O O O O
antigen O O O O
different O O O O
from O O O O
DW2 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mild O O O O
and O O O O
severe O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
deletions O O O O
in O O O O
Xp21 O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
analysed O O O O
over O O O O
300 O O O O
patients O O O O
suffering O O O O
from O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Becker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Deletions O O O O
have O O O O
been O O O O
characterised O O O O
which O O O O
encompass O O O O
either O O O O
the O O O O
pERT87 O O O O
( O O O O
DXS164 O O O O
) O O O O
locus O O O O
only O O O O
, O O O O
the O O O O
XJ1 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
( O O O O
DXS206 O O O O
) O O O O
and O O O O
HIP25 O O O O
loci O O O O
only O O O O
, O O O O
or O O O O
all O O O O
three O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
These O O O O
loci O O O O
have O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
lie O O O O
within O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
covering O O O O
several O O O O
hundred O O O O
kilobases O O O O
( O O O O
kb O O O O
) O O O O
of O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
One O O O O
mildly O O O O
affected O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
possesses O O O O
a O O O O
deletion O O O O
of O O O O
at O O O O
least O O O O
110 O O O O
kb O O O O
including O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Other O O O O
patients O O O O
with O O O O
similar O O O O
exon O O O O
deletions O O O O
, O O O O
or O O O O
smaller O O O O
deletions O O O O
, O O O O
show O O O O
the O O O O
more O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
typical O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
from O O O O
these O O O O
studies O O O O
that O O O O
the O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
clinical O O O O
phenotype O O O O
cannot O O O O
be O O O O
explained O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
We O O O O
discuss O O O O
this O O O O
in O O O O
the O O O O
context O O O O
of O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
Patterns O O O O
of O O O O
exon O O O O
deletions O O O O
in O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Becker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
panel O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Becker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
been O O O O
screened O O O O
with O O O O
the O O O O
cDNA O O O O
probes O O O O
Cf56a O O O O
and O O O O
Cf23a O O O O
, O O O O
which O O O O
detect O O O O
exons O O O O
in O O O O
the O O O O
central O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
One O O O O
or O O O O
more O O O O
exons O O O O
were O O O O
deleted O O O O
in O O O O
60 O O O O
% O O O O
of O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deletions O O O O
were O O O O
mapped O O O O
and O O O O
prove O O O O
to O O O O
be O O O O
heterogeneous O O O O
in O O O O
size O O O O
and O O O O
extent O O O O
, O O O O
particularly O O O O
in O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Deletions O O O O
specific O O O O
to O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
to O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
described O O O O
. O O O O
    
Half O O O O
of O O O O
all O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
have O O O O
a O O O O
deletion O O O O
of O O O O
one O O O O
particular O O O O
small O O O O
group O O O O
of O O O O
exons O O O O
; O O O O
smaller O O O O
deletions O O O O
within O O O O
this O O O O
same O O O O
group O O O O
produce O O O O
the O O O O
more O O O O
severe O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
third O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
child O O O O
with O O O O
fever B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
skin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
arthralgias B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
: O O O O
response O O O O
to O O O O
transfusion O O O O
of O O O O
whole O O O O
blood O O O O
. O O O O
    
A O O O O
previously O O O O
well O O O O
34 O O O O
- O O O O
month O O O O
- O O O O
old O O O O
male O O O O
presenting O O O O
with O O O O
fever B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
skin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
arthralgias B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
found O O O O
to O O O O
lack O O O O
C3 O O O O
by O O O O
immunochemical O O O O
( O O O O
undetectable O O O O
) O O O O
and O O O O
hemolytic O O O O
( O O O O
1 O O O O
% O O O O
normal O O O O
) O O O O
assays O O O O
. O O O O
    
No O O O O
infectious O O O O
agent O O O O
could O O O O
be O O O O
demonstrated O O O O
. O O O O
    
Protein O O O O
levels O O O O
of O O O O
Clq O O O O
. O O O O
    
C4 O O O O
, O O O O
C5 O O O O
, O O O O
properdin O O O O
, O O O O
and O O O O
C3b O O O O
- O O O O
INA O O O O
and O O O O
hemolytic O O O O
activities O O O O
of O O O O
complement O O O O
components O O O O
C1 O O O O
to O O O O
C9 O O O O
except O O O O
C3 O O O O
were O O O O
normal O O O O
or O O O O
elevated O O O O
; O O O O
total O O O O
hemolytic O O O O
complement O O O O
activity O O O O
was O O O O
13 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
and O O O O
was O O O O
reconstituted O O O O
by O O O O
purified O O O O
C3 O O O O
. O O O O
    
Properdin O O O O
factor O O O O
B O O O O
was O O O O
702 O O O O
( O O O O
normal O O O O
175 O O O O
to O O O O
275 O O O O
) O O O O
mug O O O O
/ O O O O
ml O O O O
, O O O O
and O O O O
was O O O O
not O O O O
cleaver O O O O
upon O O O O
addition O O O O
of O O O O
zymosan O O O O
or O O O O
cobra O O O O
venom O O O O
factor O O O O
. O O O O
    
The O O O O
serum O O O O
had O O O O
normal O O O O
immune O O O O
adherence O O O O
activity O O O O
, O O O O
but O O O O
was O O O O
deficient O O O O
in O O O O
ability O O O O
to O O O O
opsonize O O O O
Candida O O O O
albicans O O O O
for O O O O
uptake O O O O
and O O O O
Escherichia O O O O
coli O O O O
for O O O O
killing O O O O
by O O O O
neurophils O O O O
, O O O O
generate O O O O
neutrophil O O O O
chemotactic O O O O
factors O O O O
and O O O O
inhibit O O O O
the O O O O
growth O O O O
of O O O O
E O O O O
. O O O O
coli O O O O
; O O O O
these O O O O
activities O O O O
were O O O O
restored O O O O
by O O O O
purified O O O O
C3 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
transfusion O O O O
of O O O O
320 O O O O
ml O O O O
1 O O O O
- O O O O
hour O O O O
- O O O O
old O O O O
normal O O O O
whole O O O O
blood O O O O
on O O O O
the O O O O
fifty O O O O
- O O O O
second O O O O
day O O O O
resulted O O O O
in O O O O
transitory O O O O
elevation O O O O
of O O O O
the O O O O
C3 O O O O
level O O O O
to O O O O
25 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
with O O O O
a O O O O
fall O O O O
- O O O O
off O O O O
( O O O O
approximately O O O O
2 O O O O
1 O O O O
/ O O O O
2 O O O O
% O O O O
per O O O O
hour O O O O
) O O O O
to O O O O
undetectable O O O O
levels O O O O
by O O O O
69 O O O O
hours O O O O
; O O O O
it O O O O
was O O O O
followed O O O O
by O O O O
disappearance O O O O
of O O O O
the O O O O
skin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
arthralgias B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
return O O O O
to O O O O
normal O O O O
of O O O O
the O O O O
previously O O O O
elevated O O O O
temperature O O O O
and O O O O
CRP O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
C3 O O O O
levels O O O O
in O O O O
family O O O O
members O O O O
( O O O O
seven O O O O
of O O O O
24 O O O O
half O O O O
- O O O O
normal O O O O
) O O O O
, O O O O
lack O O O O
of O O O O
anti O O O O
- O O O O
C3 O O O O
activity O O O O
, O O O O
normal O O O O
C3b O O O O
- O O O O
INA O O O O
levels O O O O
and O O O O
a O O O O
normal O O O O
rate O O O O
of O O O O
catabolism O O O O
of O O O O
transfused O O O O
C3 O O O O
indicated O O O O
that O O O O
the O O O O
deficiency O O O O
was O O O O
inherited O O O O
with O O O O
autosomal O O O O
codominance O O O O
and O O O O
involved O O O O
decreased B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
synthesis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C3 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
this O O O O
child O O O O
is O O O O
a O O O O
unique O O O O
individual O O O O
with O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C3 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
presenting O O O O
with O O O O
absence O O O O
of O O O O
repeated O O O O
infections O O O O
, O O O O
whose O O O O
symptoms O O O O
of O O O O
fever B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
skin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
arthralgia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
abated O O O O
by O O O O
whole O O O O
blood O O O O
transfusion O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
variants O O O O
and O O O O
their O O O O
frequency O O O O
in O O O O
Guangdong O O O O
, O O O O
China O O O O
. O O O O
    
Erythrocyte O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
was O O O O
characterized O O O O
in O O O O
blood O O O O
samples O O O O
obtained O O O O
from O O O O
97 O O O O
randomly O O O O
selected O O O O
males O O O O
with O O O O
enzyme B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
various O O O O
regions O O O O
of O O O O
Guangdong O O O O
Province O O O O
, O O O O
China O O O O
. O O O O
    
Nine O O O O
new O O O O
variants O O O O
( O O O O
Gd O O O O
Kaiping O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Boluo O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Huiyang O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Gaomin O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Qing O O O O
- O O O O
Baijiang O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Gaozhou O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Huazhou O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Nanhai O O O O
, O O O O
and O O O O
Gd O O O O
Guangzhou O O O O
) O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
31 O O O O
variants O O O O
found O O O O
in O O O O
this O O O O
province O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Kaiping O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Taiwan O O O O
- O O O O
Hakka O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Haad O O O O
Yai O O O O
, O O O O
Gd O O O O
Haad O O O O
Yai O O O O
- O O O O
like O O O O
and O O O O
Gd O O O O
Huiyang O O O O
occurred O O O O
most O O O O
frequently O O O O
. O O O O
    
The O O O O
frequency O O O O
of O O O O
each O O O O
variant O O O O
was O O O O
calculated O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
high O O O O
in O O O O
this O O O O
area O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Homozygous O O O O
and O O O O
heterozygous O O O O
deletions O O O O
of O O O O
the O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
gene O O O O
in O O O O
patients O O O O
and O O O O
carriers O O O O
of O O O O
severe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
von O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Severe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
von O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
undetectable O O O O
or O O O O
trace O O O O
quantities O O O O
of O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
in O O O O
plasma O O O O
and O O O O
tissue O O O O
stores O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
studied O O O O
the O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
of O O O O
10 O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
from O O O O
six O O O O
families O O O O
with O O O O
this O O O O
disorder O O O O
using O O O O
probes O O O O
from O O O O
the O O O O
5 O O O O
and O O O O
3 O O O O
ends O O O O
of O O O O
the O O O O
vWF O O O O
cDNA O O O O
and O O O O
with O O O O
a O O O O
probe O O O O
extending O O O O
from O O O O
the O O O O
5 O O O O
end O O O O
into O O O O
the O O O O
central O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Southern O O O O
blots O O O O
of O O O O
restriction O O O O
endonuclease O O O O
digests O O O O
and O O O O
gene O O O O
dosage O O O O
analysis O O O O
measurements O O O O
carried O O O O
out O O O O
with O O O O
quantitative O O O O
slot O O O O
blots O O O O
of O O O O
undigested O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
separated O O O O
these O O O O
patients O O O O
into O O O O
three O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
group O O O O
consisted O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
complete O O O O
homozygous O O O O
deletions O O O O
of O O O O
the O O O O
vWF O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
four O O O O
probands O O O O
. O O O O
    
Gene O O O O
dosage O O O O
analysis O O O O
was O O O O
consistent O O O O
with O O O O
heterozygous O O O O
deletions O O O O
in O O O O
both O O O O
of O O O O
the O O O O
asymptomatic O O O O
parents O O O O
and O O O O
four O O O O
asymptomatic O O O O
siblings O O O O
of O O O O
this O O O O
kindred O O O O
( O O O O
P O O O O
less O O O O
than O O O O
0 O O O O
. O O O O
01 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
second O O O O
group O O O O
was O O O O
comprised O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
in O O O O
which O O O O
there O O O O
was O O O O
a O O O O
complete O O O O
heterozygous O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
vWF O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
proband O O O O
and O O O O
one O O O O
asymptomatic O O O O
parent O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
a O O O O
different O O O O
type O O O O
of O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
inherited O O O O
from O O O O
the O O O O
other O O O O
parent O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
patient O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
doubly O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
interacting O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
affecting O O O O
vWF O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
third O O O O
group O O O O
, O O O O
no O O O O
gene O O O O
deletions O O O O
could O O O O
be O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
Alloantibodies O O O O
developed O O O O
only O O O O
in O O O O
the O O O O
kindred O O O O
with O O O O
homozygous O O O O
deletions O O O O
. O O O O
    
These O O O O
techniques O O O O
should O O O O
prove O O O O
useful O O O O
in O O O O
identifying O O O O
carriers O O O O
of O O O O
severe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
von O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
also O O O O
in O O O O
defining O O O O
patients O O O O
predictably O O O O
at O O O O
risk O O O O
of O O O O
developing O O O O
alloantibodies O O O O
to O O O O
vWF O O O O
. O O O O
    
Sjogren B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Larsson O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Impaired O O O O
fatty O O O O
alcohol O O O O
oxidation O O O O
in O O O O
cultured O O O O
fibroblasts O O O O
due O O O O
to O O O O
deficient O O O O
fatty O O O O
alcohol O O O O
: O O O O
nicotinamide O O O O
adenine O O O O
dinucleotide O O O O
oxidoreductase O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Lipid O O O O
metabolism O O O O
was O O O O
studied O O O O
in O O O O
cultured O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
Sjogren B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Larsson O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Intact O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fibroblasts O O O O
incubated O O O O
in O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
[ O O O O
1 O O O O
- O O O O
14C O O O O
] O O O O
palmitate O O O O
accumulated O O O O
more O O O O
radioactive O O O O
hexadecanol O O O O
than O O O O
did O O O O
normal O O O O
cells O O O O
, O O O O
whereas O O O O
incorporation O O O O
of O O O O
radioactivity O O O O
into O O O O
other O O O O
cellular O O O O
lipids O O O O
was O O O O
unaltered O O O O
. O O O O
    
The O O O O
hexadecanol O O O O
content O O O O
of O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fibroblasts O O O O
was O O O O
abnormally O O O O
elevated O O O O
. O O O O
    
Hexadecanol O O O O
accumulation O O O O
was O O O O
not O O O O
due O O O O
to O O O O
increased O O O O
fatty O O O O
alcohol O O O O
synthesis O O O O
nor O O O O
its O O O O
deficient O O O O
utilization O O O O
for O O O O
glycerol O O O O
ether O O O O
synthesis O O O O
. O O O O
    
The O O O O
half O O O O
- O O O O
life O O O O
of O O O O
intracellular O O O O
hexadecanol O O O O
loaded O O O O
into O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fibroblasts O O O O
was O O O O
increased O O O O
( O O O O
70 O O O O
min O O O O
) O O O O
compared O O O O
with O O O O
normal O O O O
( O O O O
15 O O O O
min O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
intact O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fibroblasts O O O O
showed O O O O
impaired O O O O
oxidation O O O O
of O O O O
[ O O O O
14C O O O O
] O O O O
- O O O O
hexadecanol O O O O
to O O O O
fatty O O O O
acid O O O O
. O O O O
    
Fatty O O O O
alcohol O O O O
NAD O O O O
+ O O O O
oxidoreductase O O O O
, O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
catalyzing O O O O
this O O O O
reaction O O O O
, O O O O
was O O O O
deficient O O O O
in O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fibroblasts O O O O
. O O O O
    
Mean O O O O
total O O O O
activity O O O O
in O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fibroblasts O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
5 O O O O
) O O O O
was O O O O
13 O O O O
% O O O O
of O O O O
that O O O O
in O O O O
normal O O O O
fibroblasts O O O O
, O O O O
and O O O O
palmitoyl O O O O
CoA O O O O
- O O O O
inhibitable O O O O
activity O O O O
was O O O O
1 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
Fibroblasts O O O O
from O O O O
two O O O O
obligate O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heterozygotes O O O O
had O O O O
enzyme O O O O
activities O O O O
intermediate O O O O
between O O O O
that O O O O
in O O O O
normal O O O O
fibroblasts O O O O
and O O O O
individuals O O O O
with O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
primary O O O O
defect O O O O
in O O O O
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fatty O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
alcohol O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
NAD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
+ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
oxidoreductase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
SLS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
represents O O O O
the O O O O
first O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
man O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
isolated O O O O
abnormality B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fatty O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
alcohol O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Germinal O O O O
mosaicism O O O O
in O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
a O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
pedigree O O O O
where O O O O
the O O O O
disease O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
molecular O O O O
deletion O O O O
within O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
examined O O O O
the O O O O
meiotic O O O O
segregation O O O O
products O O O O
of O O O O
the O O O O
common O O O O
female O O O O
ancestor O O O O
using O O O O
marker O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphisms O O O O
( O O O O
RFLPs O O O O
) O O O O
detected O O O O
by O O O O
probes O O O O
that O O O O
lie O O O O
within O O O O
this O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
These O O O O
studies O O O O
show O O O O
that O O O O
this O O O O
female O O O O
has O O O O
transmitted O O O O
three O O O O
distinct O O O O
types O O O O
of O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
to O O O O
her O O O O
offspring O O O O
. O O O O
    
This O O O O
observation O O O O
may O O O O
be O O O O
explained O O O O
by O O O O
postulating O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
arose O O O O
as O O O O
a O O O O
postzygotic O O O O
deletion O O O O
within O O O O
this O O O O
common O O O O
ancestor O O O O
, O O O O
who O O O O
was O O O O
consequently O O O O
germinally O O O O
mosaic O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Nebulin O O O O
seen O O O O
in O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
males O O O O
including O O O O
one O O O O
patient O O O O
with O O O O
a O O O O
large O O O O
DNA O O O O
deletion O O O O
encompassing O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
presence O O O O
of O O O O
nebulin O O O O
in O O O O
a O O O O
muscle O O O O
specimen O O O O
from O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
large O O O O
deletion O O O O
precludes O O O O
the O O O O
possibility O O O O
that O O O O
this O O O O
protein O O O O
is O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Expression O O O O
of O O O O
the O O O O
murine O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
muscle O O O O
and O O O O
brain O O O O
. O O O O
    
Complementary O O O O
DNA O O O O
clones O O O O
were O O O O
isolated O O O O
that O O O O
represent O O O O
the O O O O
5 O O O O
terminal O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
kilobases O O O O
of O O O O
the O O O O
murine O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Dmd O O O O
) O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
( O O O O
mRNA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Mouse O O O O
Dmd O O O O
mRNA O O O O
was O O O O
detectable O O O O
in O O O O
skeletal O O O O
and O O O O
cardiac O O O O
muscle O O O O
and O O O O
at O O O O
a O O O O
level O O O O
approximately O O O O
90 O O O O
percent O O O O
lower O O O O
in O O O O
brain O O O O
. O O O O
    
Dmd O O O O
mRNA O O O O
is O O O O
also O O O O
present O O O O
, O O O O
but O O O O
at O O O O
much O O O O
lower O O O O
than O O O O
normal O O O O
levels O O O O
, O O O O
in O O O O
both O O O O
the O O O O
muscle O O O O
and O O O O
brain O O O O
of O O O O
three O O O O
different O O O O
strains O O O O
of O O O O
dystrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mdx O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
The O O O O
identification O O O O
of O O O O
Dmd O O O O
mRNA O O O O
in O O O O
brain O O O O
raises O O O O
the O O O O
possibility O O O O
of O O O O
a O O O O
relation O O O O
between O O O O
human O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
expression O O O O
and O O O O
the O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
found O O O O
in O O O O
some O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
males O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
also O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
that O O O O
the O O O O
mdx O O O O
mutations O O O O
are O O O O
allelic O O O O
variants O O O O
of O O O O
mouse O O O O
Dmd O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
incidence O O O O
of O O O O
hematologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
malignancy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
evaluated O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
of O O O O
a O O O O
negative O O O O
association O O O O
between O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
a O O O O
cohort O O O O
of O O O O
481 O O O O
Sardinian O O O O
males O O O O
with O O O O
hematological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
malignancies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
frequency O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
was O O O O
not O O O O
different O O O O
from O O O O
the O O O O
incidence O O O O
in O O O O
a O O O O
group O O O O
of O O O O
16 O O O O
, O O O O
219 O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
The O O O O
same O O O O
conclusion O O O O
resulted O O O O
from O O O O
the O O O O
comparison O O O O
of O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
GdB O O O O
gene O O O O
in O O O O
23 O O O O
heterozygous O O O O
women O O O O
having O O O O
a O O O O
clonal O O O O
hematologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
control O O O O
group O O O O
of O O O O
37 O O O O
healthy O O O O
heterozygotes O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
at O O O O
present O O O O
there O O O O
is O O O O
no O O O O
evidence O O O O
that O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
a O O O O
protective O O O O
effect O O O O
against O O O O
development O O O O
of O O O O
hematologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neoplasms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Hepatoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
pigmented B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ocular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fundus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
jaw B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Gardner B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Hepatoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
neoplasm B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
infants O O O O
and O O O O
children O O O O
only O O O O
recently O O O O
documented O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colon O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
[ O O O O
Kingston O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1983 O O O O
] O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
four O O O O
children O O O O
with O O O O
hepatoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
from O O O O
four O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
with O O O O
Gardner B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
One O O O O
child O O O O
, O O O O
now O O O O
19 O O O O
years O O O O
old O O O O
, O O O O
survived O O O O
after O O O O
a O O O O
resection O O O O
of O O O O
a O O O O
hepatoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
infancy O O O O
and O O O O
recently O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
GS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
He O O O O
has O O O O
an O O O O
associated O O O O
odontoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
pigmented B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ocular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fundus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
both O O O O
of O O O O
which O O O O
have O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
clinical O O O O
markers O O O O
of O O O O
GS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Many O O O O
individuals O O O O
in O O O O
these O O O O
four O O O O
GS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
, O O O O
both O O O O
affected O O O O
and O O O O
at O O O O
risk O O O O
, O O O O
have O O O O
osteomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
jaw O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
pigmented B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ocular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fundus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
search O O O O
for O O O O
colonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
should O O O O
be O O O O
made O O O O
in O O O O
families O O O O
of O O O O
infants O O O O
and O O O O
children O O O O
with O O O O
hepatoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
If O O O O
the O O O O
child O O O O
survives O O O O
, O O O O
he O O O O
or O O O O
she O O O O
should O O O O
be O O O O
monitored O O O O
for O O O O
the O O O O
later O O O O
appearance O O O O
of O O O O
colonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
finding O O O O
of O O O O
jaw B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
pigmented B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ocular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fundus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
relatives O O O O
at O O O O
risk O O O O
are O O O O
indications O O O O
of O O O O
the O O O O
possible O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
GS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
an O O O O
altered O O O O
splice O O O O
site O O O O
in O O O O
Ashkenazi O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genetic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resulting O O O O
from O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
the O O O O
alpha O O O O
- O O O O
subunit O O O O
of O O O O
the O O O O
lysosomal O O O O
enzyme O O O O
, O O O O
beta O O O O
- O O O O
N O O O O
- O O O O
acetylhexosaminidase O O O O
A O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
relatively O O O O
high O O O O
frequency O O O O
of O O O O
carriers O O O O
( O O O O
1 O O O O
/ O O O O
27 O O O O
) O O O O
of O O O O
a O O O O
lethal O O O O
, O O O O
infantile O O O O
form O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
is O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
population O O O O
, O O O O
but O O O O
it O O O O
is O O O O
not O O O O
yet O O O O
evident O O O O
whether O O O O
this O O O O
has O O O O
resulted O O O O
from O O O O
a O O O O
founder O O O O
effect O O O O
and O O O O
random O O O O
genetic O O O O
drift O O O O
or O O O O
from O O O O
a O O O O
selective O O O O
advantage O O O O
of O O O O
heterozygotes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
a O O O O
single O O O O
- O O O O
base O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
cloned O O O O
fragment O O O O
of O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
from O O O O
an O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
This O O O O
change O O O O
, O O O O
the O O O O
substitution O O O O
of O O O O
a O O O O
C O O O O
for O O O O
G O O O O
in O O O O
the O O O O
first O O O O
nucleotide O O O O
of O O O O
intron O O O O
12 O O O O
is O O O O
expected O O O O
to O O O O
result O O O O
in O O O O
defective O O O O
splicing O O O O
of O O O O
the O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
. O O O O
    
A O O O O
test O O O O
for O O O O
the O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
based O O O O
on O O O O
amplification O O O O
of O O O O
DNA O O O O
by O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
rection O O O O
and O O O O
cleavage O O O O
of O O O O
a O O O O
DdeI O O O O
restriction O O O O
site O O O O
generated O O O O
by O O O O
the O O O O
mutation O O O O
revealed O O O O
that O O O O
this O O O O
case O O O O
and O O O O
two O O O O
other O O O O
cases O O O O
of O O O O
the O O O O
Ashkenazi O O O O
, O O O O
infantile O O O O
form O O O O
of O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
two O O O O
different O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
multiple O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
warrants O O O O
further O O O O
examination O O O O
of O O O O
the O O O O
selective O O O O
advantage O O O O
hypothesis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glucose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Mus O O O O
musculus O O O O
. O O O O
    
A O O O O
mouse O O O O
with O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glucose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
been O O O O
recovered O O O O
in O O O O
offspring O O O O
of O O O O
1 O O O O
- O O O O
ethyl O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
nitrosourea O O O O
- O O O O
treated O O O O
male O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
The O O O O
activity O O O O
alteration O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
blood O O O O
but O O O O
can O O O O
also O O O O
be O O O O
observed O O O O
in O O O O
other O O O O
tissue O O O O
extracts O O O O
. O O O O
    
Hemizygous O O O O
, O O O O
heterozygous O O O O
, O O O O
and O O O O
homozygous O O O O
mutants O O O O
have O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
about O O O O
15 O O O O
, O O O O
60 O O O O
, O O O O
and O O O O
15 O O O O
% O O O O
G6PD O O O O
remaining O O O O
activity O O O O
in O O O O
the O O O O
blood O O O O
as O O O O
compared O O O O
to O O O O
the O O O O
wild O O O O
type O O O O
. O O O O
    
Erythrocyte O O O O
indices O O O O
did O O O O
not O O O O
show O O O O
differences O O O O
between O O O O
mutants O O O O
and O O O O
wild O O O O
types O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
does O O O O
not O O O O
affect O O O O
the O O O O
electrophoretic O O O O
migration O O O O
, O O O O
the O O O O
isoelectric O O O O
point O O O O
, O O O O
or O O O O
the O O O O
thermal O O O O
stability O O O O
. O O O O
    
Kinetic O O O O
properties O O O O
, O O O O
such O O O O
as O O O O
the O O O O
Km O O O O
for O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
or O O O O
for O O O O
NADP O O O O
and O O O O
the O O O O
relative O O O O
utilization O O O O
of O O O O
substrate O O O O
analogues O O O O
, O O O O
showed O O O O
no O O O O
differences O O O O
between O O O O
wild O O O O
types O O O O
and O O O O
mutants O O O O
with O O O O
the O O O O
exception O O O O
of O O O O
the O O O O
relative O O O O
utilization O O O O
of O O O O
deamino O O O O
- O O O O
NADP O O O O
which O O O O
was O O O O
significantly O O O O
lower O O O O
in O O O O
mutants O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
presently O O O O
the O O O O
only O O O O
animal O O O O
model O O O O
for O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
humans O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Diverse O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
gene O O O O
cause O O O O
enzyme B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
mild O O O O
or O O O O
severe O O O O
hemolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
EC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
49 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
common O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
affecting O O O O
an O O O O
estimated O O O O
400 O O O O
million O O O O
people O O O O
worldwide O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
analyses O O O O
have O O O O
identified O O O O
many O O O O
variants O O O O
exhibiting O O O O
a O O O O
range O O O O
of O O O O
phenotypes O O O O
, O O O O
which O O O O
have O O O O
been O O O O
well O O O O
characterized O O O O
from O O O O
the O O O O
hematological O O O O
point O O O O
of O O O O
view O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
until O O O O
now O O O O
, O O O O
their O O O O
precise O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
has O O O O
remained O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
cloned O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
seven O O O O
mutant O O O O
G6PD O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
nondeficient O O O O
polymorphic O O O O
African O O O O
variant O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
we O O O O
have O O O O
found O O O O
a O O O O
single O O O O
point O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
six O O O O
mutants O O O O
investigated O O O O
were O O O O
all O O O O
associated O O O O
with O O O O
enzyme B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
commonest O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
favism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
among O O O O
other O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
, O O O O
a O O O O
single O O O O
amino O O O O
acid O O O O
replacement O O O O
was O O O O
found O O O O
( O O O O
serine O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
phenylalanine O O O O
) O O O O
it O O O O
must O O O O
be O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
decreased O O O O
stability O O O O
and O O O O
the O O O O
reduced O O O O
catalytic O O O O
efficiency O O O O
of O O O O
this O O O O
enzyme O O O O
. O O O O
    
Single O O O O
point O O O O
mutations O O O O
were O O O O
also O O O O
found O O O O
in O O O O
G6PD O O O O
Metaponto O O O O
( O O O O
Southern O O O O
Italy O O O O
) O O O O
and O O O O
in O O O O
G6PD O O O O
Ilesha O O O O
( O O O O
Nigeria O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
are O O O O
asymptomatic O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
G6PD O O O O
Chatham O O O O
, O O O O
which O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
an O O O O
Indian O O O O
boy O O O O
with O O O O
neonatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
jaundice O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
G6PD O O O O
"""" O O O O
Matera O O O O
, O O O O
"""" O O O O
which O O O O
is O O O O
now O O O O
known O O O O
to O O O O
be O O O O
the O O O O
same O O O O
as O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
- O O O O
, O O O O
two O O O O
separate O O O O
point O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
, O O O O
one O O O O
of O O O O
which O O O O
is O O O O
the O O O O
same O O O O
as O O O O
in O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
. O O O O
    
In O O O O
G6PD O O O O
Santiago O O O O
, O O O O
a O O O O
de O O O O
novo O O O O
mutation O O O O
( O O O O
glycine O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
arginine O O O O
) O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
severe O O O O
chronic O O O O
hemolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
observed O O O O
show O O O O
a O O O O
striking O O O O
predominance O O O O
of O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
T O O O O
transitions O O O O
, O O O O
with O O O O
CG O O O O
doublets O O O O
involved O O O O
in O O O O
four O O O O
of O O O O
seven O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
diverse O O O O
point O O O O
mutations O O O O
may O O O O
account O O O O
largely O O O O
for O O O O
the O O O O
phenotypic O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Tight O O O O
linkage O O O O
between O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
apolipoprotein O O O O
E O O O O
genes O O O O
revealed O O O O
with O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
oligonucleotides O O O O
. O O O O
    
In O O O O
16 O O O O
families O O O O
with O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
a O O O O
novel O O O O
approach O O O O
based O O O O
on O O O O
use O O O O
of O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
oligonucleotides O O O O
has O O O O
been O O O O
employed O O O O
to O O O O
study O O O O
the O O O O
linkage O O O O
relationship O O O O
between O O O O
the O O O O
apolipoprotein O O O O
E O O O O
( O O O O
APOE O O O O
) O O O O
gene O O O O
and O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Synthetic O O O O
oligonucleotides O O O O
, O O O O
designed O O O O
to O O O O
discriminate O O O O
between O O O O
APOE O O O O
alleles O O O O
epsilon O O O O
3 O O O O
and O O O O
epsilon O O O O
4 O O O O
, O O O O
enabled O O O O
us O O O O
to O O O O
distinguish O O O O
heterozygous O O O O
carriers O O O O
in O O O O
a O O O O
hybridization O O O O
assay O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
subset O O O O
of O O O O
families O O O O
, O O O O
the O O O O
relevant O O O O
segment O O O O
of O O O O
the O O O O
APOE O O O O
gene O O O O
was O O O O
enzymatically O O O O
amplified O O O O
to O O O O
increase O O O O
the O O O O
sensitivity O O O O
of O O O O
the O O O O
method O O O O
. O O O O
    
For O O O O
DM O O O O
and O O O O
APOE O O O O
, O O O O
a O O O O
maximum O O O O
lod O O O O
score O O O O
( O O O O
zmax O O O O
of O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
47 O O O O
was O O O O
obtained O O O O
at O O O O
a O O O O
recombination O O O O
frequency O O O O
( O O O O
theta O O O O
) O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
047 O O O O
( O O O O
male O O O O
theta O O O O
= O O O O
female O O O O
theta O O O O
) O O O O
. O O O O
    
No O O O O
recombination O O O O
( O O O O
maximum O O O O
lod O O O O
score O O O O
of O O O O
5 O O O O
. O O O O
61 O O O O
at O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
0 O O O O
) O O O O
was O O O O
found O O O O
between O O O O
APOE O O O O
and O O O O
the O O O O
apolipoprotein O O O O
CII O O O O
( O O O O
APOC2 O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
, O O O O
in O O O O
addition O O O O
to O O O O
APOC2 O O O O
, O O O O
APOE O O O O
is O O O O
a O O O O
useful O O O O
marker O O O O
for O O O O
presymptomatic O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diagnosis O O O O
. O O O O
    
Regional O O O O
localization O O O O
of O O O O
polymorphic O O O O
DNA O O O O
loci O O O O
on O O O O
the O O O O
proximal O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
using O O O O
deletions O O O O
associated O O O O
with O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
, O O O O
males O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
who O O O O
suffer O O O O
from O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
at O O O O
the O O O O
same O O O O
time O O O O
have O O O O
an O O O O
interstitial O O O O
deletion O O O O
on O O O O
the O O O O
proximal O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
By O O O O
high O O O O
- O O O O
resolution O O O O
banding O O O O
we O O O O
have O O O O
characterized O O O O
the O O O O
deletion O O O O
chromosomes O O O O
as O O O O
del O O O O
( O O O O
X O O O O
) O O O O
( O O O O
q21 O O O O
. O O O O
1 O O O O
- O O O O
q21 O O O O
1 O O O O
- O O O O
q21 O O O O
. O O O O
33 O O O O
) O O O O
and O O O O
del O O O O
( O O O O
X O O O O
) O O O O
( O O O O
q21 O O O O
. O O O O
2 O O O O
- O O O O
q21 O O O O
2 O O O O
- O O O O
q21 O O O O
. O O O O
31 O O O O
) O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
By O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
we O O O O
have O O O O
mapped O O O O
ten O O O O
different O O O O
polymorphic O O O O
DNA O O O O
loci O O O O
relative O O O O
to O O O O
the O O O O
position O O O O
of O O O O
the O O O O
deletion O O O O
and O O O O
the O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
TCD O O O O
. O O O O
    
One O O O O
probe O O O O
, O O O O
p31 O O O O
, O O O O
was O O O O
shown O O O O
to O O O O
cover O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
breakpoints O O O O
of O O O O
the O O O O
smallest O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
The O O O O
following O O O O
order O O O O
of O O O O
the O O O O
loci O O O O
was O O O O
suggested O O O O
by O O O O
deletion O O O O
mapping O O O O
cen O O O O
- O O O O
DXS106 O O O O
- O O O O
DXS72 O O O O
- O O O O
TCD O O O O
- O O O O
( O O O O
DXYS1 O O O O
/ O O O O
DXYS23 O O O O
/ O O O O
DXYS5 O O O O
) O O O O
- O O O O
DXYS2 O O O O
- O O O O
( O O O O
DXYS12 O O O O
/ O O O O
DXS3 O O O O
) O O O O
- O O O O
( O O O O
DXS17 O O O O
/ O O O O
DXS101 O O O O
) O O O O
- O O O O
Xqter O O O O
. O O O O
    
Retroviral O O O O
- O O O O
mediated O O O O
gene O O O O
transfer O O O O
of O O O O
human O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
into O O O O
NIH O O O O
3T3 O O O O
and O O O O
hepatoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
. O O O O
    
Phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenylalanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
human O O O O
PAH O O O O
cDNA O O O O
sequence O O O O
has O O O O
been O O O O
inserted O O O O
into O O O O
pzip O O O O
- O O O O
neoSV O O O O
( O O O O
X O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
a O O O O
retroviral O O O O
vector O O O O
containing O O O O
the O O O O
bacterial O O O O
neo O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
recombinant O O O O
has O O O O
been O O O O
transfected O O O O
into O O O O
psi O O O O
2 O O O O
cells O O O O
, O O O O
which O O O O
provide O O O O
synthesis O O O O
of O O O O
the O O O O
retroviral O O O O
capsid O O O O
. O O O O
    
Recombinant O O O O
virus O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
culture O O O O
medium O O O O
of O O O O
the O O O O
transfected O O O O
psi O O O O
2 O O O O
cells O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
capable O O O O
of O O O O
transmitting O O O O
the O O O O
human O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
into O O O O
mouse O O O O
NIH O O O O
3T3 O O O O
cells O O O O
by O O O O
infection O O O O
leading O O O O
to O O O O
stable O O O O
incorporation O O O O
of O O O O
the O O O O
recombinant O O O O
provirus O O O O
. O O O O
    
Infected O O O O
cells O O O O
express O O O O
PAH O O O O
mRNA O O O O
, O O O O
immunoreactive O O O O
PAH O O O O
protein O O O O
, O O O O
and O O O O
exhibit O O O O
pterin O O O O
- O O O O
dependent O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
recombinant O O O O
virus O O O O
is O O O O
also O O O O
capable O O O O
of O O O O
infecting O O O O
a O O O O
mouse O O O O
hepatoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
line O O O O
that O O O O
does O O O O
not O O O O
normally O O O O
synthesize O O O O
PAH O O O O
. O O O O
    
PAH O O O O
activity O O O O
is O O O O
present O O O O
in O O O O
the O O O O
cellular O O O O
extracts O O O O
and O O O O
the O O O O
entire O O O O
hydroxylation O O O O
system O O O O
is O O O O
reconstituted O O O O
in O O O O
the O O O O
hepatoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
infected O O O O
with O O O O
the O O O O
recombinant O O O O
viruses O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
recombinant O O O O
viruses O O O O
containing O O O O
human O O O O
PAH O O O O
cDNA O O O O
provide O O O O
a O O O O
means O O O O
for O O O O
introducing O O O O
functional O O O O
PAH O O O O
into O O O O
mammalian O O O O
cells O O O O
of O O O O
hepatic O O O O
origin O O O O
and O O O O
can O O O O
potentially O O O O
be O O O O
introduced O O O O
into O O O O
whole O O O O
animals O O O O
as O O O O
a O O O O
model O O O O
for O O O O
somatic O O O O
gene O O O O
therapy O O O O
for O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Estimation O O O O
of O O O O
the O O O O
male O O O O
to O O O O
female O O O O
ratio O O O O
of O O O O
mutation O O O O
rates O O O O
from O O O O
the O O O O
segregation O O O O
of O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosomal O O O O
DNA O O O O
haplotypes O O O O
in O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
A O O O O
novel O O O O
procedure O O O O
is O O O O
presented O O O O
to O O O O
estimate O O O O
the O O O O
ratio O O O O
of O O O O
male O O O O
to O O O O
female O O O O
mutation O O O O
rates O O O O
for O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
X O O O O
- O O O O
specific O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphisms O O O O
are O O O O
used O O O O
to O O O O
establish O O O O
DNA O O O O
haplotypes O O O O
in O O O O
three O O O O
- O O O O
generation O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
From O O O O
the O O O O
proportion O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
who O O O O
have O O O O
inherited O O O O
their O O O O
maternal O O O O
grandfathers O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
the O O O O
ratio O O O O
of O O O O
mutation O O O O
rates O O O O
can O O O O
be O O O O
calculated O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
to O O O O
classical O O O O
methods O O O O
, O O O O
the O O O O
proposed O O O O
procedure O O O O
is O O O O
not O O O O
restricted O O O O
to O O O O
sporadic O O O O
or O O O O
familiar O O O O
cases O O O O
nor O O O O
is O O O O
any O O O O
information O O O O
on O O O O
the O O O O
carrier O O O O
status O O O O
of O O O O
female O O O O
relatives O O O O
required O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Deletions O O O O
of O O O O
a O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
in O O O O
retinoblastomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
mesenchymal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
organization O O O O
of O O O O
the O O O O
sequence O O O O
and O O O O
its O O O O
encoded O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
childhood B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
can O O O O
arise O O O O
because O O O O
of O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
acquired O O O O
as O O O O
somatic O O O O
or O O O O
germinal O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
can O O O O
be O O O O
carried O O O O
in O O O O
the O O O O
germ O O O O
line O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
creating O O O O
these O O O O
alleles O O O O
act O O O O
by O O O O
inactivating O O O O
copies O O O O
of O O O O
a O O O O
recessive O O O O
oncogene O O O O
located O O O O
within O O O O
band O O O O
q14 O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
13 O O O O
and O O O O
termed O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
reported O O O O
isolation O O O O
of O O O O
a O O O O
cDNA O O O O
fragment O O O O
that O O O O
recognizes O O O O
chromosomal O O O O
sequences O O O O
possessing O O O O
many O O O O
of O O O O
the O O O O
attributes O O O O
of O O O O
the O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
We O O O O
now O O O O
report O O O O
that O O O O
this O O O O
segment O O O O
is O O O O
additionally O O O O
the O O O O
target O O O O
of O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
mesenchymal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
among O O O O
patients O O O O
having O O O O
no O O O O
apparent O O O O
predisposition O O O O
to O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
no O O O O
previous O O O O
evidence O O O O
of O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
provide O O O O
additional O O O O
evidence O O O O
that O O O O
the O O O O
cloned O O O O
sequences O O O O
are O O O O
representative O O O O
of O O O O
a O O O O
gene O O O O
that O O O O
is O O O O
a O O O O
frequent O O O O
target O O O O
of O O O O
inactivation O O O O
during O O O O
tumorigenesis O O O O
. O O O O
    
Sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
this O O O O
cDNA O O O O
provides O O O O
little O O O O
insight O O O O
into O O O O
its O O O O
normal O O O O
functional O O O O
role O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Treatment O O O O
of O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
growth O O O O
hormone O O O O
inhibitors O O O O
. O O O O
    
A O O O O
controlled O O O O
, O O O O
double O O O O
- O O O O
blind O O O O
therapeutic O O O O
trial O O O O
with O O O O
the O O O O
drug O O O O
mazindol O O O O
, O O O O
a O O O O
growth O O O O
hormone O O O O
inhibitor O O O O
, O O O O
was O O O O
performed O O O O
in O O O O
a O O O O
pair O O O O
of O O O O
7 O O O O
1 O O O O
/ O O O O
2 O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
monozygotic O O O O
twins O O O O
, O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
rationale O O O O
for O O O O
this O O O O
trial O O O O
was O O O O
based O O O O
on O O O O
a O O O O
patient O O O O
( O O O O
reported O O O O
previously O O O O
) O O O O
affected O O O O
simultaneously O O O O
with O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
growth B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hormone O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
GH O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
who O O O O
is O O O O
showing O O O O
a O O O O
benign O O O O
course O O O O
of O O O O
the O O O O
dystrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
process O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
is O O O O
still O O O O
walking O O O O
at O O O O
18 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
the O O O O
twins O O O O
received O O O O
2 O O O O
mg O O O O
of O O O O
mazindol O O O O
daily O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
other O O O O
received O O O O
a O O O O
placebo O O O O
. O O O O
    
The O O O O
assessment O O O O
, O O O O
repeated O O O O
every O O O O
2 O O O O
months O O O O
, O O O O
included O O O O
weight O O O O
and O O O O
height O O O O
measurements O O O O
, O O O O
functional O O O O
and O O O O
motor O O O O
ability O O O O
tests O O O O
, O O O O
ergometry O O O O
and O O O O
determinations O O O O
of O O O O
serum O O O O
enzymes O O O O
and O O O O
GH O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
After O O O O
one O O O O
year O O O O
of O O O O
trial O O O O
the O O O O
code O O O O
was O O O O
broken O O O O
and O O O O
it O O O O
was O O O O
seen O O O O
that O O O O
the O O O O
twin O O O O
under O O O O
placebo O O O O
treatment O O O O
was O O O O
strikingly O O O O
worse O O O O
than O O O O
his O O O O
brother O O O O
, O O O O
the O O O O
progression O O O O
of O O O O
whose O O O O
condition O O O O
was O O O O
practically O O O O
arrested O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
strongly O O O O
suggest O O O O
that O O O O
treatment O O O O
with O O O O
a O O O O
GH O O O O
inhibitor O O O O
is O O O O
beneficial O O O O
for O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
and O O O O
localization O O O O
of O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
by O O O O
ribonuclease O O O O
A O O O O
cleavage O O O O
. O O O O
    
Many O O O O
mutations O O O O
leading O O O O
to O O O O
human O O O O
disease O O O O
are O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
single O O O O
DNA O O O O
base O O O O
pair O O O O
changes O O O O
that O O O O
cannot O O O O
be O O O O
identified O O O O
by O O O O
Southern O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
This O O O O
has O O O O
prompted O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
alternative O O O O
assays O O O O
for O O O O
point O O O O
mutation O O O O
detection O O O O
. O O O O
    
The O O O O
recently O O O O
described O O O O
ribonuclease O O O O
A O O O O
cleavage O O O O
procedure O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
polyuridylic O O O O
acid O O O O
- O O O O
paper O O O O
affinity O O O O
chromatography O O O O
step O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
used O O O O
to O O O O
identify O O O O
the O O O O
mutational O O O O
lesions O O O O
in O O O O
the O O O O
hypoxanthine O O O O
phosphoribosyltransferase O O O O
( O O O O
HPRT O O O O
) O O O O
messenger O O O O
RNAs O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Distinctive O O O O
ribonuclease O O O O
A O O O O
cleavage O O O O
patterns O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
from O O O O
5 O O O O
of O O O O
14 O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
who O O O O
were O O O O
chosen O O O O
because O O O O
no O O O O
HPRT O O O O
Southern O O O O
or O O O O
Northern O O O O
blotting O O O O
pattern O O O O
changes O O O O
had O O O O
been O O O O
found O O O O
. O O O O
    
This O O O O
approach O O O O
now O O O O
allows O O O O
HPRT O O O O
mutation O O O O
detection O O O O
in O O O O
50 O O O O
percent O O O O
of O O O O
the O O O O
cases O O O O
of O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
polyuridylic O O O O
acid O O O O
- O O O O
paper O O O O
affinity O O O O
procedure O O O O
provides O O O O
a O O O O
general O O O O
method O O O O
for O O O O
analysis O O O O
of O O O O
low O O O O
abundance O O O O
messenger O O O O
RNAs O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
new O O O O
variants O O O O
of O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
associated O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
non O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
spherocytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
G6PD O O O O
Wayne O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Huron O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
new O O O O
deficient O O O O
variants O O O O
of O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
causing O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nonspherocytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HNSHA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
are O O O O
described O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
of O O O O
these O O O O
are O O O O
unique O O O O
and O O O O
they O O O O
have O O O O
been O O O O
named O O O O
G6PD O O O O
Wayne O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Huron O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
with O O O O
G6PD O O O O
Wayne O O O O
underwent O O O O
splenectomy O O O O
and O O O O
no O O O O
objective O O O O
improvement O O O O
was O O O O
noted O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patients O O O O
with O O O O
G6PD O O O O
Huron O O O O
were O O O O
under O O O O
medical O O O O
observation O O O O
for O O O O
a O O O O
considerable O O O O
period O O O O
of O O O O
time O O O O
without O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
being O O O O
entertained O O O O
because O O O O
the O O O O
family O O O O
was O O O O
of O O O O
Northern O O O O
European O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
sporadic O O O O
variants O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
causing O O O O
HNSHA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
show O O O O
no O O O O
special O O O O
racial O O O O
predilection O O O O
, O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
should O O O O
always O O O O
be O O O O
considered O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
this O O O O
syndrome O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Sialophorin O O O O
, O O O O
a O O O O
surface O O O O
sialoglycoprotein O O O O
defective O O O O
in O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
human O O O O
T O O O O
lymphocyte O O O O
proliferation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mAb O O O O
L10 O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
distribution O O O O
and O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
sialophorin O O O O
, O O O O
the O O O O
heavily O O O O
glycosylated O O O O
surface O O O O
molecule O O O O
that O O O O
is O O O O
deficient O O O O
/ O O O O
defective O O O O
in O O O O
lymphocytes O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
immunodeficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Wiskott O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Dual O O O O
- O O O O
parameter O O O O
FACS O O O O
analysis O O O O
indicated O O O O
that O O O O
sialophorin O O O O
is O O O O
expressed O O O O
on O O O O
CD4 O O O O
+ O O O O
and O O O O
CD8 O O O O
+ O O O O
lymphocytes O O O O
, O O O O
on O O O O
a O O O O
subpopulation O O O O
of O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
B O O O O
lymphocytes O O O O
, O O O O
on O O O O
all O O O O
thymocytes O O O O
, O O O O
and O O O O
on O O O O
a O O O O
subpopulation O O O O
of O O O O
bone O O O O
marrow O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Functional O O O O
studies O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
L10 O O O O
mAb O O O O
stimulates O O O O
the O O O O
proliferation O O O O
of O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
T O O O O
lymphocytes O O O O
as O O O O
measured O O O O
by O O O O
stimulation O O O O
of O O O O
[ O O O O
3H O O O O
] O O O O
thymidine O O O O
incorporation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
time O O O O
course O O O O
and O O O O
magnitude O O O O
of O O O O
increased O O O O
[ O O O O
3H O O O O
] O O O O
thymidine O O O O
incorporation O O O O
by O O O O
T O O O O
lymphocytes O O O O
in O O O O
response O O O O
to O O O O
L10 O O O O
mAb O O O O
paralleled O O O O
that O O O O
induced O O O O
by O O O O
anti O O O O
- O O O O
CD3 O O O O
mAb O O O O
. O O O O
    
Effective O O O O
stimulation O O O O
was O O O O
dependent O O O O
on O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
monocytes O O O O
and O O O O
the O O O O
Fc O O O O
portion O O O O
of O O O O
L10 O O O O
mAb O O O O
. O O O O
    
Stimulation O O O O
of O O O O
lymphocytes O O O O
by O O O O
L10 O O O O
, O O O O
like O O O O
stimulation O O O O
by O O O O
anti O O O O
- O O O O
CD3 O O O O
mAb O O O O
, O O O O
involves O O O O
increased O O O O
expression O O O O
of O O O O
4F2 O O O O
, O O O O
HLA O O O O
- O O O O
DR O O O O
, O O O O
and O O O O
IL O O O O
- O O O O
2 O O O O
- O O O O
R O O O O
. O O O O
    
These O O O O
observations O O O O
suggest O O O O
that O O O O
sialophorin O O O O
functions O O O O
in O O O O
T O O O O
cell O O O O
activation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Hypopigmentation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Cutaneous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ocular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pigmentation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
evaluated O O O O
in O O O O
29 O O O O
individuals O O O O
with O O O O
the O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Criteria O O O O
for O O O O
hypopigmentation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
included O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
type O O O O
I O O O O
or O O O O
II O O O O
skin O O O O
, O O O O
the O O O O
lightest O O O O
skin O O O O
type O O O O
in O O O O
the O O O O
family O O O O
by O O O O
history O O O O
, O O O O
and O O O O
iris O O O O
translucency O O O O
on O O O O
globe O O O O
transillumination O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
these O O O O
criteria O O O O
, O O O O
48 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
individuals O O O O
were O O O O
hypopigmented B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
presence O O O O
of O O O O
hypopigmentation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
correlated O O O O
with O O O O
a O O O O
small O O O O
interstitial O O O O
deletion O O O O
on O O O O
the O O O O
proximal O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
this O O O O
deletion O O O O
was O O O O
also O O O O
found O O O O
in O O O O
individuals O O O O
who O O O O
did O O O O
not O O O O
meet O O O O
the O O O O
full O O O O
criteria O O O O
for O O O O
hypopigmentation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Hairbulb O O O O
tyrosinase O O O O
activity O O O O
and O O O O
glutathione O O O O
content O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
urine O O O O
cysteinyldopa O O O O
excretion O O O O
, O O O O
were O O O O
low O O O O
in O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
individuals O O O O
with O O O O
and O O O O
without O O O O
hypopigmentation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
did O O O O
not O O O O
separate O O O O
these O O O O
two O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
hypopigmentation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
found O O O O
in O O O O
a O O O O
significant O O O O
proportion O O O O
of O O O O
individuals O O O O
with O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
that O O O O
the O O O O
hypopigmentation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
the O O O O
hypopigmentation B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
unknown O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Phenotype O O O O
heterogeneity O O O O
among O O O O
hemizygotes O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
biochemically O O O O
screened O O O O
for O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
two O O O O
clinically O O O O
, O O O O
neurologically O O O O
normal O O O O
relatives O O O O
of O O O O
a O O O O
boy O O O O
affected O O O O
by O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
; O O O O
they O O O O
were O O O O
found O O O O
repeatedly O O O O
to O O O O
have O O O O
the O O O O
biochemical O O O O
defect O O O O
of O O O O
an O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemizygote O O O O
. O O O O
    
The O O O O
assay O O O O
consisted O O O O
in O O O O
the O O O O
determination O O O O
of O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
in O O O O
lyophilized O O O O
and O O O O
reconstituted O O O O
plasma O O O O
. O O O O
    
While O O O O
no O O O O
evidence O O O O
of O O O O
neurologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
leukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
myeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
these O O O O
hemizygotes O O O O
, O O O O
adrenocortical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
provoking O O O O
compensatory O O O O
high O O O O
ACTH O O O O
release O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
both O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
should O O O O
be O O O O
taken O O O O
into O O O O
consideration O O O O
when O O O O
counseling O O O O
families O O O O
in O O O O
which O O O O
cases O O O O
with O O O O
clinically O O O O
expressed O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
represented O O O O
in O O O O
several O O O O
generations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mapping O O O O
of O O O O
a O O O O
cDNA O O O O
from O O O O
the O O O O
human O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Duchenne O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
to O O O O
the O O O O
mouse O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
The O O O O
recent O O O O
discovery O O O O
of O O O O
sequences O O O O
at O O O O
the O O O O
site O O O O
of O O O O
the O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
humans O O O O
has O O O O
opened O O O O
up O O O O
the O O O O
possibility O O O O
of O O O O
a O O O O
detailed O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
genes O O O O
in O O O O
humans O O O O
and O O O O
in O O O O
related O O O O
mammalian O O O O
species O O O O
. O O O O
    
Until O O O O
relatively O O O O
recently O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
no O O O O
obvious O O O O
mouse O O O O
model O O O O
of O O O O
this O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
therapeutic O O O O
strategies O O O O
. O O O O
    
The O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
mouse O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
mutant O O O O
showing O O O O
muscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
mdx O O O O
, O O O O
has O O O O
provided O O O O
a O O O O
candidate O O O O
mouse O O O O
genetic O O O O
homologue O O O O
to O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
; O O O O
the O O O O
relatively O O O O
mild O O O O
pathological O O O O
features O O O O
of O O O O
mdx O O O O
suggest O O O O
it O O O O
may O O O O
have O O O O
more O O O O
in O O O O
common O O O O
with O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O O O O
at O O O O
the O O O O
same O O O O
human O O O O
locus O O O O
, O O O O
however O O O O
. O O O O
    
But O O O O
the O O O O
close O O O O
genetic O O O O
linkage O O O O
of O O O O
mdx O O O O
to O O O O
G6PD O O O O
and O O O O
Hprt O O O O
on O O O O
the O O O O
mouse O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
coupled O O O O
with O O O O
its O O O O
comparatively O O O O
mild O O O O
pathology O O O O
, O O O O
have O O O O
suggested O O O O
that O O O O
the O O O O
mdx O O O O
mutation O O O O
may O O O O
instead O O O O
correspond O O O O
to O O O O
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
which O O O O
itself O O O O
is O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
at O O O O
Xq28 O O O O
- O O O O
qter O O O O
in O O O O
the O O O O
region O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
on O O O O
the O O O O
human O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
an O O O O
interspecific O O O O
mouse O O O O
domesticus O O O O
/ O O O O
spretus O O O O
cross O O O O
, O O O O
segregating O O O O
for O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
markers O O O O
on O O O O
the O O O O
mouse O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
positioned O O O O
on O O O O
the O O O O
mouse O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
sequences O O O O
homologous O O O O
to O O O O
a O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cDNA O O O O
clone O O O O
. O O O O
    
These O O O O
sequences O O O O
map O O O O
provocatively O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
mdx O O O O
mutation O O O O
and O O O O
unexpectedly O O O O
distant O O O O
from O O O O
sparse O O O O
fur O O O O
, O O O O
spf O O O O
, O O O O
the O O O O
mouse O O O O
homologue O O O O
of O O O O
OTC O O O O
( O O O O
ornithine O O O O
transcarbamylase O O O O
) O O O O
which O O O O
is O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
on O O O O
the O O O O
human O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Localization O O O O
of O O O O
the O O O O
region O O O O
homologous O O O O
to O O O O
the O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
on O O O O
the O O O O
mouse O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
Recent O O O O
progress O O O O
has O O O O
resulted O O O O
in O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
mutated O O O O
in O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
milder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Becker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
being O O O O
cloned O O O O
and O O O O
has O O O O
suggested O O O O
that O O O O
the O O O O
gene O O O O
itself O O O O
extends O O O O
over O O O O
1 O O O O
, O O O O
000 O O O O
to O O O O
2 O O O O
, O O O O
000 O O O O
kilobases O O O O
( O O O O
kb O O O O
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
study O O O O
how O O O O
mutations O O O O
in O O O O
this O O O O
gene O O O O
affect O O O O
muscle O O O O
development O O O O
and O O O O
integrity O O O O
, O O O O
it O O O O
would O O O O
be O O O O
of O O O O
interest O O O O
to O O O O
have O O O O
available O O O O
a O O O O
mouse O O O O
model O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mouse O O O O
mdx O O O O
mutation O O O O
affects O O O O
muscle O O O O
and O O O O
confers O O O O
a O O O O
mild O O O O
dystrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
it O O O O
is O O O O
not O O O O
clear O O O O
whether O O O O
this O O O O
mutation O O O O
is O O O O
equivalent O O O O
to O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Becker O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
man O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
describe O O O O
the O O O O
use O O O O
of O O O O
two O O O O
sequences O O O O
from O O O O
the O O O O
human O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
that O O O O
cross O O O O
- O O O O
hybridize O O O O
to O O O O
mouse O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
sequences O O O O
to O O O O
localize O O O O
the O O O O
gene O O O O
homologous O O O O
to O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
mouse O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
sequences O O O O
map O O O O
to O O O O
the O O O O
region O O O O
of O O O O
10 O O O O
centimorgan O O O O
lying O O O O
between O O O O
the O O O O
Tabby O O O O
( O O O O
Ta O O O O
) O O O O
and O O O O
St14 O O O O
- O O O O
1 O O O O
( O O O O
DxPas8 O O O O
) O O O O
loci O O O O
, O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
phosphorylase O O O O
b O O O O
kinase O O O O
locus O O O O
( O O O O
Phk O O O O
) O O O O
. O O O O
    
By O O O O
analogy O O O O
with O O O O
the O O O O
human O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
we O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
region O O O O
in O O O O
the O O O O
mouse O O O O
around O O O O
the O O O O
G6pd O O O O
and O O O O
St14 O O O O
- O O O O
1 O O O O
loci O O O O
may O O O O
contain O O O O
two O O O O
genes O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
distinct O O O O
human O O O O
myopathies B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
which O O O O
is O O O O
known O O O O
to O O O O
be O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
St14 O O O O
- O O O O
1 O O O O
in O O O O
man O O O O
and O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
homologue O O O O
described O O O O
here O O O O
. O O O O
. O O O O
    
GT O O O O
to O O O O
AT O O O O
transition O O O O
at O O O O
a O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
causes O O O O
skipping O O O O
of O O O O
the O O O O
preceding O O O O
exon O O O O
in O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Classical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Phenylketonuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genetic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenylalanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
isolated O O O O
several O O O O
mutant O O O O
PAH O O O O
cDNA O O O O
clones O O O O
from O O O O
a O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carrier O O O O
individual O O O O
and O O O O
showed O O O O
that O O O O
they O O O O
contained O O O O
an O O O O
internal O O O O
116 O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
, O O O O
corresponding O O O O
precisely O O O O
to O O O O
exon O O O O
12 O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
chromosomal O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deletion O O O O
causes O O O O
the O O O O
synthesis O O O O
of O O O O
a O O O O
truncated O O O O
protein O O O O
lacking O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
52 O O O O
amino O O O O
acids O O O O
. O O O O
    
Gene O O O O
transfer O O O O
and O O O O
expression O O O O
studies O O O O
using O O O O
the O O O O
mutant O O O O
PAH O O O O
cDNA O O O O
indicated O O O O
that O O O O
the O O O O
deletion O O O O
abolishes O O O O
PAH O O O O
activity O O O O
in O O O O
the O O O O
cell O O O O
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
protein O O O O
instability O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
deletion O O O O
, O O O O
the O O O O
mutant O O O O
chromosomal O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
was O O O O
isolated O O O O
from O O O O
this O O O O
individual O O O O
and O O O O
shown O O O O
to O O O O
contain O O O O
a O O O O
GT O O O O
- O O O O
- O O O O
greater O O O O
than O O O O
AT O O O O
substitution O O O O
at O O O O
the O O O O
5 O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
12 O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
consequence O O O O
of O O O O
the O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
liver O O O O
is O O O O
the O O O O
skipping O O O O
of O O O O
the O O O O
preceding O O O O
exon O O O O
during O O O O
RNA O O O O
splicing O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Conservation O O O O
of O O O O
the O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
mice O O O O
and O O O O
humans O O O O
. O O O O
    
A O O O O
portion O O O O
of O O O O
the O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
transcript O O O O
from O O O O
human O O O O
fetal O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
and O O O O
mouse O O O O
adult O O O O
heart O O O O
was O O O O
sequenced O O O O
, O O O O
representing O O O O
approximately O O O O
25 O O O O
percent O O O O
of O O O O
the O O O O
total O O O O
, O O O O
14 O O O O
- O O O O
kb O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
transcript O O O O
. O O O O
    
The O O O O
nucleic O O O O
acid O O O O
and O O O O
predicted O O O O
amino O O O O
acid O O O O
sequences O O O O
from O O O O
the O O O O
two O O O O
species O O O O
are O O O O
nearly O O O O
90 O O O O
percent O O O O
homologous O O O O
. O O O O
    
The O O O O
amino O O O O
acid O O O O
sequence O O O O
that O O O O
is O O O O
predicted O O O O
from O O O O
this O O O O
portion O O O O
of O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
indicates O O O O
that O O O O
the O O O O
protein O O O O
product O O O O
might O O O O
serve O O O O
a O O O O
structural O O O O
role O O O O
in O O O O
muscle O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
abundance O O O O
and O O O O
tissue O O O O
distribution O O O O
of O O O O
the O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
is O O O O
not O O O O
nebulin O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Familial O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
apparently O O O O
normal O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
4 O O O O
sibs O O O O
( O O O O
2F O O O O
, O O O O
2M O O O O
) O O O O
with O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Diagnosis O O O O
was O O O O
made O O O O
clinically O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
history O O O O
, O O O O
behavior O O O O
, O O O O
and O O O O
physical O O O O
findings O O O O
in O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
sibs O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
child O O O O
had O O O O
died O O O O
at O O O O
age O O O O
10 O O O O
months O O O O
with O O O O
a O O O O
history O O O O
and O O O O
clinical O O O O
findings O O O O
typical O O O O
of O O O O
first O O O O
phase O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Results O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
studies O O O O
on O O O O
the O O O O
parents O O O O
and O O O O
surviving O O O O
sibs O O O O
were O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
The O O O O
implications O O O O
of O O O O
this O O O O
unusual O O O O
familial O O O O
occurrence O O O O
for O O O O
our O O O O
understanding O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
discussed O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Nebulin O O O O
and O O O O
titin O O O O
expression O O O O
in O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
appears O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
Monoclonal O O O O
antibodies O O O O
which O O O O
recognize O O O O
different O O O O
epitopes O O O O
on O O O O
either O O O O
titin O O O O
or O O O O
nebulin O O O O
show O O O O
normal O O O O
staining O O O O
patterns O O O O
on O O O O
frozen O O O O
sections O O O O
of O O O O
three O O O O
muscle O O O O
biopsies O O O O
of O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Gel O O O O
electrophoresis O O O O
and O O O O
immunoblotting O O O O
performed O O O O
on O O O O
two O O O O
of O O O O
these O O O O
muscle O O O O
biopsies O O O O
show O O O O
the O O O O
normal O O O O
pattern O O O O
of O O O O
titin O O O O
and O O O O
nebulin O O O O
polypeptides O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
the O O O O
donor O O O O
of O O O O
one O O O O
of O O O O
these O O O O
biopsies O O O O
has O O O O
a O O O O
large O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
5 O O O O
- O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
our O O O O
results O O O O
argue O O O O
against O O O O
the O O O O
recent O O O O
proposal O O O O
that O O O O
nebulin O O O O
is O O O O
the O O O O
gene O O O O
mutated O O O O
in O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Heterozygous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
angioedema B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
myasthenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gravis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
systemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lupus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
erythematosus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
myasthenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gravis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
systemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lupus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
erythematosus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
angioedema B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
heterozygous O O O O
complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
factor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
significance O O O O
of O O O O
this O O O O
association O O O O
is O O O O
controversial O O O O
, O O O O
though O O O O
the O O O O
association O O O O
of O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
certain O O O O
histocompatibility O O O O
antigens O O O O
suggests O O O O
possible O O O O
linkage O O O O
to O O O O
immune O O O O
response O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
To O O O O
our O O O O
knowledge O O O O
this O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
report O O O O
of O O O O
heterozygous O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
association O O O O
with O O O O
this O O O O
combination O O O O
of O O O O
autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
we O O O O
discuss O O O O
the O O O O
aetiological O O O O
implications O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
an O O O O
inherited O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
third O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Brittany O O O O
spaniel O O O O
dogs O O O O
. O O O O
    
Genetically O O O O
determined O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Brittany O O O O
spaniel O O O O
dogs O O O O
shares O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
biochemical O O O O
and O O O O
clinical O O O O
characteristics O O O O
with O O O O
the O O O O
human O O O O
disorder O O O O
. O O O O
    
In O O O O
humans O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
 O O O O
gene O O O O
that O O O O
is O O O O
allelic O O O O
to O O O O
the O O O O
structural O O O O
gene O O O O
for O O O O
C3 O O O O
and O O O O
is O O O O
not O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
major O O O O
histocompatibility O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
The O O O O
current O O O O
study O O O O
used O O O O
allotype O O O O
analysis O O O O
of O O O O
canine O O O O
C3 O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
these O O O O
dogs O O O O
is O O O O
also O O O O
a O O O O
 O O O O
gene O O O O
allelic O O O O
to O O O O
the O O O O
structural O O O O
gene O O O O
for O O O O
C3 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
preliminary O O O O
pedigree O O O O
analysis O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
canine O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
apparently O O O O
not O O O O
closely O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
major O O O O
histocompatibility O O O O
complex O O O O
of O O O O
the O O O O
dog O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
it O O O O
appears O O O O
that O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Brittany O O O O
spaniel O O O O
dogs O O O O
not O O O O
only O O O O
shares O O O O
biochemical O O O O
and O O O O
clinical O O O O
features O O O O
with O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
humans O O O O
, O O O O
but O O O O
also O O O O
shares O O O O
some O O O O
genetic O O O O
characteristics O O O O
with O O O O
the O O O O
human O O O O
disorder O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Gene O O O O
transfer O O O O
and O O O O
expression O O O O
of O O O O
human O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
. O O O O
    
Phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
genetic O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenylalanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
complementary O O O O
DNA O O O O
clone O O O O
of O O O O
human O O O O
PAH O O O O
was O O O O
inserted O O O O
into O O O O
a O O O O
eukaryotic O O O O
expression O O O O
vector O O O O
and O O O O
transferred O O O O
into O O O O
mouse O O O O
NIH3T3 O O O O
cells O O O O
which O O O O
do O O O O
not O O O O
normally O O O O
express O O O O
PAH O O O O
. O O O O
    
The O O O O
transformed O O O O
mouse O O O O
cells O O O O
expressed O O O O
PAH O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
, O O O O
immunoreactive O O O O
protein O O O O
, O O O O
and O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
that O O O O
are O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
human O O O O
liver O O O O
products O O O O
, O O O O
demonstrating O O O O
that O O O O
a O O O O
single O O O O
gene O O O O
contains O O O O
all O O O O
of O O O O
the O O O O
necessary O O O O
genetic O O O O
information O O O O
to O O O O
code O O O O
for O O O O
functional O O O O
PAH O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
support O O O O
the O O O O
use O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
PAH O O O O
probe O O O O
in O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
and O O O O
detection O O O O
of O O O O
carriers O O O O
, O O O O
to O O O O
provide O O O O
new O O O O
opportunities O O O O
for O O O O
the O O O O
biochemical O O O O
characterization O O O O
of O O O O
normal O O O O
and O O O O
mutant O O O O
enzymes O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
the O O O O
investigation O O O O
of O O O O
alternative O O O O
genetic O O O O
therapies O O O O
for O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Regional O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
genome O O O O
. O O O O
    
Phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
amino O O O O
acid O O O O
metabolism O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenylalanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PAH O O O O
; O O O O
phenylalanine O O O O
4 O O O O
- O O O O
monooxygenase O O O O
, O O O O
EC O O O O
1 O O O O
. O O O O
14 O O O O
. O O O O
16 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
cDNA O O O O
clone O O O O
for O O O O
human O O O O
PAH O O O O
has O O O O
previously O O O O
been O O O O
used O O O O
to O O O O
assign O O O O
the O O O O
corresponding O O O O
gene O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
. O O O O
    
To O O O O
define O O O O
the O O O O
regional O O O O
map O O O O
position O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
locus O O O O
and O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
on O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
, O O O O
DNA O O O O
was O O O O
isolated O O O O
from O O O O
human O O O O
- O O O O
hamster O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
with O O O O
various O O O O
deletions O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
and O O O O
was O O O O
analyzed O O O O
by O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
using O O O O
the O O O O
human O O O O
cDNA O O O O
PAH O O O O
clone O O O O
as O O O O
a O O O O
hybridization O O O O
probe O O O O
. O O O O
    
From O O O O
these O O O O
results O O O O
, O O O O
together O O O O
with O O O O
detailed O O O O
biochemical O O O O
and O O O O
cytogenetic O O O O
characterization O O O O
of O O O O
the O O O O
hybrid O O O O
cells O O O O
, O O O O
the O O O O
region O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
containing O O O O
the O O O O
human O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
defined O O O O
as O O O O
12q14 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
qter O O O O
3 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
qter O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PAH O O O O
map O O O O
position O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
was O O O O
further O O O O
localized O O O O
by O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
of O O O O
125I O O O O
- O O O O
labeled O O O O
human O O O O
PAH O O O O
cDNA O O O O
to O O O O
chromosomes O O O O
prepared O O O O
from O O O O
a O O O O
human O O O O
lymphoblastoid O O O O
cell O O O O
line O O O O
. O O O O
    
Results O O O O
of O O O O
these O O O O
experiments O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
region O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
containing O O O O
the O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
in O O O O
man O O O O
is O O O O
12q22 O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
- O O O O
12q24 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
not O O O O
only O O O O
provide O O O O
a O O O O
regionalized O O O O
map O O O O
position O O O O
for O O O O
a O O O O
major O O O O
human O O O O
disease O O O O
locus O O O O
but O O O O
also O O O O
can O O O O
serve O O O O
as O O O O
a O O O O
reference O O O O
point O O O O
for O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
with O O O O
other O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
on O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
    
Heterogeneity O O O O
of O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
von O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
subgroup O O O O
with O O O O
an O O O O
abnormal O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
. O O O O
    
Type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
von O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
vWD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
equally O O O O
low O O O O
plasma O O O O
concentrations O O O O
of O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
antigen O O O O
( O O O O
vWF O O O O
Ag O O O O
) O O O O
and O O O O
ristocetin O O O O
cofactor O O O O
( O O O O
RiCof O O O O
) O O O O
and O O O O
by O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
all O O O O
vWF O O O O
multimers O O O O
in O O O O
sodium O O O O
dodecyl O O O O
sulfate O O O O
( O O O O
SDS O O O O
) O O O O
- O O O O
agarose O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
. O O O O
    
For O O O O
17 O O O O
patients O O O O
( O O O O
13 O O O O
kindreds O O O O
) O O O O
diagnosed O O O O
with O O O O
these O O O O
criteria O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
studied O O O O
the O O O O
platelet O O O O
contents O O O O
of O O O O
vWF O O O O
Ag O O O O
and O O O O
RiCof O O O O
and O O O O
the O O O O
changes O O O O
of O O O O
these O O O O
in O O O O
plasma O O O O
after O O O O
DDAVP O O O O
infusion O O O O
. O O O O
    
Platelet O O O O
vWF O O O O
Ag O O O O
and O O O O
RiCof O O O O
were O O O O
normal O O O O
in O O O O
four O O O O
kindreds O O O O
( O O O O
called O O O O
"""" O O O O
platelet O O O O
normal O O O O
"""" O O O O
subgroup O O O O
) O O O O
; O O O O
following O O O O
1 O O O O
- O O O O
deamino O O O O
- O O O O
8 O O O O
- O O O O
D O O O O
- O O O O
arginine O O O O
vasopressin O O O O
; O O O O
plasma O O O O
vWF O O O O
Ag O O O O
, O O O O
RiCof O O O O
and O O O O
the O O O O
bleeding O O O O
time O O O O
( O O O O
BT O O O O
) O O O O
became O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
In O O O O
six O O O O
kindreds O O O O
, O O O O
platelet O O O O
vWF O O O O
Ag O O O O
and O O O O
RiCof O O O O
were O O O O
equally O O O O
low O O O O
( O O O O
platelet O O O O
low O O O O
) O O O O
; O O O O
after O O O O
DDAVP O O O O
, O O O O
plasma O O O O
vWF O O O O
Ag O O O O
and O O O O
RiCof O O O O
remained O O O O
low O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
BT O O O O
was O O O O
prolonged O O O O
. O O O O
    
In O O O O
three O O O O
additional O O O O
kindreds O O O O
, O O O O
platelets O O O O
contained O O O O
normal O O O O
concentrations O O O O
of O O O O
vWF O O O O
Ag O O O O
, O O O O
but O O O O
RiCof O O O O
was O O O O
very O O O O
low O O O O
( O O O O
platelet O O O O
discordant O O O O
) O O O O
; O O O O
even O O O O
though O O O O
a O O O O
complete O O O O
set O O O O
of O O O O
multimers O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
plasma O O O O
and O O O O
platelets O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
a O O O O
relatively O O O O
small O O O O
amount O O O O
of O O O O
large O O O O
multimers O O O O
. O O O O
    
After O O O O
DDAVP O O O O
, O O O O
plasma O O O O
vWF O O O O
Ag O O O O
became O O O O
normal O O O O
, O O O O
but O O O O
RiCof O O O O
remained O O O O
low O O O O
and O O O O
the O O O O
BT O O O O
was O O O O
very O O O O
prolonged O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
there O O O O
can O O O O
be O O O O
an O O O O
abnormal O O O O
vWF O O O O
( O O O O
RiCof O O O O
less O O O O
than O O O O
vWF O O O O
Ag O O O O
) O O O O
even O O O O
in O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
vWD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
coexisting O O O O
with O O O O
a O O O O
complete O O O O
set O O O O
of O O O O
vWF O O O O
multimers O O O O
( O O O O
platelet O O O O
discordant O O O O
) O O O O
; O O O O
that O O O O
the O O O O
abnormal O O O O
vWF O O O O
can O O O O
be O O O O
shown O O O O
more O O O O
clearly O O O O
in O O O O
platelets O O O O
than O O O O
in O O O O
plasma O O O O
or O O O O
else O O O O
in O O O O
plasma O O O O
after O O O O
DDAVP O O O O
infusion O O O O
; O O O O
and O O O O
that O O O O
DDAVP O O O O
normalizes O O O O
the O O O O
BT O O O O
only O O O O
in O O O O
those O O O O
patients O O O O
with O O O O
normal O O O O
platelet O O O O
levels O O O O
of O O O O
both O O O O
vWF O O O O
Ag O O O O
and O O O O
RiCof O O O O
( O O O O
platelet O O O O
normal O O O O
) O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
analysis O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
van B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
der O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Woude O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
brought O O O O
together O O O O
information O O O O
on O O O O
864 O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
in O O O O
164 O O O O
families O O O O
( O O O O
including O O O O
three O O O O
new O O O O
pedigrees O O O O
) O O O O
reported O O O O
in O O O O
the O O O O
137 O O O O
year O O O O
period O O O O
since O O O O
1845 O O O O
when O O O O
Demarquay O O O O
first O O O O
described O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
what O O O O
was O O O O
later O O O O
called O O O O
van B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
der O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Woude O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
types O O O O
of O O O O
oral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cleft O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lip O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
or O O O O
without O O O O
CP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
CLP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
segregate O O O O
in O O O O
these O O O O
families O O O O
together O O O O
with O O O O
lower O O O O
lip B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
fistulae B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
mode O O O O
with O O O O
high O O O O
penetrance O O O O
estimated O O O O
to O O O O
be O O O O
K O O O O
= O O O O
. O O O O
    
89 O O O O
and O O O O
. O O O O
    
99 O O O O
by O O O O
different O O O O
methods O O O O
. O O O O
    
Cleft O O O O
types O O O O
( O O O O
CLP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
CP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
occur O O O O
in O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
same O O O O
proportions O O O O
as O O O O
in O O O O
the O O O O
general O O O O
non O O O O
- O O O O
VWS O O O O
population O O O O
, O O O O
ie O O O O
, O O O O
about O O O O
twice O O O O
as O O O O
many O O O O
cleft O O O O
- O O O O
bearing O O O O
individuals O O O O
have O O O O
CLP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
as O O O O
have O O O O
CP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
other O O O O
hand O O O O
, O O O O
we O O O O
do O O O O
not O O O O
find O O O O
the O O O O
usually O O O O
observed O O O O
excess O O O O
of O O O O
females O O O O
with O O O O
CP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
excess O O O O
of O O O O
males O O O O
with O O O O
CLP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
in O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
the O O O O
sex O O O O
ratios O O O O
are O O O O
more O O O O
nearly O O O O
equal O O O O
. O O O O
    
Lip B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
also O O O O
are O O O O
equally O O O O
distributed O O O O
between O O O O
the O O O O
sexes O O O O
. O O O O
    
Affected O O O O
males O O O O
and O O O O
females O O O O
are O O O O
equally O O O O
likely O O O O
to O O O O
transmit O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
there O O O O
is O O O O
an O O O O
excess O O O O
of O O O O
less O O O O
severely O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
among O O O O
transmitters O O O O
and O O O O
a O O O O
deficiency O O O O
of O O O O
more O O O O
severely O O O O
affected O O O O
, O O O O
brought O O O O
about O O O O
by O O O O
a O O O O
proband O O O O
bias O O O O
and O O O O
differential O O O O
fecundity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
expression O O O O
of O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
significantly O O O O
modified O O O O
by O O O O
the O O O O
genetic O O O O
background O O O O
More O O O O
extreme O O O O
phenotypes O O O O
in O O O O
parents O O O O
tend O O O O
to O O O O
produce O O O O
more O O O O
extreme O O O O
expression O O O O
in O O O O
their O O O O
children O O O O
. O O O O
    
For O O O O
a O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
carrier O O O O
the O O O O
relative O O O O
risk O O O O
of O O O O
transmitting O O O O
a O O O O
cleft O O O O
is O O O O
26 O O O O
. O O O O
    
45 O O O O
% O O O O
; O O O O
that O O O O
of O O O O
transmitting O O O O
lower O O O O
lip B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
23 O O O O
. O O O O
    
55 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
pedigrees O O O O
of O O O O
lip B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
literature O O O O
show O O O O
no O O O O
clefts O O O O
among O O O O
a O O O O
significant O O O O
number O O O O
of O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
Control O O O O
of O O O O
gene O O O O
expression O O O O
in O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
three O O O O
target O O O O
tissues O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
independent O O O O
and O O O O
separately O O O O
designated O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
rate O O O O
of O O O O
the O O O O
VWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
is O O O O
calculated O O O O
to O O O O
be O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
8 O O O O
X O O O O
10 O O O O
( O O O O
- O O O O
5 O O O O
) O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Diagnosis O O O O
and O O O O
HLA O O O O
studies O O O O
in O O O O
a O O O O
French O O O O
- O O O O
Canadian O O O O
family O O O O
. O O O O
    
The O O O O
serum O O O O
of O O O O
a O O O O
44 O O O O
- O O O O
yr O O O O
- O O O O
old O O O O
woman O O O O
of O O O O
French O O O O
- O O O O
Canadian O O O O
descent O O O O
having O O O O
a O O O O
B O O O O
- O O O O
27 O O O O
positive O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
deficient B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seventh O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C7 O O O O
) O O O O
as O O O O
determined O O O O
by O O O O
hemolytic O O O O
and O O O O
immunochemical O O O O
methods O O O O
. O O O O
    
No O O O O
inhibitor O O O O
against O O O O
C7 O O O O
was O O O O
detected O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
levels O O O O
of O O O O
all O O O O
other O O O O
complement O O O O
components O O O O
were O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
No O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
the O O O O
opsonic O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
serum O O O O
was O O O O
found O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
results O O O O
of O O O O
basic O O O O
coagulation O O O O
studies O O O O
of O O O O
the O O O O
plasma O O O O
were O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
On O O O O
investigation O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
family O O O O
, O O O O
two O O O O
sisters O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
the O O O O
same O O O O
deficiency O O O O
but O O O O
were O O O O
otherwise O O O O
in O O O O
good O O O O
health O O O O
. O O O O
    
The O O O O
seven O O O O
other O O O O
siblings O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
while O O O O
the O O O O
paternal O O O O
aunt O O O O
had O O O O
a O O O O
normal O O O O
C7 O O O O
level O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
third O O O O
generation O O O O
, O O O O
six O O O O
children O O O O
of O O O O
the O O O O
three O O O O
homozygous O O O O
sisters O O O O
and O O O O
five O O O O
children O O O O
of O O O O
heterozygotes O O O O
were O O O O
available O O O O
for O O O O
testing O O O O
. O O O O
    
Studies O O O O
of O O O O
the O O O O
HLA O O O O
antigens O O O O
in O O O O
all O O O O
the O O O O
22 O O O O
subjects O O O O
and O O O O
in O O O O
three O O O O
spouses O O O O
indicated O O O O
no O O O O
close O O O O
linkage O O O O
between O O O O
the O O O O
CM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficienty O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
HLA O O O O
system O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
the O O O O
simultaneous O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
two O O O O
hereditary O O O O
complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
discovered O O O O
in O O O O
one O O O O
family O O O O
of O O O O
this O O O O
remarkable O O O O
kindred O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
defect B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
secretion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C5 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
A O O O O
genetic O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fifth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C5 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
3 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
serum O O O O
glycoprotein O O O O
of O O O O
molecular O O O O
weight O O O O
( O O O O
MW O O O O
) O O O O
220 O O O O
, O O O O
000 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
4 O O O O
) O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
39 O O O O
% O O O O
of O O O O
inbred O O O O
strains O O O O
of O O O O
mice3 O O O O
. O O O O
    
Sera O O O O
of O O O O
deficient O O O O
mice O O O O
lack O O O O
detectable O O O O
C5 O O O O
activity O O O O
and O O O O
protein2 O O O O
, O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
deficient O O O O
mice O O O O
produce O O O O
antibody O O O O
to O O O O
mouse O O O O
C5 O O O O
when O O O O
injected O O O O
with O O O O
sera O O O O
from O O O O
C5 O O O O
sufficient O O O O
( O O O O
normal O O O O
) O O O O
strains O O O O
. O O O O
    
Levy O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
showed O O O O
that O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
between O O O O
C5 O O O O
deficient O O O O
( O O O O
B10 O O O O
. O O O O
D2 O O O O
/ O O O O
old O O O O
line O O O O
) O O O O
macrophages O O O O
and O O O O
either O O O O
C5 O O O O
sufficient O O O O
( O O O O
B10 O O O O
. O O O O
D2 O O O O
/ O O O O
new O O O O
line O O O O
) O O O O
mouse O O O O
kidney O O O O
or O O O O
chicken O O O O
erythroblasts O O O O
secreted O O O O
haemolytically O O O O
active O O O O
mouse O O O O
C5 O O O O
in O O O O
vitro O O O O
. O O O O
    
Several O O O O
possible O O O O
molecular O O O O
mechanisms O O O O
to O O O O
account O O O O
for O O O O
the O O O O
findings O O O O
were O O O O
considered O O O O
, O O O O
but O O O O
insufficient O O O O
direct O O O O
data O O O O
were O O O O
available O O O O
to O O O O
choose O O O O
among O O O O
them O O O O
. O O O O
    
We O O O O
recently O O O O
reported O O O O
that O O O O
mouse O O O O
( O O O O
CD O O O O
. O O O O
1 O O O O
strain O O O O
) O O O O
peritoneal O O O O
cells O O O O
in O O O O
culture O O O O
synthesise O O O O
and O O O O
secrete O O O O
a O O O O
single O O O O
chain O O O O
precursor O O O O
, O O O O
pro O O O O
- O O O O
C5 O O O O
( O O O O
MW O O O O
approximately O O O O
210 O O O O
, O O O O
000 O O O O
) O O O O
, O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
- O O O O
chain O O O O
( O O O O
alpha O O O O
chain O O O O
, O O O O
125 O O O O
, O O O O
000 O O O O
and O O O O
beta O O O O
chain O O O O
83 O O O O
, O O O O
000 O O O O
MW O O O O
) O O O O
C5 O O O O
protein6 O O O O
. O O O O
    
Radiolabelled O O O O
precursor O O O O
C5 O O O O
was O O O O
contained O O O O
within O O O O
the O O O O
cells O O O O
and O O O O
was O O O O
secreted O O O O
into O O O O
the O O O O
tissue O O O O
culture O O O O
media O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
similar O O O O
methods O O O O
, O O O O
we O O O O
now O O O O
find O O O O
that O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
each O O O O
of O O O O
five O O O O
different O O O O
mouse O O O O
strains O O O O
( O O O O
AKR O O O O
, O O O O
SWR O O O O
, O O O O
DBA O O O O
/ O O O O
2J8 O O O O
A O O O O
/ O O O O
HeJ O O O O
and O O O O
B10 O O O O
. O O O O
D2 O O O O
/ O O O O
old O O O O
line O O O O
) O O O O
is O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
failure O O O O
in O O O O
secretion O O O O
of O O O O
C5 O O O O
protein O O O O
and O O O O
not O O O O
to O O O O
a O O O O
failure O O O O
in O O O O
biosynthesis O O O O
of O O O O
pro O O O O
- O O O O
C5 O O O O
    
Recurrent O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
absence B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sixth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
an O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
underlying O O O O
immunologic O O O O
mechanisms O O O O
. O O O O
    
A O O O O
51 O O O O
/ O O O O
2 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
black O O O O
girl O O O O
with O O O O
recurrent O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
absence B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sixth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C6 O O O O
) O O O O
is O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
To O O O O
explore O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
recurrent O O O O
neisserial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
C6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
detailed O O O O
analysis O O O O
of O O O O
her O O O O
immune O O O O
competence O O O O
was O O O O
conducted O O O O
. O O O O
    
Her O O O O
serum O O O O
had O O O O
normal O O O O
chemotactic O O O O
, O O O O
opsonic O O O O
, O O O O
alternative O O O O
complement O O O O
pathway O O O O
, O O O O
and O O O O
specific O O O O
antibody O O O O
activity O O O O
, O O O O
but O O O O
lacked O O O O
complement O O O O
- O O O O
mediated O O O O
bacteriolytic O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
her O O O O
C6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
serum O O O O
was O O O O
indistinguishable O O O O
from O O O O
normal O O O O
serum O O O O
in O O O O
a O O O O
complement O O O O
- O O O O
dependent O O O O
assay O O O O
of O O O O
phagocyte O O O O
bactericidal O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Absent O O O O
bacteriolysis O O O O
remains O O O O
the O O O O
only O O O O
consistent O O O O
defect O O O O
associated O O O O
with O O O O
recurrent O O O O
neisserial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
absence O O O O
of O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
late O O O O
- O O O O
acting O O O O
complement O O O O
components O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fifth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
human O O O O
subjects O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
, O O O O
genetic O O O O
and O O O O
immunologic O O O O
studies O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
kindred O O O O
. O O O O
    
The O O O O
discovery O O O O
of O O O O
a O O O O
large O O O O
kindred O O O O
with O O O O
a O O O O
heritable O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fifth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C5 O O O O
) O O O O
has O O O O
permitted O O O O
the O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
new O O O O
clinical O O O O
, O O O O
genetic O O O O
and O O O O
immunologic O O O O
data O O O O
concerning O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
C5 O O O O
in O O O O
human O O O O
subjects O O O O
. O O O O
    
The O O O O
proband O O O O
, O O O O
who O O O O
has O O O O
had O O O O
nine O O O O
episodes O O O O
of O O O O
disseminated O O O O
gonococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
has O O O O
a O O O O
hemolytic O O O O
C5 O O O O
level O O O O
of O O O O
approximately O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
per O O O O
cent O O O O
of O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
No O O O O
C5 O O O O
protein O O O O
was O O O O
detectable O O O O
, O O O O
but O O O O
low O O O O
levels O O O O
of O O O O
functional O O O O
C5 O O O O
activity O O O O
could O O O O
be O O O O
found O O O O
using O O O O
a O O O O
sensitive O O O O
bactericidal O O O O
assay O O O O
. O O O O
    
The O O O O
probands O O O O
twin O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
another O O O O
sister O O O O
also O O O O
had O O O O
extremely O O O O
low O O O O
levels O O O O
of O O O O
hemolytic O O O O
C5 O O O O
( O O O O
approximately O O O O
0 O O O O
. O O O O
5 O O O O
per O O O O
cent O O O O
normal O O O O
) O O O O
, O O O O
but O O O O
both O O O O
these O O O O
subjects O O O O
have O O O O
been O O O O
healthy O O O O
. O O O O
    
Hemolytic O O O O
complement O O O O
and O O O O
bacteriolytic O O O O
activity O O O O
could O O O O
be O O O O
restored O O O O
by O O O O
the O O O O
addition O O O O
of O O O O
purified O O O O
C5 O O O O
. O O O O
    
No O O O O
chemotactic O O O O
activity O O O O
for O O O O
polymorphonuclear O O O O
leukocytes O O O O
could O O O O
be O O O O
generated O O O O
in O O O O
the O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
serums O O O O
upon O O O O
activation O O O O
of O O O O
either O O O O
the O O O O
classic O O O O
or O O O O
alternative O O O O
pathways O O O O
, O O O O
again O O O O
demonstrating O O O O
the O O O O
importance O O O O
of O O O O
C5 O O O O
in O O O O
human O O O O
subjects O O O O
for O O O O
the O O O O
production O O O O
of O O O O
chemotactic O O O O
factors O O O O
. O O O O
    
The O O O O
chemotactic O O O O
responsiveness O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
polymorphonuclear O O O O
leukocytes O O O O
and O O O O
monocytes O O O O
to O O O O
preformed O O O O
chemotactic O O O O
factors O O O O
was O O O O
not O O O O
depressed O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
two O O O O
of O O O O
32 O O O O
other O O O O
family O O O O
members O O O O
from O O O O
three O O O O
generations O O O O
had O O O O
depressed O O O O
whole O O O O
hemolytic O O O O
complement O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
In O O O O
19 O O O O
of O O O O
30 O O O O
family O O O O
members O O O O
, O O O O
levels O O O O
of O O O O
hemolytic O O O O
C5 O O O O
ranged O O O O
from O O O O
13 O O O O
to O O O O
64 O O O O
per O O O O
cent O O O O
of O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
No O O O O
linkage O O O O
for O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
A O O O O
or O O O O
B O O O O
loci O O O O
of O O O O
the O O O O
major O O O O
histocompatibility O O O O
complex O O O O
could O O O O
be O O O O
found O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
suggest O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
codominant O O O O
mode O O O O
of O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C5 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
compatible O O O O
with O O O O
good O O O O
health O O O O
, O O O O
but O O O O
it O O O O
can O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
repeated O O O O
disseminated O O O O
gonococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
    
Incidence O O O O
and O O O O
characteristics O O O O
of O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
variants O O O O
in O O O O
Japan O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
3000 O O O O
men O O O O
living O O O O
in O O O O
Yamaguchi O O O O
were O O O O
screened O O O O
for O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
using O O O O
Beutlers O O O O
spot O O O O
test O O O O
and O O O O
three O O O O
types O O O O
of O O O O
starch O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
. O O O O
    
These O O O O
electrophoresis O O O O
used O O O O
a O O O O
phosphate O O O O
buffer O O O O
system O O O O
at O O O O
pH O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
, O O O O
a O O O O
TRIS O O O O
- O O O O
EDTA O O O O
- O O O O
borate O O O O
buffer O O O O
system O O O O
at O O O O
pH O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
TRIS O O O O
- O O O O
hydrochloride O O O O
buffer O O O O
system O O O O
at O O O O
pH O O O O
8 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Fifteen O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
variants O O O O
were O O O O
found O O O O
at O O O O
the O O O O
rate O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
and O O O O
classified O O O O
into O O O O
four O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
As O O O O
new O O O O
variants O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Konan O O O O
, O O O O
Kamiube O O O O
, O O O O
and O O O O
Kiwa O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
These O O O O
three O O O O
variants O O O O
had O O O O
a O O O O
mild O O O O
to O O O O
moderate O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
were O O O O
not O O O O
associated O O O O
with O O O O
any O O O O
clinical O O O O
signs O O O O
. O O O O
    
G6PD O O O O
Konan O O O O
had O O O O
fast O O O O
electrophoretic O O O O
mobility O O O O
as O O O O
compared O O O O
with O O O O
normal O O O O
levels O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Kiwa O O O O
had O O O O
slightly O O O O
elevated O O O O
electrophoretic O O O O
mobility O O O O
, O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Kamiube O O O O
had O O O O
normal O O O O
electrophoretic O O O O
mobility O O O O
. O O O O
    
These O O O O
three O O O O
variants O O O O
had O O O O
normal O O O O
levels O O O O
of O O O O
Km O O O O
G6P O O O O
, O O O O
Km O O O O
NADP O O O O
, O O O O
and O O O O
Ki O O O O
NADPH O O O O
, O O O O
normal O O O O
utilizations O O O O
of O O O O
both O O O O
2 O O O O
- O O O O
deoxy O O O O
- O O O O
G6P O O O O
and O O O O
deamino O O O O
- O O O O
NAPD O O O O
, O O O O
normal O O O O
heat O O O O
stability O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
normal O O O O
pH O O O O
curve O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
variant O O O O
was O O O O
G6PD O O O O
Ube O O O O
, O O O O
which O O O O
we O O O O
had O O O O
previously O O O O
found O O O O
in O O O O
Yamaguchi O O O O
( O O O O
Nakashima O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1977 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
One O O O O
boy O O O O
with O O O O
G6PD O O O O
Ube O O O O
was O O O O
Korean O O O O
    
Utilization O O O O
of O O O O
purines O O O O
by O O O O
an O O O O
HPRT O O O O
variant O O O O
in O O O O
an O O O O
intelligent O O O O
, O O O O
nonmutilative O O O O
patient O O O O
with O O O O
features O O O O
of O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
, O O O O
H O O O O
. O O O O
    
Chr O O O O
. O O O O
    
B O O O O
. O O O O
, O O O O
was O O O O
among O O O O
the O O O O
first O O O O
reported O O O O
with O O O O
hyperuricemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
central B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nervous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
symptoms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
He O O O O
has O O O O
been O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
variant O O O O
of O O O O
hypoxanthine O O O O
guanine O O O O
phosphoribosyl O O O O
transferase O O O O
( O O O O
HPRT O O O O
; O O O O
E O O O O
. O O O O
C O O O O
. O O O O
2 O O O O
. O O O O
4 O O O O
. O O O O
2 O O O O
. O O O O
8 O O O O
) O O O O
distinct O O O O
from O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
present O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
had O O O O
chroeoathetosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
spasticity B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
dysarthric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
speech O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
hyperuricemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
his O O O O
intelligence O O O O
was O O O O
normal O O O O
and O O O O
he O O O O
had O O O O
no O O O O
evidence O O O O
of O O O O
self O O O O
- O O O O
mutilation O O O O
. O O O O
    
There O O O O
was O O O O
no O O O O
activity O O O O
of O O O O
HPRT O O O O
in O O O O
the O O O O
lysates O O O O
of O O O O
erythrocytes O O O O
and O O O O
cultured O O O O
fibroblasts O O O O
when O O O O
analyzed O O O O
in O O O O
the O O O O
usual O O O O
manner O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
a O O O O
newly O O O O
developed O O O O
method O O O O
for O O O O
the O O O O
study O O O O
of O O O O
purine O O O O
metabolism O O O O
in O O O O
intact O O O O
cultured O O O O
cells O O O O
, O O O O
this O O O O
patient O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
metabolize O O O O
some O O O O
9 O O O O
% O O O O
of O O O O
8 O O O O
- O O O O
14C O O O O
- O O O O
hypoxanthine O O O O
, O O O O
and O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
isotope O O O O
utilized O O O O
was O O O O
converted O O O O
to O O O O
adenine O O O O
and O O O O
guanine O O O O
nucleotides O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
cells O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
virtually O O O O
completely O O O O
unable O O O O
to O O O O
convert O O O O
hypoxanthine O O O O
to O O O O
nucleotides O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patients O O O O
fibroblasts O O O O
were O O O O
even O O O O
more O O O O
efficient O O O O
in O O O O
the O O O O
metabolism O O O O
of O O O O
8 O O O O
- O O O O
14C O O O O
- O O O O
guanine O O O O
, O O O O
which O O O O
was O O O O
utilized O O O O
to O O O O
the O O O O
extent O O O O
of O O O O
27 O O O O
% O O O O
, O O O O
over O O O O
80 O O O O
% O O O O
of O O O O
which O O O O
was O O O O
converted O O O O
to O O O O
guanine O O O O
and O O O O
adenine O O O O
nucleotides O O O O
. O O O O
    
The O O O O
growth O O O O
of O O O O
the O O O O
cultured O O O O
fibroblasts O O O O
of O O O O
this O O O O
patient O O O O
was O O O O
intermediate O O O O
in O O O O
media O O O O
containing O O O O
hypoxanthine O O O O
aminopterin O O O O
thymidine O O O O
( O O O O
HAT O O O O
) O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
growth O O O O
of O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
was O O O O
inhibited O O O O
and O O O O
normal O O O O
cells O O O O
grew O O O O
normally O O O O
. O O O O
    
Similarly O O O O
in O O O O
8 O O O O
- O O O O
azaguanine O O O O
, O O O O
6 O O O O
- O O O O
thioguanine O O O O
, O O O O
and O O O O
8 O O O O
- O O O O
azahypoxanthine O O O O
, O O O O
the O O O O
growth O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
cells O O O O
was O O O O
intermediate O O O O
between O O O O
normal O O O O
and O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
. O O O O
    
These O O O O
observations O O O O
provide O O O O
further O O O O
evidence O O O O
for O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
among O O O O
patients O O O O
with O O O O
disorders O O O O
in O O O O
purine O O O O
metabolism O O O O
involving O O O O
the O O O O
HPRT O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
They O O O O
document O O O O
that O O O O
this O O O O
famous O O O O
patient O O O O
did O O O O
not O O O O
have O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
    
Localisation O O O O
of O O O O
the O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
on O O O O
the O O O O
short O O O O
arm O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
by O O O O
linkage O O O O
to O O O O
cloned O O O O
DNA O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
A O O O O
linkage O O O O
study O O O O
in O O O O
30 O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
kindreds O O O O
using O O O O
three O O O O
cloned O O O O
DNA O O O O
sequences O O O O
from O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
which O O O O
demonstrate O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphisms O O O O
( O O O O
RFLPs O O O O
) O O O O
, O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
BMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
is O O O O
located O O O O
on O O O O
the O O O O
short O O O O
arm O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
p21 O O O O
region O O O O
. O O O O
    
The O O O O
genes O O O O
for O O O O
Becker B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Duchenne O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
must O O O O
therefore O O O O
be O O O O
closely O O O O
linked O O O O
, O O O O
if O O O O
not O O O O
allelic O O O O
, O O O O
and O O O O
any O O O O
future O O O O
DNA O O O O
probes O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
of O O O O
practical O O O O
use O O O O
in O O O O
one O O O O
disorder O O O O
should O O O O
be O O O O
equally O O O O
applicable O O O O
to O O O O
the O O O O
other O O O O
. O O O O
    
The O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
also O O O O
provides O O O O
data O O O O
on O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
recombination O O O O
along O O O O
the O O O O
short O O O O
arm O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
and O O O O
across O O O O
the O O O O
centromeric O O O O
region O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
evidence O O O O
for O O O O
new O O O O
mutation O O O O
at O O O O
the O O O O
hprt O O O O
locus O O O O
in O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Hypoxanthine O O O O
- O O O O
guanine O O O O
phosphoribosyltransferase O O O O
( O O O O
HPRT O O O O
; O O O O
EC2 O O O O
. O O O O
4 O O O O
. O O O O
2 O O O O
. O O O O
8 O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
functions O O O O
in O O O O
the O O O O
metabolic O O O O
salvage O O O O
of O O O O
purines O O O O
, O O O O
is O O O O
encoded O O O O
by O O O O
an O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
gene O O O O
in O O O O
man O O O O
. O O O O
    
Partial O O O O
HPRT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
gouty B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
arthritis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
while O O O O
absence O O O O
of O O O O
activity O O O O
results O O O O
in O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
L B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
N O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
L B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
N O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
fail O O O O
to O O O O
reproduce O O O O
and O O O O
the O O O O
heterozygous O O O O
state O O O O
appears O O O O
to O O O O
confer O O O O
no O O O O
selective O O O O
advantage O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
Haldanes O O O O
principle O O O O
predicts O O O O
that O O O O
new O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
hprt O O O O
locus O O O O
must O O O O
occur O O O O
frequently O O O O
in O O O O
order O O O O
for O O O O
L B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
N O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
to O O O O
be O O O O
maintained O O O O
in O O O O
the O O O O
population O O O O
. O O O O
    
This O O O O
constant O O O O
introduction O O O O
of O O O O
new O O O O
mutations O O O O
would O O O O
be O O O O
expected O O O O
to O O O O
result O O O O
in O O O O
a O O O O
heterogeneous O O O O
collection O O O O
of O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
some O O O O
of O O O O
which O O O O
may O O O O
be O O O O
novel O O O O
. O O O O
    
As O O O O
we O O O O
report O O O O
here O O O O
, O O O O
the O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
hprt O O O O
gene O O O O
of O O O O
seven O O O O
L B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
N O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
selected O O O O
from O O O O
an O O O O
initial O O O O
survey O O O O
of O O O O
28 O O O O
patients O O O O
, O O O O
have O O O O
been O O O O
characterized O O O O
and O O O O
all O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
distinctly O O O O
different O O O O
, O O O O
as O O O O
predicted O O O O
. O O O O
    
The O O O O
origin O O O O
of O O O O
one O O O O
unusual O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
by O O O O
analysis O O O O
of O O O O
DNA O O O O
from O O O O
four O O O O
generations O O O O
of O O O O
family O O O O
members O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
origin O O O O
of O O O O
new O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
hprt O O O O
locus O O O O
should O O O O
aid O O O O
in O O O O
resolving O O O O
the O O O O
issue O O O O
of O O O O
an O O O O
apparent O O O O
difference O O O O
in O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
hprt O O O O
mutations O O O O
in O O O O
males O O O O
and O O O O
females O O O O
    
Allelic O O O O
exclusion O O O O
of O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
in O O O O
platelets O O O O
and O O O O
T O O O O
lymphocytes O O O O
from O O O O
a O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carrier O O O O
. O O O O
    
An O O O O
obligate O O O O
carrier O O O O
of O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
who O O O O
was O O O O
also O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
A O O O O
and O O O O
B O O O O
types O O O O
of O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
was O O O O
found O O O O
. O O O O
    
With O O O O
her O O O O
it O O O O
became O O O O
possible O O O O
to O O O O
determine O O O O
whether O O O O
allelic O O O O
exclusion O O O O
occurs O O O O
in O O O O
particular O O O O
cell O O O O
- O O O O
types O O O O
of O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carrier O O O O
. O O O O
    
If O O O O
so O O O O
, O O O O
the O O O O
remaining O O O O
cells O O O O
of O O O O
a O O O O
particular O O O O
cell O O O O
- O O O O
type O O O O
would O O O O
express O O O O
only O O O O
the O O O O
normal O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
and O O O O
only O O O O
one O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
isoenzyme O O O O
would O O O O
be O O O O
demonstrable O O O O
. O O O O
    
This O O O O
carrier O O O O
had O O O O
only O O O O
the O O O O
B O O O O
isoenzyme O O O O
of O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
in O O O O
platelets O O O O
and O O O O
thymus O O O O
- O O O O
derived O O O O
T O O O O
lymphocytes O O O O
, O O O O
although O O O O
both O O O O
isoenzymes O O O O
A O O O O
and O O O O
B O O O O
were O O O O
present O O O O
in O O O O
erythrocytes O O O O
and O O O O
neutrophils O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
selection O O O O
against O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
occurs O O O O
in O O O O
platelets O O O O
and O O O O
thymus O O O O
- O O O O
derived O O O O
T O O O O
lymphocytes O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
defects O O O O
associated O O O O
with O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
expressed O O O O
in O O O O
these O O O O
cell O O O O
- O O O O
types O O O O
may O O O O
be O O O O
implicated O O O O
in O O O O
the O O O O
genesis O O O O
of O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
nephritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
report O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
. O O O O
    
A O O O O
family O O O O
is O O O O
described O O O O
in O O O O
which O O O O
three O O O O
children O O O O
had O O O O
homozygous O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C3 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
in O O O O
which O O O O
both O O O O
parents O O O O
and O O O O
two O O O O
other O O O O
children O O O O
were O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
C3 O O O O
 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
One O O O O
child O O O O
with O O O O
heterozygous O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
membranoproliferative O O O O
glomerulonephritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
proteinuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
microscopical O O O O
haematuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
present O O O O
in O O O O
all O O O O
three O O O O
homozygous O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
children O O O O
. O O O O
    
All O O O O
children O O O O
with O O O O
homozygous O O O O
or O O O O
heterozygous O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
, O O O O
to O O O O
a O O O O
varying O O O O
degree O O O O
, O O O O
susceptible O O O O
to O O O O
infection O O O O
. O O O O
    
The O O O O
only O O O O
child O O O O
of O O O O
the O O O O
family O O O O
with O O O O
normal O O O O
complement O O O O
had O O O O
no O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
infection O O O O
and O O O O
no O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
family O O O O
study O O O O
provides O O O O
further O O O O
support O O O O
for O O O O
the O O O O
proposal O O O O
that O O O O
C3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
predisposes O O O O
to O O O O
nephritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Heterogeneity O O O O
of O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Algeria O O O O
. O O O O
    
Study O O O O
in O O O O
Northern O O O O
Algeria O O O O
with O O O O
description O O O O
of O O O O
five O O O O
new O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
found O O O O
in O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
male O O O O
population O O O O
living O O O O
in O O O O
the O O O O
urban O O O O
area O O O O
of O O O O
Algiers O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deficient O O O O
subjects O O O O
originated O O O O
from O O O O
multiple O O O O
geographic O O O O
regions O O O O
of O O O O
Northern O O O O
Algeria O O O O
, O O O O
with O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
individuals O O O O
of O O O O
Berber O O O O
- O O O O
Kabyle O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
Red O O O O
blood O O O O
cell O O O O
G6PD O O O O
was O O O O
partially O O O O
purified O O O O
and O O O O
characterized O O O O
in O O O O
deficient O O O O
males O O O O
from O O O O
17 O O O O
families O O O O
, O O O O
and O O O O
six O O O O
different O O O O
variants O O O O
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
them O O O O
, O O O O
only O O O O
one O O O O
, O O O O
the O O O O
Gd O O O O
( O O O O
- O O O O
) O O O O
Kabyle O O O O
variant O O O O
, O O O O
had O O O O
been O O O O
previously O O O O
described O O O O
. O O O O
    
It O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
nine O O O O
families O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
five O O O O
variants O O O O
were O O O O
new O O O O
Gd O O O O
( O O O O
- O O O O
) O O O O
Laghouat O O O O
( O O O O
four O O O O
cases O O O O
) O O O O
, O O O O
Gd O O O O
( O O O O
- O O O O
) O O O O
Blida O O O O
( O O O O
one O O O O
case O O O O
) O O O O
, O O O O
Gd O O O O
( O O O O
- O O O O
) O O O O
Thenia O O O O
( O O O O
one O O O O
case O O O O
) O O O O
, O O O O
Gd O O O O
( O O O O
- O O O O
) O O O O
Titteri O O O O
( O O O O
one O O O O
case O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
Gd O O O O
( O O O O
- O O O O
) O O O O
Alger O O O O
( O O O O
two O O O O
brothers O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Strikingly O O O O
, O O O O
the O O O O
common O O O O
Mediterranean O O O O
variant O O O O
was O O O O
not O O O O
found O O O O
. O O O O
    
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
heterogeneous O O O O
in O O O O
northern O O O O
Algeria O O O O
where O O O O
autochtonous O O O O
variants O O O O
seem O O O O
to O O O O
prevail O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Kabyle O O O O
variant O O O O
may O O O O
be O O O O
common O O O O
in O O O O
this O O O O
country O O O O
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
inhibits O O O O
in O O O O
vitro O O O O
growth O O O O
of O O O O
Plasmodium O O O O
falciparum O O O O
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
EC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
49 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
red O O O O
blood O O O O
cells O O O O
from O O O O
male O O O O
hemizygotes O O O O
and O O O O
female O O O O
heterozygotes O O O O
from O O O O
the O O O O
island O O O O
of O O O O
Sardinia O O O O
were O O O O
studied O O O O
for O O O O
their O O O O
ability O O O O
to O O O O
support O O O O
growth O O O O
in O O O O
vitro O O O O
of O O O O
the O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
causing O O O O
organism O O O O
Plasmodium O O O O
falciparum O O O O
. O O O O
    
Parasite O O O O
growth O O O O
was O O O O
approximately O O O O
one O O O O
- O O O O
third O O O O
of O O O O
normal O O O O
in O O O O
both O O O O
hemi O O O O
- O O O O
and O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
Sardinians O O O O
with O O O O
the O O O O
beta O O O O
0 O O O O
- O O O O
thalassemia O O O O
trait O O O O
, O O O O
parasite O O O O
growth O O O O
was O O O O
normal O O O O
except O O O O
when O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
occurred O O O O
together O O O O
with O O O O
the O O O O
thalassemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
trait O O O O
. O O O O
    
The O O O O
data O O O O
support O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
confer O O O O
a O O O O
selective O O O O
advantage O O O O
in O O O O
a O O O O
malarious B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
area O O O O
; O O O O
the O O O O
female O O O O
heterozygote O O O O
may O O O O
be O O O O
at O O O O
a O O O O
particular O O O O
advantage O O O O
because O O O O
resistance O O O O
to O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
equals O O O O
that O O O O
of O O O O
male O O O O
hemizygotes O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
fatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemolysis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
be O O O O
less O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
more O O O O
female O O O O
heterozygotes O O O O
must O O O O
be O O O O
studied O O O O
to O O O O
confirm O O O O
this O O O O
hypothesis O O O O
. O O O O
    
No O O O O
protective O O O O
effect O O O O
of O O O O
beta O O O O
0 O O O O
- O O O O
thalassemia O O O O
trait O O O O
could O O O O
be O O O O
demonstrated O O O O
in O O O O
vitro O O O O
. O O O O
    
Bone O O O O
marrow O O O O
transplant O O O O
in O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
An O O O O
allogeneic O O O O
bone O O O O
marrow O O O O
transplant O O O O
( O O O O
BMT O O O O
) O O O O
from O O O O
a O O O O
normal O O O O
HLA O O O O
identical O O O O
sibling O O O O
donor O O O O
was O O O O
performed O O O O
in O O O O
a O O O O
13 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
boy O O O O
with O O O O
rapidly O O O O
progressive O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Engraftment O O O O
and O O O O
complete O O O O
hematologic O O O O
recovery O O O O
occurred O O O O
within O O O O
4 O O O O
weeks O O O O
, O O O O
but O O O O
neurologic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deterioration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
continued O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
died O O O O
of O O O O
an O O O O
adenovirus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
141 O O O O
days O O O O
after O O O O
BMT O O O O
. O O O O
    
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
abnormally O O O O
high O O O O
plasma O O O O
levels O O O O
of O O O O
very O O O O
long O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
( O O O O
VLCFA O O O O
) O O O O
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
impaired O O O O
capacity O O O O
to O O O O
degrade O O O O
them O O O O
. O O O O
    
Ten O O O O
days O O O O
after O O O O
BMT O O O O
, O O O O
the O O O O
white O O O O
blood O O O O
cell O O O O
VLCFA O O O O
levels O O O O
and O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
became O O O O
normal O O O O
; O O O O
after O O O O
3 O O O O
months O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
progressive O O O O
reduction O O O O
of O O O O
plasma O O O O
VLCFA O O O O
to O O O O
levels O O O O
only O O O O
slightly O O O O
above O O O O
normal O O O O
. O O O O
. O O O O
    
[ O O O O
Gd O O O O
- O O O O
allele O O O O
distribution O O O O
patterns O O O O
in O O O O
Azerbaijan O O O O
. O O O O
III O O O O
. O O O O
The O O O O
identification O O O O
of O O O O
mutant O O O O
forms O O O O
of O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
] O O O O
    
In O O O O
28 O O O O
families O O O O
with O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
living O O O O
in O O O O
3 O O O O
settlements O O O O
of O O O O
Shekii O O O O
district O O O O
of O O O O
Azerbaijan O O O O
11 O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
of O O O O
II O O O O
and O O O O
III O O O O
classes O O O O
differing O O O O
by O O O O
kinetic O O O O
properties O O O O
were O O O O
identified O O O O
according O O O O
WHO O O O O
program O O O O
. O O O O
    
9 O O O O
of O O O O
them O O O O
are O O O O
characterized O O O O
with O O O O
the O O O O
same O O O O
electrophoretic O O O O
mobility O O O O
. O O O O
    
Comparison O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
spectra O O O O
in O O O O
two O O O O
subpopulations O O O O
and O O O O
in O O O O
a O O O O
mixed O O O O
group O O O O
permits O O O O
to O O O O
make O O O O
a O O O O
conclusion O O O O
about O O O O
existence O O O O
of O O O O
common O O O O
and O O O O
rare O O O O
G6PD O O O O
alleles O O O O
in O O O O
examined O O O O
population O O O O
. O O O O
    
They O O O O
distribute O O O O
by O O O O
gene O O O O
drift O O O O
supported O O O O
by O O O O
natural O O O O
selection O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
7 O O O O
samples O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
with O O O O
normal O O O O
and O O O O
increased O O O O
activity O O O O
two O O O O
new O O O O
variants O O O O
of O O O O
IV O O O O
class O O O O
- O O O O
- O O O O
Nukha O O O O
and O O O O
Bash O O O O
- O O O O
Kungut O O O O
- O O O O
- O O O O
were O O O O
found O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
: O O O O
survey O O O O
of O O O O
303 O O O O
cases O O O O
: O O O O
biochemistry O O O O
, O O O O
diagnosis O O O O
, O O O O
and O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
Adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
genetically O O O O
determined O O O O
disorder O O O O
associated O O O O
with O O O O
progressive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
central O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
demyelination O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
adrenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cortical O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
All O O O O
affected O O O O
persons O O O O
show O O O O
increased O O O O
levels O O O O
of O O O O
saturated O O O O
unbranched O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
, O O O O
particularly O O O O
hexacosanoate O O O O
( O O O O
C26 O O O O
0 O O O O
) O O O O
, O O O O
because O O O O
of O O O O
impaired O O O O
capacity O O O O
to O O O O
degrade O O O O
these O O O O
acids O O O O
. O O O O
    
This O O O O
degradation O O O O
normally O O O O
takes O O O O
place O O O O
in O O O O
a O O O O
subcellular O O O O
organelle O O O O
called O O O O
the O O O O
peroxisome O O O O
, O O O O
and O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
together O O O O
with O O O O
Zellwegers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebrohepatorenal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
now O O O O
considered O O O O
to O O O O
belong O O O O
to O O O O
the O O O O
newly O O O O
formed O O O O
category O O O O
of O O O O
peroxisomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Biochemical O O O O
assays O O O O
permit O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
identification O O O O
of O O O O
most O O O O
heterozygotes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
303 O O O O
patients O O O O
with O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
217 O O O O
kindreds O O O O
. O O O O
    
These O O O O
patients O O O O
show O O O O
a O O O O
wide O O O O
phenotypic O O O O
variation O O O O
. O O O O
    
Sixty O O O O
percent O O O O
of O O O O
patients O O O O
had O O O O
childhood O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
17 O O O O
% O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
both O O O O
of O O O O
which O O O O
are O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
, O O O O
with O O O O
the O O O O
gene O O O O
mapped O O O O
to O O O O
Xq28 O O O O
. O O O O
    
Neonatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
distinct O O O O
entity O O O O
with O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
inheritance O O O O
and O O O O
points O O O O
of O O O O
resemblance O O O O
to O O O O
Zellwegers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
accounted O O O O
for O O O O
7 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
excess O O O O
C26 O O O O
0 O O O O
in O O O O
the O O O O
brain O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
partially O O O O
of O O O O
dietary O O O O
origin O O O O
, O O O O
dietary O O O O
C26 O O O O
0 O O O O
restriction O O O O
did O O O O
not O O O O
produce O O O O
clear O O O O
benefit O O O O
. O O O O
    
Bone O O O O
marrow O O O O
transplant O O O O
lowered O O O O
the O O O O
plasma O O O O
C26 O O O O
0 O O O O
level O O O O
but O O O O
failed O O O O
to O O O O
arrest O O O O
neurological O O O O
progression O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
polymorphism O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
in O O O O
a O O O O
Bulgarian O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Considerable O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
G6PD O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
Bulgarian O O O O
population O O O O
- O O O O
14 O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
isolated O O O O
from O O O O
117 O O O O
hemizygous O O O O
carriers O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Of O O O O
these O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
type O O O O
was O O O O
a O O O O
polymorphic O O O O
variant O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Corinth O O O O
occurred O O O O
with O O O O
high O O O O
frequency O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
new O O O O
variants O O O O
were O O O O
identified O O O O
- O O O O
G6PD O O O O
Rudosem O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Nedelino O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
selected O O O O
group O O O O
of O O O O
78 O O O O
subjects O O O O
with O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
, O O O O
four O O O O
variants O O O O
were O O O O
established O O O O
G6PD O O O O
Mediterranian O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Corinth O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Seattle O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Ohut O O O O
II O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
use O O O O
of O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Seventy O O O O
families O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
known O O O O
to O O O O
the O O O O
Institute O O O O
of O O O O
Child O O O O
Health O O O O
fall O O O O
into O O O O
three O O O O
categories O O O O
with O O O O
respect O O O O
to O O O O
potential O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
with O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
RC8 O O O O
and O O O O
L1 O O O O
. O O O O
    
28 O O O O
that O O O O
bridge O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Families O O O O
in O O O O
which O O O O
there O O O O
is O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
obligatory O O O O
female O O O O
heterozygote O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
13 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
prediction O O O O
and O O O O
exclusion O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
transmission O O O O
may O O O O
be O O O O
possible O O O O
, O O O O
the O O O O
accuracy O O O O
being O O O O
dependent O O O O
on O O O O
the O O O O
closeness O O O O
of O O O O
the O O O O
linkage O O O O
of O O O O
the O O O O
DNA O O O O
marker O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
to O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
; O O O O
an O O O O
illustrative O O O O
case O O O O
is O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
Families O O O O
in O O O O
which O O O O
there O O O O
is O O O O
a O O O O
single O O O O
affected O O O O
boy O O O O
, O O O O
who O O O O
also O O O O
has O O O O
one O O O O
or O O O O
more O O O O
healthy O O O O
brothers O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
26 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Given O O O O
an O O O O
informative O O O O
restriction O O O O
fragment O O O O
length O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
RFLP O O O O
) O O O O
, O O O O
the O O O O
probability O O O O
that O O O O
the O O O O
boy O O O O
represents O O O O
a O O O O
new O O O O
mutation O O O O
can O O O O
be O O O O
reassessed O O O O
; O O O O
it O O O O
is O O O O
also O O O O
possible O O O O
to O O O O
exclude O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
sister O O O O
. O O O O
    
Families O O O O
with O O O O
a O O O O
single O O O O
affected O O O O
boy O O O O
with O O O O
no O O O O
brother O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
30 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
exclusion O O O O
of O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
sister O O O O
may O O O O
be O O O O
possible O O O O
. O O O O
    
Only O O O O
in O O O O
one O O O O
family O O O O
was O O O O
there O O O O
no O O O O
possibility O O O O
of O O O O
useful O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
The O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
required O O O O
is O O O O
described O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
need O O O O
to O O O O
check O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
for O O O O
informative O O O O
RFLPs O O O O
is O O O O
stressed O O O O
. O O O O
    
Family O O O O
studies O O O O
in O O O O
Bechterew B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
' O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
s O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
III O O O O
. O O O O
    
Genetics O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
of O O O O
segregation O O O O
analyses O O O O
in O O O O
75 O O O O
families O O O O
where O O O O
the O O O O
proband O O O O
had O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
are O O O O
presented O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
278 O O O O
adult O O O O
, O O O O
living O O O O
first O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
, O O O O
approximately O O O O
85 O O O O
% O O O O
cooperated O O O O
in O O O O
the O O O O
study O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
and O O O O
radiographical O O O O
examinations O O O O
were O O O O
performed O O O O
and O O O O
HLA O O O O
typing O O O O
was O O O O
conducted O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
were O O O O
in O O O O
agreement O O O O
with O O O O
our O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
part O O O O
of O O O O
a O O O O
syndrome O O O O
where O O O O
different O O O O
genetic O O O O
factors O O O O
interact O O O O
. O O O O
    
Such O O O O
known O O O O
factors O O O O
are O O O O
HLA O O O O
B27 O O O O
associated O O O O
disease O O O O
susceptibility O O O O
, O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
psoriatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
arthropathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
entero B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arthropathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Radiographical O O O O
sacro B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
iliitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
restricted O O O O
to O O O O
HLA O O O O
B27 O O O O
positive O O O O
relatives O O O O
, O O O O
and O O O O
was O O O O
more O O O O
frequently O O O O
found O O O O
in O O O O
relatives O O O O
to O O O O
probands O O O O
with O O O O
psoriasis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
than O O O O
in O O O O
relatives O O O O
to O O O O
probands O O O O
without O O O O
psoriasis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Environmental O O O O
factors O O O O
( O O O O
intestinal O O O O
bacteria O O O O
) O O O O
are O O O O
known O O O O
to O O O O
trigger O O O O
the O O O O
disease O O O O
at O O O O
least O O O O
in O O O O
some O O O O
persons O O O O
, O O O O
and O O O O
we O O O O
have O O O O
postulated O O O O
that O O O O
all O O O O
or O O O O
most O O O O
of O O O O
them O O O O
have O O O O
the O O O O
predisposition O O O O
to O O O O
develop O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
syndrome O O O O
has O O O O
a O O O O
multifactorial O O O O
etiology O O O O
. O O O O
    
The O O O O
phenotypic O O O O
expressions O O O O
of O O O O
the O O O O
different O O O O
genetic O O O O
predispositions O O O O
involved O O O O
, O O O O
include O O O O
sacro B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
iliitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
psoriasis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
acute B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anterior O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
uveitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
peripheral O O O O
arthropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
inflammatory B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
bowel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
suggest O O O O
the O O O O
descriptive O O O O
name O O O O
HEREDITARY B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
MULTIFOCAL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
RELAPSING O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
INFLAMMATION O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HEMRI B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
for O O O O
this O O O O
syndrome O O O O
. O O O O
    
Ankylosing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
spondylitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
psoriatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
arthropathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
entero B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arthropathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
be O O O O
regarded O O O O
as O O O O
clinical O O O O
sub O O O O
- O O O O
types O O O O
of O O O O
the O O O O
syndrome O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
clinical O O O O
discussion O O O O
of O O O O
20 O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
A O O O O
chromosome B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
15 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
12 O O O O
of O O O O
20 O O O O
patients O O O O
, O O O O
17 O O O O
of O O O O
whom O O O O
were O O O O
clinically O O O O
suspected O O O O
of O O O O
having O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
clinical O O O O
features O O O O
of O O O O
eight O O O O
cases O O O O
with O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
12 O O O O
deletion O O O O
were O O O O
very O O O O
similar O O O O
to O O O O
those O O O O
originally O O O O
described O O O O
in O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
other O O O O
hand O O O O
, O O O O
the O O O O
group O O O O
of O O O O
normal O O O O
karyotype O O O O
patients O O O O
is O O O O
heterogeneous O O O O
, O O O O
and O O O O
their O O O O
features O O O O
do O O O O
not O O O O
strictly O O O O
correspond O O O O
to O O O O
the O O O O
clinical O O O O
definition O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
deletion O O O O
of O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
12 O O O O
can O O O O
neither O O O O
explain O O O O
the O O O O
apparently O O O O
balanced O O O O
translocations O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
15 O O O O
nor O O O O
account O O O O
for O O O O
the O O O O
small O O O O
supernumerary O O O O
metacentric O O O O
chromosomes O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
an O O O O
isochromosome O O O O
15 O O O O
for O O O O
band O O O O
15q11 O O O O
observed O O O O
in O O O O
some O O O O
cases O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
North O O O O
American O O O O
Jewish O O O O
populations O O O O
: O O O O
geographic O O O O
variations O O O O
and O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
From O O O O
data O O O O
collected O O O O
in O O O O
a O O O O
North O O O O
American O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
heterozygote O O O O
screening O O O O
program O O O O
, O O O O
the O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carrier O O O O
frequency O O O O
among O O O O
46 O O O O
, O O O O
304 O O O O
Jewish O O O O
individuals O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
. O O O O
    
0324 O O O O
( O O O O
1 O O O O
in O O O O
31 O O O O
individuals O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
frequency O O O O
is O O O O
consistent O O O O
with O O O O
earlier O O O O
estimates O O O O
based O O O O
on O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
incidence O O O O
data O O O O
. O O O O
    
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carrier O O O O
frequencies O O O O
were O O O O
then O O O O
examined O O O O
by O O O O
single O O O O
country O O O O
and O O O O
single O O O O
region O O O O
of O O O O
origin O O O O
in O O O O
28 O O O O
, O O O O
029 O O O O
Jews O O O O
within O O O O
this O O O O
sample O O O O
for O O O O
whom O O O O
such O O O O
data O O O O
were O O O O
available O O O O
for O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Jews O O O O
with O O O O
Polish O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
Russian O O O O
ancestry O O O O
constituted O O O O
88 O O O O
% O O O O
of O O O O
this O O O O
sample O O O O
and O O O O
had O O O O
a O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carrier O O O O
frequency O O O O
of O O O O
. O O O O
    
0327 O O O O
. O O O O
    
No O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carriers O O O O
were O O O O
observed O O O O
among O O O O
the O O O O
166 O O O O
Jews O O O O
of O O O O
Near O O O O
Eastern O O O O
origins O O O O
. O O O O
    
Relative O O O O
to O O O O
Jews O O O O
of O O O O
Polish O O O O
and O O O O
Russian O O O O
origins O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
at O O O O
least O O O O
a O O O O
twofold O O O O
increase O O O O
in O O O O
the O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carrier O O O O
frequency O O O O
in O O O O
Jews O O O O
of O O O O
Austrian O O O O
, O O O O
Hungarian O O O O
, O O O O
and O O O O
Czechoslovakian O O O O
origins O O O O
( O O O O
P O O O O
less O O O O
than O O O O
. O O O O
005 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
proliferated O O O O
among O O O O
the O O O O
antecedents O O O O
of O O O O
modern O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewry O O O O
after O O O O
the O O O O
Second O O O O
Diaspora O O O O
( O O O O
70 O O O O
A O O O O
. O O O O
D O O O O
. O O O O
) O O O O
and O O O O
before O O O O
their O O O O
major O O O O
migrations O O O O
to O O O O
regions O O O O
of O O O O
Poland O O O O
and O O O O
Russia O O O O
( O O O O
before O O O O
1100 O O O O
A O O O O
. O O O O
D O O O O
. O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Human O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sixth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
no O O O O
haemostasis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
case O O O O
of O O O O
human O O O O
complete O O O O
C6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
, O O O O
a O O O O
31 O O O O
year O O O O
old O O O O
white O O O O
male O O O O
, O O O O
was O O O O
seen O O O O
on O O O O
the O O O O
occasion O O O O
of O O O O
an O O O O
isolated O O O O
episode O O O O
of O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Serum O O O O
complement O O O O
hemolytic O O O O
and O O O O
bactericidal O O O O
activities O O O O
were O O O O
lacking O O O O
and O O O O
could O O O O
be O O O O
restored O O O O
to O O O O
normal O O O O
by O O O O
addition O O O O
of O O O O
appropriate O O O O
amounts O O O O
of O O O O
purified O O O O
C6 O O O O
. O O O O
    
No O O O O
hemostatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
observed O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Absence B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seventh O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningococcemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
presenting O O O O
as O O O O
vasculitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
previously O O O O
healthy O O O O
40 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
man O O O O
presenting O O O O
with O O O O
fever B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
arthritis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
cutaneous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vasculitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningococcemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Evaluation O O O O
of O O O O
his O O O O
complement O O O O
system O O O O
showed O O O O
an O O O O
absence O O O O
of O O O O
functional O O O O
and O O O O
antigenic O O O O
C7 O O O O
, O O O O
compatible O O O O
with O O O O
a O O O O
complete O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seventh O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Study O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
family O O O O
spanning O O O O
four O O O O
generations O O O O
showed O O O O
heterozygous O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
five O O O O
members O O O O
. O O O O
    
Chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
neisserial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
can O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
must O O O O
be O O O O
distinguished O O O O
from O O O O
other O O O O
causes O O O O
of O O O O
cutaneous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vasculitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
discoid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lupus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
erythematosus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
heterozygote O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Two O O O O
siblings O O O O
with O O O O
chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
discoid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lupus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
erythematosus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
several O O O O
family O O O O
members O O O O
were O O O O
found O O O O
with O O O O
heterozygous O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
An O O O O
association O O O O
with O O O O
histocompatibility O O O O
markers O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B18 O O O O
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
Dw2 O O O O
was O O O O
demonstrated O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
slow O O O O
allotype O O O O
of O O O O
factor O O O O
B O O O O
was O O O O
present O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
studies O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
suggested O O O O
a O O O O
close O O O O
linkage O O O O
between O O O O
the O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
genes O O O O
coding O O O O
for O O O O
B18 O O O O
, O O O O
Dw2 O O O O
, O O O O
and O O O O
BfS O O O O
antigens O O O O
. O O O O
    
One O O O O
HLA O O O O
- O O O O
ACB O O O O
/ O O O O
DBf O O O O
recombinant O O O O
was O O O O
observed O O O O
showing O O O O
closer O O O O
linkage O O O O
between O O O O
HLA O O O O
- O O O O
D O O O O
and O O O O
Bf O O O O
than O O O O
between O O O O
HLA O O O O
- O O O O
B O O O O
and O O O O
Bf O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Severe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glucose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
chronic O O O O
hemolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
granulocyte B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
increased O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
infections O O O O
: O O O O
description O O O O
of O O O O
a O O O O
new O O O O
molecular O O O O
variant O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
Barcelona O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
, O O O O
kinetic O O O O
, O O O O
and O O O O
functional O O O O
studies O O O O
were O O O O
carried O O O O
out O O O O
on O O O O
erythrocytes O O O O
and O O O O
leukocytes O O O O
in O O O O
a O O O O
Spanish O O O O
male O O O O
with O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nonspherocytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CNSHA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
and O O O O
increased O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
infections O O O O
. O O O O
    
G6PD O O O O
activity O O O O
was O O O O
absent O O O O
in O O O O
patients O O O O
red O O O O
cells O O O O
and O O O O
was O O O O
about O O O O
2 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
in O O O O
leukocytes O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
studies O O O O
using O O O O
standard O O O O
methods O O O O
( O O O O
WHO O O O O
, O O O O
1967 O O O O
) O O O O
showed O O O O
G6PD O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
slightly O O O O
fast O O O O
electrophoretic O O O O
mobility O O O O
at O O O O
pH O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
with O O O O
otherwise O O O O
normal O O O O
properties O O O O
( O O O O
heat O O O O
stability O O O O
at O O O O
46 O O O O
degrees O O O O
C O O O O
, O O O O
apparent O O O O
affinity O O O O
for O O O O
substrates O O O O
, O O O O
optimum O O O O
pH O O O O
, O O O O
and O O O O
utilization O O O O
of O O O O
substrate O O O O
analogues O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Other O O O O
tests O O O O
showed O O O O
the O O O O
patients O O O O
granulocytes O O O O
to O O O O
engulf O O O O
latex O O O O
particles O O O O
normally O O O O
, O O O O
but O O O O
to O O O O
have O O O O
impaired O O O O
reduction O O O O
of O O O O
nitroblue O O O O
tetrazolium O O O O
and O O O O
ferricytochrome O O O O
- O O O O
c O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
reduced O O O O
iodination O O O O
. O O O O
    
Chemotaxis O O O O
and O O O O
random O O O O
migration O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
granulocytes O O O O
were O O O O
normal O O O O
as O O O O
were O O O O
myeloperoxidase O O O O
, O O O O
leukocyte O O O O
alkaline O O O O
phosphatase O O O O
( O O O O
LAP O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
ultrastructural O O O O
features O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
characteristics O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
differed O O O O
from O O O O
those O O O O
of O O O O
all O O O O
previously O O O O
reported O O O O
variants O O O O
associated O O O O
with O O O O
CNSHA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
so O O O O
the O O O O
present O O O O
variant O O O O
was O O O O
provisionally O O O O
called O O O O
G6PD O O O O
Barcelona O O O O
to O O O O
distinguish O O O O
it O O O O
from O O O O
other O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
previously O O O O
described O O O O
. O O O O
    
Possible O O O O
mechanisms O O O O
for O O O O
the O O O O
severe O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
erythrocytes O O O O
and O O O O
granulocytes O O O O
was O O O O
investigated O O O O
by O O O O
studies O O O O
on O O O O
the O O O O
immunologic O O O O
specific O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
enzyme O O O O
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Papua O O O O
New O O O O
Guinea O O O O
. O O O O
    
The O O O O
description O O O O
of O O O O
13 O O O O
new O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
362 O O O O
males O O O O
from O O O O
various O O O O
regions O O O O
of O O O O
Papua O O O O
New O O O O
Guinea O O O O
were O O O O
screened O O O O
for O O O O
red O O O O
cell O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
six O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
individuals O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Biochemical O O O O
characterization O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
purified O O O O
from O O O O
these O O O O
subjects O O O O
has O O O O
revealed O O O O
13 O O O O
new O O O O
variants O O O O
and O O O O
several O O O O
copies O O O O
of O O O O
previously O O O O
described O O O O
forms O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
illustrates O O O O
the O O O O
extreme O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
among O O O O
the O O O O
people O O O O
of O O O O
Papua O O O O
New O O O O
Guinea O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Heterogeneity O O O O
of O O O O
"""" O O O O
Mediterranean O O O O
type O O O O
"""" O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Spain O O O O
and O O O O
description O O O O
of O O O O
two O O O O
new O O O O
variants O O O O
associated O O O O
with O O O O
favism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
; O O O O
EC O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
. O O O O
    
49 O O O O
from O O O O
thirty O O O O
- O O O O
six O O O O
unrelated O O O O
Spanish O O O O
males O O O O
was O O O O
partially O O O O
purified O O O O
from O O O O
blood O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
variants O O O O
were O O O O
characterized O O O O
biochemically O O O O
and O O O O
electrophoretically O O O O
according O O O O
to O O O O
the O O O O
methods O O O O
recommended O O O O
by O O O O
the O O O O
world O O O O
Health O O O O
Organization O O O O
. O O O O
    
Subjects O O O O
were O O O O
from O O O O
multiple O O O O
geographic O O O O
regions O O O O
within O O O O
Spain O O O O
, O O O O
and O O O O
all O O O O
suffered O O O O
from O O O O
hemolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
either O O O O
acute O O O O
( O O O O
34 O O O O
cases O O O O
) O O O O
or O O O O
chronic O O O O
nonspherocytic O O O O
( O O O O
2 O O O O
cases O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Almost O O O O
all O O O O
the O O O O
variants O O O O
studied O O O O
presented O O O O
residual O O O O
erythrocyte O O O O
G6PD O O O O
activity O O O O
ranging O O O O
from O O O O
0 O O O O
to O O O O
10 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
, O O O O
and O O O O
five O O O O
different O O O O
mutants O O O O
were O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
deficient O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
variants O O O O
were O O O O
similar O O O O
to O O O O
others O O O O
previously O O O O
described O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
( O O O O
11 O O O O
cases O O O O
) O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Athens O O O O
- O O O O
like O O O O
( O O O O
3 O O O O
cases O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Union O O O O
( O O O O
2 O O O O
cases O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
remaining O O O O
variants O O O O
were O O O O
different O O O O
from O O O O
the O O O O
numerous O O O O
variants O O O O
already O O O O
reported O O O O
and O O O O
have O O O O
been O O O O
considered O O O O
as O O O O
new O O O O
mutants O O O O
. O O O O
    
Provisionally O O O O
they O O O O
are O O O O
called O O O O
G6PD O O O O
Betica O O O O
( O O O O
19 O O O O
cases O O O O
) O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Menorca O O O O
( O O O O
1 O O O O
case O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
study O O O O
constitutes O O O O
the O O O O
first O O O O
attempt O O O O
to O O O O
characterize O O O O
the O O O O
deficient B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
variants O O O O
found O O O O
in O O O O
Spain O O O O
and O O O O
supplies O O O O
new O O O O
data O O O O
on O O O O
the O O O O
relationship O O O O
between O O O O
molecular O O O O
characteristics O O O O
of O O O O
deficient O O O O
variants O O O O
and O O O O
their O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
most O O O O
important O O O O
findings O O O O
can O O O O
be O O O O
summarized O O O O
as O O O O
follows O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
The O O O O
Spanish O O O O
population O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
an O O O O
important O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
Although O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
is O O O O
very O O O O
frequent O O O O
, O O O O
it O O O O
presents O O O O
a O O O O
relatively O O O O
high O O O O
degree O O O O
of O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
    
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
Favism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
has O O O O
been O O O O
observed O O O O
associated O O O O
with O O O O
all O O O O
kinds O O O O
of O O O O
variants O O O O
described O O O O
here O O O O
. O O O O
    
( O O O O
4 O O O O
) O O O O
G6PD O O O O
Betica O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
frequent O O O O
variant O O O O
found O O O O
in O O O O
subjects O O O O
of O O O O
Southern O O O O
Spanish O O O O
origin O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
observed O O O O
associated O O O O
with O O O O
favism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
all O O O O
cases O O O O
except O O O O
one O O O O
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
variant O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
Nagano O O O O
) O O O O
associated O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
variant O O O O
associated O O O O
with O O O O
chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nonspherocytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
, O O O O
a O O O O
6 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
Japanese O O O O
male O O O O
, O O O O
was O O O O
noticed O O O O
to O O O O
have O O O O
hemolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
soon O O O O
after O O O O
birth O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
made O O O O
at O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
He O O O O
had O O O O
episodes O O O O
of O O O O
hemolytic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
crisis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
several O O O O
times O O O O
after O O O O
upper B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
respiratory O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
G6PD O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
patient O O O O
was O O O O
5 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
The O O O O
enzymatic O O O O
characteristics O O O O
were O O O O
examined O O O O
when O O O O
he O O O O
was O O O O
5 O O O O
years O O O O
old O O O O
, O O O O
and O O O O
his O O O O
G6PD O O O O
showed O O O O
faster O O O O
- O O O O
than O O O O
- O O O O
normal O O O O
electrophoretic O O O O
mobility O O O O
, O O O O
low O O O O
Km O O O O
G6P O O O O
, O O O O
high O O O O
Km O O O O
NADP O O O O
, O O O O
low O O O O
Ki O O O O
NADPH O O O O
, O O O O
normal O O O O
utilization O O O O
of O O O O
substrate O O O O
analogues O O O O
, O O O O
heat O O O O
instability O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
normal O O O O
pH O O O O
optimum O O O O
curve O O O O
. O O O O
    
From O O O O
these O O O O
results O O O O
, O O O O
this O O O O
was O O O O
considered O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
new O O O O
variant O O O O
and O O O O
was O O O O
designated O O O O
G6PD O O O O
Nagano O O O O
. O O O O
    
Infection O O O O
- O O O O
induced O O O O
hemolysis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seem O O O O
to O O O O
be O O O O
due O O O O
to O O O O
markedly O O O O
impaired O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
and O O O O
thermal O O O O
instability O O O O
. O O O O
    
Heterozygous O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
myasthenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gravis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
states O O O O
in O O O O
myasthenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gravis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MG B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
have O O O O
not O O O O
been O O O O
reported O O O O
previously O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
a O O O O
19 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
woman O O O O
with O O O O
typical O O O O
MG B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
heterozygous O O O O
C2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
along O O O O
with O O O O
HLA O O O O
typing O O O O
of O O O O
the O O O O
patient O O O O
and O O O O
her O O O O
immediate O O O O
family O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
: O O O O
increased O O O O
plasma O O O O
content O O O O
of O O O O
saturated O O O O
very O O O O
long O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
. O O O O
    
With O O O O
a O O O O
new O O O O
method O O O O
we O O O O
measured O O O O
the O O O O
saturated O O O O
very O O O O
long O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
in O O O O
the O O O O
plasma O O O O
of O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
hemizygotes O O O O
, O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heterozygotes O O O O
, O O O O
and O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hemizygotes O O O O
showed O O O O
increased O O O O
levels O O O O
of O O O O
hexacosanoate O O O O
( O O O O
C26 O O O O
fatty O O O O
acid O O O O
) O O O O
which O O O O
represented O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
081 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
0066 O O O O
% O O O O
( O O O O
SEM O O O O
) O O O O
of O O O O
total O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
, O O O O
compared O O O O
to O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
015 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
0032 O O O O
% O O O O
in O O O O
the O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
C25 O O O O
, O O O O
C24 O O O O
, O O O O
and O O O O
C23 O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
were O O O O
also O O O O
increased O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
C22 O O O O
and O O O O
C20 O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
were O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
C26 O O O O
levels O O O O
were O O O O
also O O O O
increased O O O O
in O O O O
most O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heterozygotes O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
mean O O O O
level O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
057 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
0063 O O O O
% O O O O
of O O O O
total O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
. O O O O
    
The O O O O
technique O O O O
can O O O O
be O O O O
used O O O O
for O O O O
diagnosis O O O O
and O O O O
carrier O O O O
identification O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
the O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
Abnormal O O O O
high O O O O
density O O O O
lipoproteins O O O O
in O O O O
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
plasma O O O O
lipoprotein O O O O
profiles O O O O
and O O O O
high O O O O
density O O O O
lipoproteins O O O O
( O O O O
HDL O O O O
) O O O O
were O O O O
characterized O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Abnormalities B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
HDL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
their O O O O
increased O O O O
atherogenesis O O O O
and O O O O
excessive O O O O
deposits O O O O
of O O O O
tissue O O O O
sterols O O O O
in O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
low O O O O
or O O O O
low O O O O
- O O O O
normal O O O O
concentrations O O O O
of O O O O
plasma O O O O
cholesterol O O O O
( O O O O
165 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
25 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
) O O O O
and O O O O
low O O O O
density O O O O
lipoproteins O O O O
( O O O O
LDL O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mean O O O O
HDL O O O O
- O O O O
cholesterol O O O O
concentration O O O O
in O O O O
the O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
plasmas O O O O
was O O O O
14 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
, O O O O
about O O O O
one O O O O
- O O O O
third O O O O
the O O O O
normal O O O O
value O O O O
. O O O O
    
The O O O O
low O O O O
HDL O O O O
- O O O O
cholesterol O O O O
reflects O O O O
a O O O O
low O O O O
concentration O O O O
and O O O O
an O O O O
abnormal O O O O
lipid O O O O
composition O O O O
of O O O O
the O O O O
plasma O O O O
HDL O O O O
. O O O O
    
Relative O O O O
to O O O O
normal O O O O
HDL O O O O
, O O O O
the O O O O
cholesteryl O O O O
esters O O O O
are O O O O
low O O O O
, O O O O
free O O O O
cholesterol O O O O
and O O O O
phospholipids O O O O
essentially O O O O
normal O O O O
, O O O O
and O O O O
triglycerides O O O O
increased O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ratio O O O O
of O O O O
apoprotein O O O O
( O O O O
apo O O O O
) O O O O
to O O O O
total O O O O
cholesterol O O O O
in O O O O
the O O O O
HDL O O O O
of O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
two O O O O
to O O O O
three O O O O
times O O O O
greater O O O O
than O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
HDL O O O O
, O O O O
the O O O O
ratio O O O O
of O O O O
apoAI O O O O
to O O O O
apoAII O O O O
was O O O O
high O O O O
, O O O O
the O O O O
proportion O O O O
of O O O O
apoC O O O O
low O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
normally O O O O
minor O O O O
form O O O O
of O O O O
apoAI O O O O
increased O O O O
relative O O O O
to O O O O
other O O O O
forms O O O O
. O O O O
    
The O O O O
HDL O O O O
in O O O O
electron O O O O
micrographs O O O O
appeared O O O O
normal O O O O
morphologically O O O O
and O O O O
in O O O O
particle O O O O
size O O O O
. O O O O
    
The O O O O
abnormalities O O O O
in O O O O
lipoprotein O O O O
distribution O O O O
profile O O O O
and O O O O
composition O O O O
of O O O O
the O O O O
plasma O O O O
HDL O O O O
result O O O O
from O O O O
metabolic O O O O
defects O O O O
that O O O O
are O O O O
not O O O O
understood O O O O
but O O O O
may O O O O
be O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
bile O O O O
acid O O O O
synthesis O O O O
in O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
As O O O O
a O O O O
consequence O O O O
, O O O O
it O O O O
is O O O O
probable O O O O
that O O O O
the O O O O
normal O O O O
functions O O O O
of O O O O
the O O O O
HDL O O O O
, O O O O
possibly O O O O
including O O O O
modulation O O O O
of O O O O
LDL O O O O
- O O O O
cholesterol O O O O
uptake O O O O
and O O O O
the O O O O
removal O O O O
of O O O O
excess O O O O
cholesterol O O O O
from O O O O
peripheral O O O O
tissues O O O O
, O O O O
are O O O O
perturbed O O O O
significantly O O O O
in O O O O
this O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Genetics O O O O
of O O O O
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
: O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
trait O O O O
with O O O O
high O O O O
gene O O O O
frequency O O O O
in O O O O
Sephardim O O O O
of O O O O
Moroccan O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
We O O O O
described O O O O
6 O O O O
patients O O O O
( O O O O
from O O O O
3 O O O O
families O O O O
) O O O O
affected O O O O
with O O O O
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
All O O O O
are O O O O
Sephardic O O O O
Jews O O O O
of O O O O
Moroccan O O O O
extraction O O O O
. O O O O
    
In O O O O
view O O O O
of O O O O
the O O O O
small O O O O
number O O O O
of O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
diagnosed O O O O
in O O O O
the O O O O
world O O O O
( O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
50 O O O O
including O O O O
our O O O O
6 O O O O
patients O O O O
) O O O O
, O O O O
we O O O O
are O O O O
probably O O O O
dealing O O O O
with O O O O
an O O O O
ethnic O O O O
subgroup O O O O
with O O O O
a O O O O
high O O O O
CTX O O O O
gene O O O O
frequency O O O O
, O O O O
which O O O O
we O O O O
have O O O O
estimated O O O O
to O O O O
be O O O O
1 O O O O
/ O O O O
108 O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
there O O O O
are O O O O
differences O O O O
in O O O O
expression O O O O
in O O O O
this O O O O
disease O O O O
, O O O O
we O O O O
recommend O O O O
cholestanol O O O O
study O O O O
in O O O O
cases O O O O
of O O O O
undiagnosed O O O O
cataract B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
tendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
childhood O O O O
or O O O O
early O O O O
adolescence O O O O
. O O O O
    
The O O O O
diagnosis O O O O
in O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
important O O O O
not O O O O
only O O O O
for O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
, O O O O
but O O O O
also O O O O
in O O O O
veiw O O O O
of O O O O
possible O O O O
treatment O O O O
. O O O O
. O O O O
    
New O O O O
genetic O O O O
variants O O O O
of O O O O
glucose O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
in O O O O
Italy O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
new O O O O
variants O O O O
of O O O O
human O O O O
erythrocyte O O O O
G6PD O O O O
have O O O O
been O O O O
characterized O O O O
. O O O O
    
All O O O O
of O O O O
them O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
Italian O O O O
males O O O O
and O O O O
all O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
enzyme B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
only O O O O
two O O O O
with O O O O
signs O O O O
of O O O O
haemolysis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
and O O O O
other O O O O
variants O O O O
reported O O O O
in O O O O
the O O O O
literature O O O O
, O O O O
which O O O O
must O O O O
thus O O O O
far O O O O
be O O O O
regarded O O O O
as O O O O
sporadic O O O O
, O O O O
are O O O O
found O O O O
to O O O O
map O O O O
in O O O O
parts O O O O
of O O O O
Italy O O O O
where O O O O
common O O O O
types O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
also O O O O
prevalent O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Variants O O O O
of O O O O
erythrocyte O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
in O O O O
Bulgarian O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
Ten O O O O
variants O O O O
of O O O O
erythrocyte O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
22 O O O O
patients O O O O
with O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
three O O O O
districts O O O O
of O O O O
Bulgaria O O O O
. O O O O
    
Corinth O O O O
- O O O O
like O O O O
and O O O O
Fayoum O O O O
- O O O O
like O O O O
variants O O O O
were O O O O
the O O O O
most O O O O
frequent O O O O
; O O O O
Mediterranean O O O O
, O O O O
Ohut O O O O
II O O O O
, O O O O
Kilgore O O O O
, O O O O
Boston O O O O
, O O O O
Poznan O O O O
, O O O O
and O O O O
Panay O O O O
variants O O O O
and O O O O
two O O O O
new O O O O
variants O O O O
, O O O O
Petrich O O O O
and O O O O
Gotze O O O O
Delchev O O O O
, O O O O
were O O O O
each O O O O
found O O O O
in O O O O
one O O O O
or O O O O
two O O O O
carriers O O O O
. O O O O
    
No O O O O
correlation O O O O
was O O O O
revealed O O O O
between O O O O
clinical O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Nephropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Nephropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
five O O O O
of O O O O
32 O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
who O O O O
were O O O O
participating O O O O
in O O O O
a O O O O
study O O O O
of O O O O
transfer O O O O
factor O O O O
( O O O O
TF O O O O
) O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
In O O O O
two O O O O
patients O O O O
, O O O O
nephropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
present O O O O
before O O O O
TF O O O O
and O O O O
did O O O O
not O O O O
appear O O O O
changed O O O O
by O O O O
TF O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
these O O O O
patients O O O O
subsequently O O O O
developed O O O O
progressive O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
failure O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
requiring O O O O
dialysis O O O O
beginning O O O O
5 O O O O
1 O O O O
/ O O O O
2 O O O O
years O O O O
after O O O O
TF O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
In O O O O
two O O O O
patients O O O O
, O O O O
decreased O O O O
renal O O O O
function O O O O
appeared O O O O
very O O O O
soon O O O O
after O O O O
the O O O O
administration O O O O
of O O O O
TF O O O O
. O O O O
    
One O O O O
patient O O O O
showed O O O O
gradually O O O O
decreasing O O O O
renal O O O O
function O O O O
beginning O O O O
after O O O O
two O O O O
years O O O O
of O O O O
TF O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
An O O O O
additional O O O O
patient O O O O
was O O O O
identified O O O O
who O O O O
died O O O O
with O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
failure O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
without O O O O
having O O O O
received O O O O
TF O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
failure O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
occurs O O O O
in O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
more O O O O
frequently O O O O
than O O O O
generally O O O O
recognized O O O O
and O O O O
that O O O O
administration O O O O
of O O O O
TF O O O O
may O O O O
precipitate O O O O
or O O O O
accelerate O O O O
the O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
this O O O O
syndrome O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
cellular O O O O
impairments O O O O
and O O O O
their O O O O
implication O O O O
for O O O O
carrier O O O O
detection O O O O
. O O O O
    
A O O O O
family O O O O
in O O O O
which O O O O
two O O O O
male O O O O
siblings O O O O
were O O O O
affected O O O O
with O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
was O O O O
studied O O O O
using O O O O
G O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
PD O O O O
isoenzymes O O O O
as O O O O
an O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
marker O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
nature O O O O
of O O O O
cellular O O O O
abnormalities O O O O
. O O O O
    
Isolated O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
cell O O O O
types O O O O
from O O O O
the O O O O
doubly O O O O
heterozygous O O O O
mother O O O O
of O O O O
the O O O O
affected O O O O
males O O O O
seemingly O O O O
failed O O O O
to O O O O
express O O O O
the O O O O
G O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
PD O O O O
allele O O O O
in O O O O
cis O O O O
position O O O O
with O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
allele O O O O
while O O O O
her O O O O
cultured O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
expressed O O O O
both O O O O
G O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
PD O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
Additionally O O O O
, O O O O
a O O O O
histogram O O O O
analysis O O O O
of O O O O
platelet O O O O
size O O O O
revealed O O O O
a O O O O
single O O O O
population O O O O
of O O O O
abnormally O O O O
small O O O O
platelets O O O O
in O O O O
the O O O O
affected O O O O
propositus O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
heterozygous O O O O
mother O O O O
had O O O O
no O O O O
appreciable O O O O
small O O O O
platelet O O O O
subpopulation O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vitro O O O O
culture O O O O
of O O O O
hemopoietic O O O O
progenitor O O O O
cells O O O O
of O O O O
the O O O O
heterozygous O O O O
mother O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
progenitor O O O O
cells O O O O
did O O O O
not O O O O
express O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
allele O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
a O O O O
small O O O O
number O O O O
of O O O O
cells O O O O
expressing O O O O
the O O O O
G O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
PD O O O O
type O O O O
linked O O O O
with O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
allele O O O O
were O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
The O O O O
proportion O O O O
of O O O O
the O O O O
latter O O O O
progenitors O O O O
was O O O O
significantly O O O O
higher O O O O
among O O O O
more O O O O
primitive O O O O
progenitors O O O O
( O O O O
those O O O O
giving O O O O
rise O O O O
to O O O O
later O O O O
appearing O O O O
colonies O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
observation O O O O
suggests O O O O
that O O O O
selection O O O O
against O O O O
cells O O O O
expressing O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
takes O O O O
place O O O O
in O O O O
the O O O O
hemopoietic O O O O
system O O O O
of O O O O
the O O O O
heterozygous O O O O
female O O O O
and O O O O
offers O O O O
a O O O O
possible O O O O
means O O O O
of O O O O
carrier O O O O
detection O O O O
in O O O O
some O O O O
women O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
studies O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
revealed O O O O
one O O O O
example O O O O
of O O O O
probable O O O O
recombination O O O O
between O O O O
the O O O O
loci O O O O
for O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
G O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
PD O O O O
among O O O O
three O O O O
informative O O O O
subjects O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
these O O O O
two O O O O
loci O O O O
may O O O O
not O O O O
be O O O O
closely O O O O
linked O O O O
on O O O O
the O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
CT O O O O
pattern O O O O
in O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
CT O O O O
pattern O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
2 O O O O
patients O O O O
with O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
pattern O O O O
, O O O O
which O O O O
the O O O O
authors O O O O
call O O O O
Type O O O O
II O O O O
, O O O O
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
posterior O O O O
periventricular O O O O
areas O O O O
of O O O O
decreased O O O O
attenuation O O O O
around O O O O
the O O O O
trigone O O O O
on O O O O
non O O O O
- O O O O
contrast O O O O
scans O O O O
after O O O O
contrast O O O O
infusion O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
there O O O O
is O O O O
striking O O O O
enhancement O O O O
of O O O O
various O O O O
white O O O O
- O O O O
matter O O O O
structures O O O O
( O O O O
tracts O O O O
or O O O O
fiber O O O O
systems O O O O
) O O O O
such O O O O
as O O O O
the O O O O
internal O O O O
capsules O O O O
, O O O O
corpus O O O O
callosum O O O O
, O O O O
corona O O O O
radiata O O O O
, O O O O
forceps O O O O
major O O O O
, O O O O
and O O O O
cerebral O O O O
peduncles O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
different O O O O
from O O O O
numerous O O O O
previous O O O O
descriptions O O O O
of O O O O
the O O O O
CT O O O O
pattern O O O O
in O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
does O O O O
not O O O O
appear O O O O
to O O O O
have O O O O
been O O O O
seen O O O O
in O O O O
any O O O O
other O O O O
leukoencephalopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
is O O O O
probably O O O O
specific O O O O
for O O O O
a O O O O
phenotypic O O O O
variant O O O O
or O O O O
an O O O O
evolving O O O O
stage O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
evidence O O O O
for O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Papua O O O O
New O O O O
Guinea O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
new O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
have O O O O
been O O O O
characterized O O O O
in O O O O
individuals O O O O
from O O O O
Papua O O O O
New O O O O
Guinea O O O O
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
demonstrates O O O O
that O O O O
the O O O O
previously O O O O
reported O O O O
Markham O O O O
variant O O O O
and O O O O
the O O O O
newly O O O O
characterized O O O O
Salata O O O O
variant O O O O
may O O O O
be O O O O
widely O O O O
distributed O O O O
in O O O O
Papua O O O O
New O O O O
Guinea O O O O
. O O O O
    
Th O O O O
data O O O O
presented O O O O
here O O O O
together O O O O
with O O O O
those O O O O
of O O O O
previously O O O O
published O O O O
studies O O O O
demonstrate O O O O
a O O O O
degree O O O O
of O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
is O O O O
much O O O O
higher O O O O
than O O O O
that O O O O
in O O O O
other O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
world O O O O
where O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
common O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Increased O O O O
incidence O O O O
of O O O O
cataracts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
male O O O O
subjects O O O O
deficient B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glucose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
RBCs O O O O
was O O O O
found O O O O
significantly O O O O
more O O O O
frequently O O O O
in O O O O
210 O O O O
male O O O O
cataractous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
than O O O O
in O O O O
672 O O O O
control O O O O
subjects O O O O
of O O O O
Sardinian O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
The O O O O
frequency O O O O
of O O O O
the O O O O
deficiency O O O O
was O O O O
increasingly O O O O
higher O O O O
in O O O O
presenile O O O O
cataracts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
group O O O O
, O O O O
the O O O O
incidence O O O O
of O O O O
cortical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
total O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cataracts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
also O O O O
increased O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
suggested O O O O
that O O O O
decrease O O O O
of O O O O
the O O O O
G6PD O O O O
activity O O O O
in O O O O
the O O O O
lens O O O O
, O O O O
which O O O O
accompanies O O O O
its O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
the O O O O
erythrocyte O O O O
, O O O O
might O O O O
play O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
cataracto O O O O
- O O O O
genesis O O O O
of O O O O
these O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
should O O O O
be O O O O
added O O O O
to O O O O
other O O O O
conditions O O O O
, O O O O
such O O O O
as O O O O
the O O O O
galactosemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
states O O O O
and O O O O
riboflavin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
where O O O O
cataracts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
represent O O O O
a O O O O
sensitive O O O O
indicator O O O O
of O O O O
metabolic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
the O O O O
RBC O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
human O O O O
mitochondrial O O O O
very B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
long O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acyl O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
CoA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
causing O O O O
cardiomyopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
sudden B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
childhood O O O O
. O O O O
    
beta O O O O
- O O O O
Oxidation O O O O
of O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
provides O O O O
the O O O O
major O O O O
source O O O O
of O O O O
energy O O O O
in O O O O
the O O O O
heart O O O O
. O O O O
    
Defects O O O O
in O O O O
enzymes O O O O
of O O O O
the O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
pathway O O O O
cause O O O O
sudden B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
unexplained O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
childhood O O O O
, O O O O
acute O O O O
hepatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
encephalopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
liver B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
failure O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
skeletal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
cardiomyopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
acyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
dehydrogenase O O O O
[ O O O O
VLCAD O O O O
; O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
- O O O O
acyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
( O O O O
acceptor O O O O
) O O O O
2 O O O O
, O O O O
3 O O O O
- O O O O
oxidoreductase O O O O
, O O O O
EC O O O O
1 O O O O
. O O O O
3 O O O O
3 O O O O
. O O O O
99 O O O O
99 O O O O
. O O O O
13 O O O O
] O O O O
catalyzes O O O O
the O O O O
first O O O O
step O O O O
in O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
isolated O O O O
the O O O O
human O O O O
VLCAD O O O O
cDNA O O O O
and O O O O
gene O O O O
and O O O O
determined O O O O
the O O O O
complete O O O O
nucleotide O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
Polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
amplification O O O O
of O O O O
VLCAD O O O O
mRNA O O O O
and O O O O
genomic O O O O
exons O O O O
defined O O O O
the O O O O
molecular O O O O
defects O O O O
in O O O O
two O O O O
patients O O O O
with O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
who O O O O
presented O O O O
with O O O O
unexplained O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
arrest O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
cardiomyopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
one O O O O
, O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
consensus O O O O
dinucleotide O O O O
of O O O O
the O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
( O O O O
g O O O O
+ O O O O
1 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
a O O O O
) O O O O
was O O O O
associated O O O O
with O O O O
universal O O O O
skipping O O O O
of O O O O
the O O O O
prior O O O O
exon O O O O
( O O O O
exon O O O O
11 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
second O O O O
patient O O O O
was O O O O
a O O O O
compound O O O O
heterozygote O O O O
, O O O O
with O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
C1837 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
, O O O O
changing O O O O
the O O O O
arginine O O O O
at O O O O
residue O O O O
613 O O O O
to O O O O
tryptophan O O O O
on O O O O
one O O O O
allele O O O O
and O O O O
a O O O O
single O O O O
base O O O O
deletion O O O O
at O O O O
the O O O O
intron O O O O
- O O O O
exon O O O O
6 O O O O
boundary O O O O
as O O O O
the O O O O
second O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
This O O O O
initial O O O O
delineation O O O O
of O O O O
human O O O O
mutations O O O O
in O O O O
VLCAD O O O O
suggests O O O O
that O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
reduces O O O O
myocardial O O O O
fatty O O O O
acid O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
and O O O O
energy O O O O
production O O O O
and O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
cardiomyopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
sudden B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
death O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
childhood O O O O
. O O O O
    
Aberrant O O O O
subcellular O O O O
localization O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
product O O O O
was O O O O
identified O O O O
as O O O O
a O O O O
220 O O O O
- O O O O
kilodalton O O O O
nuclear O O O O
phosphoprotein O O O O
in O O O O
normal O O O O
cells O O O O
, O O O O
including O O O O
breast O O O O
ductal O O O O
epithelial O O O O
cells O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
18 O O O O
of O O O O
20 O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
derived O O O O
from O O O O
tissues O O O O
other O O O O
than O O O O
breast O O O O
and O O O O
ovary O O O O
. O O O O
    
In O O O O
16 O O O O
of O O O O
17 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lines O O O O
and O O O O
17 O O O O
of O O O O
17 O O O O
samples O O O O
of O O O O
cells O O O O
obtained O O O O
from O O O O
malignant O O O O
effusions O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
localized O O O O
mainly O O O O
in O O O O
cytoplasm O O O O
. O O O O
    
Absence O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
aberrant O O O O
subcellular O O O O
location O O O O
was O O O O
also O O O O
observed O O O O
to O O O O
a O O O O
variable O O O O
extent O O O O
in O O O O
histological O O O O
sections O O O O
of O O O O
many O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
biopsies O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
BRCA1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
many O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
sporadic O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
familial O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
homologue O O O O
of O O O O
the O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
to O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
ATP7B O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
altered O O O O
in O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
patients O O O O
, O O O O
lies O O O O
in O O O O
a O O O O
block O O O O
of O O O O
homology O O O O
shared O O O O
between O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
13q14 O O O O
and O O O O
the O O O O
central O O O O
region O O O O
of O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
14 O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
mapped O O O O
the O O O O
murine O O O O
homologue O O O O
of O O O O
ATP7B O O O O
( O O O O
Atp7b O O O O
) O O O O
to O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
8 O O O O
by O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrid O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
80 O O O O
interspecific O O O O
backcross O O O O
offspring O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
position O O O O
Atp7b O O O O
close O O O O
to O O O O
D8Mit3 O O O O
and O O O O
another O O O O
ATPase O O O O
locus O O O O
, O O O O
Atp4b O O O O
, O O O O
on O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
ATP4B O O O O
lies O O O O
in O O O O
13q34 O O O O
and O O O O
is O O O O
separated O O O O
from O O O O
ATP7B O O O O
by O O O O
several O O O O
loci O O O O
whose O O O O
mouse O O O O
homologues O O O O
map O O O O
to O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
14 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
assignment O O O O
of O O O O
Atp7b O O O O
to O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
8 O O O O
identifies O O O O
a O O O O
previously O O O O
unrecognized O O O O
region O O O O
of O O O O
homology O O O O
between O O O O
this O O O O
chromosome O O O O
and O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
13 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
assignment O O O O
suggests O O O O
a O O O O
possible O O O O
location O O O O
for O O O O
the O O O O
toxic O O O O
milk O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
mouse O O O O
, O O O O
which O O O O
has O O O O
been O O O O
proposed O O O O
as O O O O
a O O O O
homologue O O O O
of O O O O
WD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlation O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
discovered O O O O
in O O O O
1994 O O O O
, O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
80 O O O O
- O O O O
90 O O O O
% O O O O
lifetime O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
analysed O O O O
60 O O O O
families O O O O
with O O O O
a O O O O
history O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
two O O O O
different O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
32 O O O O
families O O O O
( O O O O
53 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
of O O O O
which O O O O
14 O O O O
are O O O O
previously O O O O
unreported O O O O
. O O O O
    
We O O O O
observed O O O O
a O O O O
significant O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
location O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
ratio O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
incidence O O O O
within O O O O
each O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
suggest O O O O
a O O O O
transition O O O O
in O O O O
risk O O O O
such O O O O
that O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
third O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
lower O O O O
proportion O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Haplotype O O O O
analysis O O O O
supports O O O O
previous O O O O
data O O O O
which O O O O
suggest O O O O
some O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
carriers O O O O
have O O O O
common O O O O
ancestors O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
found O O O O
at O O O O
least O O O O
two O O O O
examples O O O O
where O O O O
recurrent O O O O
mutations O O O O
appear O O O O
to O O O O
have O O O O
arisen O O O O
independently O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Hereditary O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seventh O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
recurrent O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
investigations O O O O
of O O O O
an O O O O
Irish O O O O
family O O O O
using O O O O
a O O O O
novel O O O O
haemolytic O O O O
screening O O O O
assay O O O O
for O O O O
complement O O O O
activity O O O O
and O O O O
C7 O O O O
M O O O O
/ O O O O
N O O O O
allotyping O O O O
. O O O O
    
Terminal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
predisposes O O O O
to O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
is O O O O
inherited O O O O
in O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
co O O O O
- O O O O
dominant O O O O
manner O O O O
. O O O O
    
An O O O O
Irish O O O O
family O O O O
is O O O O
described O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
2 O O O O
of O O O O
3 O O O O
brothers O O O O
had O O O O
recurrent O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
novel O O O O
screening O O O O
assay O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
investigate O O O O
for O O O O
terminal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
2 O O O O
affected O O O O
brothers O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
completely B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
seventh O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C7 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Enzyme O O O O
- O O O O
linked O O O O
immunosorbent O O O O
assay O O O O
for O O O O
C7 O O O O
revealed O O O O
lower O O O O
than O O O O
normal O O O O
levels O O O O
in O O O O
the O O O O
remaining O O O O
brother O O O O
and O O O O
parents O O O O
. O O O O
    
C7 O O O O
M O O O O
/ O O O O
N O O O O
protein O O O O
polymorphism O O O O
allotyping O O O O
, O O O O
used O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
segregation O O O O
of O O O O
the O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genes O O O O
, O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
apparently O O O O
complement O O O O
sufficient O O O O
brother O O O O
was O O O O
heterozygous O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
carrier O O O O
of O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
deficiency O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
Complement O O O O
screening O O O O
should O O O O
be O O O O
carried O O O O
out O O O O
in O O O O
any O O O O
individual O O O O
suffering O O O O
recurrent O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infection O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
infection O O O O
with O O O O
an O O O O
uncommon O O O O
meningococcal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
serogroup O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
allows O O O O
the O O O O
implementation O O O O
of O O O O
strategies O O O O
to O O O O
prevent O O O O
recurrent O O O O
infection O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
subtotal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
carboxy O O O O
- O O O O
terminally O O O O
truncated O O O O
but O O O O
functionally O O O O
active O O O O
C6 O O O O
. O O O O
    
Individuals O O O O
with O O O O
subtotal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
possess O O O O
a O O O O
C6 O O O O
molecule O O O O
that O O O O
is O O O O
14 O O O O
% O O O O
shorter O O O O
than O O O O
normal O O O O
C6 O O O O
and O O O O
present O O O O
in O O O O
low O O O O
but O O O O
detectable O O O O
concentrations O O O O
( O O O O
1 O O O O
- O O O O
2 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
mean O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
now O O O O
show O O O O
that O O O O
this O O O O
dysmorphic O O O O
C6 O O O O
is O O O O
bactericidally O O O O
active O O O O
and O O O O
lacks O O O O
an O O O O
epitope O O O O
that O O O O
was O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
most O O O O
carboxy O O O O
- O O O O
terminal O O O O
part O O O O
of O O O O
C6 O O O O
using O O O O
C6 O O O O
cDNA O O O O
fragments O O O O
expressed O O O O
as O O O O
fusion O O O O
proteins O O O O
in O O O O
the O O O O
pUEX O O O O
expression O O O O
system O O O O
. O O O O
    
We O O O O
thus O O O O
predicted O O O O
that O O O O
the O O O O
abnormal O O O O
C6 O O O O
molecule O O O O
might O O O O
be O O O O
carboxy O O O O
- O O O O
terminally O O O O
truncated O O O O
and O O O O
sought O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
an O O O O
area O O O O
approximately O O O O
14 O O O O
% O O O O
from O O O O
the O O O O
carboxy O O O O
- O O O O
terminal O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
By O O O O
sequencing O O O O
PCR O O O O
- O O O O
amplified O O O O
products O O O O
from O O O O
this O O O O
region O O O O
, O O O O
we O O O O
found O O O O
, O O O O
in O O O O
three O O O O
individuals O O O O
from O O O O
two O O O O
families O O O O
, O O O O
a O O O O
mutation O O O O
that O O O O
might O O O O
plausibly O O O O
be O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
defect O O O O
. O O O O
    
All O O O O
three O O O O
have O O O O
an O O O O
abnormal O O O O
5 O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
15 O O O O
, O O O O
which O O O O
would O O O O
probably O O O O
prevent O O O O
splicing O O O O
. O O O O
    
An O O O O
in O O O O
- O O O O
frame O O O O
stop O O O O
codon O O O O
is O O O O
found O O O O
17 O O O O
codons O O O O
downstream O O O O
from O O O O
the O O O O
intron O O O O
boundary O O O O
, O O O O
which O O O O
would O O O O
lead O O O O
to O O O O
a O O O O
truncated O O O O
polypeptide O O O O
13 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
smaller O O O O
than O O O O
normal O O O O
C6 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
result O O O O
was O O O O
unexpected O O O O
, O O O O
as O O O O
earlier O O O O
studies O O O O
mapped O O O O
the O O O O
C5b O O O O
binding O O O O
site O O O O
, O O O O
or O O O O
a O O O O
putative O O O O
enzymatic O O O O
region O O O O
, O O O O
to O O O O
this O O O O
part O O O O
of O O O O
C6 O O O O
. O O O O
    
Interestingly O O O O
, O O O O
all O O O O
three O O O O
subjects O O O O
were O O O O
probably O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
both O O O O
subtotal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complete O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
possible O O O O
dominant O O O O
- O O O O
negative O O O O
RNA O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
trinucleotide O O O O
expansion O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
a O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
mechanisms O O O O
by O O O O
which O O O O
the O O O O
expanded O O O O
repeat O O O O
causes O O O O
the O O O O
clinically O O O O
variable O O O O
and O O O O
multisystemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
are O O O O
not O O O O
understood O O O O
. O O O O
    
It O O O O
has O O O O
been O O O O
particularly O O O O
difficult O O O O
to O O O O
rationalize O O O O
the O O O O
dominant O O O O
inheritance O O O O
with O O O O
the O O O O
fact O O O O
that O O O O
the O O O O
expansion O O O O
mutation O O O O
lies O O O O
outside O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
- O O O O
encoding O O O O
gene O O O O
elements O O O O
, O O O O
and O O O O
should O O O O
not O O O O
be O O O O
translated O O O O
into O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
use O O O O
muscle O O O O
biopsies O O O O
from O O O O
classical O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
to O O O O
study O O O O
the O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
transcripts O O O O
from O O O O
both O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
expanded O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
genes O O O O
in O O O O
patient O O O O
muscle O O O O
, O O O O
and O O O O
compare O O O O
the O O O O
results O O O O
to O O O O
normal O O O O
and O O O O
myopathic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
controls O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
relatively O O O O
small O O O O
decreases O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
RNA O O O O
in O O O O
the O O O O
total O O O O
RNA O O O O
pool O O O O
from O O O O
muscle O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
these O O O O
reductions O O O O
were O O O O
not O O O O
disease O O O O
specific O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
poly O O O O
( O O O O
A O O O O
) O O O O
+ O O O O
RNA O O O O
showed O O O O
dramatic O O O O
decreases O O O O
of O O O O
both O O O O
the O O O O
mutant O O O O
and O O O O
normal O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
RNAs O O O O
, O O O O
and O O O O
these O O O O
changes O O O O
were O O O O
disease O O O O
- O O O O
specific O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
a O O O O
novel O O O O
molecular O O O O
pathogenetic O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
both O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
expanded O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
genes O O O O
are O O O O
transcribed O O O O
in O O O O
patient O O O O
muscle O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
abnormal O O O O
expansion O O O O
- O O O O
containing O O O O
RNA O O O O
has O O O O
a O O O O
dominant O O O O
effect O O O O
on O O O O
RNA O O O O
metabolism O O O O
by O O O O
preventing O O O O
the O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
poly O O O O
( O O O O
A O O O O
) O O O O
+ O O O O
RNA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ability O O O O
of O O O O
the O O O O
expansion O O O O
mutation O O O O
to O O O O
alter O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
poly O O O O
( O O O O
A O O O O
) O O O O
+ O O O O
RNA O O O O
in O O O O
trans O O O O
suggests O O O O
that O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
be O O O O
the O O O O
first O O O O
example O O O O
of O O O O
a O O O O
dominant O O O O
- O O O O
negative O O O O
mutation O O O O
manifested O O O O
at O O O O
the O O O O
RNA O O O O
level O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
strong O O O O
candidate O O O O
for O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
strong O O O O
candidate O O O O
for O O O O
the O O O O
17q O O O O
- O O O O
linked O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
influences O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
by O O O O
positional O O O O
cloning O O O O
methods O O O O
. O O O O
    
Probable O O O O
predisposing O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
five O O O O
of O O O O
eight O O O O
kindreds O O O O
presumed O O O O
to O O O O
segregate O O O O
BRCA1 O O O O
susceptibility O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
include O O O O
an O O O O
11 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
, O O O O
a O O O O
1 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
insertion O O O O
, O O O O
a O O O O
stop O O O O
codon O O O O
, O O O O
a O O O O
missense O O O O
substitution O O O O
, O O O O
and O O O O
an O O O O
inferred O O O O
regulatory O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
is O O O O
expressed O O O O
in O O O O
numerous O O O O
tissues O O O O
, O O O O
including O O O O
breast O O O O
and O O O O
ovary O O O O
, O O O O
and O O O O
encodes O O O O
a O O O O
predicted O O O O
protein O O O O
of O O O O
1863 O O O O
amino O O O O
acids O O O O
. O O O O
    
This O O O O
protein O O O O
contains O O O O
a O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
domain O O O O
in O O O O
its O O O O
amino O O O O
- O O O O
terminal O O O O
region O O O O
, O O O O
but O O O O
is O O O O
otherwise O O O O
unrelated O O O O
to O O O O
previously O O O O
described O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
should O O O O
facilitate O O O O
early O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
in O O O O
some O O O O
individuals O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
a O O O O
better O O O O
understanding O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
biology O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
characterization O O O O
of O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
type O O O O
1 O O O O
) O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
. O O O O
    
We O O O O
characterized O O O O
two O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridyltransferase O O O O
( O O O O
GALT O O O O
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
two O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
with O O O O
GALT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
identified O O O O
N314D O O O O
and O O O O
R333W O O O O
mutations O O O O
, O O O O
previously O O O O
found O O O O
in O O O O
Caucasians O O O O
. O O O O
    
One O O O O
novel O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
was O O O O
an O O O O
G O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
A O O O O
transition O O O O
in O O O O
exon O O O O
8 O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
the O O O O
substitution O O O O
of O O O O
arginine O O O O
by O O O O
histidine O O O O
at O O O O
the O O O O
codon O O O O
231 O O O O
( O O O O
R231H O O O O
) O O O O
. O O O O
    
GALT O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
R231H O O O O
mutant O O O O
construct O O O O
was O O O O
reduced O O O O
to O O O O
15 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
controls O O O O
in O O O O
a O O O O
COS O O O O
cell O O O O
expression O O O O
system O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
was O O O O
a O O O O
splicing O O O O
mutation O O O O
, O O O O
an O O O O
A O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
G O O O O
transition O O O O
at O O O O
the O O O O
38th O O O O
nucleotide O O O O
in O O O O
exon O O O O
3 O O O O
( O O O O
318A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
) O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
38 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
GALT O O O O
cDNA O O O O
by O O O O
activating O O O O
a O O O O
cryptic O O O O
splice O O O O
acceptor O O O O
site O O O O
. O O O O
    
In O O O O
seven O O O O
Japanese O O O O
families O O O O
( O O O O
14 O O O O
alleles O O O O
for O O O O
classic O O O O
form O O O O
and O O O O
one O O O O
allele O O O O
for O O O O
Duarte O O O O
variant O O O O
) O O O O
with O O O O
GALT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
R231H O O O O
and O O O O
318A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
only O O O O
on O O O O
both O O O O
alleles O O O O
of O O O O
the O O O O
proband O O O O
. O O O O
    
The O O O O
N314D O O O O
and O O O O
R333W O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
on O O O O
one O O O O
allele O O O O
each O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Q188R O O O O
was O O O O
prevalent O O O O
in O O O O
the O O O O
United O O O O
States O O O O
but O O O O
not O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
N314D O O O O
mutation O O O O
was O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
Duarte O O O O
variant O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
persons O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
in O O O O
the O O O O
United O O O O
States O O O O
. O O O O
    
We O O O O
speculate O O O O
that O O O O
classic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
appear O O O O
to O O O O
differ O O O O
between O O O O
Japanese O O O O
and O O O O
Caucasian O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
limited O O O O
data O O O O
set O O O O
on O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
N314D O O O O
GALT O O O O
mutation O O O O
encoding O O O O
the O O O O
Duarte O O O O
variant O O O O
arose O O O O
before O O O O
Asian O O O O
and O O O O
Caucasian O O O O
people O O O O
diverged O O O O
and O O O O
that O O O O
classic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
arose O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
accumulated O O O O
after O O O O
the O O O O
divergence O O O O
of O O O O
Asian O O O O
and O O O O
Caucasian O O O O
populations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
novel O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
iris B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
congenital O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PAX6 O O O O
) O O O O
gene O O O O
have O O O O
now O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
many O O O O
patients O O O O
from O O O O
various O O O O
ethnic O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
study O O O O
reported O O O O
here O O O O
we O O O O
describe O O O O
PAX6 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
one O O O O
sporadic O O O O
and O O O O
five O O O O
familial O O O O
cases O O O O
with O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
four O O O O
different O O O O
mutations O O O O
identified O O O O
, O O O O
one O O O O
was O O O O
identical O O O O
to O O O O
a O O O O
previously O O O O
reported O O O O
mutation O O O O
( O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transition O O O O
at O O O O
codon O O O O
240 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
three O O O O
were O O O O
novel O O O O
two O O O O
in O O O O
the O O O O
glycine O O O O
- O O O O
rich O O O O
region O O O O
and O O O O
one O O O O
in O O O O
the O O O O
proline O O O O
/ O O O O
serine O O O O
/ O O O O
threonine O O O O
- O O O O
rich O O O O
( O O O O
PST O O O O
) O O O O
region O O O O
. O O O O
    
One O O O O
PAX6 O O O O
mutation O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
PST O O O O
region O O O O
was O O O O
associated O O O O
with O O O O
cataracts B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
an O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
family O O O O
. O O O O
    
Another O O O O
splice O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
PST O O O O
domain O O O O
occurred O O O O
in O O O O
an O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
with O O O O
anosmia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
inability O O O O
to O O O O
smell O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
six O O O O
new O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cases O O O O
reported O O O O
here O O O O
have O O O O
mutations O O O O
predicted O O O O
to O O O O
generate O O O O
incomplete O O O O
PAX6 O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
support O O O O
the O O O O
theory O O O O
that O O O O
human O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
haploinsufficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PAX6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
carrier O O O O
frequency O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
185delAG O O O O
mutation O O O O
is O O O O
approximately O O O O
1 O O O O
percent O O O O
in O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
the O O O O
first O O O O
major O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
was O O O O
cloned O O O O
, O O O O
more O O O O
than O O O O
50 O O O O
unique O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
germline O O O O
of O O O O
individuals O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
high O O O O
- O O O O
risk O O O O
pedigrees O O O O
, O O O O
female O O O O
carriers O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
have O O O O
an O O O O
80 O O O O
- O O O O
90 O O O O
% O O O O
lifetime O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
a O O O O
40 O O O O
- O O O O
50 O O O O
% O O O O
risk O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
mutation O O O O
stats O O O O
of O O O O
individuals O O O O
unselected O O O O
for O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
not O O O O
been O O O O
determined O O O O
, O O O O
and O O O O
it O O O O
is O O O O
not O O O O
known O O O O
whether O O O O
mutations O O O O
in O O O O
such O O O O
individuals O O O O
confer O O O O
the O O O O
same O O O O
risk O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
as O O O O
in O O O O
individuals O O O O
from O O O O
the O O O O
high O O O O
- O O O O
risk O O O O
families O O O O
studied O O O O
so O O O O
far O O O O
. O O O O
    
Following O O O O
the O O O O
finding O O O O
of O O O O
a O O O O
185delAG O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
in O O O O
several O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
breast O O O O
/ O O O O
ovarian O O O O
families O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
determined O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
this O O O O
mutation O O O O
in O O O O
858 O O O O
Ashkenazim O O O O
seeking O O O O
genetic O O O O
testing O O O O
for O O O O
conditions O O O O
unrelated O O O O
to O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
in O O O O
815 O O O O
reference O O O O
individuals O O O O
not O O O O
selected O O O O
for O O O O
ethnic O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
We O O O O
observed O O O O
the O O O O
185delAG O O O O
mutation O O O O
in O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
9 O O O O
% O O O O
of O O O O
Ashkenazim O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
limit O O O O
, O O O O
0 O O O O
. O O O O
4 O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
8 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
in O O O O
none O O O O
of O O O O
the O O O O
reference O O O O
samples O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
one O O O O
in O O O O
a O O O O
hundred O O O O
women O O O O
of O O O O
Ashkenazi O O O O
descent O O O O
may O O O O
be O O O O
at O O O O
especially O O O O
high O O O O
risk O O O O
of O O O O
developing O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Identification O O O O
and O O O O
localization O O O O
of O O O O
huntingtin O O O O
in O O O O
brain O O O O
and O O O O
human O O O O
lymphoblastoid O O O O
cell O O O O
lines O O O O
with O O O O
anti O O O O
- O O O O
fusion O O O O
protein O O O O
antibodies O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
phenotype O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
IT15 O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
predicted O O O O
to O O O O
encode O O O O
a O O O O
348 O O O O
- O O O O
kDa O O O O
protein O O O O
named O O O O
huntington O O O O
. O O O O
    
We O O O O
used O O O O
polyclonal O O O O
and O O O O
monoclonal O O O O
anti O O O O
- O O O O
fusion O O O O
protein O O O O
antibodies O O O O
to O O O O
identify O O O O
native O O O O
huntingtin O O O O
in O O O O
rat O O O O
, O O O O
monkey O O O O
, O O O O
and O O O O
human O O O O
. O O O O
    
Western O O O O
blots O O O O
revealed O O O O
a O O O O
protein O O O O
with O O O O
the O O O O
expected O O O O
molecular O O O O
weight O O O O
which O O O O
is O O O O
present O O O O
in O O O O
the O O O O
soluble O O O O
fraction O O O O
of O O O O
rat O O O O
and O O O O
monkey O O O O
brain O O O O
tissues O O O O
and O O O O
lymphoblastoid O O O O
cells O O O O
from O O O O
control O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
In O O O O
lymphoblastoid O O O O
cell O O O O
lines O O O O
from O O O O
juvenile O O O O
- O O O O
onset O O O O
heterozygote O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cases O O O O
, O O O O
both O O O O
normal O O O O
and O O O O
mutant O O O O
huntingtin O O O O
are O O O O
expressed O O O O
, O O O O
and O O O O
increasing O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
leads O O O O
to O O O O
lower O O O O
levels O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Immunocytochemistry O O O O
indicates O O O O
that O O O O
huntingtin O O O O
is O O O O
located O O O O
in O O O O
neurons O O O O
throughout O O O O
the O O O O
brain O O O O
, O O O O
with O O O O
the O O O O
highest O O O O
levels O O O O
evident O O O O
in O O O O
larger O O O O
neurons O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
human O O O O
striatum O O O O
, O O O O
huntingtin O O O O
is O O O O
enriched O O O O
in O O O O
a O O O O
patch O O O O
- O O O O
like O O O O
distribution O O O O
, O O O O
potentially O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
the O O O O
first O O O O
areas O O O O
affected O O O O
in O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Subcellular O O O O
localization O O O O
of O O O O
huntingtin O O O O
is O O O O
consistent O O O O
with O O O O
a O O O O
cytosolic O O O O
protein O O O O
primarily O O O O
found O O O O
in O O O O
somatodendritic O O O O
regions O O O O
. O O O O
    
Huntingtin O O O O
appears O O O O
to O O O O
particularly O O O O
associate O O O O
with O O O O
microtubules O O O O
, O O O O
although O O O O
some O O O O
is O O O O
also O O O O
associated O O O O
with O O O O
synaptic O O O O
vesicles O O O O
. O O O O
    
On O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
localization O O O O
of O O O O
huntingtin O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
microtubules O O O O
, O O O O
we O O O O
speculate O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
impairs O O O O
the O O O O
cytoskeletal O O O O
anchoring O O O O
or O O O O
transport O O O O
of O O O O
mitochondria O O O O
, O O O O
vesicles O O O O
, O O O O
or O O O O
other O O O O
organelles O O O O
or O O O O
molecules O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Marked O O O O
phenotypic O O O O
heterogeneity O O O O
associated O O O O
with O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
sequence O O O O
at O O O O
the O O O O
spinocerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
3 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Machado O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
The O O O O
spinocerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
3 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
( O O O O
SCA3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
for O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
autosomal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cerebellar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ADCA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
clinically O O O O
and O O O O
genetically O O O O
heterogeneous O O O O
group O O O O
of O O O O
neurodegenerative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
14q32 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
ADCA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
from O O O O
families O O O O
segregating O O O O
SCA3 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
share O O O O
clinical O O O O
features O O O O
in O O O O
common O O O O
with O O O O
those O O O O
with O O O O
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
of O O O O
which O O O O
maps O O O O
to O O O O
the O O O O
same O O O O
region O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
here O O O O
that O O O O
the O O O O
disease O O O O
gene O O O O
segregating O O O O
in O O O O
each O O O O
of O O O O
three O O O O
French O O O O
ADCA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kindreds O O O O
and O O O O
in O O O O
a O O O O
French O O O O
family O O O O
with O O O O
neuropathological O O O O
findings O O O O
suggesting O O O O
the O O O O
ataxochoreic O O O O
form O O O O
of O O O O
dentatorubropallidoluysian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
atrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carries O O O O
an O O O O
expanded O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
sequence O O O O
located O O O O
at O O O O
the O O O O
same O O O O
locus O O O O
as O O O O
that O O O O
for O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
in O O O O
these O O O O
families O O O O
shows O O O O
a O O O O
strong O O O O
negative O O O O
correlation O O O O
between O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
expanded O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
and O O O O
age O O O O
at O O O O
onset O O O O
of O O O O
clinical O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Instability O O O O
of O O O O
the O O O O
expanded O O O O
triplet O O O O
repeat O O O O
was O O O O
not O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
affected O O O O
by O O O O
sex O O O O
of O O O O
the O O O O
parent O O O O
transmitting O O O O
the O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Evidence O O O O
was O O O O
found O O O O
for O O O O
somatic O O O O
and O O O O
gonadal O O O O
mosaicism O O O O
for O O O O
alleles O O O O
carrying O O O O
expanded O O O O
trinucleotide O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
Overexpression O O O O
of O O O O
DM20 O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
in O O O O
two O O O O
brothers O O O O
with O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
rare B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sex O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dysmyelinating O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
central O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nervous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
has O O O O
been O O O O
associated O O O O
with O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
myelin O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Only O O O O
25 O O O O
% O O O O
of O O O O
patients O O O O
studied O O O O
with O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
exonic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
this O O O O
gene O O O O
, O O O O
the O O O O
underlying O O O O
cause O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
in O O O O
the O O O O
remaining O O O O
patients O O O O
is O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
encodes O O O O
two O O O O
major O O O O
alternatively O O O O
spliced O O O O
transcripts O O O O
called O O O O
PLP O O O O
and O O O O
DM20 O O O O
. O O O O
    
PLP O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
is O O O O
specifically O O O O
expressed O O O O
in O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
tissue O O O O
, O O O O
whereas O O O O
DM20 O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
is O O O O
found O O O O
in O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
, O O O O
cardiac O O O O
, O O O O
and O O O O
other O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
cultured O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
2 O O O O
brothers O O O O
with O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
who O O O O
exhibited O O O O
no O O O O
detectable O O O O
exonic O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Examination O O O O
of O O O O
RNA O O O O
from O O O O
these O O O O
cells O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
level O O O O
of O O O O
DM20 O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
is O O O O
elevated O O O O
sixfold O O O O
relative O O O O
to O O O O
male O O O O
control O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
. O O O O
    
An O O O O
unrelated O O O O
female O O O O
carrier O O O O
, O O O O
also O O O O
with O O O O
no O O O O
detectable O O O O
exonic O O O O
mutation O O O O
, O O O O
showed O O O O
a O O O O
threefold O O O O
increase O O O O
in O O O O
DM20 O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
in O O O O
cultured O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
in O O O O
some O O O O
patients O O O O
, O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
overexpression O O O O
of O O O O
PLP O O O O
gene O O O O
transcripts O O O O
, O O O O
and O O O O
that O O O O
in O O O O
these O O O O
families O O O O
a O O O O
50 O O O O
% O O O O
increase O O O O
of O O O O
DM20 O O O O
messenger O O O O
RNA O O O O
in O O O O
females O O O O
, O O O O
relative O O O O
to O O O O
the O O O O
increase O O O O
in O O O O
affected O O O O
males O O O O
, O O O O
can O O O O
identify O O O O
a O O O O
female O O O O
carrier O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
congenital O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
thrombocytopenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
small O O O O
platelets O O O O
, O O O O
eczema B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
recurrent O O O O
infections O O O O
, O O O O
and O O O O
immunodeficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Besides O O O O
the O O O O
classic O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
, O O O O
there O O O O
is O O O O
a O O O O
group O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
XLT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
who O O O O
have O O O O
small O O O O
platelets O O O O
but O O O O
only O O O O
transient O O O O
eczema B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
if O O O O
any O O O O
, O O O O
and O O O O
minimal O O O O
immune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Because O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
has O O O O
been O O O O
sequenced O O O O
, O O O O
it O O O O
was O O O O
possible O O O O
to O O O O
correlate O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotypes O O O O
with O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
a O O O O
fingerprinting O O O O
screening O O O O
technique O O O O
, O O O O
we O O O O
determined O O O O
the O O O O
approximate O O O O
location O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
in O O O O
13 O O O O
unrelated O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
mild O O O O
to O O O O
severe O O O O
clinical O O O O
symptoms O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
cDNA O O O O
and O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
obtained O O O O
from O O O O
patient O O O O
- O O O O
derived O O O O
cell O O O O
lines O O O O
showed O O O O
12 O O O O
unique O O O O
mutations O O O O
distributed O O O O
throughout O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
including O O O O
insertions O O O O
, O O O O
deletions O O O O
, O O O O
and O O O O
point O O O O
mutations O O O O
resulting O O O O
in O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
, O O O O
termination O O O O
, O O O O
exon O O O O
skipping O O O O
, O O O O
or O O O O
splicing O O O O
defects O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
4 O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
XLT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
, O O O O
3 O O O O
had O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
affecting O O O O
exon O O O O
2 O O O O
and O O O O
1 O O O O
had O O O O
a O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
affecting O O O O
exon O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
with O O O O
classic O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
had O O O O
more O O O O
complex O O O O
mutations O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
termination O O O O
codons O O O O
, O O O O
frameshift O O O O
, O O O O
and O O O O
early O O O O
termination O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
provide O O O O
direct O O O O
evidence O O O O
that O O O O
XLT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
gene O O O O
and O O O O
suggest O O O O
that O O O O
severe O O O O
clinical O O O O
phenotypes O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
complex O O O O
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
levior O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
chloride B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
channel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
group O O O O
of O O O O
dominant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
non O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
myotonias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
comprising O O O O
disorders O O O O
characterized O O O O
by O O O O
clinically O O O O
similar O O O O
forms O O O O
of O O O O
myogenic O O O O
muscle O O O O
stiffness O O O O
, O O O O
is O O O O
genetically O O O O
inhomogeneous O O O O
. O O O O
    
Dominant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myotonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
congenita O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Thomsens B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
linked O O O O
to O O O O
CLCN1 O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
the O O O O
major O O O O
muscle O O O O
chloride O O O O
channel O O O O
, O O O O
localized O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
7q35 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
dominant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myotonias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sensitive O O O O
to O O O O
potassium O O O O
are O O O O
caused O O O O
by O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
SCN4A O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17q O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
the O O O O
alpha O O O O
subunit O O O O
of O O O O
the O O O O
adult O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
sodium O O O O
channel O O O O
. O O O O
    
No O O O O
linkage O O O O
or O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
data O O O O
are O O O O
as O O O O
yet O O O O
available O O O O
on O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
levior O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
milder O O O O
symptoms O O O O
and O O O O
later O O O O
onset O O O O
of O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
than O O O O
in O O O O
Thomsens B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
absence O O O O
of O O O O
muscle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypertrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
a O O O O
CLCN1 O O O O
Gln O O O O
- O O O O
552 O O O O
- O O O O
Arg O O O O
substitution O O O O
for O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
dominant O O O O
inheritance O O O O
previously O O O O
diagnosed O O O O
to O O O O
have O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
levior O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
this O O O O
disorder O O O O
appears O O O O
as O O O O
a O O O O
variant O O O O
of O O O O
Thomsens B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
mutations O O O O
leading O O O O
to O O O O
low O O O O
clinical O O O O
expressivity O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
a O O O O
novel O O O O
Ile O O O O
- O O O O
290 O O O O
- O O O O
Met O O O O
CLCN1 O O O O
mutation O O O O
for O O O O
a O O O O
typical O O O O
Thomsen O O O O
pedigree O O O O
. O O O O
    
In O O O O
another O O O O
family O O O O
previously O O O O
diagnosed O O O O
as O O O O
having O O O O
Thomsens B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
unexpectedly O O O O
found O O O O
a O O O O
CLCN1 O O O O
14 O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
known O O O O
to O O O O
cause O O O O
recessive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myotonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
a O O O O
rare O O O O
Trp O O O O
- O O O O
118 O O O O
- O O O O
Gly O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Southern O O O O
analysis O O O O
reveals O O O O
a O O O O
large O O O O
deletion O O O O
at O O O O
the O O O O
hypoxanthine O O O O
phosphoribosyltransferase O O O O
locus O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Whole O O O O
genomic O O O O
hprt O O O O
clones O O O O
were O O O O
used O O O O
in O O O O
Southern O O O O
analysis O O O O
to O O O O
screen O O O O
the O O O O
integrity O O O O
of O O O O
the O O O O
hprt O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
that O O O O
includes O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
HPRT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
causal O O O O
to O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
5 O O O O
kb O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
deletion O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
its O O O O
endpoints O O O O
in O O O O
the O O O O
first O O O O
and O O O O
third O O O O
introns O O O O
. O O O O
    
The O O O O
probes O O O O
identified O O O O
the O O O O
carrier O O O O
status O O O O
of O O O O
female O O O O
family O O O O
members O O O O
, O O O O
aided O O O O
by O O O O
an O O O O
RFLP O O O O
carried O O O O
by O O O O
the O O O O
mothers O O O O
normal O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Characterisation O O O O
of O O O O
molecular O O O O
defects O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
amelogenesis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
imperfecta O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AIH1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Amelogenins O O O O
are O O O O
an O O O O
heterogenous O O O O
family O O O O
of O O O O
proteins O O O O
produced O O O O
by O O O O
ameloblasts O O O O
of O O O O
the O O O O
enamel O O O O
organ O O O O
during O O O O
tooth O O O O
development O O O O
. O O O O
    
Disturbances O O O O
of O O O O
enamel O O O O
formation O O O O
occur O O O O
in O O O O
amelogenesis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
imperfecta O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
clinically O O O O
heterogenous O O O O
group O O O O
of O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterised O O O O
by O O O O
defective O O O O
enamel O O O O
biomineralisation O O O O
. O O O O
    
An O O O O
amelogenin O O O O
gene O O O O
, O O O O
AMGX O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
short O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
( O O O O
Xp22 O O O O
. O O O O
1 O O O O
- O O O O
p22 O O O O
. O O O O
3 O O O O
) O O O O
and O O O O
has O O O O
been O O O O
implicated O O O O
in O O O O
the O O O O
molecular O O O O
pathology O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
amelogenesis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
imperfecta O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AIH1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
three O O O O
families O O O O
exhibiting O O O O
AIH1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
screened O O O O
the O O O O
AMGX O O O O
gene O O O O
for O O O O
mutations O O O O
using O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformational O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
and O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
T O O O O
substitution O O O O
in O O O O
exon O O O O
5 O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
T O O O O
substitution O O O O
and O O O O
single O O O O
cytosine O O O O
deletion O O O O
in O O O O
exon O O O O
6 O O O O
, O O O O
confirming O O O O
the O O O O
existence O O O O
of O O O O
extensive O O O O
allelic O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
this O O O O
condition O O O O
. O O O O
    
The O O O O
identification O O O O
of O O O O
family O O O O
- O O O O
specific O O O O
mutations O O O O
will O O O O
enable O O O O
early O O O O
identification O O O O
of O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
and O O O O
correlation O O O O
of O O O O
clinical O O O O
phenotype O O O O
with O O O O
genotype O O O O
will O O O O
facilitate O O O O
an O O O O
objective O O O O
system O O O O
of O O O O
disease O O O O
classification O O O O
. O O O O
    
Frequency O O O O
of O O O O
exon O O O O
15 O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
442D O O O O
: O O O O
G O O O O
) O O O O
in O O O O
cholesteryl O O O O
ester O O O O
transfer O O O O
protein O O O O
gene O O O O
in O O O O
hyperalphalipoproteinemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Japanese O O O O
subjects O O O O
. O O O O
    
Cholesteryl O O O O
ester O O O O
transfer O O O O
protein O O O O
( O O O O
CETP O O O O
) O O O O
transfers O O O O
cholesteryl O O O O
ester O O O O
from O O O O
high O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
( O O O O
HDL O O O O
) O O O O
to O O O O
apo O O O O
B O O O O
- O O O O
containing O O O O
lipoproteins O O O O
. O O O O
    
The O O O O
hyperalphalipoproteinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
fairly O O O O
common O O O O
in O O O O
Japan O O O O
and O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
CETP O O O O
gene O O O O
is O O O O
the O O O O
splicing O O O O
defect O O O O
of O O O O
the O O O O
intron O O O O
14 O O O O
, O O O O
the O O O O
allelic O O O O
frequency O O O O
of O O O O
which O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
0049 O O O O
in O O O O
the O O O O
Japanese O O O O
general O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
reported O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
15 O O O O
of O O O O
the O O O O
CETP O O O O
gene O O O O
( O O O O
442D O O O O
G O O O O
) O O O O
, O O O O
showing O O O O
a O O O O
dominant O O O O
effect O O O O
on O O O O
the O O O O
CETP O O O O
activity O O O O
and O O O O
HDL O O O O
- O O O O
cholesterol O O O O
level O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
current O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
determined O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
this O O O O
new O O O O
mutation O O O O
in O O O O
Japanese O O O O
hyperalphalipoproteinemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
HDL O O O O
- O O O O
cholesterol O O O O
> O O O O
or O O O O
= O O O O
100 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
) O O O O
subjects O O O O
. O O O O
    
A O O O O
rapid O O O O
and O O O O
easy O O O O
screening O O O O
method O O O O
for O O O O
this O O O O
new O O O O
mutation O O O O
was O O O O
developed O O O O
using O O O O
a O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
- O O O O
mediated O O O O
site O O O O
- O O O O
directed O O O O
mutagenesis O O O O
. O O O O
    
Among O O O O
117 O O O O
Japanese O O O O
hyperalphalipoproteinemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
subjects O O O O
( O O O O
HDL O O O O
- O O O O
cholesterol O O O O
; O O O O
116 O O O O
. O O O O
7 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
16 O O O O
. O O O O
5 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
, O O O O
mean O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
S O O O O
. O O O O
D O O O O
. O O O O
) O O O O
without O O O O
the O O O O
intron O O O O
14 O O O O
splice O O O O
defect O O O O
, O O O O
three O O O O
homozygotes O O O O
( O O O O
2 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
34 O O O O
heterozygotes O O O O
( O O O O
29 O O O O
. O O O O
1 O O O O
% O O O O
) O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
the O O O O
442D O O O O
G O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
relative O O O O
allelic O O O O
frequency O O O O
of O O O O
this O O O O
mutation O O O O
was O O O O
calculated O O O O
to O O O O
be O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
17 O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
the O O O O
homozygotes O O O O
for O O O O
the O O O O
442D O O O O
G O O O O
mutation O O O O
was O O O O
the O O O O
patient O O O O
previously O O O O
described O O O O
by O O O O
us O O O O
as O O O O
having O O O O
hyperalphalipoproteinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
corneal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
opacity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
coronary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heart O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
was O O O O
the O O O O
first O O O O
reported O O O O
subject O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
who O O O O
also O O O O
demonstrated O O O O
atherosclerotic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
symptoms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
homozygous O O O O
subjects O O O O
, O O O O
CETP O O O O
activity O O O O
ranged O O O O
from O O O O
37 O O O O
% O O O O
to O O O O
62 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
value O O O O
, O O O O
which O O O O
was O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
results O O O O
obtained O O O O
from O O O O
the O O O O
transient O O O O
expression O O O O
experiment O O O O
previously O O O O
reported O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
the O O O O
specific O O O O
activity O O O O
of O O O O
CETP O O O O
was O O O O
not O O O O
as O O O O
low O O O O
as O O O O
expected O O O O
. O O O O
    
( O O O O
ABSTRACT O O O O
TRUNCATED O O O O
AT O O O O
250 O O O O
WORDS O O O O
) O O O O
    
Mucopolysaccharidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
common O O O O
double O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
N O O O O
- O O O O
acetylgalactosamine O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
sulfatase O O O O
gene O O O O
( O O O O
GALNS O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Mucopolysaccharidosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IVA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
N O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acetylgalactosamine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sulfatase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GALNS O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
two O O O O
separate O O O O
deletions O O O O
of O O O O
nearly O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
and O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
kb O O O O
in O O O O
the O O O O
GALNS O O O O
gene O O O O
, O O O O
including O O O O
some O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
There O O O O
are O O O O
Alu O O O O
repetitive O O O O
elements O O O O
near O O O O
the O O O O
breakpoints O O O O
of O O O O
the O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
- O O O O
kb O O O O
deletion O O O O
, O O O O
and O O O O
this O O O O
deletion O O O O
resulted O O O O
from O O O O
an O O O O
Alu O O O O
- O O O O
Alu O O O O
recombination O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
- O O O O
kb O O O O
deletion O O O O
involved O O O O
illegitimate O O O O
recombinational O O O O
events O O O O
between O O O O
incomplete O O O O
short O O O O
direct O O O O
repeats O O O O
of O O O O
8 O O O O
bp O O O O
at O O O O
deletion O O O O
breakpoints O O O O
. O O O O
    
The O O O O
same O O O O
rearrangement O O O O
has O O O O
been O O O O
observed O O O O
in O O O O
a O O O O
heteroallelic O O O O
state O O O O
in O O O O
four O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
documentation O O O O
of O O O O
a O O O O
common O O O O
double O O O O
deletion O O O O
a O O O O
gene O O O O
that O O O O
is O O O O
not O O O O
a O O O O
member O O O O
of O O O O
a O O O O
gene O O O O
cluster O O O O
. O O O O
    
Detection O O O O
of O O O O
eight O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
10 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
, O O O O
including O O O O
1 O O O O
family O O O O
with O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Genetic O O O O
epidemiological O O O O
evidence O O O O
suggests O O O O
that O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
may O O O O
be O O O O
responsible O O O O
for O O O O
approximately O O O O
one O O O O
half O O O O
of O O O O
early O O O O
onset O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
recent O O O O
cloning O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
allows O O O O
for O O O O
the O O O O
direct O O O O
detection O O O O
of O O O O
mutations O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
feasibility O O O O
of O O O O
presymptomatic O O O O
screening O O O O
for O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
susceptibility O O O O
is O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analyzed O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
from O O O O
one O O O O
affected O O O O
individual O O O O
from O O O O
each O O O O
of O O O O
24 O O O O
families O O O O
with O O O O
at O O O O
least O O O O
three O O O O
cases O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
using O O O O
SSCP O O O O
assays O O O O
. O O O O
    
Variant O O O O
SSCP O O O O
bands O O O O
were O O O O
subcloned O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
. O O O O
    
Allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
oligonucleotide O O O O
hybridization O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
verify O O O O
sequence O O O O
changes O O O O
and O O O O
to O O O O
screen O O O O
DNA O O O O
from O O O O
control O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
frameshift O O O O
and O O O O
two O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
10 O O O O
different O O O O
families O O O O
. O O O O
    
A O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
a O O O O
male O O O O
proband O O O O
affected O O O O
with O O O O
both O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
40 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
who O O O O
developed O O O O
intra B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
abdominal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O O O O
year O O O O
after O O O O
prophylactic O O O O
oophorectomy O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
throughout O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
only O O O O
one O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
more O O O O
than O O O O
a O O O O
single O O O O
family O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
provide O O O O
further O O O O
evidence O O O O
that O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
can O O O O
occur O O O O
as O O O O
a O O O O
consequence O O O O
of O O O O
a O O O O
wide O O O O
array O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggests O O O O
that O O O O
development O O O O
of O O O O
a O O O O
screening O O O O
test O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
will O O O O
be O O O O
technically O O O O
challenging O O O O
. O O O O
    
The O O O O
finding O O O O
of O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
not O O O O
previously O O O O
thought O O O O
to O O O O
be O O O O
related O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
also O O O O
illustrates O O O O
the O O O O
potential O O O O
difficulties O O O O
of O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
for O O O O
individuals O O O O
known O O O O
to O O O O
carry O O O O
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Natural O O O O
selection O O O O
of O O O O
hemi O O O O
- O O O O
and O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Africa O O O O
by O O O O
resistance O O O O
to O O O O
severe O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
enzymopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
humans O O O O
, O O O O
affects O O O O
over O O O O
400 O O O O
million O O O O
people O O O O
. O O O O
    
The O O O O
geographical O O O O
correlation O O O O
of O O O O
its O O O O
distribution O O O O
with O O O O
the O O O O
historical O O O O
endemicity O O O O
of O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suggests O O O O
that O O O O
this O O O O
disorder O O O O
has O O O O
risen O O O O
in O O O O
frequency O O O O
through O O O O
natural O O O O
selection O O O O
by O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
attempts O O O O
to O O O O
confirm O O O O
that O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
protective O O O O
in O O O O
case O O O O
- O O O O
control O O O O
studies O O O O
of O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
yielded O O O O
conflicting O O O O
results O O O O
. O O O O
    
Hence O O O O
, O O O O
for O O O O
this O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
it O O O O
is O O O O
unclear O O O O
whether O O O O
both O O O O
male O O O O
hemizygotes O O O O
and O O O O
female O O O O
heterozygotes O O O O
are O O O O
protected O O O O
or O O O O
, O O O O
as O O O O
frequently O O O O
suggested O O O O
, O O O O
only O O O O
females O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
how O O O O
much O O O O
protection O O O O
may O O O O
be O O O O
afforded O O O O
is O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
, O O O O
in O O O O
two O O O O
large O O O O
case O O O O
- O O O O
control O O O O
studies O O O O
of O O O O
over O O O O
2 O O O O
, O O O O
000 O O O O
African O O O O
children O O O O
, O O O O
the O O O O
common O O O O
African O O O O
form O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
46 O O O O
- O O O O
58 O O O O
% O O O O
reduction O O O O
in O O O O
risk O O O O
of O O O O
severe O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
for O O O O
both O O O O
female O O O O
heterozygotes O O O O
and O O O O
male O O O O
hemizygotes O O O O
. O O O O
    
A O O O O
mathematical O O O O
model O O O O
incorporating O O O O
the O O O O
measured O O O O
selective O O O O
advantage O O O O
against O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suggests O O O O
that O O O O
a O O O O
counterbalancing O O O O
selective O O O O
disadvantage O O O O
, O O O O
associated O O O O
with O O O O
this O O O O
enzyme B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
has O O O O
retarded O O O O
its O O O O
rise O O O O
in O O O O
frequency O O O O
in O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
endemic O O O O
regions O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
now O O O O
regarded O O O O
as O O O O
a O O O O
generally O O O O
benign O O O O
disorder O O O O
, O O O O
in O O O O
earlier O O O O
environmental O O O O
conditions O O O O
it O O O O
could O O O O
have O O O O
been O O O O
significantly O O O O
disadvantageous O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
alveolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rhabdomyosarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PAX3 O O O O
/ O O O O
FKHR O O O O
fusion O O O O
protein O O O O
is O O O O
a O O O O
transcriptional O O O O
activator O O O O
. O O O O
    
Chimeric O O O O
transcription O O O O
factors O O O O
, O O O O
created O O O O
by O O O O
gene O O O O
fusions O O O O
as O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
chromosomal O O O O
translocations O O O O
, O O O O
have O O O O
been O O O O
implicated O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
several O O O O
pathologically O O O O
disparate O O O O
solid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
PAX3 O O O O
/ O O O O
FKHR O O O O
fusion O O O O
gene O O O O
, O O O O
formed O O O O
by O O O O
a O O O O
t O O O O
( O O O O
2 O O O O
; O O O O
13 O O O O
) O O O O
( O O O O
q35 O O O O
; O O O O
q14 O O O O
) O O O O
in O O O O
alveolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rhabdomyosarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
encodes O O O O
a O O O O
hybrid O O O O
protein O O O O
that O O O O
contains O O O O
both O O O O
PAX3 O O O O
DNA O O O O
binding O O O O
domains O O O O
, O O O O
the O O O O
paired O O O O
box O O O O
and O O O O
homeodomain O O O O
, O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
bisected O O O O
DNA O O O O
binding O O O O
domain O O O O
of O O O O
FKHR O O O O
, O O O O
a O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
forkhead O O O O
family O O O O
of O O O O
transcription O O O O
factors O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
PAX3 O O O O
and O O O O
PAX3 O O O O
/ O O O O
FKHR O O O O
display O O O O
similar O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
identical O O O O
transactivation O O O O
activities O O O O
when O O O O
tested O O O O
with O O O O
model O O O O
Pax O O O O
recognition O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
No O O O O
functional O O O O
role O O O O
could O O O O
be O O O O
ascribed O O O O
solely O O O O
to O O O O
the O O O O
residual O O O O
FKHR O O O O
binding O O O O
domain O O O O
present O O O O
in O O O O
the O O O O
fusion O O O O
protein O O O O
, O O O O
but O O O O
FKHR O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
contribute O O O O
a O O O O
strong O O O O
carboxyl O O O O
terminal O O O O
activation O O O O
domain O O O O
replacing O O O O
the O O O O
one O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
unrearranged O O O O
PAX3 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
native O O O O
PAX3 O O O O
/ O O O O
FKHR O O O O
protein O O O O
present O O O O
in O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
with O O O O
this O O O O
translocation O O O O
has O O O O
transcriptional O O O O
characteristics O O O O
similar O O O O
to O O O O
the O O O O
in O O O O
vitro O O O O
expressed O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ability O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX3 O O O O
/ O O O O
FKHR O O O O
hybrid O O O O
protein O O O O
to O O O O
bind O O O O
DNA O O O O
in O O O O
a O O O O
sequence O O O O
specific O O O O
manner O O O O
and O O O O
to O O O O
transactivate O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
artificial O O O O
reporter O O O O
genes O O O O
suggests O O O O
that O O O O
its O O O O
aberrant O O O O
expression O O O O
could O O O O
subvert O O O O
the O O O O
transcriptional O O O O
programs O O O O
that O O O O
normally O O O O
control O O O O
the O O O O
growth O O O O
, O O O O
differentiation O O O O
, O O O O
and O O O O
survival O O O O
of O O O O
primitive O O O O
myogenic O O O O
precursors O O O O
in O O O O
vivo O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
p16INK4a O O O O
- O O O O
insensitive O O O O
CDK4 O O O O
mutant O O O O
targeted O O O O
by O O O O
cytolytic O O O O
T O O O O
lymphocytes O O O O
in O O O O
a O O O O
human O O O O
melanoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
mutated O O O O
cyclin O O O O
- O O O O
dependent O O O O
kinase O O O O
4 O O O O
( O O O O
CDK4 O O O O
) O O O O
was O O O O
identified O O O O
as O O O O
a O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
specific O O O O
antigen O O O O
recognized O O O O
by O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A2 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
- O O O O
restricted O O O O
autologous O O O O
cytolytic O O O O
T O O O O
lymphocytes O O O O
( O O O O
CTLs O O O O
) O O O O
in O O O O
a O O O O
human O O O O
melanoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
mutated O O O O
CDK4 O O O O
allele O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
autologous O O O O
cultured O O O O
melanoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
and O O O O
metastasis O O O O
tissue O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
lymphocytes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
, O O O O
an O O O O
arginine O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
cysteine O O O O
exchange O O O O
at O O O O
residue O O O O
24 O O O O
, O O O O
was O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
CDK4 O O O O
peptide O O O O
recognized O O O O
by O O O O
CTLs O O O O
and O O O O
prevented O O O O
binding O O O O
of O O O O
the O O O O
CDK4 O O O O
inhibitor O O O O
p16INK4a O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
of O O O O
p21 O O O O
or O O O O
of O O O O
p27KIP1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
same O O O O
mutation O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
one O O O O
additional O O O O
melanoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
among O O O O
28 O O O O
melanomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
analyzed O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
mutation O O O O
of O O O O
CDK4 O O O O
can O O O O
create O O O O
a O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
specific O O O O
antigen O O O O
and O O O O
can O O O O
disrupt O O O O
the O O O O
cell O O O O
- O O O O
cycle O O O O
regulation O O O O
exerted O O O O
by O O O O
the O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
p16INK4a O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Rapid O O O O
detection O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
by O O O O
the O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
test O O O O
. O O O O
    
More O O O O
than O O O O
75 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
reported O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
result O O O O
in O O O O
truncated O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
used O O O O
the O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
test O O O O
( O O O O
PTT O O O O
) O O O O
to O O O O
screen O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exon O O O O
11 O O O O
, O O O O
which O O O O
encodes O O O O
61 O O O O
% O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
45 O O O O
patients O O O O
from O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
we O O O O
found O O O O
six O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
two O O O O
single O O O O
nucleotide O O O O
insertions O O O O
, O O O O
three O O O O
small O O O O
deletions O O O O
( O O O O
1 O O O O
- O O O O
5 O O O O
bp O O O O
) O O O O
and O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
identified O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
we O O O O
were O O O O
able O O O O
to O O O O
amplify O O O O
the O O O O
remaining O O O O
coding O O O O
region O O O O
by O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
using O O O O
lymphocyte O O O O
RNA O O O O
. O O O O
    
Combined O O O O
with O O O O
PTT O O O O
, O O O O
we O O O O
detected O O O O
aberrantly O O O O
spliced O O O O
products O O O O
affecting O O O O
exons O O O O
5 O O O O
and O O O O
6 O O O O
in O O O O
one O O O O
of O O O O
two O O O O
BRCA1 O O O O
- O O O O
linked O O O O
families O O O O
examined O O O O
. O O O O
    
The O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
test O O O O
promises O O O O
to O O O O
become O O O O
a O O O O
valuable O O O O
technique O O O O
in O O O O
detecting O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Cloning O O O O
of O O O O
human O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
acyl O O O O
- O O O O
coenzyme O O O O
A O O O O
dehydrogenase O O O O
and O O O O
molecular O O O O
characterization O O O O
of O O O O
its O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
two O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
overlapping O O O O
cDNA O O O O
clones O O O O
( O O O O
1 O O O O
, O O O O
991 O O O O
bp O O O O
and O O O O
736 O O O O
bp O O O O
, O O O O
respectively O O O O
) O O O O
encoding O O O O
the O O O O
precursor O O O O
of O O O O
human O O O O
mitochondrial O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
acyl O O O O
- O O O O
coenzyme O O O O
A O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
VLCAD O O O O
) O O O O
were O O O O
cloned O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cDNA O O O O
inserts O O O O
of O O O O
these O O O O
clones O O O O
together O O O O
encompass O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
2 O O O O
, O O O O
177 O O O O
bases O O O O
, O O O O
encoding O O O O
the O O O O
entire O O O O
protein O O O O
of O O O O
655 O O O O
amino O O O O
acids O O O O
, O O O O
including O O O O
a O O O O
40 O O O O
- O O O O
amino O O O O
acid O O O O
leader O O O O
peptide O O O O
and O O O O
a O O O O
615 O O O O
- O O O O
amino O O O O
acid O O O O
mature O O O O
polypeptide O O O O
. O O O O
    
PCR O O O O
- O O O O
amplified O O O O
VLCAD O O O O
cDNAs O O O O
were O O O O
sequenced O O O O
in O O O O
cultured O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
two O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
both O O O O
patients O O O O
, O O O O
a O O O O
105 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
encompassing O O O O
bases O O O O
1078 O O O O
- O O O O
1182 O O O O
in O O O O
VLCAD O O O O
cDNA O O O O
was O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deletion O O O O
seems O O O O
to O O O O
occur O O O O
due O O O O
to O O O O
exon O O O O
skipping O O O O
during O O O O
processing O O O O
of O O O O
VLCAD O O O O
pre O O O O
- O O O O
mRNA O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
demonstration O O O O
of O O O O
a O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Quantitative O O O O
cDNA O O O O
expression O O O O
of O O O O
normal O O O O
human O O O O
VLCAD O O O O
was O O O O
performed O O O O
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
fibroblasts O O O O
, O O O O
using O O O O
vaccinia O O O O
viral O O O O
system O O O O
, O O O O
which O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
normal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
VLCAD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
causes O O O O
impaired O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acid O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
activity O O O O
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
fibroblasts O O O O
. O O O O
    
In O O O O
patient O O O O
fibroblasts O O O O
, O O O O
raising O O O O
VLCAD O O O O
activity O O O O
to O O O O
approximately O O O O
20 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
control O O O O
fibroblast O O O O
activity O O O O
raised O O O O
palmitic O O O O
acid O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
flux O O O O
to O O O O
the O O O O
level O O O O
found O O O O
in O O O O
control O O O O
fibroblasts O O O O
, O O O O
which O O O O
may O O O O
offer O O O O
important O O O O
information O O O O
for O O O O
the O O O O
rational O O O O
design O O O O
of O O O O
future O O O O
somatic O O O O
gene O O O O
therapy O O O O
for O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Brain B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
in O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Abnormal O O O O
amplification O O O O
of O O O O
a O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
19 O O O O
is O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Expansion O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
has O O O O
been O O O O
correlated O O O O
with O O O O
severity O O O O
of O O O O
several O O O O
clinical O O O O
features O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
We O O O O
performed O O O O
extensive O O O O
cognitive O O O O
testing O O O O
, O O O O
cerebral O O O O
magnetic O O O O
resonance O O O O
imaging O O O O
( O O O O
MRI O O O O
) O O O O
and O O O O
a O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
in O O O O
28 O O O O
cases O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O O O O
determine O O O O
the O O O O
relationship O O O O
between O O O O
the O O O O
molecular O O O O
defect O O O O
and O O O O
brain B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Performance O O O O
in O O O O
two O O O O
or O O O O
more O O O O
cognitive O O O O
tests O O O O
was O O O O
pathological O O O O
in O O O O
10 O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
Fourteen O O O O
patients O O O O
had O O O O
subcortical O O O O
white B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
matter O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
on O O O O
MRI O O O O
, O O O O
14 O O O O
had O O O O
cerebral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
atrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Amplification O O O O
of O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
showed O O O O
a O O O O
strong O O O O
correlation O O O O
with O O O O
cognitive O O O O
test O O O O
deficits O O O O
when O O O O
exceeding O O O O
a O O O O
length O O O O
of O O O O
over O O O O
1000 O O O O
trinucleotides O O O O
. O O O O
    
MRI O O O O
lesions O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
impaired O O O O
psychometric O O O O
performance O O O O
, O O O O
but O O O O
MRI O O O O
and O O O O
molecular O O O O
findings O O O O
were O O O O
only O O O O
weakly O O O O
related O O O O
. O O O O
    
Disease O O O O
duration O O O O
influenced O O O O
the O O O O
appearance O O O O
and O O O O
amount O O O O
of O O O O
white B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
matter O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
on O O O O
MRI O O O O
. O O O O
    
Quantification O O O O
of O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
size O O O O
may O O O O
allow O O O O
an O O O O
early O O O O
estimate O O O O
on O O O O
the O O O O
probability O O O O
of O O O O
brain O O O O
involvement O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
cognitive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
white B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
matter O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
cerebral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
atrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
later O O O O
on O O O O
in O O O O
the O O O O
course O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
different O O O O
clinical O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
peroxisomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
described O O O O
encoding O O O O
a O O O O
peroxisomal O O O O
membrane O O O O
transporter O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
entire O O O O
protein O O O O
- O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
by O O O O
reverse O O O O
- O O O O
transcription O O O O
PCR O O O O
, O O O O
SSCP O O O O
, O O O O
and O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
in O O O O
five O O O O
patients O O O O
with O O O O
different O O O O
clinical O O O O
expression O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
in O O O O
their O O O O
female O O O O
relatives O O O O
; O O O O
these O O O O
clinical O O O O
expressions O O O O
were O O O O
cerebral O O O O
childhood O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
and O O O O
"""" O O O O
Addison B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
only O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
"""" O O O O
( O O O O
ADO B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
three O O O O
patients O O O O
exhibiting O O O O
the O O O O
classical O O O O
picture O O O O
of O O O O
severe O O O O
childhood O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
we O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
5 O O O O
portion O O O O
of O O O O
the O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
a O O O O
38 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
that O O O O
causes O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
, O O O O
a O O O O
3 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
leading O O O O
to O O O O
a O O O O
deletion O O O O
of O O O O
an O O O O
amino O O O O
acid O O O O
in O O O O
the O O O O
ATP O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
patient O O O O
with O O O O
the O O O O
clinical O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
codon O O O O
212 O O O O
, O O O O
along O O O O
with O O O O
a O O O O
second O O O O
site O O O O
mutation O O O O
at O O O O
codon O O O O
178 O O O O
, O O O O
was O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
patient O O O O
with O O O O
the O O O O
ADO B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
revealed O O O O
a O O O O
further O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
at O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
position O O O O
in O O O O
the O O O O
ALDP O O O O
/ O O O O
PMP70 O O O O
comparison O O O O
. O O O O
    
The O O O O
disruptive O O O O
nature O O O O
of O O O O
two O O O O
mutations O O O O
( O O O O
i O O O O
. O O O O
e O O O O
. O O O O
, O O O O
the O O O O
frameshift O O O O
and O O O O
the O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
) O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
biochemically O O O O
proved O O O O
childhood O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
further O O O O
strongly O O O O
supports O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
alterations O O O O
in O O O O
this O O O O
gene O O O O
play O O O O
a O O O O
crucial O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Since O O O O
the O O O O
current O O O O
biochemical O O O O
techniques O O O O
for O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carrier O O O O
detection O O O O
in O O O O
affected O O O O
families O O O O
lack O O O O
sufficient O O O O
reliability O O O O
, O O O O
our O O O O
procedure O O O O
described O O O O
for O O O O
systematic O O O O
mutation O O O O
scanning O O O O
is O O O O
also O O O O
capable O O O O
of O O O O
improving O O O O
genetic O O O O
counseling O O O O
and O O O O
prenatal O O O O
diagnosis O O O O
    
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
same O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
the O O O O
first O O O O
patient O O O O
identified O O O O
with O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
family O O O O
of O O O O
the O O O O
propositus O O O O
had O O O O
a O O O O
strong O O O O
history O O O O
of O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
there O O O O
was O O O O
an O O O O
intrafamilial O O O O
pathological O O O O
expansion O O O O
of O O O O
the O O O O
responsible O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
between O O O O
the O O O O
mildly O O O O
affected O O O O
mother O O O O
( O O O O
160 O O O O
repeats O O O O
; O O O O
normal O O O O
27 O O O O
repeats O O O O
) O O O O
and O O O O
her O O O O
more O O O O
severely O O O O
affected O O O O
son O O O O
( O O O O
650 O O O O
repeats O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
his O O O O
sister O O O O
( O O O O
650 O O O O
repeats O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
propositus O O O O
was O O O O
an O O O O
isolated O O O O
case O O O O
of O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
marked O O O O
dystrophin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
muscle O O O O
biopsy O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
was O O O O
still O O O O
ambulatory O O O O
post O O O O
age O O O O
16 O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
could O O O O
interfere O O O O
to O O O O
some O O O O
extent O O O O
with O O O O
the O O O O
progression O O O O
of O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
other O O O O
interpretations O O O O
are O O O O
possible O O O O
. O O O O
    
Twelve O O O O
percent O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
revertant O O O O
fibers O O O O
as O O O O
observed O O O O
by O O O O
immunohistochemistry O O O O
could O O O O
be O O O O
sufficient O O O O
to O O O O
ameliorate O O O O
typical O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
clinical O O O O
severity O O O O
, O O O O
or O O O O
the O O O O
patient O O O O
may O O O O
present O O O O
a O O O O
somatic O O O O
mosaic O O O O
. O O O O
    
The O O O O
pathophysiological O O O O
interactions O O O O
of O O O O
these O O O O
two O O O O
unlinked O O O O
disorders O O O O
are O O O O
discussed O O O O
at O O O O
the O O O O
clinical O O O O
and O O O O
histopathological O O O O
levels O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Age O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
as O O O O
an O O O O
indicator O O O O
of O O O O
eligibility O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
DNA O O O O
testing O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
searched O O O O
for O O O O
criteria O O O O
that O O O O
could O O O O
indicate O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
with O O O O
a O O O O
high O O O O
prior O O O O
probability O O O O
of O O O O
being O O O O
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
locus O O O O
BRCA1 O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17 O O O O
. O O O O
    
To O O O O
this O O O O
end O O O O
, O O O O
we O O O O
performed O O O O
a O O O O
linkage O O O O
study O O O O
with O O O O
59 O O O O
consecutively O O O O
collected O O O O
Dutch O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
, O O O O
including O O O O
16 O O O O
with O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
case O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
used O O O O
an O O O O
intake O O O O
cut O O O O
- O O O O
off O O O O
of O O O O
at O O O O
least O O O O
three O O O O
first O O O O
- O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
any O O O O
age O O O O
. O O O O
    
Significant O O O O
evidence O O O O
for O O O O
linkage O O O O
was O O O O
found O O O O
only O O O O
among O O O O
the O O O O
13 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
with O O O O
a O O O O
mean O O O O
age O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
less O O O O
than O O O O
45 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
An O O O O
unexpectedly O O O O
low O O O O
proportion O O O O
of O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
were O O O O
estimated O O O O
to O O O O
be O O O O
linked O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
which O O O O
could O O O O
be O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
founder O O O O
effect O O O O
in O O O O
the O O O O
Dutch O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Given O O O O
the O O O O
expected O O O O
logistical O O O O
problems O O O O
in O O O O
clinical O O O O
management O O O O
now O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
, O O O O
we O O O O
propose O O O O
an O O O O
interim O O O O
period O O O O
in O O O O
which O O O O
only O O O O
families O O O O
with O O O O
a O O O O
strong O O O O
positive O O O O
family O O O O
history O O O O
for O O O O
early O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
will O O O O
be O O O O
offered O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
testing O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Linkage O O O O
analysis O O O O
of O O O O
26 O O O O
Canadian O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
examined O O O O
26 O O O O
Canadian O O O O
families O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O O O O
linkage O O O O
to O O O O
markers O O O O
flanking O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17q12 O O O O
- O O O O
q21 O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
15 O O O O
families O O O O
that O O O O
contain O O O O
cases O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
94 O O O O
% O O O O
were O O O O
estimated O O O O
to O O O O
be O O O O
linked O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
no O O O O
overall O O O O
evidence O O O O
of O O O O
linkage O O O O
in O O O O
the O O O O
group O O O O
of O O O O
10 O O O O
families O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
without O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
genetic O O O O
recombinant O O O O
in O O O O
a O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
family O O O O
indicates O O O O
a O O O O
placement O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
telomeric O O O O
to O O O O
D17S776 O O O O
, O O O O
and O O O O
helps O O O O
to O O O O
define O O O O
the O O O O
region O O O O
of O O O O
assignment O O O O
of O O O O
the O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Other O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
interest O O O O
that O O O O
appeared O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
- O O O O
linked O O O O
families O O O O
included O O O O
primary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
peritoneal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fallopian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tube O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
melanoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Structural O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
5 O O O O
' O O O O
region O O O O
of O O O O
mouse O O O O
and O O O O
human O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genes O O O O
reveals O O O O
conservation O O O O
of O O O O
putative O O O O
promoter O O O O
region O O O O
and O O O O
di O O O O
- O O O O
and O O O O
trinucleotide O O O O
polymorphisms O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
previously O O O O
cloned O O O O
and O O O O
characterized O O O O
the O O O O
murine O O O O
homologue O O O O
of O O O O
the O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
and O O O O
shown O O O O
that O O O O
it O O O O
maps O O O O
to O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
within O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
conserved O O O O
synteny O O O O
with O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
4p16 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
present O O O O
a O O O O
detailed O O O O
comparison O O O O
of O O O O
the O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
putative O O O O
promoter O O O O
and O O O O
the O O O O
organization O O O O
of O O O O
the O O O O
5 O O O O
genomic O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
murine O O O O
( O O O O
Hdh O O O O
) O O O O
and O O O O
human O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
genes O O O O
encompassing O O O O
the O O O O
first O O O O
five O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
in O O O O
this O O O O
region O O O O
these O O O O
two O O O O
genes O O O O
share O O O O
identical O O O O
exon O O O O
boundaries O O O O
, O O O O
but O O O O
have O O O O
different O O O O
- O O O O
size O O O O
introns O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
dinucleotide O O O O
( O O O O
CT O O O O
) O O O O
and O O O O
one O O O O
trinucleotide O O O O
intronic O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
Hdh O O O O
and O O O O
an O O O O
intronic O O O O
CA O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
were O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Comparison O O O O
of O O O O
940 O O O O
- O O O O
bp O O O O
sequence O O O O
5 O O O O
to O O O O
the O O O O
putative O O O O
translation O O O O
start O O O O
site O O O O
reveals O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
region O O O O
( O O O O
78 O O O O
. O O O O
8 O O O O
% O O O O
nucleotide O O O O
identity O O O O
) O O O O
between O O O O
Hdh O O O O
and O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
from O O O O
nucleotide O O O O
- O O O O
56 O O O O
to O O O O
- O O O O
206 O O O O
( O O O O
of O O O O
Hdh O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Neither O O O O
Hdh O O O O
nor O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
have O O O O
typical O O O O
TATA O O O O
or O O O O
CCAAT O O O O
elements O O O O
, O O O O
but O O O O
both O O O O
show O O O O
one O O O O
putative O O O O
AP2 O O O O
binding O O O O
site O O O O
and O O O O
numerous O O O O
potential O O O O
Sp1 O O O O
binding O O O O
sites O O O O
. O O O O
    
The O O O O
high O O O O
sequence O O O O
identity O O O O
between O O O O
Hdh O O O O
and O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
for O O O O
approximately O O O O
200 O O O O
bp O O O O
5 O O O O
to O O O O
the O O O O
putative O O O O
translation O O O O
start O O O O
site O O O O
indicates O O O O
that O O O O
these O O O O
sequences O O O O
may O O O O
play O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
regulating O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
    
The O O O O
protein O O O O
deficient O O O O
in O O O O
Lowe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
phosphatidylinositol O O O O
- O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
- O O O O
bisphosphate O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
. O O O O
    
Lowe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
also O O O O
known O O O O
as O O O O
oculocerebrorenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
- O O O O
encoded O O O O
OCRL O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
OCRL O O O O
protein O O O O
is O O O O
51 O O O O
% O O O O
identical O O O O
to O O O O
inositol O O O O
polyphosphate O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
II O O O O
( O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
II O O O O
) O O O O
from O O O O
human O O O O
platelets O O O O
over O O O O
a O O O O
span O O O O
of O O O O
744 O O O O
aa O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
OCRL O O O O
may O O O O
be O O O O
a O O O O
similar O O O O
enzyme O O O O
. O O O O
    
We O O O O
engineered O O O O
a O O O O
construct O O O O
of O O O O
the O O O O
OCRL O O O O
cDNA O O O O
that O O O O
encodes O O O O
amino O O O O
acids O O O O
homologous O O O O
to O O O O
the O O O O
platelet O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
for O O O O
expression O O O O
in O O O O
baculovirus O O O O
- O O O O
infected O O O O
Sf9 O O O O
insect O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
This O O O O
cDNA O O O O
encodes O O O O
aa O O O O
264 O O O O
- O O O O
968 O O O O
of O O O O
the O O O O
OCRL O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
The O O O O
recombinant O O O O
protein O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
catalyze O O O O
the O O O O
reactions O O O O
also O O O O
carried O O O O
out O O O O
by O O O O
platelet O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
II O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
OCRL O O O O
converts O O O O
inositol O O O O
1 O O O O
, O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
- O O O O
trisphosphate O O O O
to O O O O
inositol O O O O
1 O O O O
, O O O O
4 O O O O
- O O O O
bisphosphate O O O O
, O O O O
and O O O O
it O O O O
converts O O O O
inositol O O O O
1 O O O O
, O O O O
3 O O O O
, O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
- O O O O
tetrakisphosphate O O O O
to O O O O
inositol O O O O
1 O O O O
, O O O O
3 O O O O
, O O O O
4 O O O O
- O O O O
trisphosphate O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
important O O O O
, O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
converts O O O O
phosphatidylinositol O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
- O O O O
bisphosphate O O O O
to O O O O
phosphatidylinositol O O O O
4 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
. O O O O
    
The O O O O
relative O O O O
ability O O O O
of O O O O
OCRL O O O O
to O O O O
catalyze O O O O
the O O O O
three O O O O
reactions O O O O
is O O O O
different O O O O
from O O O O
that O O O O
of O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
II O O O O
and O O O O
from O O O O
that O O O O
of O O O O
another O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
isoenzyme O O O O
from O O O O
platelets O O O O
, O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
I O O O O
. O O O O
    
The O O O O
recombinant O O O O
OCRL O O O O
protein O O O O
hydrolyzes O O O O
the O O O O
phospholipid O O O O
substrate O O O O
10 O O O O
- O O O O
to O O O O
30 O O O O
- O O O O
fold O O O O
better O O O O
than O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
II O O O O
, O O O O
and O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
I O O O O
does O O O O
not O O O O
cleave O O O O
the O O O O
lipid O O O O
at O O O O
all O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
show O O O O
that O O O O
OCRL O O O O
functions O O O O
as O O O O
a O O O O
phosphatidylinositol O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
- O O O O
bisphosphate O O O O
5 O O O O
- O O O O
phosphatase O O O O
in O O O O
OCRL O O O O
- O O O O
expressing O O O O
Sf9 O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
OCRL O O O O
is O O O O
mainly O O O O
a O O O O
lipid O O O O
phosphatase O O O O
that O O O O
may O O O O
control O O O O
cellular O O O O
levels O O O O
of O O O O
a O O O O
critical O O O O
metabolite O O O O
, O O O O
phosphatidylinositol O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
- O O O O
bisphosphate O O O O
. O O O O
    
Deficiency O O O O
of O O O O
this O O O O
enzyme O O O O
apparently O O O O
causes O O O O
the O O O O
protean O O O O
manifestations O O O O
of O O O O
Lowe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
New O O O O
founder O O O O
haplotypes O O O O
at O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
in O O O O
southern O O O O
Africa O O O O
. O O O O
    
The O O O O
association O O O O
between O O O O
normal O O O O
alleles O O O O
at O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
and O O O O
two O O O O
nearby O O O O
polymorphisms O O O O
in O O O O
the O O O O
myotonin O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
gene O O O O
, O O O O
the O O O O
Alu O O O O
insertion O O O O
/ O O O O
deletion O O O O
polymorphism O O O O
and O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kinase O O O O
( O O O O
DMK O O O O
) O O O O
( O O O O
G O O O O
/ O O O O
T O O O O
) O O O O
intron O O O O
9 O O O O
/ O O O O
HinfI O O O O
polymorphism O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
analyzed O O O O
in O O O O
South O O O O
African O O O O
Negroids O O O O
, O O O O
a O O O O
population O O O O
in O O O O
which O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
not O O O O
been O O O O
described O O O O
. O O O O
    
South O O O O
African O O O O
Negroids O O O O
have O O O O
a O O O O
CTG O O O O
allelic O O O O
distribution O O O O
that O O O O
is O O O O
significantly O O O O
different O O O O
from O O O O
that O O O O
in O O O O
Caucasoids O O O O
and O O O O
Japanese O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
lengths O O O O
of O O O O
> O O O O
or O O O O
= O O O O
19 O O O O
are O O O O
very O O O O
rare O O O O
. O O O O
    
The O O O O
striking O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
between O O O O
specific O O O O
alleles O O O O
at O O O O
the O O O O
Alu O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
Alu O O O O
( O O O O
ins O O O O
) O O O O
and O O O O
Alu O O O O
( O O O O
del O O O O
) O O O O
) O O O O
, O O O O
the O O O O
HinfI O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
HinfI O O O O
- O O O O
1 O O O O
and O O O O
HinfI O O O O
- O O O O
2 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
polymorphism O O O O
seen O O O O
in O O O O
Caucasoid O O O O
( O O O O
Europeans O O O O
and O O O O
Canadians O O O O
) O O O O
populations O O O O
was O O O O
also O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
South O O O O
African O O O O
Negroid O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Numerous O O O O
haplotypes O O O O
, O O O O
not O O O O
previously O O O O
described O O O O
in O O O O
Europeans O O O O
, O O O O
were O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
found O O O O
. O O O O
    
It O O O O
thus O O O O
seems O O O O
likely O O O O
that O O O O
only O O O O
a O O O O
small O O O O
number O O O O
of O O O O
these O O O O
"""" O O O O
African O O O O
"""" O O O O
chromosomes O O O O
were O O O O
present O O O O
in O O O O
the O O O O
progenitors O O O O
of O O O O
all O O O O
non O O O O
- O O O O
African O O O O
peoples O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
provide O O O O
support O O O O
for O O O O
the O O O O
"""" O O O O
out O O O O
of O O O O
Africa O O O O
"""" O O O O
model O O O O
for O O O O
the O O O O
origin O O O O
of O O O O
modern O O O O
humans O O O O
and O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
rare O O O O
ancestral O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
event O O O O
may O O O O
have O O O O
occurred O O O O
after O O O O
the O O O O
migration O O O O
from O O O O
Africa O O O O
, O O O O
hence O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
sub O O O O
- O O O O
Saharan O O O O
Negroid O O O O
peoples O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Discordant O O O O
clinical O O O O
outcome O O O O
in O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
relatives O O O O
showing O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
> O O O O
700 O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
A O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
family O O O O
is O O O O
described O O O O
in O O O O
which O O O O
discordant O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotypes O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
children O O O O
of O O O O
two O O O O
affected O O O O
sisters O O O O
with O O O O
similar O O O O
CTG O O O O
expansion O O O O
and O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
family O O O O
, O O O O
congenital O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
early O O O O
severe O O O O
childhood O O O O
and O O O O
later O O O O
childhood O O O O
onset O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
coexist O O O O
. O O O O
    
This O O O O
observation O O O O
strengthens O O O O
the O O O O
limited O O O O
ability O O O O
of O O O O
lymphocytes O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
number O O O O
analysis O O O O
in O O O O
predicting O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Purification O O O O
of O O O O
human O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
acyl O O O O
- O O O O
coenzyme O O O O
A O O O O
dehydrogenase O O O O
and O O O O
characterization O O O O
of O O O O
its O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
seven O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Mitochondrial O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
acyl O O O O
- O O O O
coenzyme O O O O
A O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
VLCAD O O O O
) O O O O
was O O O O
purified O O O O
from O O O O
human O O O O
liver O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
masses O O O O
of O O O O
the O O O O
native O O O O
enzyme O O O O
and O O O O
the O O O O
subunit O O O O
were O O O O
estimated O O O O
to O O O O
be O O O O
154 O O O O
and O O O O
70 O O O O
kD O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
The O O O O
enzyme O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
catalyze O O O O
the O O O O
major O O O O
part O O O O
of O O O O
mitochondrial O O O O
palmitoylcoenzyme O O O O
A O O O O
dehydrogenation O O O O
in O O O O
liver O O O O
, O O O O
heart O O O O
, O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
, O O O O
and O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
( O O O O
89 O O O O
- O O O O
97 O O O O
, O O O O
86 O O O O
- O O O O
99 O O O O
, O O O O
96 O O O O
- O O O O
99 O O O O
, O O O O
and O O O O
78 O O O O
- O O O O
87 O O O O
% O O O O
, O O O O
respectively O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Skin O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
26 O O O O
patients O O O O
suspected O O O O
of O O O O
having O O O O
a O O O O
disorder O O O O
of O O O O
mitochondrial O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
for O O O O
VLCAD O O O O
protein O O O O
using O O O O
immunoblotting O O O O
, O O O O
and O O O O
7 O O O O
of O O O O
them O O O O
contained O O O O
undetectable O O O O
or O O O O
trace O O O O
levels O O O O
of O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
. O O O O
    
The O O O O
seven O O O O
deficient O O O O
fibroblast O O O O
lines O O O O
were O O O O
characterized O O O O
by O O O O
measuring O O O O
acyl O O O O
- O O O O
coenzyme O O O O
A O O O O
dehydrogenation O O O O
activities O O O O
, O O O O
overall O O O O
palmitic O O O O
acid O O O O
oxidation O O O O
, O O O O
and O O O O
VLCAD O O O O
protein O O O O
synthesis O O O O
using O O O O
pulse O O O O
- O O O O
chase O O O O
, O O O O
further O O O O
confirming O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggested O O O O
the O O O O
heterogenous O O O O
nature O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
causing O O O O
the O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
the O O O O
seven O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Clinically O O O O
, O O O O
all O O O O
patients O O O O
with O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
exhibited O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
At O O O O
least O O O O
four O O O O
of O O O O
them O O O O
presented O O O O
with O O O O
hypertrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cardiomyopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
frequency O O O O
( O O O O
> O O O O
57 O O O O
% O O O O
) O O O O
was O O O O
much O O O O
higher O O O O
than O O O O
that O O O O
observed O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
other O O O O
disorders O O O O
of O O O O
mitochondrial O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acid O O O O
oxidation O O O O
that O O O O
may O O O O
be O O O O
accompanied O O O O
by O O O O
cardiac B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
infants O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fifth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
man O O O O
. O O O O
    
II O O O O
. O O O O
    
Biological O O O O
properties O O O O
of O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O O O O
serum O O O O
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
known O O O O
human O O O O
kindred O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fifth O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
component O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C5 O O O O
) O O O O
was O O O O
documented O O O O
in O O O O
the O O O O
accompanying O O O O
report O O O O
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
examines O O O O
several O O O O
biological O O O O
properties O O O O
of O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C5D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
human O O O O
serum O O O O
, O O O O
particularly O O O O
sera O O O O
obtained O O O O
from O O O O
two O O O O
C5D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
homozygotes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
proband O O O O
, O O O O
who O O O O
has O O O O
inactive O O O O
systemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lupus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
erythematosus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
completely O O O O
lacking O O O O
C5 O O O O
, O O O O
while O O O O
her O O O O
healthy O O O O
half O O O O
- O O O O
sister O O O O
has O O O O
1 O O O O
- O O O O
2 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
sera O O O O
were O O O O
severely O O O O
impaired O O O O
in O O O O
their O O O O
ability O O O O
to O O O O
generate O O O O
chemotactic O O O O
activity O O O O
for O O O O
normal O O O O
human O O O O
neutrophils O O O O
upon O O O O
incubation O O O O
with O O O O
aggregated O O O O
human O O O O
gamma O O O O
- O O O O
globulin O O O O
or O O O O
Escherichia O O O O
coli O O O O
endotoxin O O O O
. O O O O
    
This O O O O
function O O O O
was O O O O
fully O O O O
restored O O O O
in O O O O
the O O O O
siblings O O O O
serum O O O O
, O O O O
and O O O O
substantially O O O O
improved O O O O
in O O O O
the O O O O
probands O O O O
serum O O O O
, O O O O
by O O O O
addition O O O O
of O O O O
highly O O O O
purified O O O O
human O O O O
C5 O O O O
to O O O O
normal O O O O
serum O O O O
concentrations O O O O
. O O O O
    
Sera O O O O
from O O O O
eight O O O O
family O O O O
members O O O O
who O O O O
were O O O O
apparently O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
C5 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gave O O O O
normal O O O O
chemotactic O O O O
scores O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ability O O O O
of O O O O
C5D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
serum O O O O
to O O O O
opsonize O O O O
Saccharomyces O O O O
cerevisiae O O O O
( O O O O
bakers O O O O
yeast O O O O
) O O O O
or O O O O
Candida O O O O
albicans O O O O
for O O O O
ingestion O O O O
by O O O O
normal O O O O
neutrophils O O O O
was O O O O
completely O O O O
normal O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
C5D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
serum O O O O
was O O O O
capable O O O O
of O O O O
promoting O O O O
normal O O O O
phagocytosis O O O O
and O O O O
intracellular O O O O
killing O O O O
of O O O O
Staphylococcus O O O O
aureus O O O O
. O O O O
    
The O O O O
probands O O O O
serum O O O O
was O O O O
incapable O O O O
of O O O O
mediating O O O O
lysis O O O O
of O O O O
erythrocytes O O O O
from O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
paroxysmal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nocturnal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemoglobinuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
both O O O O
the O O O O
sucrose O O O O
hemolysia O O O O
and O O O O
acid O O O O
hemolysis O O O O
tests O O O O
, O O O O
and O O O O
also O O O O
lacked O O O O
bactericidal O O O O
activity O O O O
against O O O O
sensitized O O O O
or O O O O
unsensitized O O O O
Salmonella O O O O
typhi O O O O
. O O O O
    
The O O O O
siblings O O O O
serum O O O O
, O O O O
containing O O O O
only O O O O
1 O O O O
- O O O O
2 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
C5 O O O O
, O O O O
effectively O O O O
lysed O O O O
S O O O O
. O O O O
typhi O O O O
, O O O O
but O O O O
only O O O O
at O O O O
eightfold O O O O
lower O O O O
serum O O O O
dilutions O O O O
as O O O O
compared O O O O
to O O O O
normals O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
underscore O O O O
the O O O O
critical O O O O
role O O O O
of O O O O
C5 O O O O
in O O O O
the O O O O
generation O O O O
of O O O O
chemotactic O O O O
activity O O O O
and O O O O
in O O O O
cytolytic O O O O
reactions O O O O
, O O O O
as O O O O
opposed O O O O
to O O O O
a O O O O
nonobligatory O O O O
or O O O O
minimal O O O O
role O O O O
in O O O O
opsonization O O O O
, O O O O
at O O O O
least O O O O
for O O O O
the O O O O
organisms O O O O
under O O O O
study O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Human O O O O
peroxisomal O O O O
targeting O O O O
signal O O O O
- O O O O
1 O O O O
receptor O O O O
restores O O O O
peroxisomal O O O O
protein O O O O
import O O O O
in O O O O
cells O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
fatal O O O O
peroxisomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Two O O O O
peroxisomal O O O O
targeting O O O O
signals O O O O
, O O O O
PTS1 O O O O
and O O O O
PTS2 O O O O
, O O O O
are O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
import O O O O
of O O O O
proteins O O O O
into O O O O
the O O O O
peroxisome O O O O
matrix O O O O
. O O O O
    
Human O O O O
patients O O O O
with O O O O
fatal O O O O
generalized O O O O
peroxisomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fall O O O O
into O O O O
at O O O O
least O O O O
nine O O O O
genetic O O O O
complementation O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
Cells O O O O
from O O O O
many O O O O
of O O O O
these O O O O
patients O O O O
are O O O O
deficient O O O O
in O O O O
the O O O O
import O O O O
of O O O O
PTS1 O O O O
- O O O O
containing O O O O
proteins O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
causes O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
- O O O O
import O O O O
defect O O O O
in O O O O
these O O O O
patients O O O O
are O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
cloned O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
the O O O O
human O O O O
cDNA O O O O
homologue O O O O
( O O O O
PTS1R O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
Pichia O O O O
pastoris O O O O
PAS8 O O O O
gene O O O O
, O O O O
the O O O O
PTS1 O O O O
receptor O O O O
( O O O O
McCollum O O O O
, O O O O
D O O O O
. O O O O
, O O O O
E O O O O
. O O O O
Monosov O O O O
, O O O O
and O O O O
S O O O O
. O O O O
Subramani O O O O
. O O O O
1993 O O O O
. O O O O
J O O O O
. O O O O
Cell O O O O
Biol O O O O
. O O O O
121 O O O O
761 O O O O
- O O O O
774 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PTS1R O O O O
mRNA O O O O
is O O O O
expressed O O O O
in O O O O
all O O O O
human O O O O
tissues O O O O
examined O O O O
. O O O O
    
Antibodies O O O O
to O O O O
the O O O O
human O O O O
PTS1R O O O O
recognize O O O O
this O O O O
protein O O O O
in O O O O
human O O O O
, O O O O
monkey O O O O
, O O O O
rat O O O O
, O O O O
and O O O O
hamster O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
The O O O O
protein O O O O
is O O O O
localized O O O O
mainly O O O O
in O O O O
the O O O O
cytosol O O O O
but O O O O
is O O O O
also O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
peroxisomes O O O O
. O O O O
    
Part O O O O
of O O O O
the O O O O
peroxisomal O O O O
PTS1R O O O O
protein O O O O
is O O O O
tightly O O O O
bound O O O O
to O O O O
the O O O O
peroxisomal O O O O
membrane O O O O
. O O O O
    
Antibodies O O O O
to O O O O
PTS1R O O O O
inhibit O O O O
peroxisomal O O O O
protein O O O O
- O O O O
import O O O O
of O O O O
PTS1 O O O O
- O O O O
containing O O O O
proteins O O O O
in O O O O
a O O O O
permeabilized O O O O
CHO O O O O
cell O O O O
system O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vitro O O O O
- O O O O
translated O O O O
PTS1R O O O O
protein O O O O
specifically O O O O
binds O O O O
a O O O O
serine O O O O
- O O O O
lysine O O O O
- O O O O
leucine O O O O
- O O O O
peptide O O O O
. O O O O
    
A O O O O
PAS8 O O O O
- O O O O
PTS1R O O O O
fusion O O O O
protein O O O O
complements O O O O
the O O O O
P O O O O
. O O O O
pastoris O O O O
pas8 O O O O
mutant O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PTS1R O O O O
cDNA O O O O
also O O O O
complements O O O O
the O O O O
PTS1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
import O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
patients O O O O
- O O O O
- O O O O
belonging O O O O
to O O O O
complementation O O O O
group O O O O
two O O O O
- O O O O
- O O O O
diagnosed O O O O
as O O O O
having O O O O
neonatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
Zellweger B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
PTS1R O O O O
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
localized O O O O
to O O O O
a O O O O
chromosomal O O O O
location O O O O
where O O O O
no O O O O
other O O O O
peroxisomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genes O O O O
are O O O O
known O O O O
to O O O O
map O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
represent O O O O
the O O O O
only O O O O
case O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
protein B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
import O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
human O O O O
peroxisomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
understood O O O O
. O O O O
    
Spectrum O O O O
of O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
: O O O O
a O O O O
study O O O O
of O O O O
232 O O O O
patients O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
non O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hereditary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
confer O O O O
hereditary O O O O
predisposition O O O O
to O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
performed O O O O
a O O O O
mutation O O O O
survey O O O O
of O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
232 O O O O
patients O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
non O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hereditary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
systematically O O O O
explored O O O O
all O O O O
27 O O O O
exons O O O O
and O O O O
flanking O O O O
sequences O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
the O O O O
promotor O O O O
. O O O O
    
All O O O O
types O O O O
of O O O O
point O O O O
mutations O O O O
are O O O O
represented O O O O
and O O O O
are O O O O
found O O O O
unequally O O O O
distributed O O O O
along O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
population O O O O
we O O O O
studied O O O O
, O O O O
exons O O O O
3 O O O O
, O O O O
8 O O O O
, O O O O
18 O O O O
and O O O O
19 O O O O
are O O O O
preferentially O O O O
altered O O O O
. O O O O
    
The O O O O
range O O O O
of O O O O
frequency O O O O
of O O O O
detection O O O O
of O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
is O O O O
about O O O O
20 O O O O
% O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
other O O O O
mechanisms O O O O
of O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
RB1 O O O O
should O O O O
be O O O O
involved O O O O
. O O O O
    
The O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
mutations O O O O
presented O O O O
here O O O O
should O O O O
help O O O O
to O O O O
improve O O O O
the O O O O
clinical O O O O
management O O O O
of O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
to O O O O
understand O O O O
the O O O O
molecular O O O O
mechanisms O O O O
leading O O O O
to O O O O
tumorigenesis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
associated O O O O
cytogenetic O O O O
rearrangements O O O O
suggest O O O O
that O O O O
a O O O O
position O O O O
effect O O O O
may O O O O
cause O O O O
the O O O O
mutant O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Current O O O O
evidence O O O O
suggests O O O O
that O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
absence B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
iris O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
loss O O O O
of O O O O
function O O O O
of O O O O
one O O O O
copy O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
maps O O O O
to O O O O
11p13 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
present O O O O
the O O O O
further O O O O
characterisation O O O O
of O O O O
two O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pedigrees O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
disease O O O O
segregates O O O O
with O O O O
chromosomal O O O O
rearrangements O O O O
which O O O O
involve O O O O
11p13 O O O O
but O O O O
do O O O O
not O O O O
disrupt O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
isolated O O O O
three O O O O
human O O O O
YAC O O O O
clones O O O O
which O O O O
encompass O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
locus O O O O
and O O O O
we O O O O
have O O O O
used O O O O
these O O O O
to O O O O
show O O O O
that O O O O
in O O O O
both O O O O
cases O O O O
the O O O O
chromosomal O O O O
breakpoint O O O O
is O O O O
at O O O O
least O O O O
85 O O O O
kb O O O O
distal O O O O
of O O O O
the O O O O
3 O O O O
end O O O O
of O O O O
PAX6 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
the O O O O
open O O O O
reading O O O O
frame O O O O
of O O O O
PAX6 O O O O
is O O O O
apparently O O O O
free O O O O
of O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
propose O O O O
that O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
on O O O O
the O O O O
rearranged O O O O
chromosome O O O O
11 O O O O
is O O O O
in O O O O
an O O O O
inappropriate O O O O
chromatin O O O O
environment O O O O
for O O O O
normal O O O O
expression O O O O
and O O O O
therefore O O O O
that O O O O
a O O O O
position O O O O
effect O O O O
is O O O O
the O O O O
underlying O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
disease O O O O
in O O O O
these O O O O
families O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Somatic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17q21 O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
increased O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
but O O O O
no O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
yet O O O O
been O O O O
described O O O O
. O O O O
    
To O O O O
study O O O O
the O O O O
potential O O O O
role O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
sporadic O O O O
carcinogenesis O O O O
, O O O O
we O O O O
analysed O O O O
the O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
of O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
normal O O O O
fractions O O O O
of O O O O
47 O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
using O O O O
the O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
technique O O O O
. O O O O
    
We O O O O
now O O O O
describe O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
DNA O O O O
of O O O O
four O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
which O O O O
also O O O O
had O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
( O O O O
LOH O O O O
) O O O O
at O O O O
a O O O O
BRCA1 O O O O
intragenic O O O O
marker O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
support O O O O
a O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
; O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
and O O O O
LOH O O O O
may O O O O
result O O O O
in O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
at O O O O
least O O O O
a O O O O
small O O O O
number O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Decreased O O O O
expression O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
accelerates O O O O
growth O O O O
and O O O O
is O O O O
often O O O O
present O O O O
during O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
progression O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
characterized O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
in O O O O
cases O O O O
of O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hereditary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sporadic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
effect O O O O
of O O O O
antisense O O O O
inhibition O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
on O O O O
the O O O O
proliferative O O O O
rate O O O O
of O O O O
mammary O O O O
epithelial O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
mRNA O O O O
levels O O O O
are O O O O
markedly O O O O
decreased O O O O
during O O O O
the O O O O
transition O O O O
from O O O O
carcinoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
situ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
to O O O O
invasive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Experimental O O O O
inhibition O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
expression O O O O
with O O O O
antisense O O O O
oligonucleotides O O O O
produced O O O O
accelerated O O O O
growth O O O O
of O O O O
normal O O O O
and O O O O
malignant O O O O
mammary O O O O
cells O O O O
, O O O O
but O O O O
had O O O O
no O O O O
effect O O O O
on O O O O
non O O O O
- O O O O
mammary O O O O
epithelial O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
These O O O O
studies O O O O
suggest O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
may O O O O
normally O O O O
serve O O O O
as O O O O
a O O O O
negative O O O O
regulator O O O O
of O O O O
mammary O O O O
epithelial O O O O
cell O O O O
growth O O O O
whose O O O O
function O O O O
is O O O O
compromised O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
either O O O O
by O O O O
direct O O O O
mutation O O O O
or O O O O
alterations O O O O
in O O O O
gene O O O O
expression O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Additional O O O O
case O O O O
of O O O O
female O O O O
monozygotic O O O O
twins O O O O
discordant O O O O
for O O O O
the O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
of O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
opposite O O O O
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
inactivation O O O O
. O O O O
    
A O O O O
pair O O O O
of O O O O
female O O O O
monozygotic O O O O
( O O O O
MZ O O O O
) O O O O
twins O O O O
, O O O O
heterozygous O O O O
carriers O O O O
for O O O O
a O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
discordant O O O O
for O O O O
the O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
of O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
by O O O O
molecular O O O O
studies O O O O
, O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
, O O O O
and O O O O
methylation O O O O
pattern O O O O
of O O O O
X O O O O
chromosomes O O O O
to O O O O
search O O O O
for O O O O
opposite O O O O
X O O O O
inactivation O O O O
as O O O O
an O O O O
explanation O O O O
of O O O O
their O O O O
clinical O O O O
discordance O O O O
. O O O O
    
Results O O O O
in O O O O
lymphocytes O O O O
and O O O O
skin O O O O
fibroblast O O O O
cell O O O O
lines O O O O
suggest O O O O
a O O O O
partial O O O O
mirror O O O O
inactivation O O O O
with O O O O
the O O O O
normal O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
preferentially O O O O
active O O O O
in O O O O
the O O O O
unaffected O O O O
twin O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
maternal O O O O
deleted O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
preferentially O O O O
active O O O O
in O O O O
the O O O O
affected O O O O
twin O O O O
. O O O O
    
A O O O O
review O O O O
shows O O O O
that O O O O
MZ O O O O
female O O O O
twins O O O O
discordant O O O O
for O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
not O O O O
uncommon O O O O
. O O O O
    
Twinning O O O O
and O O O O
X O O O O
inactivation O O O O
may O O O O
be O O O O
interrelated O O O O
and O O O O
could O O O O
explain O O O O
the O O O O
female O O O O
twins O O O O
discordant O O O O
for O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
traits O O O O
. O O O O
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
: O O O O
a O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
6 O O O O
members O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
presenting O O O O
with O O O O
5 O O O O
different O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
    
Fragments O O O O
of O O O O
the O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
cDNA O O O O
from O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
adolescent B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
amplified O O O O
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
and O O O O
subcloned O O O O
. O O O O
    
Bidirectional O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
entire O O O O
coding O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
disclosed O O O O
a O O O O
cytosine O O O O
to O O O O
guanine O O O O
transversion O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
1451 O O O O
in O O O O
exon O O O O
five O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
substitution O O O O
of O O O O
proline O O O O
484 O O O O
by O O O O
arginine O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
of O O O O
nine O O O O
siblings O O O O
of O O O O
the O O O O
patient O O O O
, O O O O
comprising O O O O
two O O O O
cerebral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
one O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
one O O O O
Addison B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
only O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
as O O O O
well O O O O
as O O O O
the O O O O
symptomatic O O O O
mother O O O O
( O O O O
all O O O O
accumulating O O O O
very O O O O
long O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
) O O O O
carried O O O O
this O O O O
mutation O O O O
, O O O O
which O O O O
was O O O O
not O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
unaffected O O O O
persons O O O O
, O O O O
in O O O O
five O O O O
unrelated O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
twenty O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
We O O O O
propose O O O O
that O O O O
this O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
generated O O O O
the O O O O
disease O O O O
per O O O O
se O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
the O O O O
metabolic O O O O
defect O O O O
; O O O O
the O O O O
different O O O O
phenotypes O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
must O O O O
have O O O O
originated O O O O
by O O O O
means O O O O
of O O O O
additional O O O O
pathogenetic O O O O
factors O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Novel O O O O
mutation O O O O
at O O O O
the O O O O
initiation O O O O
codon O O O O
in O O O O
the O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
two O O O O
Japanese O O O O
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
a O O O O
new O O O O
mutation O O O O
of O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
in O O O O
two O O O O
Japanese O O O O
males O O O O
from O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
; O O O O
they O O O O
showed O O O O
typical O O O O
ocular O O O O
features O O O O
of O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
but O O O O
no O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
hearing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
impairment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
mutation O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
both O O O O
patients O O O O
at O O O O
the O O O O
initiation O O O O
codon O O O O
of O O O O
exon O O O O
2 O O O O
of O O O O
the O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
ATG O O O O
to O O O O
GTG O O O O
) O O O O
, O O O O
with O O O O
otherwise O O O O
normal O O O O
nucleotide O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
Their O O O O
mothers O O O O
had O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
mutant O O O O
types O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
was O O O O
expected O O O O
for O O O O
heterozygotes O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
initiation O O O O
codon O O O O
would O O O O
cause O O O O
the O O O O
failure O O O O
of O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
expression O O O O
or O O O O
a O O O O
defect O O O O
in O O O O
translation O O O O
thereby O O O O
truncating O O O O
the O O O O
amino O O O O
terminus O O O O
of O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
. O O O O
    
In O O O O
view O O O O
of O O O O
the O O O O
rarity O O O O
and O O O O
marked O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
the O O O O
present O O O O
apparently O O O O
unrelated O O O O
Japanese O O O O
families O O O O
who O O O O
have O O O O
lived O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
area O O O O
for O O O O
over O O O O
two O O O O
centuries O O O O
presumably O O O O
share O O O O
the O O O O
origin O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Anticipation O O O O
resulting O O O O
in O O O O
elimination O O O O
of O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
: O O O O
a O O O O
follow O O O O
up O O O O
study O O O O
of O O O O
one O O O O
extended O O O O
family O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
re O O O O
- O O O O
examined O O O O
an O O O O
extended O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
family O O O O
, O O O O
previously O O O O
described O O O O
in O O O O
1955 O O O O
, O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
study O O O O
the O O O O
long O O O O
term O O O O
effects O O O O
of O O O O
anticipation O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
in O O O O
particular O O O O
the O O O O
implications O O O O
for O O O O
families O O O O
affected O O O O
by O O O O
this O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
This O O O O
follow O O O O
up O O O O
study O O O O
provides O O O O
data O O O O
on O O O O
35 O O O O
gene O O O O
carriers O O O O
and O O O O
46 O O O O
asymptomatic O O O O
at O O O O
risk O O O O
family O O O O
members O O O O
in O O O O
five O O O O
generations O O O O
. O O O O
    
Clinical O O O O
anticipation O O O O
, O O O O
defined O O O O
as O O O O
the O O O O
cascade O O O O
of O O O O
mild O O O O
, O O O O
adult O O O O
, O O O O
childhood O O O O
, O O O O
or O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
subsequent O O O O
generations O O O O
, O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
relentless O O O O
process O O O O
, O O O O
occurring O O O O
in O O O O
all O O O O
affected O O O O
branches O O O O
of O O O O
the O O O O
family O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cascade O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
proceed O O O O
asynchronously O O O O
in O O O O
the O O O O
different O O O O
branches O O O O
, O O O O
mainly O O O O
because O O O O
of O O O O
an O O O O
unequal O O O O
number O O O O
of O O O O
generations O O O O
with O O O O
mild O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
transition O O O O
from O O O O
the O O O O
mild O O O O
to O O O O
the O O O O
adult O O O O
type O O O O
was O O O O
associated O O O O
with O O O O
transmission O O O O
through O O O O
a O O O O
male O O O O
parent O O O O
. O O O O
    
Stable O O O O
transmission O O O O
of O O O O
the O O O O
asymptomatic O O O O
/ O O O O
mild O O O O
phenotype O O O O
showed O O O O
a O O O O
female O O O O
transmission O O O O
bias O O O O
. O O O O
    
We O O O O
further O O O O
examined O O O O
the O O O O
extent O O O O
and O O O O
causes O O O O
of O O O O
gene O O O O
loss O O O O
in O O O O
this O O O O
pedigree O O O O
. O O O O
    
Gene O O O O
loss O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
group O O O O
was O O O O
complete O O O O
, O O O O
owing O O O O
to O O O O
infertility B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
the O O O O
male O O O O
patients O O O O
with O O O O
adult O O O O
onset O O O O
disease O O O O
and O O O O
the O O O O
fact O O O O
that O O O O
mentally B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retarded O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
did O O O O
not O O O O
procreate O O O O
. O O O O
    
Out O O O O
of O O O O
the O O O O
46 O O O O
at O O O O
risk O O O O
subjects O O O O
in O O O O
the O O O O
two O O O O
youngest O O O O
generations O O O O
, O O O O
only O O O O
one O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
full O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
only O O O O
subject O O O O
who O O O O
may O O O O
transmit O O O O
the O O O O
gene O O O O
to O O O O
the O O O O
sixth O O O O
generation O O O O
. O O O O
    
No O O O O
protomutation O O O O
carriers O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
fourth O O O O
and O O O O
fifth O O O O
generations O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
it O O O O
is O O O O
highly O O O O
probable O O O O
that O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
will O O O O
be O O O O
eliminated O O O O
from O O O O
this O O O O
pedigree O O O O
within O O O O
one O O O O
generation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
high O O O O
population O O O O
frequency O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
can O O O O
at O O O O
present O O O O
not O O O O
be O O O O
explained O O O O
by O O O O
the O O O O
contribution O O O O
of O O O O
asymptomatic O O O O
cases O O O O
in O O O O
the O O O O
younger O O O O
generations O O O O
of O O O O
known O O O O
families O O O O
, O O O O
but O O O O
is O O O O
probably O O O O
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
events O O O O
in O O O O
the O O O O
ancestral O O O O
generations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
for O O O O
spinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebellar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
3 O O O O
( O O O O
SCA3 O O O O
) O O O O
is O O O O
located O O O O
in O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
approximately O O O O
3 O O O O
cM O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
14q24 O O O O
. O O O O
3 O O O O
- O O O O
q32 O O O O
. O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
SCA3 O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
spinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebellar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
3 O O O O
, O O O O
was O O O O
recently O O O O
mapped O O O O
to O O O O
a O O O O
15 O O O O
- O O O O
cM O O O O
interval O O O O
between O O O O
D14S67 O O O O
and O O O O
D14S81 O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
14q O O O O
, O O O O
by O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
in O O O O
two O O O O
families O O O O
of O O O O
French O O O O
ancestry O O O O
. O O O O
    
The O O O O
SCA3 O O O O
candidate O O O O
region O O O O
has O O O O
now O O O O
been O O O O
refined O O O O
by O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
with O O O O
four O O O O
new O O O O
microsatellite O O O O
markers O O O O
( O O O O
D14S256 O O O O
, O O O O
D14S291 O O O O
, O O O O
D14S280 O O O O
, O O O O
and O O O O
AFM343vf1 O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
two O O O O
families O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
19 O O O O
additional O O O O
individuals O O O O
were O O O O
genotyped O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
a O O O O
third O O O O
French O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Combined O O O O
two O O O O
- O O O O
point O O O O
linkage O O O O
analyses O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
new O O O O
markers O O O O
, O O O O
D14S280 O O O O
and O O O O
AFM343vf1 O O O O
, O O O O
are O O O O
tightly O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
SCA3 O O O O
locus O O O O
, O O O O
with O O O O
maximal O O O O
lod O O O O
scores O O O O
, O O O O
at O O O O
recombination O O O O
fraction O O O O
, O O O O
( O O O O
theta O O O O
) O O O O
= O O O O
. O O O O
    
00 O O O O
, O O O O
of O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
05 O O O O
and O O O O
13 O O O O
. O O O O
    
70 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
Combined O O O O
multipoint O O O O
and O O O O
recombinant O O O O
haplotype O O O O
analyses O O O O
localize O O O O
the O O O O
SCA3 O O O O
locus O O O O
to O O O O
a O O O O
3 O O O O
- O O O O
cM O O O O
interval O O O O
flanked O O O O
by O O O O
D14S291 O O O O
and O O O O
D14S81 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
same O O O O
allele O O O O
for O O O O
D14S280 O O O O
segregates O O O O
with O O O O
the O O O O
disease O O O O
locus O O O O
in O O O O
the O O O O
three O O O O
kindreds O O O O
. O O O O
    
This O O O O
allele O O O O
is O O O O
frequent O O O O
in O O O O
the O O O O
French O O O O
population O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
and O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
is O O O O
not O O O O
clearly O O O O
established O O O O
. O O O O
    
The O O O O
SCA3 O O O O
locus O O O O
remains O O O O
within O O O O
the O O O O
29 O O O O
- O O O O
cM O O O O
region O O O O
on O O O O
14q24 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
- O O O O
q32 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
containing O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
the O O O O
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
which O O O O
is O O O O
clinically O O O O
related O O O O
to O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
determined O O O O
by O O O O
SCA3 O O O O
, O O O O
but O O O O
it O O O O
cannot O O O O
yet O O O O
be O O O O
concluded O O O O
that O O O O
both O O O O
diseases O O O O
result O O O O
from O O O O
alterations O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
gene O O O O
    
An O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
genetic O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
145 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
Breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Linkage O O O O
Consortium O O O O
. O O O O
    
The O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
family O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
dominant O O O O
predisposition O O O O
to O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovaries O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
which O O O O
has O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
region O O O O
17q12 O O O O
- O O O O
q21 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
majority O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
all O O O O
, O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
show O O O O
linkage O O O O
to O O O O
this O O O O
susceptibility O O O O
locus O O O O
, O O O O
designated O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
the O O O O
results O O O O
of O O O O
a O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
of O O O O
145 O O O O
families O O O O
with O O O O
both O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
families O O O O
contain O O O O
either O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
three O O O O
or O O O O
more O O O O
cases O O O O
of O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
( O O O O
before O O O O
age O O O O
60 O O O O
years O O O O
) O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
All O O O O
families O O O O
contained O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
case O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Overall O O O O
, O O O O
an O O O O
estimated O O O O
76 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
145 O O O O
families O O O O
are O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
None O O O O
of O O O O
the O O O O
13 O O O O
families O O O O
with O O O O
cases O O O O
of O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
appear O O O O
to O O O O
be O O O O
linked O O O O
, O O O O
but O O O O
it O O O O
is O O O O
estimated O O O O
that O O O O
92 O O O O
% O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
76 O O O O
% O O O O
- O O O O
100 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
families O O O O
with O O O O
no O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
with O O O O
two O O O O
or O O O O
more O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
linked O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
family O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
genetically O O O O
heterogeneous O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
large O O O O
majority O O O O
of O O O O
families O O O O
with O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
with O O O O
two O O O O
or O O O O
more O O O O
cases O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
likely O O O O
to O O O O
be O O O O
due O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
essential B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fructosuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
molecular O O O O
cloning O O O O
and O O O O
mutational O O O O
analysis O O O O
of O O O O
human O O O O
ketohexokinase O O O O
( O O O O
fructokinase O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Essential B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fructosuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
oldest O O O O
known O O O O
inborn B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
errors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
a O O O O
benign O O O O
condition O O O O
which O O O O
is O O O O
believed O O O O
to O O O O
result O O O O
from O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fructokinase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ketohexokinase O O O O
, O O O O
KHK O O O O
, O O O O
E O O O O
. O O O O
C O O O O
. O O O O
2 O O O O
. O O O O
7 O O O O
. O O O O
1 O O O O
. O O O O
3 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
enzyme O O O O
catalyses O O O O
the O O O O
first O O O O
step O O O O
of O O O O
metabolism O O O O
of O O O O
dietary O O O O
fructose O O O O
, O O O O
conversion O O O O
of O O O O
fructose O O O O
to O O O O
fructose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
. O O O O
    
Despite O O O O
the O O O O
early O O O O
recognition O O O O
of O O O O
this O O O O
disorder O O O O
, O O O O
the O O O O
primary O O O O
structure O O O O
of O O O O
human O O O O
KHK O O O O
and O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
essential B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fructosuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
not O O O O
been O O O O
previously O O O O
defined O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
report O O O O
, O O O O
the O O O O
isolation O O O O
and O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
cDNA O O O O
clones O O O O
encoding O O O O
human O O O O
ketohexokinase O O O O
are O O O O
described O O O O
. O O O O
    
Alternative O O O O
mRNA O O O O
species O O O O
and O O O O
alternative O O O O
KHK O O O O
isozymes O O O O
are O O O O
produced O O O O
by O O O O
alternative O O O O
polyadenylation O O O O
and O O O O
splicing O O O O
of O O O O
the O O O O
KHK O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
KHK O O O O
proteins O O O O
show O O O O
a O O O O
high O O O O
level O O O O
of O O O O
sequence O O O O
conservation O O O O
relative O O O O
to O O O O
rat O O O O
KHK O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
evidence O O O O
that O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
KHK O O O O
structural O O O O
gene O O O O
is O O O O
the O O O O
cause O O O O
of O O O O
essential B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fructosuria O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
also O O O O
obtained O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
well O O O O
- O O O O
characterized O O O O
family O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
three O O O O
of O O O O
eight O O O O
siblings O O O O
have O O O O
fructosuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
all O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
are O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
two O O O O
mutations O O O O
Gly40Arg O O O O
and O O O O
Ala43Thr O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
mutations O O O O
result O O O O
from O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
transitions O O O O
, O O O O
and O O O O
each O O O O
alters O O O O
the O O O O
same O O O O
conserved O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
KHK O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Neither O O O O
mutation O O O O
was O O O O
seen O O O O
in O O O O
a O O O O
sample O O O O
of O O O O
52 O O O O
unrelated O O O O
control O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
An O O O O
additional O O O O
conservative O O O O
amino O O O O
acid O O O O
change O O O O
( O O O O
Val49IIe O O O O
) O O O O
was O O O O
present O O O O
on O O O O
the O O O O
KHK O O O O
allele O O O O
bearing O O O O
Ala43Thr O O O O
    
Homozygous O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
crossover O O O O
( O O O O
fusion O O O O
gene O O O O
) O O O O
mutation O O O O
identified O O O O
in O O O O
a O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Gaucher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fetus O O O O
: O O O O
is O O O O
this O O O O
analogous O O O O
to O O O O
the O O O O
Gaucher O O O O
knock O O O O
- O O O O
out O O O O
mouse O O O O
model O O O O
? O O O O
    
Gaucher B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
GD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
inherited O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
beta O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glucocerebrosidase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EC O O O O
3 O O O O
. O O O O
1 O O O O
. O O O O
2 O O O O
. O O O O
45 O O O O
, O O O O
gene O O O O
symbol O O O O
GBA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
GD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
CNS O O O O
is O O O O
not O O O O
involved O O O O
( O O O O
nonneuronopathic O O O O
) O O O O
, O O O O
whereas O O O O
in O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
GD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
acute O O O O
neuronopathic O O O O
) O O O O
CNS O O O O
involvement O O O O
is O O O O
early O O O O
and O O O O
rapidly O O O O
progressive O O O O
, O O O O
while O O O O
in O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
III O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
GD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
subacute O O O O
neuronopathic O O O O
) O O O O
CNS O O O O
involvement O O O O
occurs O O O O
later O O O O
and O O O O
is O O O O
slowly O O O O
progressive O O O O
. O O O O
    
The O O O O
T6433C O O O O
( O O O O
L444P O O O O
) O O O O
substitution O O O O
is O O O O
prevalent O O O O
in O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
GD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
It O O O O
may O O O O
occur O O O O
alone O O O O
as O O O O
a O O O O
single O O O O
base O O O O
- O O O O
pair O O O O
mutation O O O O
but O O O O
often O O O O
is O O O O
found O O O O
as O O O O
part O O O O
of O O O O
a O O O O
complex O O O O
allele O O O O
containing O O O O
additional O O O O
GBA O O O O
nucleotide O O O O
substitutions O O O O
, O O O O
G6468C O O O O
( O O O O
A456P O O O O
) O O O O
and O O O O
G6482C O O O O
( O O O O
V460V O O O O
) O O O O
, O O O O
without O O O O
( O O O O
recNciI O O O O
) O O O O
or O O O O
with O O O O
( O O O O
recTL O O O O
) O O O O
G5957C O O O O
( O O O O
D409H O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
complex O O O O
allele O O O O
is O O O O
presumed O O O O
to O O O O
have O O O O
formed O O O O
by O O O O
recombination O O O O
( O O O O
crossover O O O O
, O O O O
fusion O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
structural O O O O
gene O O O O
with O O O O
the O O O O
pseudogene O O O O
, O O O O
which O O O O
contains O O O O
the O O O O
mutated O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
complex O O O O
alleles O O O O
have O O O O
never O O O O
been O O O O
demonstrated O O O O
to O O O O
coexist O O O O
in O O O O
any O O O O
individual O O O O
. O O O O
    
We O O O O
devised O O O O
a O O O O
selective O O O O
PCR O O O O
method O O O O
for O O O O
the O O O O
specific O O O O
amplification O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
fusion O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
this O O O O
procedure O O O O
we O O O O
demonstrated O O O O
the O O O O
fusion O O O O
gene O O O O
in O O O O
homozygous O O O O
form O O O O
for O O O O
the O O O O
first O O O O
time O O O O
, O O O O
in O O O O
a O O O O
Macedonian O O O O
/ O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
GD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fetus O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
parents O O O O
were O O O O
carriers O O O O
of O O O O
the O O O O
recombination O O O O
. O O O O
    
This O O O O
was O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
A O O O O
previous O O O O
conceptus O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
was O O O O
stillborn B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
at O O O O
36 O O O O
weeks O O O O
, O O O O
with O O O O
features O O O O
of O O O O
severe O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
GD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Neonates O O O O
showing O O O O
a O O O O
severe O O O O
clinical O O O O
phenotype O O O O
, O O O O
analogous O O O O
to O O O O
the O O O O
early O O O O
neonatal O O O O
lethal O O O O
disease O O O O
occurring O O O O
in O O O O
mice O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
 O O O O
allele O O O O
produced O O O O
by O O O O
targeted O O O O
disruption O O O O
of O O O O
GBA O O O O
, O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
elsewhere O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
specific O O O O
mutations O O O O
in O O O O
these O O O O
cases O O O O
have O O O O
not O O O O
yet O O O O
been O O O O
characterized O O O O
. O O O O
    
( O O O O
ABSTRACT O O O O
TRUNCATED O O O O
AT O O O O
250 O O O O
WORDS O O O O
) O O O O
    
Late O O O O
infantile O O O O
metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Israel O O O O
. O O O O
    
Metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
neurodegenerative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
which O O O O
the O O O O
lysosomal O O O O
enzyme O O O O
, O O O O
Aryl O O O O
sulfatase O O O O
A O O O O
( O O O O
ARSA O O O O
) O O O O
is O O O O
deficient O O O O
. O O O O
    
The O O O O
disease O O O O
is O O O O
inherited O O O O
as O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
trait O O O O
and O O O O
its O O O O
frequency O O O O
is O O O O
estimated O O O O
to O O O O
be O O O O
1 O O O O
/ O O O O
40 O O O O
, O O O O
000 O O O O
live O O O O
births O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
of O O O O
ARSA O O O O
has O O O O
been O O O O
cloned O O O O
and O O O O
up O O O O
to O O O O
now O O O O
eight O O O O
mutations O O O O
causing O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
Another O O O O
mutation O O O O
, O O O O
PD O O O O
, O O O O
leads O O O O
to O O O O
the O O O O
deficiency O O O O
of O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
in O O O O
vitro O O O O
( O O O O
pseudodeficiency O O O O
) O O O O
without O O O O
any O O O O
known O O O O
clinical O O O O
effect O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PD O O O O
mutation O O O O
is O O O O
frequent O O O O
in O O O O
all O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
Israel O O O O
, O O O O
late O O O O
infantile O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
very O O O O
frequent O O O O
in O O O O
a O O O O
small O O O O
Jewish O O O O
isolate O O O O
, O O O O
the O O O O
Habbanite O O O O
Jews O O O O
( O O O O
1 O O O O
/ O O O O
75 O O O O
live O O O O
births O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
in O O O O
the O O O O
Habbanite O O O O
population O O O O
, O O O O
the O O O O
mutation O O O O
occurred O O O O
on O O O O
an O O O O
allele O O O O
with O O O O
the O O O O
PD O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
loss O O O O
of O O O O
ARSA O O O O
activity O O O O
is O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
point O O O O
mutation O O O O
C O O O O
> O O O O
T O O O O
leading O O O O
to O O O O
a O O O O
change O O O O
of O O O O
proline O O O O
to O O O O
leucine O O O O
. O O O O
    
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
also O O O O
frequent O O O O
among O O O O
Moslem O O O O
Arabs O O O O
in O O O O
Jerusalem O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
is O O O O
a O O O O
transition O O O O
G O O O O
> O O O O
A O O O O
destroying O O O O
the O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
of O O O O
exon O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
late O O O O
infantile O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
from O O O O
different O O O O
ethnic O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Christian O O O O
Arabs O O O O
in O O O O
Israel O O O O
also O O O O
have O O O O
a O O O O
high O O O O
incidence O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
( O O O O
1 O O O O
/ O O O O
10 O O O O
, O O O O
000 O O O O
live O O O O
births O O O O
) O O O O
; O O O O
the O O O O
mutation O O O O
in O O O O
this O O O O
population O O O O
is O O O O
still O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
Knowledge O O O O
of O O O O
the O O O O
different O O O O
mutations O O O O
causing O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
these O O O O
defined O O O O
populations O O O O
will O O O O
allow O O O O
a O O O O
carrier O O O O
screening O O O O
program O O O O
to O O O O
be O O O O
carried O O O O
out O O O O
and O O O O
prevent O O O O
the O O O O
birth O O O O
of O O O O
additional O O O O
affected O O O O
children O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
single O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
( O O O O
G103D O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
type O O O O
II O O O O
collagen O O O O
triple O O O O
helix O O O O
produces O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
moderately O O O O
severe O O O O
chondrodysplasia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
that O O O O
results O O O O
from O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
type O O O O
II O O O O
collagen O O O O
, O O O O
COL2A1 O O O O
. O O O O
    
Characteristics O O O O
of O O O O
the O O O O
disorder O O O O
include O O O O
a O O O O
short B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
trunk O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
extremities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
mid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
face O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
cleft B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
palate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
myopia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
detachment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
hearing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
deletions O O O O
of O O O O
all O O O O
or O O O O
part O O O O
of O O O O
exon O O O O
12 O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
mutations O O O O
within O O O O
this O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
may O O O O
primarily O O O O
result O O O O
in O O O O
the O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
We O O O O
used O O O O
SSCP O O O O
to O O O O
analyze O O O O
an O O O O
amplified O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
fragment O O O O
containing O O O O
exon O O O O
12 O O O O
from O O O O
seven O O O O
individuals O O O O
with O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
An O O O O
abnormality O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
one O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
patient O O O O
was O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
G O O O O
to O O O O
A O O O O
transition O O O O
that O O O O
implied O O O O
substitution O O O O
of O O O O
glycine103 O O O O
of O O O O
the O O O O
triple O O O O
helical O O O O
domain O O O O
by O O O O
aspartate O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
was O O O O
not O O O O
observed O O O O
in O O O O
DNA O O O O
from O O O O
either O O O O
of O O O O
the O O O O
clinically O O O O
unaffected O O O O
parents O O O O
of O O O O
the O O O O
proband O O O O
. O O O O
    
Protein O O O O
microsequencing O O O O
demonstrated O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
abnormal O O O O
allele O O O O
in O O O O
cartilage O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
point O O O O
mutations O O O O
which O O O O
result O O O O
in O O O O
single O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
can O O O O
produce O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
further O O O O
support O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
alteration O O O O
of O O O O
a O O O O
domain O O O O
, O O O O
which O O O O
includes O O O O
the O O O O
region O O O O
encoded O O O O
by O O O O
exon O O O O
12 O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
type O O O O
II O O O O
collagen O O O O
protein O O O O
leads O O O O
to O O O O
this O O O O
disorder O O O O
. O O O O
. O O O O
    
CAG O O O O
expansions O O O O
in O O O O
a O O O O
novel O O O O
gene O O O O
for O O O O
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
chromosome O O O O
14q32 O O O O
. O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
a O O O O
novel O O O O
gene O O O O
containing O O O O
CAG O O O O
repeats O O O O
and O O O O
mapped O O O O
it O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
14q32 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
, O O O O
the O O O O
genetic O O O O
locus O O O O
for O O O O
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
normal O O O O
individuals O O O O
the O O O O
gene O O O O
contains O O O O
between O O O O
13 O O O O
and O O O O
36 O O O O
CAG O O O O
repeats O O O O
, O O O O
whereas O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
clinically O O O O
diagnosed O O O O
patients O O O O
and O O O O
all O O O O
of O O O O
the O O O O
affected O O O O
members O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
the O O O O
clinical O O O O
and O O O O
pathological O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
show O O O O
expansion O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
- O O O O
number O O O O
( O O O O
from O O O O
68 O O O O
- O O O O
79 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Southern O O O O
blot O O O O
analyses O O O O
and O O O O
genomic O O O O
cloning O O O O
demonstrates O O O O
the O O O O
existence O O O O
of O O O O
related O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
raise O O O O
the O O O O
possibility O O O O
that O O O O
similar O O O O
abnormalities O O O O
in O O O O
related O O O O
genes O O O O
may O O O O
give O O O O
rise O O O O
to O O O O
diseases O O O O
similar O O O O
to O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
analysed O O O O
50 O O O O
probands O O O O
with O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
, O O O O
using O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
analysis O O O O
on O O O O
PCR O O O O
- O O O O
amplified O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
eight O O O O
putative O O O O
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
alterations O O O O
were O O O O
identified O O O O
four O O O O
of O O O O
these O O O O
are O O O O
frameshifts O O O O
and O O O O
two O O O O
are O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
found O O O O
two O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
one O O O O
of O O O O
which O O O O
changes O O O O
the O O O O
final O O O O
cysteine O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
zinc O O O O
finger O O O O
motif O O O O
to O O O O
glycine O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
a O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
model O O O O
, O O O O
and O O O O
support O O O O
the O O O O
notion O O O O
that O O O O
this O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
is O O O O
in O O O O
fact O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
mutations O O O O
, O O O O
coupled O O O O
with O O O O
the O O O O
large O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
indicates O O O O
that O O O O
clinical O O O O
application O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
testing O O O O
will O O O O
be O O O O
technically O O O O
challenging O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Confirmation O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
by O O O O
analysis O O O O
of O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
linked O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
ten O O O O
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
provide O O O O
genetic O O O O
evidence O O O O
supporting O O O O
the O O O O
identity O O O O
of O O O O
the O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
through O O O O
the O O O O
characterization O O O O
of O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
63 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
10 O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
in O O O O
ten O O O O
families O O O O
with O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
linked O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
17q21 O O O O
. O O O O
    
Nine O O O O
different O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
by O O O O
screening O O O O
BRCA1 O O O O
DNA O O O O
and O O O O
RNA O O O O
by O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
and O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
Seven O O O O
mutations O O O O
lead O O O O
to O O O O
protein O O O O
truncations O O O O
at O O O O
sites O O O O
throughout O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
One O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
which O O O O
occurred O O O O
independently O O O O
in O O O O
two O O O O
families O O O O
) O O O O
leads O O O O
to O O O O
loss O O O O
of O O O O
a O O O O
cysteine O O O O
in O O O O
the O O O O
zinc O O O O
binding O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
An O O O O
intronic O O O O
single O O O O
basepair O O O O
substitution O O O O
destroys O O O O
an O O O O
acceptor O O O O
site O O O O
and O O O O
activates O O O O
a O O O O
cryptic O O O O
splice O O O O
site O O O O
, O O O O
leading O O O O
to O O O O
a O O O O
59 O O O O
basepair O O O O
insertion O O O O
and O O O O
chain O O O O
termination O O O O
. O O O O
    
The O O O O
four O O O O
families O O O O
with O O O O
both O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
had O O O O
chain O O O O
termination O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
half O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
. O O O O
. O O O O
    
High O O O O
resolution O O O O
genetic O O O O
analysis O O O O
suggests O O O O
one O O O O
ancestral O O O O
predisposing O O O O
haplotype O O O O
for O O O O
the O O O O
origin O O O O
of O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
as O O O O
an O O O O
amplification O O O O
of O O O O
an O O O O
unstable O O O O
trinucleotide O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
in O O O O
over O O O O
99 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
global O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
population O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
in O O O O
complete O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
with O O O O
an O O O O
Alu O O O O
element O O O O
polymorphism O O O O
within O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
gene O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
consequence O O O O
of O O O O
one O O O O
or O O O O
few O O O O
ancestral O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
A O O O O
recent O O O O
analysis O O O O
utilizing O O O O
this O O O O
polymorphism O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
a O O O O
flanking O O O O
dinucleotide O O O O
marker O O O O
, O O O O
suggested O O O O
that O O O O
similar O O O O
to O O O O
Fragile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
X O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
exhibited O O O O
a O O O O
founder O O O O
effect O O O O
( O O O O
Imbert O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1993 O O O O
Nature O O O O
Genet O O O O
. O O O O
4 O O O O
, O O O O
72 O O O O
- O O O O
76 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
the O O O O
low O O O O
reproductive O O O O
fitness O O O O
of O O O O
individuals O O O O
with O O O O
congenital O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
the O O O O
endpoint O O O O
of O O O O
genetic O O O O
anticipation O O O O
in O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
suggests O O O O
a O O O O
higher O O O O
rate O O O O
of O O O O
new O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
We O O O O
present O O O O
a O O O O
high O O O O
resolution O O O O
genetic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
using O O O O
PCR O O O O
based O O O O
assays O O O O
of O O O O
nine O O O O
polymorphisms O O O O
, O O O O
spanning O O O O
a O O O O
physical O O O O
distance O O O O
of O O O O
30 O O O O
kb O O O O
, O O O O
within O O O O
and O O O O
immediately O O O O
flanking O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
persistent O O O O
complete O O O O
allelic O O O O
association O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
with O O O O
all O O O O
these O O O O
polymorphisms O O O O
provides O O O O
further O O O O
support O O O O
to O O O O
previous O O O O
observations O O O O
and O O O O
suggests O O O O
more O O O O
strongly O O O O
that O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
occurred O O O O
on O O O O
the O O O O
background O O O O
of O O O O
a O O O O
particular O O O O
haplotype O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
became O O O O
inherently O O O O
unstable O O O O
and O O O O
therefore O O O O
predisposed O O O O
to O O O O
amplification O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
instability O O O O
in O O O O
human O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
stability O O O O
of O O O O
microsatellites O O O O
in O O O O
cell O O O O
lines O O O O
derived O O O O
from O O O O
human O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
found O O O O
that O O O O
5 O O O O
out O O O O
of O O O O
10 O O O O
of O O O O
the O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
are O O O O
genetically O O O O
unstable O O O O
at O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
the O O O O
loci O O O O
analyzed O O O O
. O O O O
    
In O O O O
clones O O O O
and O O O O
subclones O O O O
derived O O O O
serially O O O O
from O O O O
one O O O O
of O O O O
these O O O O
cell O O O O
lines O O O O
( O O O O
2774 O O O O
; O O O O
serous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cystadenocarcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
very O O O O
high O O O O
proportion O O O O
of O O O O
microsatellites O O O O
distributed O O O O
in O O O O
many O O O O
different O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
genome O O O O
change O O O O
their O O O O
size O O O O
in O O O O
a O O O O
mercurial O O O O
fashion O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
genomic O O O O
instability O O O O
in O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
dynamic O O O O
and O O O O
ongoing O O O O
process O O O O
whose O O O O
high O O O O
frequency O O O O
may O O O O
have O O O O
been O O O O
previously O O O O
underestimated O O O O
by O O O O
PCR O O O O
- O O O O
based O O O O
allelotyping O O O O
of O O O O
bulk O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tissue O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
the O O O O
source O O O O
of O O O O
the O O O O
genetic O O O O
instability O O O O
in O O O O
one O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
as O O O O
a O O O O
point O O O O
mutation O O O O
( O O O O
R524P O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
mismatch O O O O
- O O O O
repair O O O O
gene O O O O
MSH2 O O O O
( O O O O
Salmonella O O O O
MutS O O O O
homologue O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nonpolyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Patient O O O O
2774 O O O O
was O O O O
a O O O O
38 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
heterozygote O O O O
, O O O O
and O O O O
her O O O O
normal O O O O
tissue O O O O
carried O O O O
both O O O O
mutant O O O O
and O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
alleles O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
MSH2 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
However O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
allele O O O O
was O O O O
lost O O O O
at O O O O
some O O O O
point O O O O
early O O O O
during O O O O
tumorigenesis O O O O
so O O O O
that O O O O
DNA O O O O
isolated O O O O
either O O O O
from O O O O
the O O O O
patients O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
from O O O O
the O O O O
2774 O O O O
cell O O O O
line O O O O
carries O O O O
only O O O O
the O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
MSH2 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
genetic O O O O
instability O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
cell O O O O
line O O O O
DNA O O O O
, O O O O
together O O O O
with O O O O
the O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
mismatch O O O O
- O O O O
repair O O O O
gene O O O O
, O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
MSH2 O O O O
gene O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
onset O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
progression O O O O
in O O O O
a O O O O
subset O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
primary O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
data O O O O
from O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suggest O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
a O O O O
gene O O O O
that O O O O
confers O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
early O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
onset O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
encodes O O O O
a O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
. O O O O
    
The O O O O
BRCA1 O O O O
region O O O O
is O O O O
also O O O O
subject O O O O
to O O O O
allelic O O O O
loss O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
an O O O O
indication O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
may O O O O
occur O O O O
somatically O O O O
in O O O O
these O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
BRCA1 O O O O
coding O O O O
region O O O O
was O O O O
examined O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
primary O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
show O O O O
allele O O O O
loss O O O O
at O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
3 O O O O
of O O O O
32 O O O O
breast O O O O
and O O O O
1 O O O O
of O O O O
12 O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
all O O O O
four O O O O
mutations O O O O
were O O O O
germline O O O O
alterations O O O O
and O O O O
occurred O O O O
in O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
mutation O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
may O O O O
not O O O O
be O O O O
critical O O O O
in O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
arise O O O O
in O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
a O O O O
mutant O O O O
germline O O O O
allele O O O O
. O O O O
. O O O O
    
PAX6 O O O O
gene O O O O
dosage O O O O
effect O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cataracts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
anophthalmia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
central B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nervous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
eye O O O O
malformation O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
results O O O O
from O O O O
haploinsufficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
PAX6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
paired O O O O
box O O O O
DNA O O O O
- O O O O
binding O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
To O O O O
study O O O O
this O O O O
dosage O O O O
effect O O O O
, O O O O
we O O O O
characterized O O O O
two O O O O
PAX6 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
segregating O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
a O O O O
milder O O O O
syndrome O O O O
consisting O O O O
of O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cataracts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
late O O O O
onset O O O O
corneal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
at O O O O
codons O O O O
103 O O O O
and O O O O
353 O O O O
, O O O O
truncate O O O O
PAX6 O O O O
within O O O O
the O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
paired O O O O
and O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
PST O O O O
domains O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
The O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
PST O O O O
domain O O O O
activates O O O O
transcription O O O O
autonomously O O O O
and O O O O
the O O O O
mutant O O O O
form O O O O
has O O O O
partial O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
A O O O O
compound O O O O
heterozygote O O O O
had O O O O
severe O O O O
craniofacial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
central O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nervous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
no B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
eyes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
pattern O O O O
of O O O O
malformations O O O O
is O O O O
similar O O O O
to O O O O
that O O O O
in O O O O
homozygous O O O O
Sey O O O O
mice O O O O
and O O O O
suggests O O O O
a O O O O
critical O O O O
role O O O O
for O O O O
PAX6 O O O O
in O O O O
controlling O O O O
the O O O O
migration O O O O
and O O O O
differentiation O O O O
of O O O O
specific O O O O
neuronal O O O O
progenitor O O O O
cells O O O O
in O O O O
the O O O O
brain O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
physical O O O O
map O O O O
and O O O O
candidate O O O O
genes O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
region O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17q12 O O O O
- O O O O
21 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
constructed O O O O
a O O O O
physical O O O O
map O O O O
of O O O O
a O O O O
4 O O O O
cM O O O O
region O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17q12 O O O O
- O O O O
21 O O O O
that O O O O
contains O O O O
the O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
map O O O O
comprises O O O O
a O O O O
contig O O O O
of O O O O
137 O O O O
overlapping O O O O
yeast O O O O
artificial O O O O
chromosomes O O O O
and O O O O
P1 O O O O
clones O O O O
, O O O O
onto O O O O
which O O O O
we O O O O
have O O O O
placed O O O O
112 O O O O
PCR O O O O
markers O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
localized O O O O
more O O O O
than O O O O
20 O O O O
genes O O O O
on O O O O
this O O O O
map O O O O
, O O O O
ten O O O O
of O O O O
which O O O O
had O O O O
not O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
region O O O O
previously O O O O
, O O O O
and O O O O
have O O O O
isolated O O O O
30 O O O O
cDNA O O O O
clones O O O O
representing O O O O
partial O O O O
sequences O O O O
of O O O O
as O O O O
yet O O O O
unidentified O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
genes O O O O
that O O O O
lie O O O O
within O O O O
a O O O O
narrow O O O O
region O O O O
defined O O O O
by O O O O
meiotic O O O O
breakpoints O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
patients O O O O
have O O O O
been O O O O
sequenced O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
without O O O O
revealing O O O O
any O O O O
deleterious O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
These O O O O
new O O O O
reagents O O O O
should O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
LEC O O O O
rat O O O O
has O O O O
a O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
copper O O O O
transporting O O O O
ATPase O O O O
gene O O O O
homologous O O O O
to O O O O
the O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Long O O O O
- O O O O
Evans O O O O
Cinnamon O O O O
( O O O O
LEC O O O O
) O O O O
rat O O O O
shows O O O O
similarity O O O O
to O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
many O O O O
clinical O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
features O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
cloned O O O O
cDNAs O O O O
for O O O O
the O O O O
rat O O O O
gene O O O O
( O O O O
Atp7b O O O O
) O O O O
homologous O O O O
to O O O O
the O O O O
human O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
ATP7B O O O O
) O O O O
and O O O O
have O O O O
used O O O O
them O O O O
to O O O O
identify O O O O
a O O O O
partial O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
Atp7b O O O O
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
LEC O O O O
rat O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deletion O O O O
removes O O O O
at O O O O
least O O O O
900 O O O O
bp O O O O
of O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
at O O O O
the O O O O
3 O O O O
end O O O O
, O O O O
includes O O O O
the O O O O
crucial O O O O
ATP O O O O
binding O O O O
domain O O O O
and O O O O
extends O O O O
downstream O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
provide O O O O
convincing O O O O
evidence O O O O
for O O O O
defining O O O O
the O O O O
LEC O O O O
rat O O O O
as O O O O
an O O O O
animal O O O O
model O O O O
for O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
model O O O O
will O O O O
be O O O O
important O O O O
for O O O O
studying O O O O
liver O O O O
pathophysiology O O O O
, O O O O
for O O O O
developing O O O O
therapy O O O O
for O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
for O O O O
studying O O O O
the O O O O
pathway O O O O
of O O O O
copper O O O O
transport O O O O
and O O O O
its O O O O
possible O O O O
interaction O O O O
with O O O O
other O O O O
heavy O O O O
metals O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genomic O O O O
organization O O O O
of O O O O
the O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
most O O O O
frequent O O O O
peroxisomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
a O O O O
severe O O O O
neurodegenerative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
impairment B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
very O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
long O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fatty O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acids O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
beta O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
oxidation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
recently O O O O
identified O O O O
by O O O O
positional O O O O
cloning O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
located O O O O
in O O O O
Xq28 O O O O
. O O O O
    
It O O O O
encodes O O O O
a O O O O
new O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
"""" O O O O
ABC O O O O
"""" O O O O
superfamily O O O O
of O O O O
membrane O O O O
- O O O O
associated O O O O
transporters O O O O
that O O O O
shows O O O O
, O O O O
in O O O O
particular O O O O
, O O O O
significant O O O O
homology O O O O
to O O O O
the O O O O
70 O O O O
- O O O O
kDa O O O O
peroxisomal O O O O
membrane O O O O
protein O O O O
( O O O O
PMP70 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
a O O O O
detailed O O O O
characterization O O O O
of O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
structure O O O O
. O O O O
    
It O O O O
extends O O O O
over O O O O
21 O O O O
kb O O O O
and O O O O
consists O O O O
of O O O O
10 O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
To O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
detection O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
determined O O O O
the O O O O
intronic O O O O
sequences O O O O
flanking O O O O
the O O O O
exons O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
the O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
and O O O O
of O O O O
the O O O O
immediate O O O O
5 O O O O
promoter O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Sequences O O O O
present O O O O
in O O O O
distal O O O O
exons O O O O
cross O O O O
- O O O O
hybridize O O O O
strongly O O O O
to O O O O
additional O O O O
sequences O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
genome O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
positioned O O O O
on O O O O
a O O O O
pulsed O O O O
- O O O O
field O O O O
map O O O O
between O O O O
DXS15 O O O O
and O O O O
the O O O O
L1CAM O O O O
gene O O O O
, O O O O
about O O O O
650 O O O O
kb O O O O
upstream O O O O
from O O O O
the O O O O
color O O O O
pigment O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
frequent O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
color O O O O
vision O O O O
anomalies O O O O
observed O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
the O O O O
adult O O O O
onset O O O O
form O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
thus O O O O
does O O O O
not O O O O
represent O O O O
a O O O O
contiguous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
but O O O O
a O O O O
secondary O O O O
manifestation O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
murine O O O O
homologues O O O O
of O O O O
the O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
Hdh O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
alpha O O O O
- O O O O
adducin O O O O
gene O O O O
( O O O O
Add1 O O O O
) O O O O
map O O O O
to O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
within O O O O
a O O O O
region O O O O
of O O O O
conserved O O O O
synteny O O O O
with O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
4p16 O O O O
. O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
severe O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurodegenerative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
novel O O O O
gene O O O O
( O O O O
IT15 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
we O O O O
reported O O O O
the O O O O
cloning O O O O
of O O O O
Hdh O O O O
, O O O O
the O O O O
murine O O O O
homologue O O O O
of O O O O
IT15 O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
using O O O O
an O O O O
interspecific O O O O
backcross O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
mapped O O O O
both O O O O
Hdh O O O O
and O O O O
the O O O O
mouse O O O O
homologue O O O O
of O O O O
human O O O O
alpha O O O O
- O O O O
adducin O O O O
( O O O O
Add1 O O O O
) O O O O
, O O O O
a O O O O
membrane O O O O
- O O O O
associated O O O O
cytoskeletal O O O O
protein O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
of O O O O
these O O O O
genes O O O O
map O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
position O O O O
on O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
in O O O O
a O O O O
region O O O O
associated O O O O
with O O O O
ancestral O O O O
chromosomal O O O O
rearrangements O O O O
and O O O O
show O O O O
no O O O O
recombination O O O O
with O O O O
D5H4S43 O O O O
, O O O O
D5H4S115 O O O O
, O O O O
and O O O O
D5H4S62 O O O O
, O O O O
the O O O O
murine O O O O
homologues O O O O
of O O O O
D4S43 O O O O
, O O O O
D4S115 O O O O
, O O O O
and O O O O
D4S62 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
mapping O O O O
studies O O O O
of O O O O
humans O O O O
, O O O O
mice O O O O
, O O O O
and O O O O
other O O O O
mammalian O O O O
species O O O O
should O O O O
reveal O O O O
the O O O O
nature O O O O
of O O O O
the O O O O
rearrangements O O O O
affecting O O O O
this O O O O
chromosomal O O O O
segment O O O O
during O O O O
mammalian O O O O
evolution O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
cholesteryl B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ester O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transfer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
two O O O O
prevalent O O O O
mutations O O O O
as O O O O
a O O O O
major O O O O
determinant O O O O
of O O O O
increased O O O O
levels O O O O
of O O O O
high O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
cholesterol O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
determinants O O O O
of O O O O
HDL O O O O
cholesterol O O O O
( O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
) O O O O
levels O O O O
in O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
are O O O O
poorly O O O O
understood O O O O
. O O O O
    
We O O O O
previously O O O O
described O O O O
plasma O O O O
cholesteryl B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ester O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transfer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
CETP O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
an O O O O
intron O O O O
14 O O O O
G O O O O
( O O O O
+ O O O O
1 O O O O
) O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
A O O O O
mutation O O O O
( O O O O
Int14 O O O O
A O O O O
) O O O O
in O O O O
several O O O O
families O O O O
with O O O O
very O O O O
high O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
levels O O O O
in O O O O
Japan O O O O
. O O O O
    
Subjects O O O O
with O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
> O O O O
or O O O O
= O O O O
100 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
130 O O O O
) O O O O
were O O O O
screened O O O O
by O O O O
PCR O O O O
single O O O O
strand O O O O
conformational O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
CETP O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
other O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
by O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
or O O O O
primer O O O O
- O O O O
mediated O O O O
restriction O O O O
map O O O O
modification O O O O
of O O O O
PCR O O O O
products O O O O
a O O O O
novel O O O O
intron O O O O
14 O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
mutation O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
T O O O O
insertion O O O O
at O O O O
position O O O O
+ O O O O
3 O O O O
from O O O O
the O O O O
exon14 O O O O
/ O O O O
intron14 O O O O
boundary O O O O
( O O O O
Int14 O O O O
T O O O O
) O O O O
and O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
Asp442 O O O O
to O O O O
Gly O O O O
) O O O O
within O O O O
exon O O O O
15 O O O O
( O O O O
D442G O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Int14 O O O O
T O O O O
mutation O O O O
was O O O O
only O O O O
found O O O O
in O O O O
one O O O O
family O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
D442G O O O O
and O O O O
Int14 O O O O
A O O O O
mutations O O O O
were O O O O
highly O O O O
prevalent O O O O
in O O O O
subjects O O O O
with O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
> O O O O
or O O O O
= O O O O
60 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
, O O O O
with O O O O
combined O O O O
allele O O O O
frequencies O O O O
of O O O O
9 O O O O
% O O O O
, O O O O
12 O O O O
% O O O O
, O O O O
21 O O O O
% O O O O
and O O O O
43 O O O O
% O O O O
for O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
60 O O O O
- O O O O
79 O O O O
, O O O O
80 O O O O
- O O O O
99 O O O O
, O O O O
100 O O O O
- O O O O
119 O O O O
, O O O O
and O O O O
> O O O O
or O O O O
= O O O O
120 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
prevalences O O O O
of O O O O
the O O O O
D442G O O O O
and O O O O
Int14 O O O O
A O O O O
mutations O O O O
were O O O O
extremely O O O O
high O O O O
in O O O O
a O O O O
general O O O O
sample O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
men O O O O
( O O O O
n O O O O
= O O O O
236 O O O O
) O O O O
, O O O O
with O O O O
heterozygote O O O O
frequencies O O O O
of O O O O
7 O O O O
% O O O O
and O O O O
2 O O O O
% O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
These O O O O
two O O O O
mutations O O O O
accounted O O O O
for O O O O
about O O O O
10 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
total O O O O
variance O O O O
of O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
in O O O O
this O O O O
population O O O O
. O O O O
    
The O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
a O O O O
genetic O O O O
compound O O O O
heterozygote O O O O
( O O O O
Int14 O O O O
T O O O O
and O O O O
Int14 O O O O
A O O O O
) O O O O
was O O O O
similar O O O O
to O O O O
that O O O O
of O O O O
Int14 O O O O
A O O O O
homozygotes O O O O
( O O O O
no O O O O
detectable O O O O
CETP O O O O
and O O O O
markedly O O O O
increased O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
) O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
the O O O O
Int14 O O O O
T O O O O
produces O O O O
a O O O O
 O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
In O O O O
four O O O O
D442G O O O O
homozygotes O O O O
, O O O O
mean O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
levels O O O O
( O O O O
86 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
26 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
) O O O O
were O O O O
lower O O O O
than O O O O
in O O O O
Int14 O O O O
A O O O O
homozygotes O O O O
( O O O O
158 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
35 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
) O O O O
, O O O O
reflecting O O O O
residual O O O O
CETP O O O O
activity O O O O
in O O O O
plasma O O O O
. O O O O
    
In O O O O
47 O O O O
D442G O O O O
heterozygotes O O O O
, O O O O
mean O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
levels O O O O
were O O O O
91 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
23 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
, O O O O
similar O O O O
to O O O O
the O O O O
level O O O O
in O O O O
D442G O O O O
homozygotes O O O O
, O O O O
and O O O O
significantly O O O O
greater O O O O
than O O O O
mean O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
levels O O O O
in O O O O
Int14 O O O O
A O O O O
heterozygotes O O O O
( O O O O
69 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
15 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
D442G O O O O
mutation O O O O
acts O O O O
differently O O O O
to O O O O
the O O O O
 O O O O
mutations O O O O
with O O O O
weaker O O O O
effects O O O O
on O O O O
HDL O O O O
in O O O O
the O O O O
homozygous O O O O
state O O O O
and O O O O
stronger O O O O
effects O O O O
in O O O O
the O O O O
heterozygotes O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
dominant O O O O
expression O O O O
of O O O O
a O O O O
partially O O O O
defective O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
reflecting O O O O
two O O O O
prevalent O O O O
mutations O O O O
( O O O O
D442G O O O O
and O O O O
Int14 O O O O
A O O O O
) O O O O
, O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
example O O O O
of O O O O
a O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
state O O O O
which O O O O
is O O O O
sufficiently O O O O
common O O O O
to O O O O
explain O O O O
a O O O O
significant O O O O
fraction O O O O
of O O O O
the O O O O
variation O O O O
in O O O O
HDL O O O O
- O O O O
C O O O O
in O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Treatment O O O O
of O O O O
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
effects O O O O
of O O O O
chenodeoxycholic O O O O
acid O O O O
, O O O O
pravastatin O O O O
, O O O O
and O O O O
combined O O O O
use O O O O
. O O O O
    
Treatments O O O O
by O O O O
oral O O O O
administration O O O O
of O O O O
chenodeoxycholic O O O O
acid O O O O
( O O O O
CDCA O O O O
) O O O O
alone O O O O
, O O O O
3 O O O O
- O O O O
hydroxy O O O O
- O O O O
3 O O O O
- O O O O
methylglutaryl O O O O
( O O O O
HMG O O O O
) O O O O
CoA O O O O
reductase O O O O
inhibitor O O O O
( O O O O
pravastatin O O O O
) O O O O
alone O O O O
, O O O O
and O O O O
combination O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
drugs O O O O
were O O O O
attempted O O O O
for O O O O
7 O O O O
patients O O O O
with O O O O
cerebrotendinous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
xanthomatosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
CDCA O O O O
treatment O O O O
at O O O O
a O O O O
dose O O O O
of O O O O
300 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
day O O O O
reduced O O O O
serum O O O O
cholestanol O O O O
( O O O O
67 O O O O
. O O O O
3 O O O O
% O O O O
reduction O O O O
) O O O O
, O O O O
lathosterol O O O O
( O O O O
50 O O O O
. O O O O
8 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
campesterol O O O O
( O O O O
61 O O O O
. O O O O
7 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
sitosterol O O O O
( O O O O
12 O O O O
. O O O O
7 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
sera O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
changed O O O O
to O O O O
be O O O O
"""" O O O O
atherogenic O O O O
"""" O O O O
; O O O O
total O O O O
cholesterol O O O O
, O O O O
triglyceride O O O O
and O O O O
low O O O O
- O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
( O O O O
LDL O O O O
) O O O O
- O O O O
cholesterol O O O O
were O O O O
increased O O O O
, O O O O
while O O O O
high O O O O
- O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
( O O O O
HDL O O O O
) O O O O
- O O O O
cholesterol O O O O
was O O O O
decreased O O O O
. O O O O
    
Contrarily O O O O
, O O O O
pravastatin O O O O
at O O O O
a O O O O
dose O O O O
of O O O O
10 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
day O O O O
improved O O O O
the O O O O
sera O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
to O O O O
be O O O O
markedly O O O O
"""" O O O O
anti O O O O
- O O O O
atherogenic O O O O
"""" O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
reductions O O O O
of O O O O
cholestanol O O O O
( O O O O
30 O O O O
. O O O O
4 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
lathosterol O O O O
( O O O O
44 O O O O
. O O O O
0 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
campesterol O O O O
( O O O O
22 O O O O
. O O O O
9 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
sitosterol O O O O
( O O O O
9 O O O O
. O O O O
6 O O O O
% O O O O
) O O O O
were O O O O
inadequate O O O O
. O O O O
    
Combined O O O O
treatment O O O O
with O O O O
CDCA O O O O
and O O O O
pravastatin O O O O
showed O O O O
good O O O O
overlapping O O O O
of O O O O
the O O O O
effects O O O O
of O O O O
each O O O O
drug O O O O
alone O O O O
. O O O O
    
The O O O O
sera O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
were O O O O
apparently O O O O
more O O O O
"""" O O O O
anti O O O O
- O O O O
atherogenic O O O O
"""" O O O O
than O O O O
those O O O O
after O O O O
CDCA O O O O
treatment O O O O
. O O O O
    
Serum O O O O
cholestanol O O O O
concentration O O O O
was O O O O
still O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
times O O O O
higher O O O O
than O O O O
in O O O O
controls O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
serum O O O O
lathosterol O O O O
level O O O O
was O O O O
within O O O O
the O O O O
normal O O O O
range O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
the O O O O
enhancement O O O O
of O O O O
overall O O O O
cholesterol O O O O
synthesis O O O O
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
was O O O O
sufficiently O O O O
suppressed O O O O
. O O O O
    
Plant O O O O
sterol O O O O
levels O O O O
were O O O O
also O O O O
within O O O O
the O O O O
normal O O O O
range O O O O
. O O O O
    
The O O O O
combination O O O O
of O O O O
CDCA O O O O
and O O O O
pravastatin O O O O
was O O O O
a O O O O
good O O O O
treatment O O O O
for O O O O
CTX B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
based O O O O
on O O O O
the O O O O
improvement O O O O
of O O O O
serum O O O O
lipoprotein O O O O
metabolism O O O O
, O O O O
the O O O O
suppression O O O O
of O O O O
cholesterol O O O O
synthesis O O O O
, O O O O
and O O O O
reductions O O O O
of O O O O
cholestanol O O O O
and O O O O
plant O O O O
sterol O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
In O O O O
all O O O O
of O O O O
7 O O O O
patients O O O O
, O O O O
the O O O O
progression O O O O
of O O O O
disease O O O O
was O O O O
arrested O O O O
, O O O O
but O O O O
dramatic O O O O
effects O O O O
on O O O O
clinical O O O O
manifestations O O O O
, O O O O
xanthoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
electrophysiological O O O O
findings O O O O
could O O O O
not O O O O
be O O O O
found O O O O
after O O O O
the O O O O
treatment O O O O
of O O O O
these O O O O
drugs O O O O
    
Mutation O O O O
spectrum O O O O
in O O O O
the O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
of O O O O
Danish O O O O
and O O O O
Swedish O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
recent O O O O
isolation O O O O
of O O O O
the O O O O
complete O O O O
open O O O O
reading O O O O
frame O O O O
of O O O O
the O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
characterization O O O O
of O O O O
the O O O O
exon O O O O
- O O O O
intron O O O O
boundaries O O O O
has O O O O
paved O O O O
the O O O O
way O O O O
to O O O O
mutation O O O O
detection O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
classical O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
performed O O O O
mutation O O O O
screening O O O O
in O O O O
patients O O O O
from O O O O
15 O O O O
Danish O O O O
and O O O O
Swedish O O O O
families O O O O
by O O O O
using O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
hybridization O O O O
and O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
PCR O O O O
- O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
technique O O O O
. O O O O
    
Causative O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
at O O O O
least O O O O
12 O O O O
families O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
a O O O O
substantial O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
can O O O O
be O O O O
identified O O O O
by O O O O
this O O O O
approach O O O O
. O O O O
    
In O O O O
four O O O O
of O O O O
these O O O O
families O O O O
deletions O O O O
of O O O O
different O O O O
sizes O O O O
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
in O O O O
one O O O O
patient O O O O
, O O O O
the O O O O
deletion O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
only O O O O
one O O O O
exon O O O O
, O O O O
while O O O O
in O O O O
another O O O O
the O O O O
deletion O O O O
comprised O O O O
the O O O O
entire O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
deletion O O O O
endpoints O O O O
in O O O O
these O O O O
four O O O O
patients O O O O
and O O O O
in O O O O
another O O O O
11 O O O O
male O O O O
patients O O O O
with O O O O
sizeable O O O O
deletions O O O O
enabled O O O O
us O O O O
to O O O O
construct O O O O
a O O O O
very O O O O
detailed O O O O
map O O O O
of O O O O
intervals O O O O
2 O O O O
and O O O O
3 O O O O
of O O O O
Xq21 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
remaining O O O O
11 O O O O
Danish O O O O
and O O O O
Swedish O O O O
families O O O O
at O O O O
least O O O O
8 O O O O
causative O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
by O O O O
PCR O O O O
- O O O O
SSCP O O O O
analysis O O O O
and O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
Interestingly O O O O
, O O O O
all O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
mutations O O O O
detected O O O O
thus O O O O
far O O O O
in O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
give O O O O
rise O O O O
to O O O O
the O O O O
introduction O O O O
of O O O O
a O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codon O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Predominance O O O O
of O O O O
the O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
The O O O O
Netherlands O O O O
: O O O O
a O O O O
survey O O O O
of O O O O
30 O O O O
kindreds O O O O
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
peroxisomal O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
associated O O O O
with O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
saturated O O O O
very O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
, O O O O
which O O O O
results O O O O
in O O O O
central O O O O
and O O O O
peripheral O O O O
demyelination B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
in O O O O
impaired B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
function O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cortex O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
testes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
is O O O O
highly O O O O
variable O O O O
, O O O O
childhood B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CCALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
being O O O O
the O O O O
main O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
We O O O O
explored O O O O
the O O O O
30 O O O O
Dutch O O O O
kindreds O O O O
well O O O O
known O O O O
to O O O O
the O O O O
Dutch O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Study O O O O
Group O O O O
and O O O O
phenotyped O O O O
77 O O O O
male O O O O
patients O O O O
35 O O O O
( O O O O
46 O O O O
% O O O O
) O O O O
had O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
24 O O O O
( O O O O
31 O O O O
% O O O O
) O O O O
CCALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
adolescent B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cerebral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AdolCALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
These O O O O
percentages O O O O
differ O O O O
significantly O O O O
from O O O O
previous O O O O
reports O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
25 O O O O
to O O O O
28 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
developed O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
53 O O O O
to O O O O
57 O O O O
% O O O O
CCALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
AdolCALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
indicate O O O O
that O O O O
- O O O O
- O O O O
at O O O O
least O O O O
in O O O O
the O O O O
Netherlands O O O O
- O O O O
- O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
be O O O O
the O O O O
most O O O O
frequent O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
encodes O O O O
an O O O O
80 O O O O
kDa O O O O
membrane O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
An O O O O
antibody O O O O
against O O O O
the O O O O
synthetic O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
peptides O O O O
deduced O O O O
from O O O O
the O O O O
cDNA O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
was O O O O
produced O O O O
to O O O O
characterize O O O O
the O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
antibody O O O O
reacted O O O O
with O O O O
the O O O O
80 O O O O
kDa O O O O
band O O O O
protein O O O O
in O O O O
control O O O O
fibroblasts O O O O
, O O O O
while O O O O
no O O O O
bands O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
# O O O O
163 O O O O
) O O O O
, O O O O
in O O O O
which O O O O
mRNA O O O O
of O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
undetectable O O O O
based O O O O
on O O O O
Northern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
The O O O O
293T O O O O
cells O O O O
transfected O O O O
with O O O O
the O O O O
full O O O O
- O O O O
coding O O O O
cDNA O O O O
inserted O O O O
in O O O O
the O O O O
expression O O O O
vector O O O O
produced O O O O
a O O O O
new O O O O
80 O O O O
kDa O O O O
protein O O O O
, O O O O
as O O O O
detected O O O O
by O O O O
Western O O O O
blot O O O O
. O O O O
    
In O O O O
an O O O O
immunocytological O O O O
study O O O O
, O O O O
the O O O O
staining O O O O
was O O O O
in O O O O
a O O O O
punctate O O O O
pattern O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
normal O O O O
fibroblasts O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
no O O O O
punctate O O O O
staining O O O O
in O O O O
the O O O O
# O O O O
163 O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
thus O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
encodes O O O O
an O O O O
80 O O O O
kDa O O O O
membrane O O O O
protein O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Isolation O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
McLeod B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
encodes O O O O
a O O O O
novel O O O O
membrane O O O O
transport O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
McLeod B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
multisystem O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
abnormalities O O O O
in O O O O
the O O O O
neuromuscular O O O O
and O O O O
hematopoietic O O O O
systems O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
assembled O O O O
a O O O O
cosmid O O O O
contig O O O O
of O O O O
360 O O O O
kb O O O O
that O O O O
encompasses O O O O
the O O O O
McLeod B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
A O O O O
50 O O O O
kb O O O O
deletion O O O O
was O O O O
detected O O O O
by O O O O
screening O O O O
DNA O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
radiolabeled O O O O
whole O O O O
cosmids O O O O
, O O O O
and O O O O
two O O O O
transcription O O O O
units O O O O
were O O O O
identified O O O O
within O O O O
this O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mRNA O O O O
expression O O O O
pattern O O O O
of O O O O
one O O O O
of O O O O
them O O O O
, O O O O
designated O O O O
as O O O O
XK O O O O
, O O O O
correlates O O O O
closely O O O O
to O O O O
the O O O O
McLeod B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
XK O O O O
encodes O O O O
a O O O O
novel O O O O
protein O O O O
with O O O O
structural O O O O
characteristics O O O O
of O O O O
prokaryotic O O O O
and O O O O
eukaryotic O O O O
membrane O O O O
transport O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
Nucleotide O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
XK O O O O
from O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
McLeod B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
has O O O O
identified O O O O
point O O O O
mutations O O O O
at O O O O
conserved O O O O
splice O O O O
donor O O O O
and O O O O
acceptor O O O O
sites O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
provide O O O O
direct O O O O
evidence O O O O
that O O O O
XK O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
McLeod B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
spastic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
paraplegia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
allelic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
forms O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
spastic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
paraplegia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SPG B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
have O O O O
been O O O O
defined O O O O
. O O O O
    
One O O O O
locus O O O O
( O O O O
SPG O O O O
1 O O O O
) O O O O
maps O O O O
to O O O O
Xq28 O O O O
while O O O O
two O O O O
clinically O O O O
distinct O O O O
forms O O O O
map O O O O
to O O O O
Xq22 O O O O
( O O O O
SPG2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
rare O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dysmyelinating O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
the O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
, O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
has O O O O
also O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
Xq21 O O O O
- O O O O
q22 O O O O
, O O O O
and O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
gene O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
which O O O O
encodes O O O O
two O O O O
myelin O O O O
proteins O O O O
, O O O O
PLP O O O O
and O O O O
DM20 O O O O
. O O O O
    
While O O O O
narrowing O O O O
the O O O O
genetic O O O O
interval O O O O
containing O O O O
SPG2 O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
pedigree O O O O
, O O O O
we O O O O
found O O O O
that O O O O
PLP O O O O
was O O O O
the O O O O
closest O O O O
marker O O O O
to O O O O
the O O O O
disease O O O O
locus O O O O
, O O O O
implicating O O O O
PLP O O O O
as O O O O
a O O O O
possible O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
found O O O O
that O O O O
a O O O O
point O O O O
mutation O O O O
( O O O O
His139Tyr O O O O
) O O O O
in O O O O
exon O O O O
3B O O O O
of O O O O
an O O O O
affected O O O O
male O O O O
produces O O O O
a O O O O
mutant O O O O
PLP O O O O
but O O O O
a O O O O
normal O O O O
DM20 O O O O
, O O O O
and O O O O
segregates O O O O
with O O O O
the O O O O
disease O O O O
( O O O O
Zmax O O O O
= O O O O
6 O O O O
. O O O O
63 O O O O
, O O O O
theta O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
00 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
It O O O O
appears O O O O
, O O O O
therefore O O O O
, O O O O
that O O O O
SPG2 O O O O
and O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
allelic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
    
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
mutations O O O O
among O O O O
Jewish O O O O
and O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aspartoacylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ASPA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Sixty O O O O
- O O O O
four O O O O
probands O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ASPA O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
point O O O O
mutations O O O O
- O O O O
- O O O O
693C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
, O O O O
854A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
, O O O O
and O O O O
914C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
The O O O O
693C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
and O O O O
914C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
base O O O O
changes O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
nonsense O O O O
tyr231 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
ter O O O O
and O O O O
missense O O O O
ala305 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
glu O O O O
mutations O O O O
, O O O O
respectively O O O O
, O O O O
lead O O O O
to O O O O
complete O O O O
loss O O O O
of O O O O
ASPA O O O O
activity O O O O
in O O O O
in O O O O
vitro O O O O
expression O O O O
studies O O O O
. O O O O
    
The O O O O
854A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
transversion O O O O
converted O O O O
glu O O O O
to O O O O
ala O O O O
in O O O O
codon O O O O
285 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
glu285 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
ala O O O O
mutant O O O O
ASPA O O O O
has O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
activity O O O O
expressed O O O O
by O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
enzyme O O O O
. O O O O
    
A O O O O
fourth O O O O
mutation O O O O
, O O O O
433 O O O O
- O O O O
- O O O O
2 O O O O
( O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
) O O O O
transition O O O O
, O O O O
was O O O O
identified O O O O
at O O O O
the O O O O
splice O O O O
- O O O O
acceptor O O O O
site O O O O
in O O O O
intron O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
would O O O O
lead O O O O
to O O O O
skipping O O O O
of O O O O
exon O O O O
3 O O O O
, O O O O
accompanied O O O O
by O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
, O O O O
and O O O O
thus O O O O
would O O O O
produce O O O O
aberrant O O O O
ASPA O O O O
. O O O O
    
Of O O O O
the O O O O
128 O O O O
unrelated O O O O
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
analyzed O O O O
, O O O O
88 O O O O
were O O O O
from O O O O
probands O O O O
of O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
descent O O O O
. O O O O
    
The O O O O
glu285 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
ala O O O O
mutation O O O O
was O O O O
predominant O O O O
( O O O O
82 O O O O
. O O O O
9 O O O O
% O O O O
) O O O O
in O O O O
this O O O O
population O O O O
, O O O O
followed O O O O
by O O O O
the O O O O
tyr231 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
ter O O O O
( O O O O
14 O O O O
. O O O O
8 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
433 O O O O
- O O O O
- O O O O
2 O O O O
( O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
) O O O O
( O O O O
1 O O O O
. O O O O
1 O O O O
% O O O O
) O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
three O O O O
mutations O O O O
account O O O O
for O O O O
98 O O O O
. O O O O
    
8 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
of O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ala305 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
glu O O O O
mutation O O O O
was O O O O
found O O O O
exclusively O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
probands O O O O
of O O O O
European O O O O
descent O O O O
and O O O O
constituted O O O O
60 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
40 O O O O
mutant O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
Predominant O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
certain O O O O
mutations O O O O
among O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
and O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
patients O O O O
with O O O O
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
would O O O O
suggest O O O O
a O O O O
founding O O O O
- O O O O
father O O O O
effect O O O O
in O O O O
propagation O O O O
of O O O O
these O O O O
mutant O O O O
chromosomes O O O O
    
Intelligence O O O O
quotient O O O O
profile O O O O
in O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
intergenerational O O O O
deficit O O O O
, O O O O
and O O O O
correlation O O O O
with O O O O
CTG O O O O
amplification O O O O
. O O O O
    
An O O O O
abbreviated O O O O
Wechsler O O O O
Adult O O O O
Intelligence O O O O
Scale O O O O
Revised O O O O
( O O O O
WAIS O O O O
- O O O O
R O O O O
) O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
assess O O O O
verbal O O O O
and O O O O
arithmetical O O O O
cognitive O O O O
performance O O O O
in O O O O
55 O O O O
subjects O O O O
with O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
covering O O O O
all O O O O
grades O O O O
of O O O O
disease O O O O
severity O O O O
, O O O O
and O O O O
31 O O O O
controls O O O O
at O O O O
50 O O O O
% O O O O
risk O O O O
of O O O O
inheriting O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Scaled O O O O
scores O O O O
from O O O O
the O O O O
assessment O O O O
were O O O O
converted O O O O
into O O O O
an O O O O
intelligence O O O O
quotient O O O O
( O O O O
IQ O O O O
) O O O O
estimation O O O O
on O O O O
each O O O O
person O O O O
. O O O O
    
Significant O O O O
IQ O O O O
differences O O O O
were O O O O
found O O O O
between O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
all O O O O
55 O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
subjects O O O O
( O O O O
mean O O O O
90 O O O O
. O O O O
2 O O O O
, O O O O
SD O O O O
16 O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
and O O O O
31 O O O O
controls O O O O
( O O O O
102 O O O O
. O O O O
6 O O O O
, O O O O
SD O O O O
9 O O O O
. O O O O
4 O O O O
) O O O O
, O O O O
with O O O O
no O O O O
sex O O O O
differences O O O O
in O O O O
either O O O O
group O O O O
; O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
15 O O O O
affected O O O O
parents O O O O
( O O O O
99 O O O O
. O O O O
3 O O O O
, O O O O
SD O O O O
12 O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
and O O O O
their O O O O
affected O O O O
children O O O O
( O O O O
88 O O O O
. O O O O
1 O O O O
, O O O O
SD O O O O
17 O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
, O O O O
where O O O O
significance O O O O
was O O O O
dependent O O O O
on O O O O
parental O O O O
sex O O O O
being O O O O
female O O O O
; O O O O
and O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
15 O O O O
pairs O O O O
of O O O O
affected O O O O
sibs O O O O
( O O O O
89 O O O O
. O O O O
6 O O O O
, O O O O
SD O O O O
13 O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
and O O O O
their O O O O
normal O O O O
sibs O O O O
( O O O O
100 O O O O
. O O O O
2 O O O O
, O O O O
SD O O O O
7 O O O O
. O O O O
6 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
IQ O O O O
steadily O O O O
declined O O O O
as O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
onset O O O O
of O O O O
signs O O O O
and O O O O
symptoms O O O O
decreased O O O O
, O O O O
and O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
the O O O O
CTG O O O O
expansion O O O O
size O O O O
increased O O O O
. O O O O
    
The O O O O
correlation O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
more O O O O
linear O O O O
with O O O O
age O O O O
of O O O O
onset O O O O
. O O O O
    
The O O O O
correlation O O O O
of O O O O
IQ O O O O
difference O O O O
and O O O O
CTG O O O O
expansion O O O O
difference O O O O
in O O O O
both O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
parent O O O O
- O O O O
child O O O O
pairs O O O O
and O O O O
normal O O O O
sib O O O O
- O O O O
affected O O O O
sib O O O O
pairs O O O O
was O O O O
poor O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
CTG O O O O
expansion O O O O
is O O O O
not O O O O
a O O O O
reliable O O O O
predictor O O O O
of O O O O
IQ O O O O
either O O O O
in O O O O
individual O O O O
persons O O O O
or O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
analysis O O O O
of O O O O
cognitive O O O O
function O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
required O O O O
to O O O O
clarify O O O O
specific O O O O
deficits O O O O
characteristic O O O O
of O O O O
this O O O O
patient O O O O
group O O O O
    
Adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
cytogenetic O O O O
deletion O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
resulting O O O O
from O O O O
a O O O O
maternal O O O O
intrachromosomal O O O O
insertion O O O O
. O O O O
    
We O O O O
present O O O O
the O O O O
clinical O O O O
and O O O O
laboratory O O O O
findings O O O O
in O O O O
an O O O O
institutionalised O O O O
adult O O O O
patient O O O O
originally O O O O
referred O O O O
for O O O O
autism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
high O O O O
risk O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
predicted O O O O
when O O O O
an O O O O
interstitial O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
long O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
, O O O O
del O O O O
( O O O O
5 O O O O
) O O O O
( O O O O
q15q22 O O O O
. O O O O
3 O O O O
) O O O O
, O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
her O O O O
lymphocytes O O O O
and O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
MCC O O O O
and O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
genes O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
carcinoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
rectum O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
subsequently O O O O
diagnosed O O O O
in O O O O
the O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
She O O O O
was O O O O
profoundly O O O O
mentally B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retarded O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
autistic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
had O O O O
minor O O O O
dysmorphic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
features O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
consistent O O O O
with O O O O
those O O O O
of O O O O
previous O O O O
patients O O O O
with O O O O
similar O O O O
deletions O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deletion O O O O
arose O O O O
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
recombination O O O O
within O O O O
the O O O O
small O O O O
insertion O O O O
loop O O O O
formed O O O O
at O O O O
meiosis O O O O
by O O O O
the O O O O
direct O O O O
insertion O O O O
( O O O O
dir O O O O
ins O O O O
( O O O O
5 O O O O
) O O O O
( O O O O
q22 O O O O
. O O O O
3q14 O O O O
. O O O O
2q15 O O O O
) O O O O
) O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
patients O O O O
mother O O O O
. O O O O
    
This O O O O
family O O O O
further O O O O
confirms O O O O
the O O O O
cytogenetic O O O O
mapping O O O O
of O O O O
both O O O O
MCC O O O O
and O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
genes O O O O
to O O O O
5q22 O O O O
and O O O O
comparison O O O O
with O O O O
other O O O O
recent O O O O
cases O O O O
suggests O O O O
that O O O O
both O O O O
genes O O O O
and O O O O
their O O O O
closely O O O O
linked O O O O
markers O O O O
lie O O O O
within O O O O
the O O O O
5q22 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
subband O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
male O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
not O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17q O O O O
. O O O O
    
Breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
men O O O O
is O O O O
about O O O O
a O O O O
hundredfold O O O O
less O O O O
common O O O O
than O O O O
in O O O O
women O O O O
and O O O O
this O O O O
has O O O O
hindered O O O O
research O O O O
into O O O O
its O O O O
genetic O O O O
basis O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
examined O O O O
22 O O O O
families O O O O
with O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
case O O O O
of O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
for O O O O
linkage O O O O
to O O O O
the O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17q O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
strong O O O O
evidence O O O O
against O O O O
linkage O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
( O O O O
lod O O O O
score O O O O
- O O O O
16 O O O O
. O O O O
63 O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
best O O O O
estimate O O O O
of O O O O
the O O O O
proportion O O O O
of O O O O
linked O O O O
families O O O O
was O O O O
0 O O O O
% O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
CI O O O O
0 O O O O
- O O O O
18 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
there O O O O
is O O O O
a O O O O
gene O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
other O O O O
than O O O O
BRCA1 O O O O
which O O O O
predisposes O O O O
to O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
women O O O O
and O O O O
which O O O O
confers O O O O
a O O O O
higher O O O O
risk O O O O
of O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
additional O O O O
pedigrees O O O O
that O O O O
include O O O O
cases O O O O
of O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
therefore O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
mapping O O O O
and O O O O
isolation O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
EWS O O O O
gene O O O O
, O O O O
involved O O O O
in O O O O
Ewing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
family O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
melanoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
soft O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
parts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
desmoplastic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
small O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
round O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
codes O O O O
for O O O O
an O O O O
RNA O O O O
binding O O O O
protein O O O O
with O O O O
novel O O O O
regulatory O O O O
domains O O O O
. O O O O
    
The O O O O
EWS O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
maps O O O O
to O O O O
band O O O O
q12 O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
22 O O O O
, O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
a O O O O
wide O O O O
variety O O O O
of O O O O
human O O O O
solid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
including O O O O
Ewing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
related O O O O
primitive O O O O
neuroectodermal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
melanoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
soft O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
parts O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
desmoplastic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
small O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
round O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
these O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
the O O O O
EWS O O O O
is O O O O
fused O O O O
to O O O O
genes O O O O
encoding O O O O
transcriptional O O O O
activators O O O O
/ O O O O
repressors O O O O
, O O O O
like O O O O
Fli O O O O
- O O O O
1 O O O O
or O O O O
erg O O O O
or O O O O
ATF O O O O
1 O O O O
or O O O O
wt1 O O O O
. O O O O
    
To O O O O
better O O O O
understand O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
EWS O O O O
protein O O O O
, O O O O
we O O O O
cloned O O O O
the O O O O
EWS O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
Sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
this O O O O
cDNA O O O O
revealed O O O O
differential O O O O
splicing O O O O
involving O O O O
two O O O O
exons O O O O
encoding O O O O
72 O O O O
amino O O O O
acids O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
alternatively O O O O
spliced O O O O
transcripts O O O O
, O O O O
EWS O O O O
and O O O O
EWS O O O O
- O O O O
b O O O O
, O O O O
are O O O O
expressed O O O O
in O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
EWS O O O O
proteins O O O O
contain O O O O
putative O O O O
conserved O O O O
RNA O O O O
binding O O O O
motifs O O O O
, O O O O
we O O O O
studied O O O O
the O O O O
RNA O O O O
binding O O O O
properties O O O O
of O O O O
the O O O O
EWS O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
The O O O O
EWS O O O O
- O O O O
b O O O O
protein O O O O
binds O O O O
to O O O O
RNA O O O O
in O O O O
vitro O O O O
and O O O O
, O O O O
specifically O O O O
, O O O O
to O O O O
poly O O O O
G O O O O
and O O O O
poly O O O O
U O O O O
. O O O O
    
The O O O O
RNA O O O O
binding O O O O
activity O O O O
was O O O O
localized O O O O
to O O O O
the O O O O
carboxy O O O O
terminal O O O O
86 O O O O
amino O O O O
acids O O O O
, O O O O
which O O O O
constitute O O O O
RGG O O O O
box O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
the O O O O
amino O O O O
terminal O O O O
domain O O O O
of O O O O
EWS O O O O
( O O O O
NTD O O O O
- O O O O
EWS O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
chromosome O O O O
translocation O O O O
may O O O O
regulate O O O O
the O O O O
specificity O O O O
of O O O O
RNA O O O O
binding O O O O
activity O O O O
of O O O O
EWS O O O O
. O O O O
    
An O O O O
EWS O O O O
- O O O O
erg O O O O
chimeric O O O O
protein O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
found O O O O
in O O O O
Ewings B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
, O O O O
functions O O O O
as O O O O
a O O O O
transcriptional O O O O
activator O O O O
. O O O O
    
Mutational O O O O
analysis O O O O
of O O O O
EWS O O O O
- O O O O
erg O O O O
chimeric O O O O
protein O O O O
revealed O O O O
that O O O O
NTD O O O O
- O O O O
EWS O O O O
functions O O O O
as O O O O
a O O O O
regulatory O O O O
domain O O O O
for O O O O
the O O O O
transcriptional O O O O
activation O O O O
properties O O O O
of O O O O
EWS O O O O
- O O O O
erg O O O O
chimeric O O O O
protein O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
genomic O O O O
organization O O O O
and O O O O
localization O O O O
of O O O O
human O O O O
ASPA O O O O
to O O O O
17p13 O O O O
- O O O O
ter O O O O
and O O O O
conservation O O O O
of O O O O
the O O O O
ASPA O O O O
gene O O O O
during O O O O
evolution O O O O
. O O O O
    
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
or O O O O
spongy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
brain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
a O O O O
severe O O O O
leukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aspartoacylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ASPA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
human O O O O
ASPA O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
ASPA O O O O
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
cloned O O O O
and O O O O
found O O O O
to O O O O
span O O O O
29 O O O O
kb O O O O
of O O O O
the O O O O
genome O O O O
. O O O O
    
Human O O O O
aspartoacylase O O O O
is O O O O
coded O O O O
by O O O O
six O O O O
exons O O O O
intervened O O O O
by O O O O
five O O O O
introns O O O O
. O O O O
    
The O O O O
exons O O O O
vary O O O O
from O O O O
94 O O O O
( O O O O
exon O O O O
III O O O O
) O O O O
to O O O O
514 O O O O
( O O O O
exon O O O O
VI O O O O
) O O O O
bases O O O O
. O O O O
    
The O O O O
exon O O O O
/ O O O O
intron O O O O
splice O O O O
junction O O O O
sites O O O O
follow O O O O
the O O O O
gt O O O O
/ O O O O
ag O O O O
consensus O O O O
sequence O O O O
rule O O O O
. O O O O
    
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
of O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
from O O O O
human O O O O
/ O O O O
mouse O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrid O O O O
cell O O O O
lines O O O O
localized O O O O
ASPA O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
17 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
ASPA O O O O
locus O O O O
was O O O O
further O O O O
mapped O O O O
in O O O O
the O O O O
17p13 O O O O
- O O O O
ter O O O O
region O O O O
by O O O O
fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
. O O O O
    
The O O O O
bovine O O O O
aspa O O O O
gene O O O O
has O O O O
also O O O O
been O O O O
cloned O O O O
, O O O O
and O O O O
its O O O O
exon O O O O
/ O O O O
intron O O O O
organization O O O O
is O O O O
identical O O O O
to O O O O
that O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
500 O O O O
- O O O O
base O O O O
sequence O O O O
upstream O O O O
of O O O O
the O O O O
initiator O O O O
ATG O O O O
codon O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
gene O O O O
and O O O O
that O O O O
in O O O O
the O O O O
bovine O O O O
gene O O O O
are O O O O
77 O O O O
% O O O O
identical O O O O
. O O O O
    
Human O O O O
ASPA O O O O
coding O O O O
sequences O O O O
cross O O O O
- O O O O
hybridize O O O O
with O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
from O O O O
yeast O O O O
, O O O O
chicken O O O O
, O O O O
rabbit O O O O
, O O O O
cow O O O O
, O O O O
dog O O O O
, O O O O
mouse O O O O
, O O O O
rat O O O O
, O O O O
and O O O O
monkey O O O O
. O O O O
    
The O O O O
specificity O O O O
of O O O O
cross O O O O
- O O O O
species O O O O
hybridization O O O O
of O O O O
coding O O O O
sequences O O O O
suggests O O O O
that O O O O
aspartoacylase O O O O
has O O O O
been O O O O
conserved O O O O
during O O O O
evolution O O O O
. O O O O
    
It O O O O
should O O O O
now O O O O
be O O O O
possible O O O O
to O O O O
identify O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
noncoding O O O O
genomic O O O O
sequences O O O O
that O O O O
lead O O O O
to O O O O
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
to O O O O
study O O O O
the O O O O
regulation O O O O
of O O O O
ASPA O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
size O O O O
- O O O O
and O O O O
sex O O O O
- O O O O
dependent O O O O
dynamics O O O O
of O O O O
CTG O O O O
meiotic O O O O
instability O O O O
, O O O O
and O O O O
somatic O O O O
mosaicism O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
progressive O O O O
neuromuscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
which O O O O
results O O O O
from O O O O
elongations O O O O
of O O O O
an O O O O
unstable O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
, O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
A O O O O
correlation O O O O
has O O O O
been O O O O
demonstrated O O O O
between O O O O
the O O O O
increase O O O O
in O O O O
the O O O O
repeat O O O O
number O O O O
of O O O O
this O O O O
sequence O O O O
and O O O O
the O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
clinical O O O O
status O O O O
of O O O O
patients O O O O
cannot O O O O
be O O O O
unambiguously O O O O
ascertained O O O O
solely O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
CTG O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
the O O O O
exclusive O O O O
maternal O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
the O O O O
congenital O O O O
form O O O O
remains O O O O
unexplained O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
observation O O O O
of O O O O
differently O O O O
sized O O O O
repeats O O O O
in O O O O
various O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tissues O O O O
from O O O O
the O O O O
same O O O O
individual O O O O
may O O O O
explain O O O O
why O O O O
the O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
observed O O O O
in O O O O
lymphocytes O O O O
does O O O O
not O O O O
necessarily O O O O
correlate O O O O
with O O O O
the O O O O
severity O O O O
and O O O O
nature O O O O
of O O O O
symptoms O O O O
. O O O O
    
Through O O O O
a O O O O
molecular O O O O
and O O O O
genetic O O O O
study O O O O
of O O O O
142 O O O O
families O O O O
including O O O O
418 O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
investigated O O O O
the O O O O
dynamics O O O O
of O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
meiotic O O O O
instability O O O O
. O O O O
    
A O O O O
positive O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
and O O O O
the O O O O
intergenerational O O O O
enlargement O O O O
was O O O O
observed O O O O
similarly O O O O
through O O O O
male O O O O
and O O O O
female O O O O
meioses O O O O
for O O O O
< O O O O
or O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
- O O O O
kb O O O O
CTG O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
Beyond O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
kb O O O O
, O O O O
the O O O O
intergenerational O O O O
variation O O O O
was O O O O
more O O O O
important O O O O
through O O O O
female O O O O
meioses O O O O
, O O O O
whereas O O O O
a O O O O
tendency O O O O
to O O O O
compression O O O O
was O O O O
observed O O O O
almost O O O O
exclusively O O O O
in O O O O
male O O O O
meioses O O O O
, O O O O
for O O O O
> O O O O
or O O O O
= O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
- O O O O
kb O O O O
fragments O O O O
. O O O O
    
This O O O O
implies O O O O
a O O O O
size O O O O
- O O O O
and O O O O
sex O O O O
- O O O O
dependent O O O O
meiotic O O O O
instability O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
segregation O O O O
analysis O O O O
supports O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
of O O O O
a O O O O
maternal O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
a O O O O
familial O O O O
predisposition O O O O
for O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
the O O O O
congenital O O O O
form O O O O
. O O O O
    
Finally O O O O
, O O O O
this O O O O
analysis O O O O
reveals O O O O
a O O O O
significant O O O O
excess O O O O
of O O O O
transmitting O O O O
grandfathers O O O O
partially O O O O
accounted O O O O
for O O O O
by O O O O
increased O O O O
fertility O O O O
in O O O O
affected O O O O
males O O O O
    
Illegitimate O O O O
transcription O O O O
of O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
gene O O O O
in O O O O
lymphocytes O O O O
for O O O O
identification O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Taking O O O O
advantage O O O O
of O O O O
the O O O O
illegitimate O O O O
transcription O O O O
of O O O O
the O O O O
phenylalanine O O O O
hydroxylase O O O O
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
gene O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
been O O O O
able O O O O
to O O O O
analyse O O O O
the O O O O
PAH O O O O
cDNA O O O O
sequence O O O O
of O O O O
hyperphenylalaninemic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
children O O O O
in O O O O
circulating O O O O
lymphocytes O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
this O O O O
approach O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
also O O O O
identified O O O O
3 O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
in O O O O
cDNA O O O O
from O O O O
liver O O O O
and O O O O
lymphocytes O O O O
of O O O O
two O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
One O O O O
mutation O O O O
, O O O O
detected O O O O
by O O O O
the O O O O
abnormal O O O O
pattern O O O O
of O O O O
migration O O O O
of O O O O
an O O O O
amplified O O O O
fragment O O O O
, O O O O
is O O O O
a O O O O
C O O O O
to O O O O
T O O O O
transition O O O O
in O O O O
the O O O O
splice O O O O
acceptor O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
10 O O O O
, O O O O
which O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
skipping O O O O
of O O O O
exon O O O O
11 O O O O
with O O O O
the O O O O
premature O O O O
termination O O O O
of O O O O
RNA O O O O
translation O O O O
downstream O O O O
from O O O O
exon O O O O
12 O O O O
( O O O O
- O O O O
3 O O O O
IVS10 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
two O O O O
mutations O O O O
are O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exons O O O O
10 O O O O
and O O O O
11 O O O O
( O O O O
respectively O O O O
, O O O O
L333F O O O O
and O O O O
E390G O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
study O O O O
supports O O O O
the O O O O
view O O O O
that O O O O
circulating O O O O
lymphocytes O O O O
give O O O O
easy O O O O
access O O O O
to O O O O
PAH O O O O
gene O O O O
transcripts O O O O
whose O O O O
nucleotide O O O O
sequence O O O O
is O O O O
identical O O O O
to O O O O
that O O O O
reported O O O O
in O O O O
liver O O O O
and O O O O
therefore O O O O
represent O O O O
a O O O O
useful O O O O
tool O O O O
for O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
studies O O O O
in O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
High O O O O
residual O O O O
arylsulfatase O O O O
A O O O O
( O O O O
ARSA O O O O
) O O O O
activity O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
late B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infantile O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metachromatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
a O O O O
patient O O O O
suffering O O O O
from O O O O
late B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infantile O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metachromatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
who O O O O
has O O O O
a O O O O
residual O O O O
arylsulfatase O O O O
A O O O O
( O O O O
ARSA O O O O
) O O O O
activity O O O O
of O O O O
about O O O O
10 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
Fibroblasts O O O O
of O O O O
the O O O O
patient O O O O
show O O O O
significant O O O O
sulfatide O O O O
degradation O O O O
activity O O O O
exceeding O O O O
that O O O O
of O O O O
adult B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
MLD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
ARSA O O O O
gene O O O O
in O O O O
this O O O O
patient O O O O
revealed O O O O
heterozygosity O O O O
for O O O O
two O O O O
new O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
in O O O O
one O O O O
allele O O O O
, O O O O
deletion O O O O
of O O O O
C O O O O
447 O O O O
in O O O O
exon O O O O
2 O O O O
leads O O O O
to O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
and O O O O
to O O O O
a O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codon O O O O
at O O O O
amino O O O O
acid O O O O
position O O O O
105 O O O O
; O O O O
in O O O O
the O O O O
second O O O O
allele O O O O
, O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
transition O O O O
in O O O O
exon O O O O
5 O O O O
causes O O O O
a O O O O
Gly309 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Ser O O O O
substitution O O O O
. O O O O
    
Transient O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
Ser309 O O O O
- O O O O
ARSA O O O O
resulted O O O O
in O O O O
only O O O O
13 O O O O
% O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
of O O O O
that O O O O
observed O O O O
in O O O O
cells O O O O
expressing O O O O
normal O O O O
ARSA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutant O O O O
ARSA O O O O
is O O O O
correctly O O O O
targeted O O O O
to O O O O
the O O O O
lysosomes O O O O
but O O O O
is O O O O
unstable O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
are O O O O
in O O O O
contrast O O O O
to O O O O
previous O O O O
results O O O O
showing O O O O
that O O O O
the O O O O
late B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infantile O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
MLD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
always O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
complete O O O O
absence O O O O
of O O O O
ARSA O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
ARSA O O O O
protein O O O O
may O O O O
be O O O O
influenced O O O O
by O O O O
particular O O O O
features O O O O
of O O O O
oligodendrocytes O O O O
, O O O O
such O O O O
that O O O O
the O O O O
level O O O O
of O O O O
mutant O O O O
enzyme O O O O
is O O O O
lower O O O O
in O O O O
these O O O O
cells O O O O
than O O O O
in O O O O
others O O O O
. O O O O
. O O O O
    
An O O O O
arylsulfatase O O O O
A O O O O
( O O O O
ARSA O O O O
) O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
T274M O O O O
) O O O O
causing O O O O
late B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infantile O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metachromatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Metachromatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lysosomal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
storage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
arylsulfatase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ARSA O O O O
; O O O O
EC O O O O
3 O O O O
. O O O O
1 O O O O
. O O O O
6 O O O O
. O O O O
8 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
8 O O O O
ARSA O O O O
exons O O O O
and O O O O
adjacent O O O O
intron O O O O
boundaries O O O O
from O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
late B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infantile O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metachromatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
amplified O O O O
in O O O O
seven O O O O
discrete O O O O
reactions O O O O
. O O O O
    
Amplified O O O O
ARSA O O O O
exons O O O O
were O O O O
analysed O O O O
for O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
sequence O O O O
alterations O O O O
by O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
, O O O O
followed O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
PCR O O O O
products O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transition O O O O
in O O O O
exon O O O O
IV O O O O
that O O O O
results O O O O
in O O O O
the O O O O
substitution O O O O
of O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
threonine O O O O
residue O O O O
at O O O O
amino O O O O
acid O O O O
274 O O O O
with O O O O
a O O O O
methionine O O O O
( O O O O
T274M O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
a O O O O
further O O O O
29 O O O O
MLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
revealed O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
five O O O O
additional O O O O
homozygotes O O O O
for O O O O
T274M O O O O
. O O O O
    
All O O O O
6 O O O O
T274M O O O O
homozygotes O O O O
( O O O O
representing O O O O
four O O O O
families O O O O
) O O O O
were O O O O
of O O O O
Lebanese O O O O
descent O O O O
, O O O O
and O O O O
all O O O O
were O O O O
known O O O O
to O O O O
be O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
consanguineous O O O O
marriages O O O O
. O O O O
    
The O O O O
altered O O O O
amino O O O O
acid O O O O
is O O O O
rigidly O O O O
conserved O O O O
among O O O O
10 O O O O
sulfatases O O O O
from O O O O
Escherichia O O O O
coli O O O O
to O O O O
humans O O O O
; O O O O
therefore O O O O
, O O O O
it O O O O
is O O O O
most O O O O
likely O O O O
that O O O O
the O O O O
resultant O O O O
mutant O O O O
protein O O O O
will O O O O
have O O O O
little O O O O
or O O O O
no O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
very O O O O
low O O O O
ARSA O O O O
activity O O O O
measured O O O O
in O O O O
these O O O O
patients O O O O
and O O O O
their O O O O
uniformly O O O O
severe O O O O
clinical O O O O
presentation O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
hereditary O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
14 O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
analysed O O O O
exon O O O O
- O O O O
by O O O O
- O O O O
exon O O O O
using O O O O
SSCP O O O O
in O O O O
6 O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
In O O O O
each O O O O
family O O O O
band O O O O
shifts O O O O
were O O O O
observed O O O O
on O O O O
the O O O O
SSCP O O O O
gels O O O O
for O O O O
only O O O O
one O O O O
exon O O O O
and O O O O
direct O O O O
PCR O O O O
- O O O O
sequencing O O O O
revealed O O O O
mutations O O O O
in O O O O
each O O O O
case O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
mutations O O O O
involved O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transitions O O O O
in O O O O
CGAarg O O O O
codons O O O O
in O O O O
exons O O O O
9 O O O O
and O O O O
11 O O O O
. O O O O
    
Another O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transition O O O O
converted O O O O
a O O O O
CAG O O O O
- O O O O
glutamine O O O O
to O O O O
a O O O O
TAG O O O O
- O O O O
stop O O O O
in O O O O
exon O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
Small O O O O
insertions O O O O
created O O O O
frameshifts O O O O
which O O O O
produced O O O O
downstream O O O O
stop O O O O
codons O O O O
in O O O O
another O O O O
two O O O O
patients O O O O
and O O O O
an O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
mutation O O O O
disrupted O O O O
the O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
of O O O O
exon O O O O
5 O O O O
in O O O O
the O O O O
remaining O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
complete O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
is O O O O
predicted O O O O
in O O O O
all O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
other O O O O
affected O O O O
members O O O O
of O O O O
the O O O O
families O O O O
showed O O O O
that O O O O
, O O O O
in O O O O
each O O O O
case O O O O
, O O O O
all O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
carried O O O O
the O O O O
same O O O O
family O O O O
- O O O O
specific O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
One O O O O
polymorphism O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
exon O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
data O O O O
strongly O O O O
supports O O O O
the O O O O
candidature O O O O
of O O O O
PAX6 O O O O
as O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
hereditary O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
in O O O O
five O O O O
unrelated O O O O
subjects O O O O
with O O O O
hereditary O O O O
protein B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
S O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
panel O O O O
of O O O O
eight O O O O
unrelated O O O O
subjects O O O O
with O O O O
inherited O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
S O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
screened O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
PROS1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
In O O O O
five O O O O
subjects O O O O
an O O O O
abnormality O O O O
was O O O O
found O O O O
but O O O O
mutations O O O O
were O O O O
not O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
remaining O O O O
three O O O O
subjects O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
subjects O O O O
shared O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
position O O O O
+ O O O O
5 O O O O
of O O O O
the O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
consensus O O O O
sequence O O O O
of O O O O
intron O O O O
10 O O O O
. O O O O
    
Also O O O O
in O O O O
two O O O O
subjects O O O O
an O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transversion O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
stopcodon O O O O
of O O O O
the O O O O
PROS1 O O O O
gene O O O O
; O O O O
this O O O O
transversion O O O O
predicts O O O O
a O O O O
protein O O O O
S O O O O
molecule O O O O
that O O O O
is O O O O
extended O O O O
by O O O O
14 O O O O
amino O O O O
acids O O O O
. O O O O
    
The O O O O
fifth O O O O
subject O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
possess O O O O
two O O O O
sequence O O O O
abnormalities O O O O
. O O O O
    
One O O O O
allele O O O O
carried O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
transition O O O O
near O O O O
the O O O O
donor O O O O
splice O O O O
junction O O O O
of O O O O
intron O O O O
2 O O O O
, O O O O
but O O O O
this O O O O
abnormality O O O O
is O O O O
probably O O O O
neutral O O O O
, O O O O
since O O O O
it O O O O
was O O O O
inherited O O O O
from O O O O
the O O O O
parent O O O O
with O O O O
normal O O O O
protein O O O O
S O O O O
antigen O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
other O O O O
allele O O O O
a O O O O
single O O O O
T O O O O
insertion O O O O
in O O O O
codon O O O O
- O O O O
25 O O O O
was O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
platelet O O O O
RNA O O O O
showed O O O O
that O O O O
only O O O O
the O O O O
mRNA O O O O
with O O O O
the O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
stopcodon O O O O
is O O O O
present O O O O
in O O O O
amounts O O O O
comparable O O O O
to O O O O
wildtype O O O O
RNA O O O O
. O O O O
    
mRNA O O O O
from O O O O
the O O O O
alleles O O O O
with O O O O
the O O O O
other O O O O
two O O O O
mutations O O O O
was O O O O
either O O O O
undetectable O O O O
or O O O O
present O O O O
in O O O O
greatly O O O O
reduced O O O O
amounts O O O O
. O O O O
    
The O O O O
latter O O O O
indicates O O O O
that O O O O
a O O O O
mRNA O O O O
based O O O O
approach O O O O
is O O O O
not O O O O
feasible O O O O
for O O O O
the O O O O
genetic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
protein B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
S O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Characteristics O O O O
of O O O O
intergenerational O O O O
contractions O O O O
of O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
the O O O O
size O O O O
of O O O O
a O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
gene O O O O
generally O O O O
increases O O O O
in O O O O
successive O O O O
generations O O O O
with O O O O
clinical O O O O
evidence O O O O
of O O O O
anticipation O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
there O O O O
have O O O O
also O O O O
been O O O O
cases O O O O
with O O O O
an O O O O
intergenerational O O O O
contraction O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
. O O O O
    
We O O O O
examined O O O O
1 O O O O
, O O O O
489 O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
parent O O O O
- O O O O
offspring O O O O
pairs O O O O
, O O O O
of O O O O
which O O O O
95 O O O O
( O O O O
6 O O O O
. O O O O
4 O O O O
% O O O O
) O O O O
showed O O O O
such O O O O
contractions O O O O
in O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
leukocytes O O O O
( O O O O
PBL O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
56 O O O O
of O O O O
the O O O O
95 O O O O
pairs O O O O
, O O O O
clinical O O O O
data O O O O
allowed O O O O
an O O O O
analysis O O O O
of O O O O
their O O O O
anticipation O O O O
status O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
surprising O O O O
that O O O O
anticipation O O O O
occurred O O O O
in O O O O
27 O O O O
( O O O O
48 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
these O O O O
56 O O O O
pairs O O O O
, O O O O
while O O O O
none O O O O
clearly O O O O
showed O O O O
a O O O O
later O O O O
onset O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
symptomatic O O O O
offspring O O O O
. O O O O
    
The O O O O
contraction O O O O
occurred O O O O
in O O O O
76 O O O O
( O O O O
10 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
753 O O O O
paternal O O O O
transmissions O O O O
and O O O O
in O O O O
19 O O O O
( O O O O
3 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
736 O O O O
maternal O O O O
transmissions O O O O
. O O O O
    
Anticipation O O O O
was O O O O
observed O O O O
more O O O O
frequently O O O O
in O O O O
maternal O O O O
( O O O O
85 O O O O
% O O O O
) O O O O
than O O O O
in O O O O
paternal O O O O
( O O O O
37 O O O O
% O O O O
) O O O O
transmissions O O O O
( O O O O
P O O O O
< O O O O
. O O O O
001 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
parental O O O O
repeat O O O O
size O O O O
correlated O O O O
with O O O O
the O O O O
size O O O O
of O O O O
intergenerational O O O O
contraction O O O O
( O O O O
r2 O O O O
= O O O O
. O O O O
50 O O O O
, O O O O
P O O O O
< O O O O
< O O O O
. O O O O
001 O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
slope O O O O
of O O O O
linear O O O O
regression O O O O
was O O O O
steeper O O O O
in O O O O
paternal O O O O
( O O O O
- O O O O
. O O O O
62 O O O O
) O O O O
than O O O O
in O O O O
maternal O O O O
( O O O O
- O O O O
. O O O O
30 O O O O
) O O O O
transmissions O O O O
( O O O O
P O O O O
< O O O O
< O O O O
. O O O O
001 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Sixteen O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
parents O O O O
had O O O O
multiple O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
offspring O O O O
with O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
contractions O O O O
. O O O O
    
This O O O O
frequency O O O O
was O O O O
higher O O O O
than O O O O
the O O O O
frequency O O O O
expected O O O O
from O O O O
the O O O O
probability O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
contractions O O O O
( O O O O
6 O O O O
. O O O O
4 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
size O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sib O O O O
population O O O O
( O O O O
1 O O O O
. O O O O
54 O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
offspring O O O O
per O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
parent O O O O
, O O O O
in O O O O
968 O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
parents O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
( O O O O
1 O O O O
) O O O O
intergenerational O O O O
contractions O O O O
of O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
leukocyte O O O O
DNA O O O O
frequently O O O O
accompanies O O O O
apparent O O O O
anticipation O O O O
, O O O O
especially O O O O
when O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
maternally O O O O
transmitted O O O O
, O O O O
and O O O O
( O O O O
2 O O O O
) O O O O
the O O O O
paternal O O O O
origin O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
contraction O O O O
in O O O O
a O O O O
sibling O O O O
increase O O O O
the O O O O
probability O O O O
of O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
contraction O O O O
    
Gonosomal O O O O
mosaicism O O O O
in O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
: O O O O
involvement O O O O
of O O O O
mitotic O O O O
events O O O O
in O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
variation O O O O
and O O O O
selection O O O O
against O O O O
extreme O O O O
expansion O O O O
in O O O O
sperm O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
abnormal O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
polymorphic O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
, O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
determined O O O O
the O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
lengths O O O O
in O O O O
a O O O O
broad O O O O
range O O O O
of O O O O
tissue O O O O
DNAs O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
mild O O O O
, O O O O
classical O O O O
, O O O O
or O O O O
congenital O O O O
manifestation O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Differences O O O O
in O O O O
the O O O O
repeat O O O O
length O O O O
were O O O O
seen O O O O
in O O O O
somatic O O O O
tissues O O O O
from O O O O
single O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
individuals O O O O
and O O O O
twins O O O O
. O O O O
    
Repeats O O O O
appeared O O O O
to O O O O
expand O O O O
to O O O O
a O O O O
similar O O O O
extent O O O O
in O O O O
tissues O O O O
originating O O O O
from O O O O
the O O O O
same O O O O
embryonal O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
In O O O O
most O O O O
male O O O O
patients O O O O
carrying O O O O
intermediate O O O O
- O O O O
or O O O O
small O O O O
- O O O O
sized O O O O
expansions O O O O
in O O O O
blood O O O O
, O O O O
the O O O O
repeat O O O O
lengths O O O O
covered O O O O
a O O O O
markedly O O O O
wider O O O O
range O O O O
in O O O O
sperm O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
male O O O O
patients O O O O
with O O O O
large O O O O
allele O O O O
expansions O O O O
in O O O O
blood O O O O
( O O O O
> O O O O
700 O O O O
CTGs O O O O
) O O O O
had O O O O
similar O O O O
or O O O O
smaller O O O O
repeats O O O O
in O O O O
sperm O O O O
, O O O O
when O O O O
detectable O O O O
. O O O O
    
Sperm O O O O
alleles O O O O
with O O O O
> O O O O
1 O O O O
, O O O O
000 O O O O
CTGs O O O O
were O O O O
not O O O O
seen O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
can O O O O
be O O O O
considered O O O O
gonosomal O O O O
mosaics O O O O
, O O O O
i O O O O
. O O O O
    
e O O O O
e O O O O
. O O O O
, O O O O
combined O O O O
somatic O O O O
and O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
tissue O O O O
mosaics O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
remarkably O O O O
, O O O O
we O O O O
observed O O O O
multiple O O O O
cases O O O O
where O O O O
the O O O O
length O O O O
distributions O O O O
of O O O O
intermediate O O O O
- O O O O
or O O O O
small O O O O
- O O O O
sized O O O O
alleles O O O O
in O O O O
fathers O O O O
sperm O O O O
were O O O O
significantly O O O O
different O O O O
from O O O O
that O O O O
in O O O O
their O O O O
offsprings O O O O
blood O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
combined O O O O
findings O O O O
indicate O O O O
that O O O O
intergenerational O O O O
length O O O O
changes O O O O
in O O O O
the O O O O
unstable O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
are O O O O
most O O O O
likely O O O O
to O O O O
occur O O O O
during O O O O
early O O O O
embryonic O O O O
mitotic O O O O
divisions O O O O
in O O O O
both O O O O
somatic O O O O
and O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
tissue O O O O
formation O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
the O O O O
initial O O O O
CTG O O O O
length O O O O
, O O O O
the O O O O
overall O O O O
number O O O O
of O O O O
cell O O O O
divisions O O O O
involved O O O O
in O O O O
tissue O O O O
formation O O O O
, O O O O
and O O O O
perhaps O O O O
a O O O O
specific O O O O
selection O O O O
process O O O O
in O O O O
spermatogenesis O O O O
may O O O O
influence O O O O
the O O O O
dynamics O O O O
of O O O O
this O O O O
process O O O O
. O O O O
    
A O O O O
model O O O O
explaining O O O O
mitotic O O O O
instability O O O O
and O O O O
sex O O O O
- O O O O
dependent O O O O
segregation O O O O
phenomena O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
manifestation O O O O
is O O O O
discussed O O O O
    
Regionally O O O O
clustered O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
and O O O O
occur O O O O
at O O O O
a O O O O
high O O O O
frequency O O O O
in O O O O
new O O O O
mutation O O O O
cases O O O O
of O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Germline O O O O
mutation O O O O
in O O O O
APC O O O O
at O O O O
5q21 O O O O
- O O O O
22 O O O O
results O O O O
in O O O O
the O O O O
dominantly O O O O
inherited O O O O
syndrome O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Somatic O O O O
mutation O O O O
in O O O O
this O O O O
gene O O O O
is O O O O
an O O O O
early O O O O
event O O O O
in O O O O
colorectal O O O O
tumourigenesis O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
types O O O O
of O O O O
mutation O O O O
are O O O O
concentrated O O O O
in O O O O
the O O O O
5 O O O O
half O O O O
of O O O O
exon O O O O
15 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
used O O O O
single O O O O
strand O O O O
conformational O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
and O O O O
heteroduplex O O O O
analysis O O O O
to O O O O
screen O O O O
for O O O O
variants O O O O
in O O O O
this O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
45 O O O O
affected O O O O
but O O O O
unrelated O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
Eighteen O O O O
patients O O O O
had O O O O
no O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
; O O O O
of O O O O
these O O O O
11 O O O O
were O O O O
classified O O O O
as O O O O
having O O O O
a O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
, O O O O
based O O O O
on O O O O
an O O O O
early O O O O
age O O O O
at O O O O
presentation O O O O
or O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
development O O O O
. O O O O
    
This O O O O
compared O O O O
with O O O O
6 O O O O
of O O O O
27 O O O O
familial O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
A O O O O
5 O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
at O O O O
codon O O O O
1309 O O O O
reported O O O O
to O O O O
occur O O O O
in O O O O
10 O O O O
- O O O O
15 O O O O
% O O O O
of O O O O
unselected O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
worldwide O O O O
, O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
5 O O O O
of O O O O
the O O O O
18 O O O O
new O O O O
mutation O O O O
cases O O O O
and O O O O
4 O O O O
of O O O O
the O O O O
27 O O O O
familial O O O O
cases O O O O
all O O O O
nine O O O O
were O O O O
classed O O O O
as O O O O
severe O O O O
. O O O O
    
A O O O O
further O O O O
3 O O O O
new O O O O
mutations O O O O
and O O O O
1 O O O O
familial O O O O
mutation O O O O
were O O O O
located O O O O
downstream O O O O
from O O O O
codon O O O O
1309 O O O O
, O O O O
these O O O O
individuals O O O O
similarly O O O O
being O O O O
classed O O O O
as O O O O
phenotypically O O O O
severe O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
all O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
detected O O O O
in O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
with O O O O
an O O O O
average O O O O
phenotype O O O O
were O O O O
located O O O O
prior O O O O
to O O O O
codon O O O O
1309 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
frequent O O O O
association O O O O
of O O O O
a O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
with O O O O
fresh O O O O
mutation O O O O
may O O O O
explain O O O O
the O O O O
apparent O O O O
conflict O O O O
of O O O O
a O O O O
high O O O O
mutation O O O O
rate O O O O
( O O O O
20 O O O O
- O O O O
30 O O O O
% O O O O
) O O O O
in O O O O
a O O O O
condition O O O O
, O O O O
which O O O O
on O O O O
average O O O O
, O O O O
is O O O O
lethal O O O O
at O O O O
a O O O O
post O O O O
- O O O O
reproductive O O O O
age O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
locus O O O O
are O O O O
found O O O O
in O O O O
heterogeneous O O O O
anterior B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
segment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malformations O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
including O O O O
Peters B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
' O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutation O O O O
or O O O O
deletion O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
underlies O O O O
many O O O O
cases O O O O
of O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Three O O O O
lines O O O O
of O O O O
evidence O O O O
now O O O O
converge O O O O
to O O O O
implicate O O O O
PAX6 O O O O
more O O O O
widely O O O O
in O O O O
anterior B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
segment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malformations O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
including O O O O
Peters B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
First O O O O
, O O O O
a O O O O
child O O O O
with O O O O
Peters B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
deleted O O O O
for O O O O
one O O O O
copy O O O O
of O O O O
PAX6 O O O O
. O O O O
    
Second O O O O
, O O O O
affected O O O O
members O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
dominantly O O O O
inherited O O O O
anterior B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
segment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malformations O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
including O O O O
Peters B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
an O O O O
R26G O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
PAX6 O O O O
paired O O O O
box O O O O
. O O O O
    
Third O O O O
, O O O O
a O O O O
proportion O O O O
of O O O O
Sey O O O O
/ O O O O
+ O O O O
Smalleye O O O O
mice O O O O
, O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
murine O O O O
Pax O O O O
- O O O O
6 O O O O
, O O O O
have O O O O
an O O O O
ocular O O O O
phenotype O O O O
resembling O O O O
Peters B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
therefore O O O O
propose O O O O
that O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
anterior B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
segment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anomalies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
PAX6 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
without O O O O
CAG O O O O
expansion O O O O
: O O O O
phenocopies O O O O
or O O O O
errors O O O O
in O O O O
assignment O O O O
? O O O O
    
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
expanded O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
within O O O O
a O O O O
novel O O O O
gene O O O O
on O O O O
4p16 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
( O O O O
IT15 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
30 O O O O
of O O O O
1 O O O O
, O O O O
022 O O O O
affected O O O O
persons O O O O
( O O O O
2 O O O O
. O O O O
9 O O O O
% O O O O
of O O O O
our O O O O
cohort O O O O
) O O O O
did O O O O
not O O O O
have O O O O
an O O O O
expanded O O O O
CAG O O O O
in O O O O
the O O O O
disease O O O O
range O O O O
. O O O O
    
The O O O O
reasons O O O O
for O O O O
not O O O O
observing O O O O
expansion O O O O
in O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
are O O O O
important O O O O
for O O O O
determining O O O O
the O O O O
sensitivity O O O O
of O O O O
using O O O O
repeat O O O O
length O O O O
both O O O O
for O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
affected O O O O
patients O O O O
and O O O O
for O O O O
predictive O O O O
testing O O O O
programs O O O O
and O O O O
may O O O O
have O O O O
biological O O O O
relevance O O O O
for O O O O
the O O O O
understanding O O O O
of O O O O
the O O O O
molecular O O O O
mechanism O O O O
underlying O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
majority O O O O
( O O O O
18 O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
individuals O O O O
with O O O O
normal O O O O
sized O O O O
alleles O O O O
represent O O O O
misdiagnosis O O O O
, O O O O
sample O O O O
mix O O O O
- O O O O
up O O O O
, O O O O
or O O O O
clerical O O O O
error O O O O
. O O O O
    
The O O O O
remaining O O O O
12 O O O O
patients O O O O
represent O O O O
possible O O O O
phenocopies O O O O
for O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
at O O O O
least O O O O
four O O O O
cases O O O O
, O O O O
family O O O O
studies O O O O
of O O O O
these O O O O
phenocopies O O O O
excluded O O O O
4p16 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
as O O O O
the O O O O
region O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
that O O O O
are O O O O
other O O O O
than O O O O
CAG O O O O
expansion O O O O
have O O O O
not O O O O
been O O O O
excluded O O O O
for O O O O
the O O O O
remaining O O O O
eight O O O O
cases O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
in O O O O
as O O O O
many O O O O
as O O O O
seven O O O O
of O O O O
these O O O O
persons O O O O
, O O O O
retrospective O O O O
review O O O O
of O O O O
these O O O O
patients O O O O
clinical O O O O
features O O O O
identified O O O O
characteristics O O O O
not O O O O
typical O O O O
for O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
shows O O O O
that O O O O
on O O O O
rare O O O O
occasions O O O O
mutations O O O O
in O O O O
other O O O O
, O O O O
as O O O O
- O O O O
yet O O O O
- O O O O
undefined O O O O
genes O O O O
can O O O O
present O O O O
with O O O O
a O O O O
clinical O O O O
phenotype O O O O
very O O O O
similar O O O O
to O O O O
that O O O O
of O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
    
Frequent O O O O
detection O O O O
of O O O O
codon O O O O
877 O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
androgen O O O O
receptor O O O O
gene O O O O
in O O O O
advanced B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Prostatic O O O O
tissue O O O O
specimens O O O O
derived O O O O
from O O O O
transurethral O O O O
resections O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
metastatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
analyzed O O O O
for O O O O
genetic O O O O
alterations O O O O
in O O O O
the O O O O
hormone O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
androgen O O O O
receptor O O O O
( O O O O
AR O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
- O O O O
derived O O O O
DNAs O O O O
of O O O O
6 O O O O
of O O O O
24 O O O O
specimens O O O O
revealed O O O O
a O O O O
codon O O O O
877 O O O O
mutation O O O O
( O O O O
ACT O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
GCT O O O O
, O O O O
Thr O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Ala O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
hormone O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
AR O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
This O O O O
same O O O O
AR O O O O
mutation O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
previously O O O O
in O O O O
a O O O O
metastatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
line O O O O
, O O O O
LNCaP O O O O
, O O O O
where O O O O
this O O O O
mutation O O O O
confers O O O O
upon O O O O
the O O O O
AR O O O O
an O O O O
altered O O O O
ligand O O O O
- O O O O
binding O O O O
specificity O O O O
which O O O O
is O O O O
stimulated O O O O
by O O O O
estrogens O O O O
, O O O O
progestagens O O O O
, O O O O
and O O O O
antiandrogens O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
possible O O O O
that O O O O
analogous O O O O
to O O O O
an O O O O
activated O O O O
/ O O O O
altered O O O O
growth O O O O
factor O O O O
receptor O O O O
oncogene O O O O
, O O O O
codon O O O O
877 O O O O
mutant O O O O
AR O O O O
with O O O O
altered O O O O
ligand O O O O
binding O O O O
may O O O O
provide O O O O
a O O O O
selective O O O O
growth O O O O
advantage O O O O
in O O O O
the O O O O
genesis O O O O
of O O O O
a O O O O
subset O O O O
of O O O O
advanced B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Although O O O O
estrogens O O O O
are O O O O
used O O O O
infrequently O O O O
, O O O O
antiandrogens O O O O
are O O O O
used O O O O
increasingly O O O O
in O O O O
hormonal O O O O
therapy O O O O
for O O O O
patients O O O O
with O O O O
advanced B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
stimulatory O O O O
effect O O O O
of O O O O
these O O O O
therapeutic O O O O
agents O O O O
on O O O O
the O O O O
codon O O O O
877 O O O O
mutant O O O O
AR O O O O
further O O O O
suggests O O O O
that O O O O
this O O O O
frequently O O O O
observed O O O O
AR O O O O
mutation O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
the O O O O
treatment O O O O
refractory O O O O
disease O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
gene O O O O
for O O O O
alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
maps O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
3q O O O O
. O O O O
    
Alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
McKusick O O O O
no O O O O
. O O O O
203500 O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
rare O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
lack O O O O
of O O O O
homogentisic O O O O
acid O O O O
oxidase O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Patients O O O O
excrete O O O O
large O O O O
amounts O O O O
of O O O O
homogentisic O O O O
acid O O O O
in O O O O
their O O O O
urine O O O O
and O O O O
a O O O O
black O O O O
ochronotic O O O O
pigment O O O O
is O O O O
deposited O O O O
in O O O O
their O O O O
cartilage O O O O
and O O O O
collagenous O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
Ochronosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
the O O O O
predominant O O O O
clinical O O O O
complication O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
leading O O O O
to O O O O
ochronotic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
arthropathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
dark O O O O
urine O O O O
, O O O O
pigment O O O O
changes O O O O
of O O O O
the O O O O
skin O O O O
, O O O O
and O O O O
other O O O O
clinical O O O O
features O O O O
. O O O O
    
A O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
the O O O O
mouse O O O O
has O O O O
mapped O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
16 O O O O
. O O O O
    
Considering O O O O
conserved O O O O
synteny O O O O
, O O O O
we O O O O
were O O O O
able O O O O
to O O O O
map O O O O
the O O O O
human O O O O
gene O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
3q O O O O
in O O O O
six O O O O
alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pedigrees O O O O
of O O O O
Slovak O O O O
origin O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Structure O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
Na O O O O
+ O O O O
/ O O O O
glucose O O O O
cotransporter O O O O
gene O O O O
SGLT1 O O O O
. O O O O
    
Intestinal O O O O
uptake O O O O
of O O O O
dietary O O O O
glucose O O O O
and O O O O
galactose O O O O
is O O O O
mediated O O O O
by O O O O
the O O O O
SGLT1 O O O O
Na O O O O
+ O O O O
/ O O O O
glucose O O O O
cotransporter O O O O
of O O O O
the O O O O
brush O O O O
border O O O O
. O O O O
    
An O O O O
SGLT1 O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
underlies O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
glucose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malabsorption O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
characterized O O O O
by O O O O
potentially O O O O
fatal O O O O
diarrhea B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
conversely O O O O
, O O O O
oral O O O O
rehydration O O O O
therapy O O O O
exploits O O O O
normal O O O O
transport O O O O
to O O O O
alleviate O O O O
life O O O O
- O O O O
threatening O O O O
diarrhea B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
infectious O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
mapped O O O O
the O O O O
entire O O O O
human O O O O
SGLT1 O O O O
Na O O O O
+ O O O O
/ O O O O
glucose O O O O
cotransporter O O O O
gene O O O O
from O O O O
cosmid O O O O
and O O O O
lambda O O O O
phage O O O O
clones O O O O
representing O O O O
a O O O O
genomic O O O O
region O O O O
of O O O O
112 O O O O
kilobases O O O O
. O O O O
    
Transcription O O O O
initiation O O O O
occurred O O O O
from O O O O
a O O O O
site O O O O
27 O O O O
base O O O O
pairs O O O O
3 O O O O
of O O O O
a O O O O
TATAA O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
All O O O O
exon O O O O
- O O O O
flanking O O O O
regions O O O O
were O O O O
sequenced O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
entire O O O O
112 O O O O
- O O O O
kilobase O O O O
region O O O O
mapped O O O O
with O O O O
four O O O O
restriction O O O O
enzymes O O O O
. O O O O
    
SGLT1 O O O O
is O O O O
comprised O O O O
of O O O O
15 O O O O
exons O O O O
( O O O O
spanning O O O O
72 O O O O
kilobases O O O O
) O O O O
; O O O O
a O O O O
possible O O O O
evolutionary O O O O
origin O O O O
from O O O O
a O O O O
six O O O O
- O O O O
membrane O O O O
- O O O O
span O O O O
ancestral O O O O
precursor O O O O
via O O O O
a O O O O
gene O O O O
duplication O O O O
event O O O O
is O O O O
suggested O O O O
from O O O O
comparison O O O O
of O O O O
exons O O O O
against O O O O
protein O O O O
secondary O O O O
structure O O O O
and O O O O
from O O O O
sequence O O O O
considerations O O O O
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
1 O O O O
causing O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malabsorption O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
also O O O O
described O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
Na O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
- O O O O
dependent O O O O
cotransporter O O O O
gene O O O O
structure O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
search O O O O
for O O O O
new O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malabsorption O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O O O O
related O O O O
mutations O O O O
in O O O O
this O O O O
important O O O O
gene O O O O
and O O O O
provide O O O O
a O O O O
basis O O O O
for O O O O
future O O O O
evolutionary O O O O
comparisons O O O O
with O O O O
other O O O O
Na O O O O
( O O O O
+ O O O O
) O O O O
- O O O O
dependent O O O O
cotransporters O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
novel O O O O
PEPD O O O O
alleles O O O O
causing O O O O
prolidase B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
PEPD O O O O
locus O O O O
cause O O O O
prolidase B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
McKusick O O O O
170100 O O O O
) O O O O
, O O O O
a O O O O
rare O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
iminodipeptiduria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
skin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ulcers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
recurrent O O O O
infections O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
PEPD O O O O
mutations O O O O
from O O O O
five O O O O
severely O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
were O O O O
characterized O O O O
by O O O O
analysis O O O O
of O O O O
reverse O O O O
- O O O O
transcribed O O O O
, O O O O
PCR O O O O
- O O O O
amplified O O O O
( O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
) O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
We O O O O
used O O O O
SSCP O O O O
analysis O O O O
on O O O O
four O O O O
overlapping O O O O
cDNA O O O O
fragments O O O O
covering O O O O
the O O O O
entire O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
PEPD O O O O
gene O O O O
and O O O O
detected O O O O
abnormal O O O O
SSCP O O O O
bands O O O O
for O O O O
the O O O O
fragment O O O O
spanning O O O O
all O O O O
or O O O O
part O O O O
of O O O O
exons O O O O
13 O O O O
- O O O O
15 O O O O
in O O O O
three O O O O
of O O O O
the O O O O
probands O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
cDNAs O O O O
showed O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
, O O O O
1342 O O O O
substitution O O O O
( O O O O
G448R O O O O
) O O O O
in O O O O
two O O O O
patients O O O O
and O O O O
a O O O O
3 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
( O O O O
delta O O O O
E452 O O O O
or O O O O
delta O O O O
E453 O O O O
) O O O O
in O O O O
another O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
other O O O O
two O O O O
probands O O O O
the O O O O
amplified O O O O
products O O O O
were O O O O
of O O O O
reduced O O O O
size O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
these O O O O
mutant O O O O
cDNAs O O O O
revealed O O O O
a O O O O
deletion O O O O
of O O O O
exon O O O O
5 O O O O
in O O O O
one O O O O
patient O O O O
and O O O O
of O O O O
exon O O O O
7 O O O O
in O O O O
the O O O O
other O O O O
. O O O O
    
Intronic O O O O
sequences O O O O
flanking O O O O
exons O O O O
5 O O O O
and O O O O
7 O O O O
were O O O O
identified O O O O
using O O O O
inverse O O O O
PCR O O O O
followed O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
Conventional O O O O
PCR O O O O
and O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
then O O O O
established O O O O
the O O O O
intron O O O O
- O O O O
exon O O O O
borders O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
revealing O O O O
two O O O O
splice O O O O
acceptor O O O O
mutations O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
substitution O O O O
at O O O O
position O O O O
- O O O O
1 O O O O
of O O O O
intron O O O O
4 O O O O
and O O O O
an O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
substitution O O O O
at O O O O
position O O O O
- O O O O
2 O O O O
of O O O O
intron O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
severe O O O O
form O O O O
of O O O O
prolidase B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
multiple O O O O
PEPD O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
report O O O O
we O O O O
attempt O O O O
to O O O O
begin O O O O
the O O O O
process O O O O
of O O O O
describing O O O O
these O O O O
alleles O O O O
and O O O O
cataloging O O O O
their O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Recombinations O O O O
in O O O O
individuals O O O O
homozygous O O O O
by O O O O
descent O O O O
localize O O O O
the O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
in O O O O
a O O O O
cloned O O O O
450 O O O O
- O O O O
kb O O O O
interval O O O O
. O O O O
    
The O O O O
locus O O O O
for O O O O
Friedreich B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
severe O O O O
neurodegenerative B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
tightly O O O O
linked O O O O
to O O O O
markers O O O O
D9S5 O O O O
and O O O O
D9S15 O O O O
, O O O O
and O O O O
analysis O O O O
of O O O O
rare O O O O
recombination O O O O
events O O O O
has O O O O
suggested O O O O
the O O O O
order O O O O
cen O O O O
- O O O O
FRDA O O O O
- O O O O
D9S5 O O O O
- O O O O
D9S15 O O O O
- O O O O
qter O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
the O O O O
construction O O O O
of O O O O
a O O O O
YAC O O O O
contig O O O O
extending O O O O
800 O O O O
kb O O O O
centromeric O O O O
to O O O O
D9S5 O O O O
and O O O O
the O O O O
isolation O O O O
of O O O O
five O O O O
new O O O O
microsatellite O O O O
markers O O O O
from O O O O
this O O O O
region O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
map O O O O
these O O O O
markers O O O O
with O O O O
respect O O O O
to O O O O
the O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
, O O O O
all O O O O
within O O O O
a O O O O
1 O O O O
- O O O O
cM O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
, O O O O
we O O O O
sought O O O O
to O O O O
increase O O O O
the O O O O
genetic O O O O
information O O O O
of O O O O
available O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
by O O O O
considering O O O O
homozygosity O O O O
by O O O O
descent O O O O
and O O O O
association O O O O
with O O O O
founder O O O O
haplotypes O O O O
in O O O O
isolated O O O O
populations O O O O
. O O O O
    
This O O O O
approach O O O O
allowed O O O O
us O O O O
to O O O O
identify O O O O
one O O O O
phase O O O O
- O O O O
known O O O O
recombination O O O O
and O O O O
one O O O O
probable O O O O
historic O O O O
recombination O O O O
on O O O O
haplotypes O O O O
from O O O O
Reunion O O O O
Island O O O O
patients O O O O
, O O O O
both O O O O
of O O O O
which O O O O
place O O O O
three O O O O
of O O O O
the O O O O
five O O O O
markers O O O O
proximal O O O O
to O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
represents O O O O
the O O O O
first O O O O
identification O O O O
of O O O O
close O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
flanking O O O O
markers O O O O
on O O O O
the O O O O
centromeric O O O O
side O O O O
. O O O O
    
The O O O O
two O O O O
other O O O O
markers O O O O
allowed O O O O
us O O O O
to O O O O
narrow O O O O
the O O O O
breakpoint O O O O
of O O O O
a O O O O
previously O O O O
identified O O O O
distal O O O O
recombination O O O O
that O O O O
is O O O O
> O O O O
180 O O O O
kb O O O O
from O O O O
D9S5 O O O O
( O O O O
26P O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Taken O O O O
together O O O O
, O O O O
the O O O O
results O O O O
place O O O O
the O O O O
FRDA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
in O O O O
a O O O O
450 O O O O
- O O O O
kb O O O O
interval O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
small O O O O
enough O O O O
for O O O O
direct O O O O
search O O O O
of O O O O
candidate O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
A O O O O
detailed O O O O
rare O O O O
cutter O O O O
restriction O O O O
map O O O O
and O O O O
a O O O O
cosmid O O O O
contig O O O O
covering O O O O
this O O O O
interval O O O O
were O O O O
constructed O O O O
and O O O O
should O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
search O O O O
of O O O O
genes O O O O
in O O O O
this O O O O
region O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Investigation O O O O
of O O O O
thermoregulatory O O O O
characteristics O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
survey O O O O
instrument O O O O
is O O O O
used O O O O
to O O O O
assess O O O O
temperature O O O O
regulation O O O O
characteristics O O O O
in O O O O
children O O O O
with O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
compared O O O O
to O O O O
3 O O O O
control O O O O
groups O O O O
sibs O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
( O O O O
SIB O O O O
) O O O O
, O O O O
neurodevelopmentally B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
handicapped O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
children O O O O
( O O O O
ND O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
age O O O O
and O O O O
gender O O O O
matched O O O O
well O O O O
children O O O O
( O O O O
WC O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Significant O O O O
differences O O O O
were O O O O
found O O O O
between O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
SIB O O O O
controls O O O O
, O O O O
and O O O O
WC O O O O
controls O O O O
in O O O O
the O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
febrile O O O O
convulsions O O O O
, O O O O
fever O O O O
- O O O O
associated O O O O
symptoms O O O O
, O O O O
and O O O O
temperature O O O O
less O O O O
than O O O O
94 O O O O
degrees O O O O
F O O O O
. O O O O
    
No O O O O
differences O O O O
were O O O O
noted O O O O
in O O O O
any O O O O
variable O O O O
between O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
the O O O O
ND O O O O
controls O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
these O O O O
abnormalities O O O O
are O O O O
not O O O O
unique O O O O
to O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
but O O O O
can O O O O
occur O O O O
in O O O O
any O O O O
neurodevelopmentally B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
handicapped O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
individual O O O O
, O O O O
further O O O O
suggesting O O O O
these O O O O
do O O O O
not O O O O
necessarily O O O O
reflect O O O O
syndrome O O O O
- O O O O
specific O O O O
hypothalamic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Phenotypic O O O O
variation O O O O
including O O O O
retinitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pigmentosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
pattern B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
fundus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
flavimaculatus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
single O O O O
family O O O O
with O O O O
a O O O O
deletion O O O O
of O O O O
codon O O O O
153 O O O O
or O O O O
154 O O O O
of O O O O
the O O O O
peripherin O O O O
/ O O O O
RDS O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
AND O O O O
OBJECTIVES O O O O
Mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
peripherin O O O O
/ O O O O
RDS O O O O
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pigmentosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
pattern O O O O
macular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
retinitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
punctata O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
albescens O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
herein O O O O
the O O O O
occurrence O O O O
of O O O O
three O O O O
separate O O O O
phenotypes O O O O
within O O O O
a O O O O
single O O O O
family O O O O
with O O O O
a O O O O
novel O O O O
3 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
of O O O O
codon O O O O
153 O O O O
or O O O O
154 O O O O
of O O O O
the O O O O
peripherin O O O O
/ O O O O
RDS O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
DESIGN O O O O
Case O O O O
reports O O O O
with O O O O
clinical O O O O
features O O O O
, O O O O
fluorescein O O O O
angiography O O O O
, O O O O
kinetic O O O O
perimetry O O O O
, O O O O
electrophysiological O O O O
studies O O O O
, O O O O
and O O O O
molecular O O O O
genetics O O O O
. O O O O
    
SETTING O O O O
University O O O O
medical O O O O
centers O O O O
. O O O O
    
PATIENTS O O O O
A O O O O
75 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
woman O O O O
, O O O O
her O O O O
two O O O O
daughters O O O O
( O O O O
aged O O O O
44 O O O O
and O O O O
50 O O O O
years O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
her O O O O
49 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
son O O O O
were O O O O
screened O O O O
for O O O O
peripherin O O O O
/ O O O O
RDS O O O O
mutations O O O O
because O O O O
of O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
multiple O O O O
phenotypes O O O O
within O O O O
the O O O O
same O O O O
family O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
The O O O O
mother O O O O
presented O O O O
at O O O O
age O O O O
63 O O O O
years O O O O
with O O O O
a O O O O
profoundly O O O O
abnormal O O O O
electroretinogram O O O O
( O O O O
ERG O O O O
) O O O O
and O O O O
adult O O O O
- O O O O
onset O O O O
retinitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pigmentosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
progressed O O O O
dramatically O O O O
over O O O O
12 O O O O
years O O O O
, O O O O
with O O O O
marked O O O O
loss O O O O
of O O O O
peripheral O O O O
visual O O O O
field O O O O
. O O O O
    
One O O O O
daughter O O O O
developed O O O O
pattern B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
macular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
age O O O O
31 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
At O O O O
age O O O O
44 O O O O
years O O O O
, O O O O
her O O O O
ERG O O O O
was O O O O
moderately O O O O
abnormal O O O O
but O O O O
her O O O O
clinical O O O O
disease O O O O
was O O O O
limited O O O O
to O O O O
the O O O O
macula O O O O
. O O O O
    
Another O O O O
daughter O O O O
presented O O O O
at O O O O
age O O O O
42 O O O O
years O O O O
with O O O O
macular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
over O O O O
10 O O O O
years O O O O
developed O O O O
the O O O O
clinical O O O O
picture O O O O
of O O O O
fundus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
flavimaculatus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Her O O O O
peripheral O O O O
visual O O O O
field O O O O
was O O O O
preserved O O O O
but O O O O
her O O O O
ERG O O O O
was O O O O
moderately O O O O
abnormal O O O O
. O O O O
    
The O O O O
son O O O O
had O O O O
onset O O O O
of O O O O
macular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
age O O O O
44 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
Pericentral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
scotomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
present O O O O
and O O O O
the O O O O
ERG O O O O
was O O O O
markedly O O O O
abnormal O O O O
. O O O O
    
Fluorescein O O O O
angiography O O O O
revealed O O O O
punctate O O O O
pigment O O O O
epithelial O O O O
transmission O O O O
defects O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
A O O O O
3 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
of O O O O
codon O O O O
153 O O O O
or O O O O
154 O O O O
of O O O O
the O O O O
peripherin O O O O
/ O O O O
RDS O O O O
gene O O O O
can O O O O
produce O O O O
clinically O O O O
disparate O O O O
phenotypes O O O O
even O O O O
within O O O O
the O O O O
same O O O O
family O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Assignment O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
Na O O O O
+ O O O O
/ O O O O
glucose O O O O
cotransporter O O O O
gene O O O O
SGLT1 O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
22q13 O O O O
. O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Na O O O O
+ O O O O
/ O O O O
glucose O O O O
cotransporter O O O O
gene O O O O
SGLT1 O O O O
encodes O O O O
the O O O O
primary O O O O
carrier O O O O
protein O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
uptake O O O O
of O O O O
the O O O O
dietary O O O O
sugars O O O O
glucose O O O O
and O O O O
galactose O O O O
from O O O O
the O O O O
intestinal O O O O
lumen O O O O
. O O O O
    
SGLT1 O O O O
transport O O O O
activity O O O O
is O O O O
currently O O O O
exploited O O O O
in O O O O
oral O O O O
rehydration O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
The O O O O
75 O O O O
- O O O O
kDa O O O O
glycoprotein O O O O
is O O O O
localized O O O O
in O O O O
the O O O O
brush O O O O
border O O O O
of O O O O
the O O O O
intestinal O O O O
epithelium O O O O
and O O O O
is O O O O
predicted O O O O
to O O O O
comprise O O O O
12 O O O O
membrane O O O O
spans O O O O
. O O O O
    
In O O O O
two O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glucose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
malabsorption O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
underlying O O O O
cause O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
SGLT1 O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
Asp28 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Asn O O O O
change O O O O
was O O O O
demonstrated O O O O
in O O O O
vitro O O O O
to O O O O
eliminate O O O O
SGLT1 O O O O
transport O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
SGLT1 O O O O
gene O O O O
was O O O O
previously O O O O
shown O O O O
to O O O O
reside O O O O
on O O O O
the O O O O
distal O O O O
q O O O O
arm O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
22 O O O O
( O O O O
11 O O O O
. O O O O
2 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
qter O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
used O O O O
a O O O O
cosmid O O O O
probe O O O O
for O O O O
fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
, O O O O
which O O O O
refines O O O O
the O O O O
localization O O O O
to O O O O
22q13 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
, O O O O
and O O O O
provide O O O O
an O O O O
example O O O O
of O O O O
the O O O O
utility O O O O
of O O O O
the O O O O
SGLT1 O O O O
probe O O O O
as O O O O
a O O O O
diagnostic O O O O
for O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
translocations O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
22 O O O O
. O O O O
    
Restriction O O O O
of O O O O
ocular O O O O
fundus O O O O
lesions O O O O
to O O O O
a O O O O
specific O O O O
subgroup O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
in O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
humans O O O O
, O O O O
alteration O O O O
of O O O O
the O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
, O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
causes O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
condition O O O O
causing O O O O
predisposition O O O O
to O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
syndrome O O O O
inconsistently O O O O
associates O O O O
characteristic O O O O
patches O O O O
of O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypertrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pigment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epithelium O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CHRPE B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Ocular O O O O
examination O O O O
revealed O O O O
that O O O O
patients O O O O
expressing O O O O
CHRPE B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tend O O O O
to O O O O
cluster O O O O
within O O O O
specific O O O O
families O O O O
. O O O O
    
The O O O O
exact O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
42 O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
all O O O O
cases O O O O
these O O O O
mutations O O O O
were O O O O
predicted O O O O
to O O O O
lead O O O O
to O O O O
the O O O O
synthesis O O O O
of O O O O
a O O O O
truncated O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
The O O O O
extent O O O O
of O O O O
CHRPE B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
dependent O O O O
on O O O O
the O O O O
position O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
along O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
CHRPE B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesions O O O O
are O O O O
almost O O O O
always O O O O
absent O O O O
if O O O O
the O O O O
mutation O O O O
occurs O O O O
before O O O O
exon O O O O
9 O O O O
, O O O O
but O O O O
are O O O O
systematically O O O O
present O O O O
if O O O O
it O O O O
occurs O O O O
after O O O O
this O O O O
exon O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
range O O O O
of O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
observed O O O O
among O O O O
affected O O O O
patients O O O O
may O O O O
result O O O O
in O O O O
part O O O O
from O O O O
different O O O O
allelic O O O O
manifestations O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
effects O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
on O O O O
the O O O O
ERG O O O O
in O O O O
mice O O O O
and O O O O
humans O O O O
. O O O O
    
PURPOSE O O O O
. O O O O
    
The O O O O
authors O O O O
earlier O O O O
findings O O O O
of O O O O
a O O O O
negative O O O O
electroretinogram O O O O
( O O O O
ERG O O O O
) O O O O
in O O O O
a O O O O
boy O O O O
with O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
led O O O O
them O O O O
to O O O O
investigate O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
deletions O O O O
and O O O O
ERGs O O O O
in O O O O
five O O O O
boys O O O O
with O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
authors O O O O
wanted O O O O
to O O O O
determined O O O O
whether O O O O
there O O O O
were O O O O
similar O O O O
ERG O O O O
findings O O O O
in O O O O
an O O O O
animal O O O O
model O O O O
for O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
the O O O O
mdx O O O O
mouse O O O O
. O O O O
    
METHODS O O O O
. O O O O
    
Ganzfeld O O O O
ERGs O O O O
were O O O O
recorded O O O O
in O O O O
five O O O O
boys O O O O
with O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
after O O O O
a O O O O
complete O O O O
ophthalmic O O O O
examination O O O O
. O O O O
    
The O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
was O O O O
analyzed O O O O
by O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
hybridization O O O O
. O O O O
    
ERGs O O O O
were O O O O
recorded O O O O
in O O O O
anesthetized O O O O
mdx O O O O
and O O O O
control O O O O
mice O O O O
with O O O O
a O O O O
modified O O O O
Grass O O O O
photostimulator O O O O
( O O O O
Grass O O O O
Instrument O O O O
Company O O O O
, O O O O
Quincy O O O O
, O O O O
MA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
. O O O O
    
Ophthalmic O O O O
examinations O O O O
in O O O O
all O O O O
five O O O O
boys O O O O
had O O O O
normal O O O O
findings O O O O
, O O O O
yet O O O O
an O O O O
abnormal O O O O
negative O O O O
ERG O O O O
was O O O O
recorded O O O O
for O O O O
each O O O O
subject O O O O
. O O O O
    
The O O O O
subjects O O O O
gene O O O O
deletions O O O O
were O O O O
variable O O O O
, O O O O
ranging O O O O
from O O O O
large O O O O
deletions O O O O
to O O O O
no O O O O
detectable O O O O
deletions O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ERGs O O O O
of O O O O
the O O O O
mdx O O O O
mice O O O O
were O O O O
normal O O O O
and O O O O
did O O O O
not O O O O
differ O O O O
significantly O O O O
from O O O O
those O O O O
of O O O O
the O O O O
control O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
. O O O O
    
The O O O O
authors O O O O
believe O O O O
the O O O O
unique O O O O
ERG O O O O
recorded O O O O
for O O O O
the O O O O
human O O O O
subjects O O O O
is O O O O
a O O O O
manifestation O O O O
of O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
defects O O O O
at O O O O
the O O O O
dystrophin O O O O
gene O O O O
locus O O O O
and O O O O
represents O O O O
a O O O O
new O O O O
clinical O O O O
entity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ERG O O O O
of O O O O
the O O O O
mdx O O O O
mouse O O O O
may O O O O
be O O O O
spared O O O O
for O O O O
several O O O O
reasons O O O O
, O O O O
including O O O O
milder O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
gene O O O O
defect O O O O
, O O O O
differences O O O O
in O O O O
muscle O O O O
and O O O O
retinal O O O O
gene O O O O
product O O O O
, O O O O
or O O O O
species O O O O
differences O O O O
in O O O O
the O O O O
biochemical O O O O
role O O O O
of O O O O
dystrophin O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ERG O O O O
shows O O O O
promise O O O O
of O O O O
becoming O O O O
a O O O O
noninvasive O O O O
diagnostic O O O O
tool O O O O
for O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
its O O O O
milder O O O O
allelic O O O O
forms O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Association O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
protein O O O O
with O O O O
catenins O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
of O O O O
APC O O O O
appear O O O O
to O O O O
initiate O O O O
sporadic O O O O
and O O O O
inherited O O O O
forms O O O O
of O O O O
human O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Although O O O O
these O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
well O O O O
characterized O O O O
, O O O O
little O O O O
is O O O O
known O O O O
about O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
cellular O O O O
proteins O O O O
that O O O O
associate O O O O
with O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
identified O O O O
by O O O O
nucleotide O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
and O O O O
peptide O O O O
mapping O O O O
as O O O O
the O O O O
E O O O O
- O O O O
cadherin O O O O
- O O O O
associated O O O O
proteins O O O O
alpha O O O O
- O O O O
and O O O O
beta O O O O
- O O O O
catenin O O O O
. O O O O
    
A O O O O
27 O O O O
- O O O O
residue O O O O
fragment O O O O
of O O O O
APC O O O O
containing O O O O
a O O O O
15 O O O O
- O O O O
amino O O O O
acid O O O O
repeat O O O O
was O O O O
sufficient O O O O
for O O O O
the O O O O
interaction O O O O
with O O O O
the O O O O
catenins O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
an O O O O
important O O O O
link O O O O
between O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
initiation O O O O
and O O O O
cell O O O O
adhesion O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Difference O O O O
in O O O O
methylation O O O O
patterns O O O O
within O O O O
the O O O O
D15S9 O O O O
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
13 O O O O
in O O O O
first O O O O
cousins O O O O
with O O O O
Angelman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Abnormalities O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
region O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
13 O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
Angelman B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
and O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Differences O O O O
between O O O O
the O O O O
methylation O O O O
patterns O O O O
of O O O O
the O O O O
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
13 O O O O
which O O O O
hybridizes O O O O
to O O O O
the O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
DNA O O O O
, O O O O
DN34 O O O O
, O O O O
in O O O O
normal O O O O
individuals O O O O
and O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
been O O O O
described O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
on O O O O
a O O O O
family O O O O
in O O O O
which O O O O
first O O O O
cousins O O O O
are O O O O
affected O O O O
by O O O O
AS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
a O O O O
familial O O O O
paracentric O O O O
inversion O O O O
of O O O O
15q11 O O O O
- O O O O
q13 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
of O O O O
the O O O O
studies O O O O
on O O O O
this O O O O
family O O O O
demonstrate O O O O
the O O O O
differences O O O O
in O O O O
the O O O O
methylation O O O O
patterns O O O O
in O O O O
the O O O O
2 O O O O
conditions O O O O
and O O O O
the O O O O
phenomenon O O O O
of O O O O
genomic O O O O
imprinting O O O O
, O O O O
whereby O O O O
genetic O O O O
information O O O O
is O O O O
expressed O O O O
differently O O O O
dependent O O O O
on O O O O
the O O O O
parent O O O O
of O O O O
origin O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Haplotype O O O O
studies O O O O
in O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
51 O O O O
families O O O O
with O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
have O O O O
studied O O O O
DNA O O O O
haplotypes O O O O
of O O O O
dinucleotide O O O O
repeat O O O O
polymorphisms O O O O
( O O O O
CA O O O O
repeats O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
13q14 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
region O O O O
, O O O O
to O O O O
examine O O O O
these O O O O
markers O O O O
for O O O O
association O O O O
with O O O O
the O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
WND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
to O O O O
a O O O O
marker O O O O
( O O O O
D13S133 O O O O
) O O O O
described O O O O
elsewhere O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
developed O O O O
three O O O O
new O O O O
highly O O O O
polymorphic O O O O
markers O O O O
( O O O O
D13S314 O O O O
, O O O O
D13S315 O O O O
, O O O O
and O O O O
D13S316 O O O O
) O O O O
close O O O O
to O O O O
the O O O O
WND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
examined O O O O
the O O O O
distribution O O O O
of O O O O
marker O O O O
alleles O O O O
at O O O O
the O O O O
loci O O O O
studied O O O O
and O O O O
have O O O O
found O O O O
that O O O O
D13S314 O O O O
, O O O O
D13S133 O O O O
, O O O O
and O O O O
D13S316 O O O O
each O O O O
show O O O O
nonrandom O O O O
distribution O O O O
on O O O O
chromosomes O O O O
carrying O O O O
the O O O O
WND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
studied O O O O
haplotypes O O O O
of O O O O
these O O O O
three O O O O
markers O O O O
and O O O O
have O O O O
found O O O O
that O O O O
there O O O O
are O O O O
highly O O O O
significant O O O O
differences O O O O
between O O O O
WND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
normal O O O O
haplotypes O O O O
in O O O O
northern O O O O
European O O O O
families O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
have O O O O
important O O O O
implications O O O O
for O O O O
mutation O O O O
detection O O O O
and O O O O
molecular O O O O
diagnosis O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
Wilson B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Genetic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
region O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
breast O O O O
/ O O O O
ovarian O O O O
family O O O O
: O O O O
refinement O O O O
of O O O O
the O O O O
minimal O O O O
region O O O O
containing O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
a O O O O
single O O O O
multi O O O O
- O O O O
affected O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pedigree O O O O
( O O O O
BOV3 O O O O
) O O O O
and O O O O
have O O O O
shown O O O O
consistent O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
markers O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17q O O O O
with O O O O
the O O O O
disease O O O O
confirming O O O O
that O O O O
this O O O O
family O O O O
is O O O O
due O O O O
to O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
17q O O O O
haplotypes O O O O
shows O O O O
a O O O O
recombination O O O O
event O O O O
in O O O O
a O O O O
bilateral O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
case O O O O
which O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
lies O O O O
distal O O O O
to O O O O
D17S857 O O O O
; O O O O
D17S857 O O O O
is O O O O
thus O O O O
the O O O O
new O O O O
proximal O O O O
boundary O O O O
for O O O O
the O O O O
region O O O O
containing O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Combining O O O O
this O O O O
information O O O O
with O O O O
previously O O O O
published O O O O
mapping O O O O
information O O O O
suggests O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
is O O O O
contained O O O O
in O O O O
a O O O O
region O O O O
estimated O O O O
at O O O O
1 O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
Mb O O O O
in O O O O
length O O O O
. O O O O
    
All O O O O
seven O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O O O O
blood O O O O
pairs O O O O
examined O O O O
from O O O O
this O O O O
family O O O O
show O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
in O O O O
the O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
allel O O O O
retained O O O O
in O O O O
each O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
from O O O O
the O O O O
disease O O O O
- O O O O
bearing O O O O
chromosome O O O O
implicating O O O O
BRCA1 O O O O
as O O O O
a O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
sequenced O O O O
the O O O O
17 O O O O
beta O O O O
- O O O O
oestradiol O O O O
dehydrogenase O O O O
genes O O O O
( O O O O
EDH17B1 O O O O
and O O O O
EDH17B2 O O O O
) O O O O
which O O O O
have O O O O
been O O O O
suggested O O O O
as O O O O
candidate O O O O
genes O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
four O O O O
members O O O O
of O O O O
this O O O O
family O O O O
. O O O O
    
No O O O O
germline O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kinase O O O O
is O O O O
a O O O O
component O O O O
of O O O O
neuromuscular O O O O
junctions O O O O
. O O O O
    
The O O O O
clinical O O O O
manifestation O O O O
of O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
correlated O O O O
to O O O O
the O O O O
extent O O O O
of O O O O
expansion O O O O
of O O O O
an O O O O
unstable O O O O
[ O O O O
CTG O O O O
] O O O O
n O O O O
DNA O O O O
motif O O O O
. O O O O
    
Recent O O O O
studies O O O O
have O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
this O O O O
trinucleotide O O O O
motif O O O O
forms O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
last O O O O
, O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
exon O O O O
of O O O O
a O O O O
gene O O O O
which O O O O
potentially O O O O
encodes O O O O
multiple O O O O
protein O O O O
isoforms O O O O
of O O O O
a O O O O
serine O O O O
/ O O O O
threonine O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
( O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
, O O O O
DM O O O O
- O O O O
PK O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
here O O O O
on O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
antisera O O O O
against O O O O
synthetic O O O O
DM O O O O
- O O O O
PK O O O O
peptide O O O O
antigens O O O O
and O O O O
their O O O O
use O O O O
in O O O O
biochemical O O O O
and O O O O
histochemical O O O O
studies O O O O
. O O O O
    
Immunoreactive O O O O
DM O O O O
- O O O O
kinase O O O O
protein O O O O
of O O O O
53 O O O O
kD O O O O
is O O O O
present O O O O
at O O O O
low O O O O
levels O O O O
in O O O O
skeletal O O O O
and O O O O
cardiac O O O O
muscle O O O O
extracts O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
normal O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
Immunohistochemical O O O O
staining O O O O
revealed O O O O
that O O O O
DM O O O O
- O O O O
PK O O O O
is O O O O
localised O O O O
prominently O O O O
at O O O O
sites O O O O
of O O O O
neuromuscular O O O O
and O O O O
myotendinous O O O O
junctions O O O O
( O O O O
NMJs O O O O
and O O O O
MTJs O O O O
) O O O O
of O O O O
human O O O O
and O O O O
rodent O O O O
skeletal O O O O
muscles O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
very O O O O
low O O O O
levels O O O O
of O O O O
immunoreactive O O O O
DM O O O O
- O O O O
PK O O O O
protein O O O O
are O O O O
present O O O O
in O O O O
the O O O O
sarcoplasm O O O O
of O O O O
predominantly O O O O
type O O O O
I O O O O
fibres O O O O
in O O O O
various O O O O
muscles O O O O
. O O O O
    
Strikingly O O O O
, O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
can O O O O
also O O O O
be O O O O
demonstrated O O O O
for O O O O
NMJs O O O O
of O O O O
muscular O O O O
tissues O O O O
of O O O O
adult O O O O
and O O O O
congenital O O O O
cases O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
with O O O O
no O O O O
gross O O O O
changes O O O O
in O O O O
structural O O O O
organisation O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
provide O O O O
a O O O O
basis O O O O
for O O O O
further O O O O
characterisation O O O O
of O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
the O O O O
kinase O O O O
in O O O O
protein O O O O
assembly O O O O
processes O O O O
or O O O O
signal O O O O
mediation O O O O
at O O O O
synaptic O O O O
sites O O O O
and O O O O
ultimately O O O O
for O O O O
the O O O O
understanding O O O O
of O O O O
the O O O O
complex O O O O
pathophysiology O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Markedly O O O O
accelerated O O O O
catabolism O O O O
of O O O O
apolipoprotein O O O O
A O O O O
- O O O O
II O O O O
( O O O O
ApoA O O O O
- O O O O
II O O O O
) O O O O
and O O O O
high O O O O
density O O O O
lipoproteins O O O O
containing O O O O
ApoA O O O O
- O O O O
II O O O O
in O O O O
classic O O O O
lecithin O O O O
: O O O O
cholesterol B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
acyltransferase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
fish B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Classic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complete O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lecithin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cholesterol O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acyltransferase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
LCAT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Fish B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
partial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
LCAT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
are O O O O
genetic O O O O
syndromes O O O O
associated O O O O
with O O O O
markedly O O O O
decreased O O O O
plasma O O O O
levels O O O O
of O O O O
high O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
( O O O O
HDL O O O O
) O O O O
cholesterol O O O O
but O O O O
not O O O O
with O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
atherosclerotic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cardiovascular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
investigated O O O O
the O O O O
metabolism O O O O
of O O O O
the O O O O
HDL O O O O
apolipoproteins O O O O
( O O O O
apo O O O O
) O O O O
apoA O O O O
- O O O O
I O O O O
and O O O O
apoA O O O O
- O O O O
II O O O O
in O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
five O O O O
patients O O O O
with O O O O
LCAT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
one O O O O
with O O O O
classic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
LCAT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
four O O O O
with O O O O
Fish B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Plasma O O O O
levels O O O O
of O O O O
apoA O O O O
- O O O O
II O O O O
were O O O O
decreased O O O O
to O O O O
a O O O O
proportionately O O O O
greater O O O O
extent O O O O
( O O O O
23 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
) O O O O
than O O O O
apoA O O O O
- O O O O
I O O O O
( O O O O
30 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
plasma O O O O
concentrations O O O O
of O O O O
HDL O O O O
particles O O O O
containing O O O O
both O O O O
apoA O O O O
- O O O O
I O O O O
and O O O O
apoA O O O O
- O O O O
II O O O O
( O O O O
LpA O O O O
- O O O O
I O O O O
A O O O O
- O O O O
II O O O O
) O O O O
were O O O O
much O O O O
lower O O O O
( O O O O
18 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
) O O O O
than O O O O
those O O O O
of O O O O
particles O O O O
containing O O O O
only O O O O
apoA O O O O
- O O O O
I O O O O
( O O O O
LpA O O O O
- O O O O
I O O O O
) O O O O
( O O O O
51 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
metabolic O O O O
basis O O O O
for O O O O
the O O O O
low O O O O
levels O O O O
of O O O O
apoA O O O O
- O O O O
II O O O O
and O O O O
LpA O O O O
- O O O O
I O O O O
A O O O O
- O O O O
II O O O O
was O O O O
investigated O O O O
in O O O O
all O O O O
five O O O O
patients O O O O
using O O O O
both O O O O
exogenous O O O O
radiotracer O O O O
and O O O O
endogenous O O O O
stable O O O O
isotope O O O O
labeling O O O O
techniques O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mean O O O O
plasma O O O O
residence O O O O
time O O O O
of O O O O
apoA O O O O
- O O O O
I O O O O
was O O O O
decreased O O O O
at O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
08 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
27 O O O O
d O O O O
( O O O O
controls O O O O
4 O O O O
. O O O O
74 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
65 O O O O
days O O O O
) O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
the O O O O
residence O O O O
time O O O O
of O O O O
apoA O O O O
- O O O O
II O O O O
was O O O O
even O O O O
shorter O O O O
at O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
66 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
24 O O O O
d O O O O
( O O O O
controls O O O O
5 O O O O
. O O O O
25 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
61 O O O O
d O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
the O O O O
catabolism O O O O
of O O O O
apoA O O O O
- O O O O
I O O O O
in O O O O
LpA O O O O
- O O O O
I O O O O
A O O O O
- O O O O
II O O O O
was O O O O
substantially O O O O
faster O O O O
than O O O O
that O O O O
of O O O O
apoA O O O O
- O O O O
I O O O O
in O O O O
LpA O O O O
- O O O O
I O O O O
. O O O O
    
In O O O O
summary O O O O
, O O O O
genetic O O O O
syndromes O O O O
of O O O O
either O O O O
complete B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
partial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
LCAT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
result O O O O
in O O O O
low O O O O
levels O O O O
of O O O O
HDL O O O O
through O O O O
preferential O O O O
hypercatabolism O O O O
of O O O O
apoA O O O O
- O O O O
II O O O O
and O O O O
HDL O O O O
particles O O O O
containing O O O O
apoA O O O O
- O O O O
II O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
LpA O O O O
- O O O O
I O O O O
has O O O O
been O O O O
proposed O O O O
to O O O O
be O O O O
more O O O O
protective O O O O
than O O O O
LpA O O O O
- O O O O
I O O O O
A O O O O
- O O O O
II O O O O
against O O O O
atherosclerosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
this O O O O
selective O O O O
effect O O O O
on O O O O
the O O O O
metabolism O O O O
of O O O O
LpA O O O O
- O O O O
I O O O O
A O O O O
- O O O O
II O O O O
may O O O O
provide O O O O
a O O O O
potential O O O O
explanation O O O O
why O O O O
patients O O O O
with O O O O
classic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
LCAT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Fish B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
not O O O O
at O O O O
increased O O O O
risk O O O O
for O O O O
premature O O O O
atherosclerosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
despite O O O O
markedly O O O O
decreased O O O O
levels O O O O
of O O O O
HDL O O O O
cholesterol O O O O
and O O O O
apoA O O O O
- O O O O
I O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
Saudi O O O O
Arab O O O O
boy O O O O
presented O O O O
in O O O O
early O O O O
childhood O O O O
with O O O O
thrombocytopenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
morphologically O O O O
large O O O O
and O O O O
normal O O O O
sized O O O O
platelets O O O O
, O O O O
increased O O O O
mean O O O O
platelet O O O O
volume O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
hypermegakaryocytic O O O O
bone O O O O
marrow O O O O
. O O O O
    
There O O O O
was O O O O
no O O O O
clinical O O O O
and O O O O
laboratory O O O O
evidence O O O O
of O O O O
any O O O O
significant O O O O
immunological B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Similar O O O O
findings O O O O
in O O O O
two O O O O
other O O O O
brothers O O O O
suggested O O O O
strongly O O O O
that O O O O
they O O O O
were O O O O
all O O O O
suffering O O O O
from O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thrombocytopenic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Results O O O O
of O O O O
DNA O O O O
analysis O O O O
with O O O O
the O O O O
probe O O O O
M27 O O O O
beta O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
X O O O O
linkage O O O O
and O O O O
indicate O O O O
also O O O O
that O O O O
the O O O O
locus O O O O
of O O O O
the O O O O
relevant O O O O
gene O O O O
lies O O O O
close O O O O
to O O O O
or O O O O
is O O O O
identical O O O O
to O O O O
the O O O O
locus O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
of O O O O
various O O O O
features O O O O
which O O O O
include O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
large O O O O
and O O O O
normal O O O O
sized O O O O
platelets O O O O
( O O O O
rather O O O O
than O O O O
small O O O O
platelets O O O O
) O O O O
and O O O O
freedom O O O O
from O O O O
significant O O O O
immune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
it O O O O
is O O O O
likely O O O O
that O O O O
the O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
family O O O O
is O O O O
an O O O O
isolated O O O O
entity O O O O
quite O O O O
distinct O O O O
from O O O O
the O O O O
classical O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
a O O O O
modified O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
producing O O O O
a O O O O
mild O O O O
phenotypic O O O O
variant O O O O
cannot O O O O
be O O O O
excluded O O O O
entirely O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Macular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
mutations O O O O
at O O O O
codon O O O O
172 O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
slow O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
Recently O O O O
, O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
slow O O O O
( O O O O
rds O O O O
) O O O O
gene O O O O
which O O O O
codes O O O O
for O O O O
peripherin O O O O
- O O O O
rds O O O O
have O O O O
been O O O O
implicated O O O O
as O O O O
a O O O O
cause O O O O
of O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinitis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pigmentosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Because O O O O
this O O O O
gene O O O O
is O O O O
expressed O O O O
in O O O O
both O O O O
rods O O O O
and O O O O
cones O O O O
, O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
rds O O O O
gene O O O O
might O O O O
be O O O O
expected O O O O
to O O O O
cause O O O O
degeneration O O O O
affecting O O O O
either O O O O
the O O O O
scotopic O O O O
or O O O O
photopic O O O O
systems O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
at O O O O
codon O O O O
172 O O O O
of O O O O
the O O O O
rds O O O O
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
three O O O O
families O O O O
with O O O O
autosomal O O O O
dominantly O O O O
inherited O O O O
, O O O O
progressive O O O O
macular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
METHODS O O O O
Affected O O O O
individuals O O O O
underwent O O O O
ophthalmic O O O O
examination O O O O
, O O O O
scotopic O O O O
perimetry O O O O
, O O O O
dark O O O O
adaptometry O O O O
, O O O O
measurement O O O O
of O O O O
color O O O O
- O O O O
contrast O O O O
sensitivity O O O O
, O O O O
and O O O O
electroretinography O O O O
to O O O O
characterize O O O O
the O O O O
photoreceptor O O O O
dysfunction O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
In O O O O
all O O O O
but O O O O
one O O O O
affected O O O O
member O O O O
, O O O O
symptoms O O O O
of O O O O
progressive O O O O
central O O O O
visual B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
loss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
developed O O O O
in O O O O
the O O O O
third O O O O
or O O O O
fourth O O O O
decade O O O O
of O O O O
life O O O O
accompanied O O O O
by O O O O
central B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
scotoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
well O O O O
- O O O O
demarcated O O O O
atrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pigment O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epithelium O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
choriocapillaris B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
macula O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
general O O O O
, O O O O
cone O O O O
and O O O O
rod O O O O
thresholds O O O O
were O O O O
elevated O O O O
, O O O O
and O O O O
color O O O O
- O O O O
contrast O O O O
sensitivity O O O O
was O O O O
absent O O O O
in O O O O
the O O O O
central O O O O
visual O O O O
field O O O O
. O O O O
    
Peripherally O O O O
, O O O O
the O O O O
scotopic O O O O
sensitivities O O O O
were O O O O
normal O O O O
, O O O O
as O O O O
was O O O O
the O O O O
recovery O O O O
from O O O O
bleach O O O O
. O O O O
    
Cone O O O O
electroretinograms O O O O
were O O O O
diminished O O O O
in O O O O
amplitude O O O O
, O O O O
and O O O O
delayed O O O O
in O O O O
all O O O O
affected O O O O
adults O O O O
except O O O O
one O O O O
. O O O O
    
Rod O O O O
electroretinograms O O O O
were O O O O
normal O O O O
or O O O O
near O O O O
normal O O O O
in O O O O
amplitude O O O O
, O O O O
and O O O O
had O O O O
normal O O O O
implicit O O O O
times O O O O
. O O O O
    
Affected O O O O
asymptomatic O O O O
children O O O O
had O O O O
macular O O O O
changes O O O O
, O O O O
abnormal O O O O
color O O O O
- O O O O
contrast O O O O
sensitivity O O O O
, O O O O
and O O O O
reduced O O O O
pattern O O O O
and O O O O
cone O O O O
electroretinograms O O O O
. O O O O
    
CONCLUSION O O O O
These O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
rds O O O O
gene O O O O
can O O O O
be O O O O
expressed O O O O
as O O O O
a O O O O
macular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
with O O O O
evidence O O O O
of O O O O
primary O O O O
cone B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysfunction O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
preservation O O O O
of O O O O
peripheral O O O O
rod O O O O
function O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Anonymous O O O O
marker O O O O
loci O O O O
within O O O O
400 O O O O
kb O O O O
of O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A O O O O
generate O O O O
haplotypes O O O O
in O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
with O O O O
the O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
HFE O O O O
) O O O O
    
The O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
HFE O O O O
) O O O O
maps O O O O
to O O O O
6p21 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
and O O O O
is O O O O
less O O O O
than O O O O
1 O O O O
cM O O O O
from O O O O
the O O O O
HLA O O O O
class O O O O
I O O O O
genes O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
the O O O O
precise O O O O
physical O O O O
location O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
has O O O O
remained O O O O
elusive O O O O
and O O O O
controversial O O O O
. O O O O
    
The O O O O
unambiguous O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
crossover O O O O
event O O O O
within O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
is O O O O
very O O O O
difficult O O O O
; O O O O
it O O O O
is O O O O
particularly O O O O
hampered O O O O
by O O O O
the O O O O
variability O O O O
of O O O O
the O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
by O O O O
the O O O O
sex O O O O
- O O O O
and O O O O
age O O O O
- O O O O
related O O O O
penetrance O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
For O O O O
these O O O O
practical O O O O
considerations O O O O
, O O O O
traditional O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
could O O O O
prove O O O O
of O O O O
limited O O O O
value O O O O
in O O O O
further O O O O
refining O O O O
the O O O O
extrapolated O O O O
physical O O O O
position O O O O
of O O O O
HFE O O O O
. O O O O
    
We O O O O
therefore O O O O
embarked O O O O
upon O O O O
a O O O O
linkage O O O O
- O O O O
disequilibrium O O O O
analysis O O O O
of O O O O
HFE O O O O
and O O O O
normal O O O O
chromosomes O O O O
from O O O O
the O O O O
Brittany O O O O
population O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
report O O O O
, O O O O
66 O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
yielding O O O O
151 O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
and O O O O
182 O O O O
normal O O O O
chromosomes O O O O
were O O O O
RFLP O O O O
- O O O O
typed O O O O
with O O O O
a O O O O
battery O O O O
of O O O O
probes O O O O
, O O O O
including O O O O
two O O O O
newly O O O O
derived O O O O
polymorphic O O O O
markers O O O O
from O O O O
the O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
F O O O O
loci O O O O
located O O O O
150 O O O O
and O O O O
250 O O O O
kb O O O O
telomeric O O O O
to O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
suggest O O O O
a O O O O
strong O O O O
peak O O O O
of O O O O
existing O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
focused O O O O
within O O O O
the O O O O
i82 O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
interval O O O O
( O O O O
approximately O O O O
250 O O O O
kb O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
zone O O O O
of O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
is O O O O
flanked O O O O
by O O O O
the O O O O
i97 O O O O
locus O O O O
, O O O O
positioned O O O O
30 O O O O
kb O O O O
proximal O O O O
to O O O O
i82 O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
HLA O O O O
- O O O O
F O O O O
gene O O O O
, O O O O
found O O O O
250 O O O O
kb O O O O
distal O O O O
to O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A O O O O
, O O O O
markers O O O O
of O O O O
which O O O O
display O O O O
no O O O O
significant O O O O
association O O O O
with O O O O
HFE O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
support O O O O
the O O O O
possibility O O O O
that O O O O
HFE O O O O
resides O O O O
within O O O O
the O O O O
400 O O O O
- O O O O
kb O O O O
expanse O O O O
of O O O O
DNA O O O O
between O O O O
i97 O O O O
and O O O O
HLA O O O O
- O O O O
F O O O O
. O O O O
    
Alternatively O O O O
, O O O O
the O O O O
very O O O O
tight O O O O
association O O O O
of O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A3 O O O O
and O O O O
allele O O O O
1 O O O O
of O O O O
the O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
locus O O O O
, O O O O
both O O O O
of O O O O
which O O O O
are O O O O
comprised O O O O
by O O O O
the O O O O
major O O O O
ancestral O O O O
or O O O O
founder O O O O
HFE O O O O
haplotype O O O O
in O O O O
Brittany O O O O
, O O O O
supports O O O O
the O O O O
possibility O O O O
that O O O O
the O O O O
disease O O O O
gene O O O O
may O O O O
reside O O O O
immediately O O O O
telomeric O O O O
to O O O O
the O O O O
6 O O O O
. O O O O
    
7 O O O O
locus O O O O
within O O O O
the O O O O
linkage O O O O
- O O O O
disequilibrium O O O O
zone O O O O
. O O O O
    
Additionally O O O O
, O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
haplotypes O O O O
possessing O O O O
HLA O O O O
- O O O O
A11 O O O O
and O O O O
the O O O O
low O O O O
- O O O O
frequency O O O O
HLA O O O O
- O O O O
F O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
allele O O O O
2 O O O O
) O O O O
are O O O O
supportive O O O O
of O O O O
a O O O O
separate O O O O
founder O O O O
chromosome O O O O
containing O O O O
a O O O O
second O O O O
, O O O O
independently O O O O
arising O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Overall O O O O
, O O O O
the O O O O
establishment O O O O
of O O O O
a O O O O
likely O O O O
"""" O O O O
hemochromatosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
critical O O O O
region O O O O
"""" O O O O
centromeric O O O O
boundary O O O O
and O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
linkage O O O O
- O O O O
disequilibrium O O O O
zone O O O O
both O O O O
significantly O O O O
contribute O O O O
to O O O O
a O O O O
reduction O O O O
in O O O O
the O O O O
amount O O O O
of O O O O
DNA O O O O
required O O O O
to O O O O
be O O O O
searched O O O O
for O O O O
novel O O O O
coding O O O O
sequences O O O O
constituting O O O O
the O O O O
HFE B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
    
Genomic O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
EWS O O O O
gene O O O O
and O O O O
its O O O O
relationship O O O O
to O O O O
EWSR1 O O O O
, O O O O
a O O O O
site O O O O
of O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
associated O O O O
chromosome O O O O
translocation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
EWS O O O O
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
based O O O O
on O O O O
its O O O O
location O O O O
at O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
22 O O O O
breakpoint O O O O
of O O O O
the O O O O
t O O O O
( O O O O
11 O O O O
; O O O O
22 O O O O
) O O O O
( O O O O
q24 O O O O
; O O O O
q12 O O O O
) O O O O
translocation O O O O
that O O O O
characterizes O O O O
Ewing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
related O O O O
neuroectodermal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
EWS O O O O
gene O O O O
spans O O O O
about O O O O
40 O O O O
kb O O O O
of O O O O
DNA O O O O
and O O O O
is O O O O
encoded O O O O
by O O O O
17 O O O O
exons O O O O
. O O O O
    
The O O O O
nucleotide O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
exons O O O O
is O O O O
identical O O O O
to O O O O
that O O O O
of O O O O
the O O O O
previously O O O O
described O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
7 O O O O
exons O O O O
encode O O O O
the O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
domain O O O O
of O O O O
EWS O O O O
, O O O O
which O O O O
consists O O O O
of O O O O
a O O O O
repeated O O O O
degenerated O O O O
polypeptide O O O O
of O O O O
7 O O O O
to O O O O
12 O O O O
residues O O O O
rich O O O O
in O O O O
tyrosine O O O O
, O O O O
serine O O O O
, O O O O
threonine O O O O
, O O O O
glycine O O O O
, O O O O
and O O O O
glutamine O O O O
. O O O O
    
Exons O O O O
11 O O O O
, O O O O
12 O O O O
, O O O O
and O O O O
13 O O O O
encode O O O O
the O O O O
putative O O O O
RNA O O O O
binding O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
The O O O O
three O O O O
glycine O O O O
- O O O O
and O O O O
arginine O O O O
- O O O O
rich O O O O
motifs O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
are O O O O
mainly O O O O
encoded O O O O
by O O O O
exons O O O O
8 O O O O
- O O O O
9 O O O O
, O O O O
14 O O O O
, O O O O
and O O O O
16 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
in O O O O
the O O O O
5 O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
has O O O O
features O O O O
of O O O O
a O O O O
CpG O O O O
- O O O O
rich O O O O
island O O O O
and O O O O
lacks O O O O
canonical O O O O
promoter O O O O
elements O O O O
, O O O O
such O O O O
as O O O O
TATA O O O O
and O O O O
CCAAT O O O O
consensus O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
Positions O O O O
of O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
22 O O O O
breakpoints O O O O
were O O O O
determined O O O O
for O O O O
19 O O O O
Ewing B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
They O O O O
were O O O O
localized O O O O
in O O O O
introns O O O O
7 O O O O
or O O O O
8 O O O O
in O O O O
18 O O O O
cases O O O O
and O O O O
in O O O O
intron O O O O
10 O O O O
in O O O O
1 O O O O
case O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
: O O O O
characterization O O O O
of O O O O
deletions O O O O
and O O O O
possible O O O O
function O O O O
. O O O O
    
Positional O O O O
cloning O O O O
experiments O O O O
have O O O O
resulted O O O O
recently O O O O
in O O O O
the O O O O
isolation O O O O
of O O O O
a O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
pseudoglioma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
NDP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
severe O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurodevelopmental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
isolation O O O O
and O O O O
analysis O O O O
of O O O O
human O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
clones O O O O
encompassing O O O O
the O O O O
NDP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
spans O O O O
28 O O O O
kb O O O O
and O O O O
consists O O O O
of O O O O
3 O O O O
exons O O O O
, O O O O
the O O O O
first O O O O
of O O O O
which O O O O
is O O O O
entirely O O O O
contained O O O O
within O O O O
the O O O O
5 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Detailed O O O O
analysis O O O O
of O O O O
genomic O O O O
deletions O O O O
in O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
shows O O O O
that O O O O
they O O O O
are O O O O
heterogeneous O O O O
, O O O O
both O O O O
in O O O O
size O O O O
and O O O O
in O O O O
position O O O O
. O O O O
    
By O O O O
PCR O O O O
analysis O O O O
, O O O O
we O O O O
found O O O O
that O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
NDP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
not O O O O
confined O O O O
to O O O O
the O O O O
eye O O O O
or O O O O
to O O O O
the O O O O
brain O O O O
. O O O O
    
An O O O O
extensive O O O O
DNA O O O O
and O O O O
protein O O O O
sequence O O O O
comparison O O O O
between O O O O
the O O O O
human O O O O
NDP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
and O O O O
related O O O O
genes O O O O
from O O O O
the O O O O
database O O O O
revealed O O O O
homology O O O O
with O O O O
cysteine O O O O
- O O O O
rich O O O O
protein O O O O
- O O O O
binding O O O O
domains O O O O
of O O O O
immediate O O O O
- O O O O
- O O O O
early O O O O
genes O O O O
implicated O O O O
in O O O O
the O O O O
regulation O O O O
of O O O O
cell O O O O
proliferation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
propose O O O O
that O O O O
NDP O O O O
is O O O O
a O O O O
molecule O O O O
related O O O O
in O O O O
function O O O O
to O O O O
these O O O O
genes O O O O
and O O O O
may O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
a O O O O
pathway O O O O
that O O O O
regulates O O O O
neural O O O O
cell O O O O
differentiation O O O O
and O O O O
proliferation O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
normal O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
allele O O O O
, O O O O
or O O O O
a O O O O
closely O O O O
linked O O O O
gene O O O O
, O O O O
influences O O O O
age O O O O
at O O O O
onset O O O O
of O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
evaluated O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
influenced O O O O
by O O O O
the O O O O
normal O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
allele O O O O
by O O O O
comparing O O O O
transmission O O O O
patterns O O O O
of O O O O
genetically O O O O
linked O O O O
markers O O O O
at O O O O
the O O O O
D4S10 O O O O
locus O O O O
in O O O O
the O O O O
normal O O O O
parent O O O O
against O O O O
age O O O O
at O O O O
onset O O O O
in O O O O
the O O O O
affected O O O O
offspring O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
information O O O O
from O O O O
21 O O O O
sibships O O O O
in O O O O
14 O O O O
kindreds O O O O
showed O O O O
a O O O O
significant O O O O
tendency O O O O
for O O O O
sibs O O O O
who O O O O
have O O O O
similar O O O O
onset O O O O
ages O O O O
to O O O O
share O O O O
the O O O O
same O O O O
D4S10 O O O O
allele O O O O
from O O O O
the O O O O
normal O O O O
parent O O O O
. O O O O
    
Affected O O O O
sibs O O O O
who O O O O
inherited O O O O
different O O O O
D4S10 O O O O
alleles O O O O
from O O O O
the O O O O
normal O O O O
parent O O O O
tended O O O O
to O O O O
have O O O O
more O O O O
variable O O O O
ages O O O O
at O O O O
onset O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
modulated O O O O
by O O O O
the O O O O
normal O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
allele O O O O
or O O O O
by O O O O
a O O O O
closely O O O O
linked O O O O
locus O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Further O O O O
investigation O O O O
of O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
intron O O O O
9 O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutation O O O O
frequently O O O O
found O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
from O O O O
the O O O O
British O O O O
Isles O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
previous O O O O
study O O O O
we O O O O
found O O O O
that O O O O
a O O O O
Tay B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Sachs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
causing O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
intron O O O O
9 O O O O
donor O O O O
splice O O O O
site O O O O
of O O O O
the O O O O
HEXA O O O O
gene O O O O
occurs O O O O
at O O O O
high O O O O
frequency O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
patients O O O O
and O O O O
carriers O O O O
from O O O O
the O O O O
British O O O O
Isles O O O O
. O O O O
    
It O O O O
was O O O O
found O O O O
more O O O O
frequently O O O O
in O O O O
subjects O O O O
of O O O O
Irish O O O O
, O O O O
Scottish O O O O
, O O O O
and O O O O
Welsh O O O O
origin O O O O
compared O O O O
with O O O O
English O O O O
origin O O O O
( O O O O
63 O O O O
% O O O O
and O O O O
31 O O O O
% O O O O
respectively O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
now O O O O
tested O O O O
, O O O O
in O O O O
a O O O O
blind O O O O
study O O O O
, O O O O
26 O O O O
American O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carriers O O O O
and O O O O
28 O O O O
non O O O O
- O O O O
carriers O O O O
who O O O O
have O O O O
British O O O O
ancestry O O O O
for O O O O
the O O O O
intron O O O O
9 O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
of O O O O
the O O O O
carriers O O O O
and O O O O
none O O O O
of O O O O
the O O O O
controls O O O O
were O O O O
positive O O O O
for O O O O
the O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
All O O O O
six O O O O
had O O O O
Irish O O O O
ancestry O O O O
, O O O O
compared O O O O
with O O O O
nine O O O O
of O O O O
the O O O O
20 O O O O
other O O O O
( O O O O
intron O O O O
9 O O O O
mutation O O O O
negative O O O O
) O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carriers O O O O
( O O O O
p O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
05 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
confirm O O O O
the O O O O
previously O O O O
found O O O O
high O O O O
frequency O O O O
of O O O O
the O O O O
intron O O O O
9 O O O O
mutation O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
TSD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
of O O O O
British O O O O
Isles O O O O
, O O O O
particularly O O O O
Irish O O O O
, O O O O
origin O O O O
, O O O O
and O O O O
reinforce O O O O
the O O O O
need O O O O
to O O O O
screen O O O O
such O O O O
families O O O O
for O O O O
this O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
mechanisms O O O O
of O O O O
oncogenic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
bilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
unilateral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
from O O O O
12 O O O O
human O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
been O O O O
analyzed O O O O
exon O O O O
- O O O O
by O O O O
- O O O O
exon O O O O
with O O O O
the O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
technique O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
all O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
one O O O O
- O O O O
third O O O O
of O O O O
the O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
had O O O O
independent O O O O
mutations O O O O
in O O O O
both O O O O
alleles O O O O
neither O O O O
of O O O O
which O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
germ O O O O
line O O O O
, O O O O
confirming O O O O
their O O O O
true O O O O
sporadic O O O O
nature O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
remaining O O O O
two O O O O
- O O O O
thirds O O O O
of O O O O
the O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
only O O O O
one O O O O
mutation O O O O
was O O O O
found O O O O
, O O O O
consistent O O O O
with O O O O
the O O O O
loss O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
heterozygosity O O O O
theory O O O O
of O O O O
tumorigenesis O O O O
. O O O O
    
Point O O O O
mutations O O O O
, O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
which O O O O
were O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transitions O O O O
, O O O O
were O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
abnormality O O O O
and O O O O
usually O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
conversion O O O O
of O O O O
an O O O O
arginine O O O O
codon O O O O
to O O O O
a O O O O
stop O O O O
codon O O O O
. O O O O
    
Small O O O O
deletions O O O O
were O O O O
the O O O O
second O O O O
most O O O O
common O O O O
abnormality O O O O
and O O O O
most O O O O
often O O O O
created O O O O
a O O O O
downstream O O O O
stop O O O O
codon O O O O
as O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
a O O O O
reading O O O O
frameshift O O O O
. O O O O
    
Deletions O O O O
and O O O O
point O O O O
mutations O O O O
also O O O O
affected O O O O
splice O O O O
junctions O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
repeats O O O O
were O O O O
present O O O O
at O O O O
the O O O O
breakpoint O O O O
junctions O O O O
in O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
deletions O O O O
, O O O O
supporting O O O O
a O O O O
slipped O O O O
- O O O O
mispairing O O O O
mechanism O O O O
. O O O O
    
Point O O O O
mutations O O O O
generally O O O O
produced O O O O
DNA O O O O
sequences O O O O
which O O O O
resulted O O O O
in O O O O
perfect O O O O
homology O O O O
with O O O O
endogenous O O O O
sequences O O O O
which O O O O
lay O O O O
within O O O O
14 O O O O
bp O O O O
. O O O O
. O O O O
    
PAX6 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
malformation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
chiefly O O O O
characterised O O O O
by O O O O
iris B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
which O O O O
can O O O O
cause O O O O
blindness B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
was O O O O
isolated O O O O
as O O O O
a O O O O
candidate O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
by O O O O
positional O O O O
cloning O O O O
from O O O O
the O O O O
smallest O O O O
region O O O O
of O O O O
overlap O O O O
of O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
associated O O O O
deletions O O O O
. O O O O
    
Subsequently O O O O
PAX6 O O O O
intragenic O O O O
mutations O O O O
were O O O O
demonstrated O O O O
in O O O O
Smalleye O O O O
, O O O O
a O O O O
mouse O O O O
mutant O O O O
which O O O O
is O O O O
an O O O O
animal O O O O
model O O O O
for O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
six O O O O
human O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
paper O O O O
we O O O O
describe O O O O
four O O O O
additional O O O O
PAX6 O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
both O O O O
sporadic O O O O
and O O O O
familial O O O O
. O O O O
    
These O O O O
mutations O O O O
highlight O O O O
regions O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
which O O O O
are O O O O
essential O O O O
for O O O O
normal O O O O
PAX6 O O O O
function O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
the O O O O
frequency O O O O
at O O O O
which O O O O
we O O O O
have O O O O
found O O O O
PAX6 O O O O
mutations O O O O
suggests O O O O
that O O O O
lesions O O O O
in O O O O
PAX6 O O O O
will O O O O
account O O O O
for O O O O
most O O O O
cases O O O O
of O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Detection O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
arginine O O O O
vasopressin O O O O
defect O O O O
by O O O O
dideoxy O O O O
fingerprinting O O O O
. O O O O
    
Autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurohypophyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
familial O O O O
form O O O O
of O O O O
diabetes B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
disorder O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
variable O O O O
levels O O O O
of O O O O
arginine O O O O
vasopressin O O O O
( O O O O
AVP O O O O
) O O O O
and O O O O
diabetes B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
varying O O O O
severity O O O O
, O O O O
which O O O O
responds O O O O
to O O O O
exogenous O O O O
AVP O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurohypophyseal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
insipidus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
AVP O O O O
genes O O O O
of O O O O
members O O O O
of O O O O
a O O O O
large O O O O
kindred O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
method O O O O
, O O O O
called O O O O
dideoxy O O O O
fingerprinting O O O O
, O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
detect O O O O
an O O O O
AVP O O O O
mutation O O O O
that O O O O
was O O O O
characterized O O O O
by O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
The O O O O
novel O O O O
defect O O O O
found O O O O
changes O O O O
the O O O O
last O O O O
codon O O O O
of O O O O
the O O O O
AVP O O O O
signal O O O O
peptide O O O O
from O O O O
alanine O O O O
to O O O O
threonine O O O O
, O O O O
which O O O O
should O O O O
perturb O O O O
cleavage O O O O
of O O O O
mature O O O O
AVP O O O O
from O O O O
its O O O O
precursor O O O O
protein O O O O
and O O O O
inhibit O O O O
its O O O O
secretion O O O O
or O O O O
action O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Germinal O O O O
mosaicism O O O O
in O O O O
a O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
family O O O O
: O O O O
implications O O O O
for O O O O
genetic O O O O
counselling O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
study O O O O
we O O O O
describe O O O O
a O O O O
three O O O O
- O O O O
generation O O O O
family O O O O
in O O O O
which O O O O
two O O O O
siblings O O O O
were O O O O
affected O O O O
by O O O O
Duchenne B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Immunohistochemical O O O O
analysis O O O O
of O O O O
muscle O O O O
dystrophin O O O O
and O O O O
haplotype O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
revealed O O O O
that O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
carrying O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
transmitted O O O O
from O O O O
the O O O O
healthy O O O O
maternal O O O O
grandfather O O O O
to O O O O
his O O O O
three O O O O
daughters O O O O
, O O O O
including O O O O
the O O O O
probands O O O O
mother O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
grandfather O O O O
was O O O O
a O O O O
germinal O O O O
mosaic O O O O
for O O O O
the O O O O
DMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
definition O O O O
of O O O O
the O O O O
carrier O O O O
status O O O O
in O O O O
two O O O O
possible O O O O
carriers O O O O
led O O O O
us O O O O
to O O O O
give O O O O
accurate O O O O
genetic O O O O
counselling O O O O
and O O O O
to O O O O
prevent O O O O
the O O O O
birth O O O O
of O O O O
an O O O O
affected O O O O
boy O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
of O O O O
this O O O O
study O O O O
demonstrate O O O O
the O O O O
usefulness O O O O
of O O O O
haplotype O O O O
analysis O O O O
and O O O O
immunohistochemical O O O O
muscle O O O O
dystrophin O O O O
studies O O O O
to O O O O
detect O O O O
hidden O O O O
germinal O O O O
mosaicism O O O O
and O O O O
to O O O O
improve O O O O
genetic O O O O
counselling O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
to O O O O
a O O O O
small O O O O
interval O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17q12 O O O O
- O O O O
21 O O O O
: O O O O
exclusion O O O O
of O O O O
candidate O O O O
genes O O O O
EDH17B2 O O O O
and O O O O
RARA O O O O
. O O O O
    
A O O O O
susceptibility O O O O
gene O O O O
for O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
assigned O O O O
by O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
17q21 O O O O
. O O O O
    
Candidate O O O O
genes O O O O
in O O O O
this O O O O
region O O O O
include O O O O
EDH17B2 O O O O
, O O O O
which O O O O
encodes O O O O
estradiol O O O O
17 O O O O
beta O O O O
- O O O O
hydroxysteroid O O O O
dehydrogenase O O O O
II O O O O
( O O O O
17 O O O O
beta O O O O
- O O O O
HSD O O O O
II O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
RARA O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
retinoic O O O O
acid O O O O
receptor O O O O
alpha O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
typed O O O O
22 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
with O O O O
eight O O O O
polymorphisms O O O O
from O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
17q12 O O O O
- O O O O
21 O O O O
region O O O O
, O O O O
including O O O O
two O O O O
in O O O O
the O O O O
EDH17B2 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
recombination O O O O
with O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
trait O O O O
excludes O O O O
RARA O O O O
from O O O O
further O O O O
consideration O O O O
as O O O O
a O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
EDH17B2 O O O O
map O O O O
to O O O O
a O O O O
6 O O O O
cM O O O O
interval O O O O
( O O O O
between O O O O
THRA1 O O O O
and O O O O
D17S579 O O O O
) O O O O
and O O O O
no O O O O
recombination O O O O
was O O O O
observed O O O O
between O O O O
the O O O O
two O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
overlapping O O O O
PCR O O O O
products O O O O
containing O O O O
the O O O O
entire O O O O
EDH17B2 O O O O
gene O O O O
in O O O O
four O O O O
unrelated O O O O
affected O O O O
women O O O O
did O O O O
not O O O O
uncover O O O O
any O O O O
sequence O O O O
variation O O O O
, O O O O
other O O O O
than O O O O
previously O O O O
described O O O O
polymorphisms O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
EDH17B2 O O O O
gene O O O O
, O O O O
therefore O O O O
do O O O O
not O O O O
appear O O O O
to O O O O
be O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Single O O O O
meiotic O O O O
crossovers O O O O
in O O O O
affected O O O O
women O O O O
suggest O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
is O O O O
flanked O O O O
by O O O O
the O O O O
loci O O O O
RARA O O O O
and O O O O
D17S78 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
cholesteryl O O O O
ester O O O O
transfer O O O O
protein O O O O
gene O O O O
with O O O O
possible O O O O
dominant O O O O
effects O O O O
on O O O O
plasma O O O O
high O O O O
density O O O O
lipoproteins O O O O
. O O O O
    
Plasma O O O O
HDL O O O O
are O O O O
a O O O O
negative O O O O
risk O O O O
factor O O O O
for O O O O
atherosclerosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Cholesteryl O O O O
ester O O O O
transfer O O O O
protein O O O O
( O O O O
CETP O O O O
; O O O O
476 O O O O
amino O O O O
acids O O O O
) O O O O
transfers O O O O
cholesteryl O O O O
ester O O O O
from O O O O
HDL O O O O
to O O O O
other O O O O
lipoproteins O O O O
. O O O O
    
Subjects O O O O
with O O O O
homozygous O O O O
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
gene O O O O
splicing O O O O
defect O O O O
have O O O O
markedly O O O O
elevated O O O O
HDL O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
heterozygotes O O O O
have O O O O
only O O O O
mild O O O O
increases O O O O
in O O O O
HDL O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
two O O O O
probands O O O O
with O O O O
a O O O O
CETP O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
442 O O O O
D O O O O
G O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
heterozygous O O O O
, O O O O
they O O O O
have O O O O
threefold O O O O
increases O O O O
in O O O O
HDL O O O O
concentration O O O O
and O O O O
markedly O O O O
decreased O O O O
plasma O O O O
CETP O O O O
mass O O O O
and O O O O
activity O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
has O O O O
dominant O O O O
effects O O O O
on O O O O
CETP O O O O
and O O O O
HDL O O O O
in O O O O
vivo O O O O
. O O O O
    
Cellular O O O O
expression O O O O
of O O O O
mutant O O O O
cDNA O O O O
results O O O O
in O O O O
secretion O O O O
of O O O O
only O O O O
30 O O O O
% O O O O
of O O O O
wild O O O O
type O O O O
CETP O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
coexpression O O O O
of O O O O
wild O O O O
type O O O O
and O O O O
mutant O O O O
cDNAs O O O O
leads O O O O
to O O O O
inhibition O O O O
of O O O O
wild O O O O
type O O O O
secretion O O O O
and O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
dominant O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
CETP O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
during O O O O
cellular O O O O
expression O O O O
probably O O O O
explains O O O O
why O O O O
the O O O O
probands O O O O
have O O O O
markedly O O O O
increased O O O O
HDL O O O O
in O O O O
the O O O O
heterozygous O O O O
state O O O O
, O O O O
and O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
active O O O O
molecular O O O O
species O O O O
of O O O O
CETP O O O O
may O O O O
be O O O O
multimeric O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
colchicine O O O O
era O O O O
: O O O O
the O O O O
fate O O O O
of O O O O
one O O O O
family O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
demonstrate O O O O
the O O O O
effect O O O O
of O O O O
prophylactic O O O O
colchicine O O O O
treatment O O O O
on O O O O
the O O O O
natural O O O O
history O O O O
of O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
family O O O O
is O O O O
presented O O O O
with O O O O
6 O O O O
out O O O O
of O O O O
9 O O O O
siblings O O O O
affected O O O O
by O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Each O O O O
patient O O O O
represents O O O O
a O O O O
different O O O O
stage O O O O
of O O O O
the O O O O
amyloidotic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kidney O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
the O O O O
effect O O O O
of O O O O
continuous O O O O
colchicine O O O O
treatment O O O O
on O O O O
its O O O O
course O O O O
. O O O O
    
Considered O O O O
together O O O O
, O O O O
the O O O O
members O O O O
of O O O O
this O O O O
family O O O O
present O O O O
an O O O O
almost O O O O
complete O O O O
clinical O O O O
, O O O O
genetic O O O O
, O O O O
and O O O O
behavioral O O O O
picture O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Detection O O O O
of O O O O
a O O O O
new O O O O
submicroscopic O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deletion O O O O
interval O O O O
with O O O O
a O O O O
novel O O O O
DNA O O O O
probe O O O O
isolated O O O O
by O O O O
differential O O O O
Alu O O O O
PCR O O O O
fingerprint O O O O
cloning O O O O
. O O O O
    
Differential O O O O
Alu O O O O
PCR O O O O
fingerprint O O O O
cloning O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
isolate O O O O
a O O O O
DNA O O O O
probe O O O O
from O O O O
the O O O O
Xp11 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
p11 O O O O
. O O O O
    
21 O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
This O O O O
novel O O O O
sequence O O O O
, O O O O
cpXr318 O O O O
( O O O O
DXS742 O O O O
) O O O O
, O O O O
detects O O O O
a O O O O
new O O O O
submicroscopic O O O O
deletion O O O O
interval O O O O
at O O O O
the O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
( O O O O
NDP O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Combining O O O O
our O O O O
data O O O O
with O O O O
the O O O O
consensus O O O O
genetic O O O O
map O O O O
of O O O O
the O O O O
proximal O O O O
short O O O O
arm O O O O
of O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
we O O O O
propose O O O O
the O O O O
physical O O O O
order O O O O
Xcen O O O O
- O O O O
DXS14 O O O O
- O O O O
DXS255 O O O O
- O O O O
( O O O O
DXS426 O O O O
, O O O O
TIMP O O O O
) O O O O
- O O O O
( O O O O
DXS742 O O O O
- O O O O
( O O O O
[ O O O O
MAOB O O O O
- O O O O
MAOA O O O O
- O O O O
DXS7 O O O O
] O O O O
, O O O O
NDP O O O O
) O O O O
- O O O O
DXS77 O O O O
- O O O O
DXS228 O O O O
) O O O O
- O O O O
DXS209 O O O O
- O O O O
DXS148 O O O O
- O O O O
DXS196 O O O O
- O O O O
+ O O O O
+ O O O O
+ O O O O
Xpter O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cpXr318 O O O O
probe O O O O
and O O O O
a O O O O
subclone O O O O
from O O O O
a O O O O
cosmid O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
the O O O O
DXS7 O O O O
locus O O O O
were O O O O
converted O O O O
into O O O O
sequence O O O O
- O O O O
tagged O O O O
sites O O O O
. O O O O
    
Finally O O O O
, O O O O
DXS742 O O O O
, O O O O
DSX7 O O O O
, O O O O
DXS77 O O O O
, O O O O
and O O O O
MAOA O O O O
were O O O O
integrated O O O O
into O O O O
a O O O O
physical O O O O
map O O O O
spanning O O O O
the O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
    
Putative O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
shares O O O O
unexpected O O O O
homology O O O O
with O O O O
ABC O O O O
transporters O O O O
. O O O O
    
Adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
affecting O O O O
1 O O O O
/ O O O O
20 O O O O
, O O O O
000 O O O O
males O O O O
either O O O O
as O O O O
cerebral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
childhood O O O O
or O O O O
as O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
adults O O O O
. O O O O
    
Childhood O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
the O O O O
more O O O O
severe O O O O
form O O O O
, O O O O
with O O O O
onset O O O O
of O O O O
neurological O O O O
symptoms O O O O
between O O O O
5 O O O O
- O O O O
12 O O O O
years O O O O
of O O O O
age O O O O
. O O O O
    
Central B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nervous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
demyelination O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
progresses O O O O
rapidly O O O O
and O O O O
death O O O O
occurs O O O O
within O O O O
a O O O O
few O O O O
years O O O O
. O O O O
    
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
milder O O O O
form O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
with O O O O
onset O O O O
at O O O O
15 O O O O
- O O O O
30 O O O O
years O O O O
of O O O O
age O O O O
and O O O O
a O O O O
more O O O O
progressive O O O O
course O O O O
. O O O O
    
Adrenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Addisons B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
may O O O O
remain O O O O
the O O O O
only O O O O
clinical O O O O
manifestation O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
principal O O O O
biochemical O O O O
abnormality O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
the O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
( O O O O
VLCFA O O O O
) O O O O
because O O O O
of O O O O
impaired O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
in O O O O
peroxisomes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
normal O O O O
oxidation O O O O
of O O O O
VLCFA O O O O
- O O O O
CoA O O O O
in O O O O
patients O O O O
fibroblasts O O O O
suggested O O O O
that O O O O
the O O O O
gene O O O O
coding O O O O
for O O O O
the O O O O
VLCFA O O O O
- O O O O
CoA O O O O
synthetase O O O O
could O O O O
be O O O O
a O O O O
candidate O O O O
gene O O O O
for O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
use O O O O
positional O O O O
cloning O O O O
to O O O O
identify O O O O
a O O O O
gene O O O O
partially O O O O
deleted O O O O
in O O O O
6 O O O O
of O O O O
85 O O O O
independent O O O O
patients O O O O
with O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
familial O O O O
cases O O O O
, O O O O
the O O O O
deletions O O O O
segregated O O O O
with O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
An O O O O
identical O O O O
deletion O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
two O O O O
brothers O O O O
presenting O O O O
with O O O O
different O O O O
clinical O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotypes O O O O
. O O O O
    
Candidate O O O O
exons O O O O
were O O O O
identified O O O O
by O O O O
computer O O O O
analysis O O O O
of O O O O
genomic O O O O
sequences O O O O
and O O O O
used O O O O
to O O O O
isolate O O O O
complementary O O O O
DNAs O O O O
by O O O O
exon O O O O
connection O O O O
and O O O O
screening O O O O
of O O O O
cDNA O O O O
libraries O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deduced O O O O
protein O O O O
sequence O O O O
shows O O O O
significant O O O O
sequence O O O O
identity O O O O
to O O O O
a O O O O
peroxisomal O O O O
membrane O O O O
protein O O O O
of O O O O
M O O O O
( O O O O
r O O O O
) O O O O
70K O O O O
that O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
peroxisome O O O O
biogenesis O O O O
and O O O O
belongs O O O O
to O O O O
the O O O O
ATP O O O O
- O O O O
binding O O O O
cassette O O O O
superfamily O O O O
of O O O O
transporters O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Targeted O O O O
modification O O O O
of O O O O
the O O O O
apolipoprotein O O O O
B O O O O
gene O O O O
results O O O O
in O O O O
hypobetalipoproteinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
developmental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypobetalipoproteinemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
codominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
dramatic O O O O
reduction O O O O
in O O O O
plasma O O O O
concentrations O O O O
of O O O O
apolipoprotein O O O O
( O O O O
apo O O O O
) O O O O
B O O O O
, O O O O
cholesterol O O O O
, O O O O
and O O O O
beta O O O O
- O O O O
migrating O O O O
lipoproteins O O O O
. O O O O
    
A O O O O
benefit O O O O
of O O O O
hypobetalipoproteinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
that O O O O
mildly O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
may O O O O
be O O O O
protected O O O O
from O O O O
coronary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
vascular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
used O O O O
gene O O O O
targeting O O O O
to O O O O
generate O O O O
mice O O O O
with O O O O
a O O O O
modified O O O O
Apob O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Mice O O O O
containing O O O O
this O O O O
allele O O O O
display O O O O
all O O O O
of O O O O
the O O O O
hallmarks O O O O
of O O O O
human O O O O
hypobetalipoproteinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
they O O O O
produce O O O O
a O O O O
truncated O O O O
apoB O O O O
protein O O O O
, O O O O
apoB70 O O O O
, O O O O
and O O O O
have O O O O
markedly O O O O
decreased O O O O
plasma O O O O
concentrations O O O O
of O O O O
apoB O O O O
, O O O O
beta O O O O
- O O O O
lipoproteins O O O O
, O O O O
and O O O O
total O O O O
cholesterol O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
the O O O O
mice O O O O
manifest O O O O
several O O O O
characteristics O O O O
that O O O O
are O O O O
occasionally O O O O
observed O O O O
in O O O O
human O O O O
hypobetalipoproteinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
including O O O O
reduced O O O O
plasma O O O O
triglyceride O O O O
concentrations O O O O
, O O O O
fasting O O O O
chylomicronemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
reduced O O O O
high O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
cholesterol O O O O
. O O O O
    
An O O O O
unexpected O O O O
finding O O O O
is O O O O
that O O O O
the O O O O
modified O O O O
Apob O O O O
allele O O O O
is O O O O
strongly O O O O
associated O O O O
with O O O O
exencephalus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
hydrocephalus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
mice O O O O
should O O O O
help O O O O
increase O O O O
our O O O O
understanding O O O O
of O O O O
hypobetalipoproteinemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
atherogenesis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
the O O O O
etiology O O O O
of O O O O
exencephalus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
hydrocephalus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
novel O O O O
disease O O O O
with O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mitochondrial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
very O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
long O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chain O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
acyl O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
CoA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Palmitoyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
dehydrogenase O O O O
activity O O O O
in O O O O
skin O O O O
fibroblasts O O O O
from O O O O
seven O O O O
patients O O O O
with O O O O
unidentified O O O O
defects O O O O
of O O O O
fatty O O O O
acid O O O O
oxidation O O O O
was O O O O
measured O O O O
in O O O O
the O O O O
presence O O O O
and O O O O
absence O O O O
of O O O O
antibodies O O O O
against O O O O
medium O O O O
- O O O O
chain O O O O
, O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
, O O O O
and O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
acyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
dehydrogenases O O O O
( O O O O
VLCAD O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
, O O O O
4 O O O O
- O O O O
5 O O O O
month O O O O
old O O O O
boys O O O O
, O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
a O O O O
novel O O O O
disease O O O O
, O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
as O O O O
judged O O O O
from O O O O
the O O O O
results O O O O
of O O O O
very O O O O
low O O O O
palmitoyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
dehydrogenase O O O O
activity O O O O
and O O O O
the O O O O
lack O O O O
of O O O O
immunoreactivity O O O O
toward O O O O
antibody O O O O
raised O O O O
to O O O O
purified O O O O
VLCAD O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
characterization O O O O
of O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
patients O O O O
of O O O O
Chinese O O O O
descent O O O O
and O O O O
identification O O O O
of O O O O
new O O O O
base O O O O
substitutions O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
G6PD O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
underlying O O O O
DNA O O O O
changes O O O O
associated O O O O
with O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Asians O O O O
have O O O O
not O O O O
been O O O O
extensively O O O O
investigated O O O O
. O O O O
    
To O O O O
fill O O O O
this O O O O
gap O O O O
, O O O O
we O O O O
sequenced O O O O
the O O O O
G6PD O O O O
gene O O O O
of O O O O
43 O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Chinese O O O O
whose O O O O
G6PD O O O O
was O O O O
well O O O O
characterized O O O O
biochemically O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
samples O O O O
were O O O O
obtained O O O O
from O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
of O O O O
these O O O O
individuals O O O O
for O O O O
sequencing O O O O
using O O O O
a O O O O
direct O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
sequencing O O O O
procedure O O O O
. O O O O
    
From O O O O
these O O O O
43 O O O O
samples O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
identified O O O O
five O O O O
different O O O O
types O O O O
of O O O O
nucleotide O O O O
substitutions O O O O
in O O O O
the O O O O
G6PD O O O O
gene O O O O
at O O O O
cDNA O O O O
1388 O O O O
from O O O O
G O O O O
to O O O O
A O O O O
( O O O O
Arg O O O O
to O O O O
His O O O O
) O O O O
; O O O O
at O O O O
cDNA O O O O
1376 O O O O
from O O O O
G O O O O
to O O O O
T O O O O
( O O O O
Arg O O O O
to O O O O
Leu O O O O
) O O O O
; O O O O
at O O O O
cDNA O O O O
1024 O O O O
from O O O O
C O O O O
to O O O O
T O O O O
( O O O O
Leu O O O O
to O O O O
Phe O O O O
) O O O O
; O O O O
at O O O O
cDNA O O O O
392 O O O O
from O O O O
G O O O O
to O O O O
T O O O O
( O O O O
Gly O O O O
to O O O O
Val O O O O
) O O O O
; O O O O
at O O O O
cDNA O O O O
95 O O O O
from O O O O
A O O O O
to O O O O
G O O O O
( O O O O
His O O O O
to O O O O
Arg O O O O
) O O O O
. O O O O
    
These O O O O
five O O O O
nucleotide O O O O
substitutions O O O O
account O O O O
for O O O O
over O O O O
83 O O O O
% O O O O
of O O O O
our O O O O
43 O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
samples O O O O
and O O O O
these O O O O
substitutions O O O O
have O O O O
not O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
non O O O O
- O O O O
Asians O O O O
. O O O O
    
The O O O O
substitutions O O O O
found O O O O
at O O O O
cDNA O O O O
392 O O O O
and O O O O
cDNA O O O O
1024 O O O O
are O O O O
new O O O O
findings O O O O
. O O O O
    
The O O O O
substitutions O O O O
at O O O O
cDNA O O O O
1376 O O O O
and O O O O
1388 O O O O
account O O O O
for O O O O
over O O O O
50 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
43 O O O O
samples O O O O
examined O O O O
indicating O O O O
a O O O O
high O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
these O O O O
two O O O O
alleles O O O O
among O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Chinese O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
findings O O O O
add O O O O
support O O O O
to O O O O
the O O O O
notion O O O O
that O O O O
diverse O O O O
point O O O O
mutations O O O O
may O O O O
account O O O O
largely O O O O
for O O O O
much O O O O
of O O O O
the O O O O
phenotypic O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Danish O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
searched O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
choroideremia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
patients O O O O
from O O O O
12 O O O O
Danish O O O O
families O O O O
in O O O O
which O O O O
CHM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
segregating O O O O
. O O O O
    
Employing O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
, O O O O
single O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
analysis O O O O
, O O O O
and O O O O
direct O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
, O O O O
different O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
6 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
All O O O O
the O O O O
mutations O O O O
will O O O O
interfere O O O O
with O O O O
the O O O O
correct O O O O
translation O O O O
of O O O O
the O O O O
mRNA O O O O
predicting O O O O
a O O O O
truncated O O O O
protein O O O O
or O O O O
no O O O O
gene O O O O
product O O O O
at O O O O
all O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Structure O O O O
and O O O O
genomic O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
identified O O O O
as O O O O
an O O O O
unstable O O O O
CTG O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
a O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
for O O O O
a O O O O
protein O O O O
with O O O O
putative O O O O
serine O O O O
- O O O O
threonine O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
report O O O O
we O O O O
present O O O O
the O O O O
genomic O O O O
sequences O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
and O O O O
murine O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
A O O O O
comparison O O O O
of O O O O
these O O O O
sequences O O O O
with O O O O
each O O O O
other O O O O
and O O O O
with O O O O
known O O O O
cDNA O O O O
sequences O O O O
from O O O O
both O O O O
species O O O O
, O O O O
led O O O O
us O O O O
to O O O O
predict O O O O
a O O O O
translation O O O O
initiation O O O O
codon O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
determine O O O O
the O O O O
organization O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Several O O O O
polymorphisms O O O O
within O O O O
the O O O O
human O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
, O O O O
and O O O O
PCR O O O O
assays O O O O
to O O O O
detect O O O O
two O O O O
of O O O O
these O O O O
are O O O O
described O O O O
. O O O O
    
The O O O O
complete O O O O
sequence O O O O
and O O O O
characterization O O O O
of O O O O
the O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kinase O O O O
gene O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
novel O O O O
polymorphisms O O O O
within O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
represent O O O O
an O O O O
important O O O O
step O O O O
in O O O O
a O O O O
further O O O O
understanding O O O O
of O O O O
the O O O O
genetics O O O O
of O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
molecular O O O O
biology O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Autosomal O O O O
recessive O O O O
transmission O O O O
of O O O O
hemophilia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
due O O O O
to O O O O
a O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
differential O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
the O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
bleeding O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
hemophilia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
occasionally O O O O
confounded O O O O
by O O O O
the O O O O
close O O O O
molecular O O O O
relationship O O O O
of O O O O
coagulation O O O O
factor O O O O
VIII O O O O
and O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
( O O O O
vWF O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
report O O O O
describes O O O O
the O O O O
autosomal O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
a O O O O
hemophilia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
mutation O O O O
of O O O O
vWF O O O O
that O O O O
results O O O O
in O O O O
defective O O O O
factor O O O O
VIII O O O O
binding O O O O
. O O O O
    
The O O O O
proband O O O O
was O O O O
a O O O O
female O O O O
patient O O O O
with O O O O
low O O O O
levels O O O O
of O O O O
factor O O O O
VIII O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
amplification O O O O
and O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
were O O O O
employed O O O O
to O O O O
examine O O O O
exons O O O O
encoding O O O O
the O O O O
putative O O O O
factor O O O O
VIII O O O O
binding O O O O
domain O O O O
of O O O O
vWF O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
single O O O O
point O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
a O O O O
Thr O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Met O O O O
substitution O O O O
at O O O O
amino O O O O
acid O O O O
position O O O O
28 O O O O
in O O O O
the O O O O
mature O O O O
vWF O O O O
subunit O O O O
. O O O O
    
The O O O O
phenotypic O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
was O O O O
determined O O O O
to O O O O
be O O O O
recessive O O O O
because O O O O
heterozygous O O O O
family O O O O
members O O O O
were O O O O
clinically O O O O
unaffected O O O O
. O O O O
    
Recombinant O O O O
vWF O O O O
containing O O O O
the O O O O
observed O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
was O O O O
expressed O O O O
in O O O O
COS O O O O
- O O O O
1 O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutant O O O O
vWF O O O O
was O O O O
processed O O O O
and O O O O
secreted O O O O
normally O O O O
, O O O O
and O O O O
was O O O O
functionally O O O O
equivalent O O O O
to O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
vWF O O O O
in O O O O
its O O O O
ability O O O O
to O O O O
bind O O O O
to O O O O
platelets O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
mutant O O O O
failed O O O O
to O O O O
bind O O O O
factor O O O O
VIII O O O O
, O O O O
demonstrating O O O O
that O O O O
the O O O O
mutation O O O O
was O O O O
functionally O O O O
related O O O O
to O O O O
the O O O O
observed O O O O
hemophilia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
family O O O O
we O O O O
describe O O O O
demonstrates O O O O
the O O O O
recessive O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
a O O O O
recently O O O O
recognized O O O O
class O O O O
of O O O O
genetic O O O O
bleeding O O O O
disorders O O O O
, O O O O
we O O O O
call O O O O
"""" O O O O
autosomal O O O O
hemophilia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
"""" O O O O
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
vWF O O O O
mutation O O O O
may O O O O
be O O O O
an O O O O
under O O O O
recognized O O O O
cause O O O O
of O O O O
hemophilia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
especially O O O O
in O O O O
cases O O O O
where O O O O
the O O O O
inheritance O O O O
pattern O O O O
is O O O O
not O O O O
consistent O O O O
with O O O O
X O O O O
- O O O O
linked O O O O
transmission O O O O
. O O O O
    
Somatic O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutation O O O O
in O O O O
clear O O O O
cell O O O O
papillary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cystadenoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epididymis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Papillary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cystadenoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epididymis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
uncommon O O O O
benign O O O O
lesion O O O O
that O O O O
may O O O O
occur O O O O
sporadically O O O O
or O O O O
as O O O O
a O O O O
manifestation O O O O
of O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
VHL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Neither O O O O
immunohistochemical O O O O
studies O O O O
nor O O O O
molecular O O O O
genetic O O O O
analyses O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
previously O O O O
for O O O O
this O O O O
lesion O O O O
. O O O O
    
The O O O O
authors O O O O
describe O O O O
two O O O O
cases O O O O
of O O O O
clear O O O O
cell O O O O
papillary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cystadenoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epididymis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
both O O O O
of O O O O
which O O O O
were O O O O
initially O O O O
confused O O O O
with O O O O
metastatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Both O O O O
lesions O O O O
showed O O O O
positive O O O O
immunohistochemical O O O O
staining O O O O
for O O O O
low O O O O
and O O O O
intermediate O O O O
molecular O O O O
weight O O O O
keratins O O O O
( O O O O
Cam O O O O
5 O O O O
. O O O O
2 O O O O
and O O O O
AE1 O O O O
/ O O O O
AE3 O O O O
) O O O O
, O O O O
EMA O O O O
, O O O O
vimentin O O O O
, O O O O
alpha O O O O
1 O O O O
- O O O O
antitrypsin O O O O
, O O O O
and O O O O
alpha O O O O
1 O O O O
- O O O O
antichymotrypsin O O O O
. O O O O
    
Each O O O O
was O O O O
negative O O O O
for O O O O
CEA O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
clear O O O O
cell O O O O
papillary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cystadenoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
similar O O O O
to O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
histologically O O O O
, O O O O
and O O O O
because O O O O
both O O O O
occur O O O O
as O O O O
components O O O O
of O O O O
the O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complex O O O O
, O O O O
the O O O O
authors O O O O
analyzed O O O O
both O O O O
cases O O O O
for O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
A O O O O
somatic O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
mutation O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
followed O O O O
by O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Direct O O O O
sequencing O O O O
revealed O O O O
a O O O O
cytosine O O O O
to O O O O
thymine O O O O
transition O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
694 O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
the O O O O
replacement O O O O
of O O O O
an O O O O
arginine O O O O
with O O O O
a O O O O
stop O O O O
codon O O O O
after O O O O
the O O O O
sixth O O O O
amino O O O O
acid O O O O
of O O O O
exon O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
As O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
is O O O O
believed O O O O
to O O O O
function O O O O
as O O O O
a O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
, O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
mutations O O O O
may O O O O
play O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
initiation O O O O
of O O O O
tumorigenesis O O O O
in O O O O
sporadic O O O O
cystadenomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epididymis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
WASP O O O O
mutations O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
isolated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
reveals O O O O
allelic O O O O
heterogeneity O O O O
at O O O O
the O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
the O O O O
recently O O O O
isolated O O O O
WASP O O O O
protein O O O O
has O O O O
now O O O O
been O O O O
identified O O O O
as O O O O
the O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defect O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Wiskott O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
primary O O O O
immunodeficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
extensive O O O O
phenotypic O O O O
variability O O O O
. O O O O
    
To O O O O
elucidate O O O O
the O O O O
range O O O O
of O O O O
WASP O O O O
mutations O O O O
responsible O O O O
for O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
used O O O O
PCR O O O O
- O O O O
SSCP O O O O
analysis O O O O
to O O O O
screen O O O O
for O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
in O O O O
19 O O O O
unrelated O O O O
boys O O O O
with O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
classical O O O O
or O O O O
attenuated O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
isolated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
All O O O O
19 O O O O
patients O O O O
had O O O O
WASP O O O O
mutations O O O O
, O O O O
each O O O O
of O O O O
which O O O O
localized O O O O
to O O O O
the O O O O
initial O O O O
three O O O O
or O O O O
terminal O O O O
three O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
which O O O O
were O O O O
unique O O O O
in O O O O
each O O O O
case O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
which O O O O
results O O O O
in O O O O
substitution O O O O
of O O O O
the O O O O
arginine O O O O
at O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
codon O O O O
86 O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
three O O O O
boys O O O O
with O O O O
severe O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
as O O O O
well O O O O
as O O O O
in O O O O
one O O O O
boy O O O O
presenting O O O O
with O O O O
thrombocytopenia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alone O O O O
. O O O O
    
While O O O O
the O O O O
three O O O O
mutations O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
isolated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
leave O O O O
the O O O O
reading O O O O
frame O O O O
intact O O O O
, O O O O
about O O O O
one O O O O
- O O O O
half O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
alterations O O O O
detected O O O O
in O O O O
both O O O O
severe O O O O
and O O O O
attenuated O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
result O O O O
in O O O O
frameshifted O O O O
transcript O O O O
and O O O O
premature O O O O
translation O O O O
termination O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
therefore O O O O
confirm O O O O
the O O O O
association O O O O
of O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
WASP O O O O
mutation O O O O
and O O O O
identify O O O O
WASP O O O O
mutation O O O O
as O O O O
a O O O O
cause O O O O
for O O O O
isolated O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
males O O O O
. O O O O
    
While O O O O
the O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
defects O O O O
responsible O O O O
for O O O O
isolated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
other O O O O
mild O O O O
presentations O O O O
of O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
do O O O O
not O O O O
appear O O O O
distinct O O O O
from O O O O
those O O O O
resulting O O O O
in O O O O
severe O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
these O O O O
data O O O O
indicate O O O O
that O O O O
analysis O O O O
of O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
provides O O O O
a O O O O
valuable O O O O
tool O O O O
for O O O O
distinguishing O O O O
the O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
the O O O O
subset O O O O
of O O O O
males O O O O
with O O O O
isolated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
who O O O O
represent O O O O
mild O O O O
cases O O O O
of O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
WASP O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
recently O O O O
cloned O O O O
from O O O O
Xp11 O O O O
. O O O O
    
23 O O O O
and O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
mutated O O O O
in O O O O
three O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
developed O O O O
a O O O O
screening O O O O
protocol O O O O
for O O O O
identifying O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
alterations O O O O
in O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
and O O O O
have O O O O
identified O O O O
a O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
in O O O O
12 O O O O
additional O O O O
unrelated O O O O
families O O O O
. O O O O
    
These O O O O
missense O O O O
, O O O O
nonsense O O O O
and O O O O
frameshift O O O O
mutations O O O O
involve O O O O
eight O O O O
of O O O O
the O O O O
12 O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
mutations O O O O
creating O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codons O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
lack O O O O
of O O O O
detectable O O O O
mRNA O O O O
on O O O O
Northern O O O O
blots O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
, O O O O
Leu27Phe O O O O
, O O O O
Thr48Ile O O O O
, O O O O
Val75Met O O O O
and O O O O
Arg477Lys O O O O
, O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
congenital B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
no O O O O
clinically O O O O
evident O O O O
immune O O O O
defect O O O O
indicating O O O O
that O O O O
the O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
is O O O O
the O O O O
site O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
as O O O O
well O O O O
as O O O O
in O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
T O O O O
- O O O O
cell O O O O
line O O O O
from O O O O
a O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patient O O O O
contained O O O O
two O O O O
independent O O O O
DNA O O O O
alterations O O O O
, O O O O
a O O O O
constitutional O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
, O O O O
also O O O O
present O O O O
in O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
leukocytes O O O O
from O O O O
the O O O O
patient O O O O
, O O O O
and O O O O
compensatory O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutation O O O O
unique O O O O
to O O O O
the O O O O
cell O O O O
line O O O O
. O O O O
    
The O O O O
distribution O O O O
of O O O O
eight O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
provides O O O O
valuable O O O O
information O O O O
on O O O O
amino O O O O
acids O O O O
which O O O O
are O O O O
essential O O O O
for O O O O
normal O O O O
protein O O O O
function O O O O
, O O O O
and O O O O
suggests O O O O
that O O O O
sites O O O O
in O O O O
the O O O O
first O O O O
two O O O O
exons O O O O
are O O O O
hot O O O O
- O O O O
spots O O O O
for O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
Evidence O O O O
for O O O O
inter O O O O
- O O O O
generational O O O O
instability O O O O
in O O O O
the O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
MJD1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
for O O O O
conserved O O O O
haplotypes O O O O
at O O O O
flanking O O O O
markers O O O O
amongst O O O O
Japanese O O O O
and O O O O
Caucasian O O O O
subjects O O O O
with O O O O
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
( O O O O
CAG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
array O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
' O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
MJD1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
haplotype O O O O
at O O O O
a O O O O
series O O O O
of O O O O
microsatellite O O O O
markers O O O O
surrounding O O O O
the O O O O
MJD1 O O O O
gene O O O O
were O O O O
examined O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
cohort O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
and O O O O
Caucasian O O O O
subjects O O O O
affected O O O O
with O O O O
Machado B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Joseph O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
provide O O O O
five O O O O
novel O O O O
observations O O O O
. O O O O
    
First O O O O
, O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
expansion O O O O
fo O O O O
the O O O O
array O O O O
from O O O O
the O O O O
normal O O O O
range O O O O
of O O O O
14 O O O O
- O O O O
37 O O O O
repeats O O O O
to O O O O
68 O O O O
- O O O O
84 O O O O
repeats O O O O
in O O O O
most O O O O
Japanese O O O O
and O O O O
Caucasian O O O O
subjects O O O O
, O O O O
but O O O O
no O O O O
subjects O O O O
were O O O O
observed O O O O
with O O O O
expansions O O O O
intermediate O O O O
in O O O O
size O O O O
between O O O O
those O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
affected O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
Second O O O O
, O O O O
the O O O O
expanded O O O O
allele O O O O
associated O O O O
with O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
displays O O O O
inter O O O O
- O O O O
generational O O O O
instability O O O O
, O O O O
particularly O O O O
in O O O O
male O O O O
meioses O O O O
, O O O O
and O O O O
this O O O O
instability O O O O
was O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
clinical O O O O
phenomenon O O O O
of O O O O
anticipation O O O O
. O O O O
    
Third O O O O
, O O O O
the O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
expanded O O O O
allele O O O O
is O O O O
not O O O O
only O O O O
inversely O O O O
correlated O O O O
with O O O O
the O O O O
age O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
onset O O O O
of O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
r O O O O
= O O O O
- O O O O
0 O O O O
. O O O O
738 O O O O
, O O O O
p O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
001 O O O O
) O O O O
, O O O O
but O O O O
is O O O O
also O O O O
correlated O O O O
with O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
other O O O O
clinical O O O O
features O O O O
[ O O O O
e O O O O
. O O O O
g O O O O
. O O O O
pseudoexophthalmos O O O O
and O O O O
pyramidal O O O O
signs O O O O
were O O O O
more O O O O
frequent O O O O
in O O O O
subjects O O O O
with O O O O
large O O O O
repeats O O O O
( O O O O
p O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
001 O O O O
and O O O O
p O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
05 O O O O
respectively O O O O
) O O O O
] O O O O
. O O O O
    
Fourth O O O O
, O O O O
the O O O O
disease O O O O
phenotype O O O O
is O O O O
significantly O O O O
more O O O O
severe O O O O
and O O O O
had O O O O
an O O O O
early O O O O
age O O O O
of O O O O
onset O O O O
( O O O O
16 O O O O
years O O O O
) O O O O
in O O O O
a O O O O
subject O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
expanded O O O O
allele O O O O
, O O O O
which O O O O
contrasts O O O O
with O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
expanded O O O O
allele O O O O
in O O O O
the O O O O
MJD1 O O O O
gene O O O O
could O O O O
exert O O O O
its O O O O
effect O O O O
either O O O O
by O O O O
a O O O O
dominant O O O O
negative O O O O
effect O O O O
( O O O O
putatively O O O O
excluded O O O O
in O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
or O O O O
by O O O O
a O O O O
gain O O O O
of O O O O
function O O O O
effect O O O O
as O O O O
proposed O O O O
for O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Finally O O O O
, O O O O
Japanese O O O O
and O O O O
Caucasian O O O O
subjects O O O O
affected O O O O
with O O O O
MJD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
share O O O O
haplotypes O O O O
at O O O O
several O O O O
markers O O O O
surrounding O O O O
the O O O O
MJD1 O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
are O O O O
uncommon O O O O
in O O O O
the O O O O
normal O O O O
Japanese O O O O
and O O O O
Caucasian O O O O
population O O O O
, O O O O
and O O O O
which O O O O
suggests O O O O
the O O O O
existence O O O O
either O O O O
of O O O O
common O O O O
founders O O O O
in O O O O
these O O O O
populations O O O O
or O O O O
of O O O O
chromosomes O O O O
susceptible O O O O
to O O O O
pathologic O O O O
expansion O O O O
of O O O O
the O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
MJD1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
A O O O O
4 O O O O
- O O O O
megabase O O O O
YAC O O O O
contig O O O O
that O O O O
spans O O O O
the O O O O
Langer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Giedion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
region O O O O
on O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
8q24 O O O O
. O O O O
1 O O O O
: O O O O
use O O O O
in O O O O
refining O O O O
the O O O O
location O O O O
of O O O O
the O O O O
trichorhinophalangeal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
multiple O O O O
exostoses O O O O
genes O O O O
( O O O O
TRPS1 O O O O
and O O O O
EXT1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
constructed O O O O
a O O O O
physical O O O O
map O O O O
covering O O O O
over O O O O
4 O O O O
Mb O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
8q24 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
and O O O O
used O O O O
this O O O O
map O O O O
to O O O O
refine O O O O
the O O O O
locations O O O O
of O O O O
the O O O O
genes O O O O
responsible O O O O
for O O O O
Langer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Giedion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
map O O O O
is O O O O
composed O O O O
of O O O O
overlapping O O O O
YAC O O O O
clones O O O O
that O O O O
were O O O O
identified O O O O
and O O O O
ordered O O O O
in O O O O
relation O O O O
to O O O O
sequence O O O O
tagged O O O O
sites O O O O
mapped O O O O
to O O O O
the O O O O
Langer O O O O
- O O O O
Giedion O O O O
chromosomal O O O O
region O O O O
on O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
. O O O O
    
The O O O O
minimal O O O O
region O O O O
of O O O O
overlap O O O O
of O O O O
Langer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Giedion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deletions O O O O
, O O O O
previously O O O O
identified O O O O
by O O O O
analysis O O O O
of O O O O
15 O O O O
patients O O O O
, O O O O
was O O O O
placed O O O O
on O O O O
the O O O O
map O O O O
by O O O O
analysis O O O O
of O O O O
2 O O O O
patients O O O O
whose O O O O
deletions O O O O
define O O O O
the O O O O
endpoints O O O O
. O O O O
    
The O O O O
chromosome O O O O
8 O O O O
breakpoint O O O O
of O O O O
a O O O O
balanced O O O O
t O O O O
( O O O O
8 O O O O
; O O O O
9 O O O O
) O O O O
( O O O O
q24 O O O O
. O O O O
11 O O O O
; O O O O
q33 O O O O
. O O O O
3 O O O O
) O O O O
translocation O O O O
from O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
trichorhinophalangeal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
TRPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O O O O
) O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
located O O O O
just O O O O
within O O O O
the O O O O
proximal O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
minimal O O O O
deletion O O O O
region O O O O
. O O O O
    
A O O O O
deletion O O O O
of O O O O
8q24 O O O O
. O O O O
    
11 O O O O
- O O O O
q24 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
multiple O O O O
exostoses O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
overlap O O O O
the O O O O
distal O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
LGS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deletion O O O O
region O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
the O O O O
EXT1 O O O O
gene O O O O
is O O O O
distal O O O O
to O O O O
the O O O O
TRPS1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
supporting O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
Langer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Giedion O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
due O O O O
to O O O O
loss O O O O
of O O O O
functional O O O O
copies O O O O
of O O O O
both O O O O
the O O O O
TRPS1 O O O O
and O O O O
the O O O O
EXT1 O O O O
genes O O O O
    
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
sample O O O O
of O O O O
young O O O O
women O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
. O O O O
    
Inherited O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
high O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
some O O O O
families O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
little O O O O
is O O O O
known O O O O
about O O O O
the O O O O
contribution O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analyzed O O O O
DNA O O O O
samples O O O O
from O O O O
women O O O O
enrolled O O O O
in O O O O
a O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
study O O O O
of O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
to O O O O
assess O O O O
the O O O O
spectrum O O O O
and O O O O
frequency O O O O
of O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
young O O O O
women O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
METHODS O O O O
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
80 O O O O
women O O O O
in O O O O
whom O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
diagnosed O O O O
before O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
35 O O O O
, O O O O
and O O O O
who O O O O
were O O O O
not O O O O
selected O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
family O O O O
history O O O O
. O O O O
    
Genomic O O O O
DNA O O O O
was O O O O
studied O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
by O O O O
analysis O O O O
involving O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphisms O O O O
and O O O O
with O O O O
allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
assays O O O O
. O O O O
    
Alterations O O O O
were O O O O
defined O O O O
by O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
. O O O O
    
Germ O O O O
- O O O O
line O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
6 O O O O
of O O O O
the O O O O
80 O O O O
women O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
additional O O O O
rare O O O O
sequence O O O O
variants O O O O
of O O O O
unknown O O O O
functional O O O O
importance O O O O
were O O O O
also O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
and O O O O
three O O O O
of O O O O
the O O O O
rare O O O O
sequence O O O O
variants O O O O
were O O O O
found O O O O
among O O O O
the O O O O
39 O O O O
women O O O O
who O O O O
reported O O O O
no O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
None O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
and O O O O
only O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
rare O O O O
variants O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
a O O O O
reference O O O O
population O O O O
of O O O O
73 O O O O
unrelated O O O O
subjects O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
. O O O O
    
Alterations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
approximately O O O O
10 O O O O
percent O O O O
of O O O O
this O O O O
cohort O O O O
of O O O O
young O O O O
women O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
risk O O O O
of O O O O
harboring O O O O
a O O O O
mutation O O O O
was O O O O
not O O O O
limited O O O O
to O O O O
women O O O O
with O O O O
family O O O O
histories O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
represent O O O O
a O O O O
minimal O O O O
estimate O O O O
of O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
this O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Comprehensive O O O O
methods O O O O
of O O O O
identifying O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
and O O O O
understanding O O O O
their O O O O
importance O O O O
will O O O O
be O O O O
needed O O O O
before O O O O
testing O O O O
of O O O O
women O O O O
in O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
can O O O O
be O O O O
undertaken O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Novel O O O O
inherited O O O O
mutations O O O O
and O O O O
variable O O O O
expressivity O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
alleles O O O O
, O O O O
including O O O O
the O O O O
founder O O O O
mutation O O O O
185delAG O O O O
in O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Thirty O O O O
- O O O O
seven O O O O
families O O O O
with O O O O
four O O O O
or O O O O
more O O O O
cases O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
analyzed O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Twelve O O O O
different O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
, O O O O
four O O O O
novel O O O O
and O O O O
eight O O O O
previously O O O O
observed O O O O
, O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
16 O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
families O O O O
of O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
descent O O O O
carried O O O O
the O O O O
185delAG O O O O
mutation O O O O
and O O O O
shared O O O O
the O O O O
same O O O O
haplotype O O O O
at O O O O
eight O O O O
polymorphic O O O O
markers O O O O
spanning O O O O
approximately O O O O
850 O O O O
kb O O O O
at O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Expressivity O O O O
of O O O O
185delAG O O O O
in O O O O
these O O O O
families O O O O
varied O O O O
, O O O O
from O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
without O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutation O O O O
4184delTCAA O O O O
occurred O O O O
independently O O O O
in O O O O
two O O O O
families O O O O
. O O O O
    
In O O O O
one O O O O
family O O O O
, O O O O
penetrance O O O O
was O O O O
complete O O O O
, O O O O
with O O O O
females O O O O
developing O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
the O O O O
male O O O O
carrier O O O O
developing O O O O
prostatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
whereas O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
other O O O O
family O O O O
, O O O O
penetrance O O O O
was O O O O
incomplete O O O O
and O O O O
only O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
occurred O O O O
, O O O O
diagnosed O O O O
at O O O O
ages O O O O
38 O O O O
- O O O O
81 O O O O
years O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
novel O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
mutant O O O O
BRCA1 O O O O
transcript O O O O
in O O O O
families O O O O
with O O O O
10 O O O O
and O O O O
6 O O O O
cases O O O O
of O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
665 O O O O
- O O O O
nt O O O O
segment O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
3 O O O O
- O O O O
UTR O O O O
and O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
kb O O O O
of O O O O
genomic O O O O
sequence O O O O
including O O O O
the O O O O
putative O O O O
promoter O O O O
region O O O O
were O O O O
invariant O O O O
by O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
analysis O O O O
in O O O O
13 O O O O
families O O O O
without O O O O
coding O O O O
- O O O O
sequence O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Overall O O O O
in O O O O
our O O O O
series O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
detected O O O O
in O O O O
26 O O O O
families O O O O
16 O O O O
with O O O O
positive O O O O
BRCA1 O O O O
lod O O O O
scores O O O O
, O O O O
7 O O O O
with O O O O
negative O O O O
lod O O O O
scores O O O O
( O O O O
reflecting O O O O
multiple O O O O
sporadic O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
and O O O O
3 O O O O
not O O O O
tested O O O O
for O O O O
linkage O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
other O O O O
families O O O O
have O O O O
positive O O O O
lod O O O O
scores O O O O
for O O O O
linkage O O O O
to O O O O
BRCA2 O O O O
, O O O O
but O O O O
13 O O O O
families O O O O
without O O O O
detected O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
have O O O O
negative O O O O
lod O O O O
scores O O O O
for O O O O
both O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
new O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
variant O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Orissa O O O O
( O O O O
44 O O O O
Ala O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Gly O O O O
) O O O O
, O O O O
is O O O O
the O O O O
major O O O O
polymorphic O O O O
variant O O O O
in O O O O
tribal O O O O
populations O O O O
in O O O O
India O O O O
. O O O O
    
Deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
glucose O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
G6PD O O O O
) O O O O
is O O O O
usually O O O O
found O O O O
at O O O O
high O O O O
frequencies O O O O
in O O O O
areas O O O O
of O O O O
the O O O O
world O O O O
where O O O O
malaria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
has O O O O
been O O O O
endemic O O O O
. O O O O
    
The O O O O
frequency O O O O
and O O O O
genetic O O O O
basis O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
been O O O O
studied O O O O
in O O O O
Africa O O O O
, O O O O
around O O O O
the O O O O
Mediterranean O O O O
, O O O O
and O O O O
in O O O O
the O O O O
Far O O O O
East O O O O
, O O O O
but O O O O
little O O O O
such O O O O
information O O O O
is O O O O
available O O O O
about O O O O
the O O O O
situation O O O O
in O O O O
India O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
extent O O O O
of O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
studied O O O O
several O O O O
different O O O O
Indian O O O O
populations O O O O
by O O O O
screening O O O O
for O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
followed O O O O
by O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
deficient O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
The O O O O
frequency O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
varies O O O O
between O O O O
3 O O O O
% O O O O
and O O O O
15 O O O O
% O O O O
in O O O O
different O O O O
tribal O O O O
and O O O O
urban O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
Remarkably O O O O
, O O O O
a O O O O
previously O O O O
unreported O O O O
deficient O O O O
variant O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Orissa O O O O
( O O O O
44 O O O O
Ala O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Gly O O O O
) O O O O
, O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
tribal O O O O
Indian O O O O
populations O O O O
but O O O O
is O O O O
not O O O O
found O O O O
in O O O O
urban O O O O
populations O O O O
, O O O O
where O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
due O O O O
to O O O O
the O O O O
G6PD O O O O
Mediterranean O O O O
( O O O O
188 O O O O
Ser O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Phe O O O O
) O O O O
variant O O O O
. O O O O
    
The O O O O
KmNADP O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
Orissa O O O O
is O O O O
fivefold O O O O
higher O O O O
than O O O O
that O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
enzyme O O O O
. O O O O
    
This O O O O
may O O O O
be O O O O
due O O O O
to O O O O
the O O O O
fact O O O O
that O O O O
the O O O O
alanine O O O O
residue O O O O
that O O O O
is O O O O
replaced O O O O
by O O O O
glycine O O O O
is O O O O
part O O O O
of O O O O
a O O O O
putative O O O O
coenzyme O O O O
- O O O O
binding O O O O
site O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Evidence O O O O
for O O O O
linkage O O O O
of O O O O
bipolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
to O O O O
chromosome O O O O
18 O O O O
with O O O O
a O O O O
parent O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
origin O O O O
effect O O O O
. O O O O
    
A O O O O
susceptibility O O O O
gene O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
18 O O O O
and O O O O
a O O O O
parent O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
origin O O O O
effect O O O O
have O O O O
been O O O O
suggested O O O O
for O O O O
bipolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
affective O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
BPAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
studied O O O O
28 O O O O
nuclear O O O O
families O O O O
selected O O O O
for O O O O
apparent O O O O
unilineal O O O O
transmission O O O O
of O O O O
the O O O O
BPAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
, O O O O
by O O O O
using O O O O
31 O O O O
polymorphic O O O O
markers O O O O
spanning O O O O
chromosome O O O O
18 O O O O
. O O O O
    
Evidence O O O O
for O O O O
linkage O O O O
was O O O O
tested O O O O
with O O O O
affected O O O O
- O O O O
sib O O O O
- O O O O
pair O O O O
and O O O O
LOD O O O O
score O O O O
methods O O O O
under O O O O
two O O O O
definitions O O O O
of O O O O
the O O O O
affected O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
affected O O O O
- O O O O
sibpair O O O O
analyses O O O O
indicated O O O O
excess O O O O
allele O O O O
sharing O O O O
for O O O O
markers O O O O
on O O O O
18p O O O O
within O O O O
the O O O O
region O O O O
reported O O O O
previously O O O O
. O O O O
    
The O O O O
greatest O O O O
sharing O O O O
was O O O O
at O O O O
D18S37 O O O O
64 O O O O
% O O O O
in O O O O
bipolar O O O O
and O O O O
recurrent O O O O
unipolar O O O O
( O O O O
RUP O O O O
) O O O O
sib O O O O
pairs O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
0006 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
excess O O O O
sharing O O O O
of O O O O
the O O O O
paternally O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
maternally O O O O
, O O O O
transmitted O O O O
alleles O O O O
was O O O O
observed O O O O
at O O O O
three O O O O
markers O O O O
on O O O O
18q O O O O
at O O O O
D18S41 O O O O
, O O O O
51 O O O O
bipolar O O O O
and O O O O
RUP O O O O
sib O O O O
pairs O O O O
were O O O O
concordant O O O O
for O O O O
paternally O O O O
transmitted O O O O
alleles O O O O
, O O O O
and O O O O
21 O O O O
pairs O O O O
were O O O O
discordant O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
0004 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
evidence O O O O
for O O O O
linkage O O O O
to O O O O
loci O O O O
on O O O O
both O O O O
18p O O O O
and O O O O
18q O O O O
was O O O O
strongest O O O O
in O O O O
the O O O O
11 O O O O
paternal O O O O
pedigrees O O O O
, O O O O
i O O O O
. O O O O
    
e O O O O
e O O O O
. O O O O
, O O O O
those O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
father O O O O
or O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
fathers O O O O
sibs O O O O
is O O O O
affected O O O O
. O O O O
    
In O O O O
these O O O O
pedigrees O O O O
, O O O O
the O O O O
greatest O O O O
allele O O O O
sharing O O O O
( O O O O
81 O O O O
% O O O O
; O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
00002 O O O O
) O O O O
and O O O O
the O O O O
highest O O O O
LOD O O O O
score O O O O
( O O O O
3 O O O O
. O O O O
51 O O O O
; O O O O
phi O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
0 O O O O
) O O O O
were O O O O
observed O O O O
at O O O O
D18S41 O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
provide O O O O
further O O O O
support O O O O
for O O O O
linkage O O O O
of O O O O
BPAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O O O O
chromosome O O O O
18 O O O O
and O O O O
the O O O O
first O O O O
molecular O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
parent O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
origin O O O O
effect O O O O
operating O O O O
in O O O O
this O O O O
disorder O O O O
. O O O O
    
The O O O O
number O O O O
of O O O O
loci O O O O
involved O O O O
, O O O O
and O O O O
their O O O O
precise O O O O
location O O O O
, O O O O
require O O O O
further O O O O
study O O O O
    
A O O O O
prevalent O O O O
mutation O O O O
for O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
among O O O O
black O O O O
Americans O O O O
. O O O O
    
OBJECTIVE O O O O
To O O O O
define O O O O
the O O O O
mutation O O O O
causing O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
patients O O O O
of O O O O
black O O O O
American O O O O
origin O O O O
who O O O O
have O O O O
no O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridyltransferase O O O O
( O O O O
GALT O O O O
) O O O O
activity O O O O
in O O O O
erythrocytes O O O O
but O O O O
good O O O O
clinical O O O O
outcome O O O O
. O O O O
    
METHODS O O O O
We O O O O
discovered O O O O
a O O O O
mutation O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transition O O O O
at O O O O
base O O O O
- O O O O
pair O O O O
1158 O O O O
of O O O O
the O O O O
GALT O O O O
gene O O O O
that O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
serine O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
leucine O O O O
substitution O O O O
at O O O O
codon O O O O
135 O O O O
( O O O O
S135L O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
developed O O O O
a O O O O
method O O O O
with O O O O
which O O O O
to O O O O
screen O O O O
populations O O O O
for O O O O
its O O O O
prevalence O O O O
. O O O O
    
We O O O O
compared O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridyltransferase O O O O
among O O O O
erythrocytes O O O O
, O O O O
leukocytes O O O O
, O O O O
and O O O O
transformed O O O O
lymphoblasts O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
total O O O O
body O O O O
oxidation O O O O
of O O O O
D O O O O
- O O O O
( O O O O
13C O O O O
) O O O O
- O O O O
galactose O O O O
to O O O O
13CO2 O O O O
among O O O O
three O O O O
genotypes O O O O
for O O O O
GALT O O O O
( O O O O
S135L O O O O
/ O O O O
S135L O O O O
, O O O O
Q188R O O O O
/ O O O O
Q188R O O O O
, O O O O
and O O O O
Normal O O O O
/ O O O O
Normal O O O O
) O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
We O O O O
found O O O O
a O O O O
48 O O O O
% O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
the O O O O
S135L O O O O
mutation O O O O
among O O O O
17 O O O O
black O O O O
American O O O O
patients O O O O
with O O O O
classic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
1 O O O O
% O O O O
prevalence O O O O
in O O O O
a O O O O
population O O O O
of O O O O
50 O O O O
black O O O O
Americans O O O O
without O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
S135L O O O O
mutation O O O O
was O O O O
not O O O O
found O O O O
in O O O O
84 O O O O
white O O O O
patients O O O O
with O O O O
G O O O O
/ O O O O
G O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nor O O O O
in O O O O
87 O O O O
white O O O O
control O O O O
subjects O O O O
without O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
normal O O O O
whole O O O O
body O O O O
oxidation O O O O
of O O O O
D O O O O
- O O O O
( O O O O
13C O O O O
) O O O O
- O O O O
galactose O O O O
by O O O O
the O O O O
patient O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
S135L O O O O
and O O O O
various O O O O
degrees O O O O
of O O O O
enzyme O O O O
impairment O O O O
among O O O O
different O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
The O O O O
S135L O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
GALT O O O O
gene O O O O
is O O O O
a O O O O
prevalent O O O O
cause O O O O
of O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
among O O O O
black O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Because O O O O
GALT O O O O
activity O O O O
varies O O O O
in O O O O
different O O O O
tissues O O O O
of O O O O
patients O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
S135L O O O O
, O O O O
they O O O O
may O O O O
have O O O O
a O O O O
better O O O O
clinical O O O O
outcome O O O O
than O O O O
patients O O O O
who O O O O
are O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
Q188R O O O O
when O O O O
both O O O O
are O O O O
treated O O O O
from O O O O
infancy O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
high O O O O
incidence O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
20 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
20 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
, O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
which O O O O
show O O O O
positive O O O O
evidence O O O O
of O O O O
linkage O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
17q12 O O O O
for O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
cosegregating O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
16 O O O O
families O O O O
, O O O O
including O O O O
1 O O O O
family O O O O
with O O O O
a O O O O
case O O O O
of O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Nine O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
have O O O O
not O O O O
been O O O O
reported O O O O
previously O O O O
. O O O O
    
The O O O O
majority O O O O
of O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
generate O O O O
a O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codon O O O O
leading O O O O
to O O O O
the O O O O
formation O O O O
of O O O O
a O O O O
truncated O O O O
BRCA1 O O O O
protein O O O O
of O O O O
2 O O O O
% O O O O
- O O O O
88 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
expected O O O O
normal O O O O
length O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
mutations O O O O
altered O O O O
the O O O O
RING O O O O
finger O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
Sequencing O O O O
of O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
identification O O O O
of O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
12 O O O O
families O O O O
, O O O O
and O O O O
cDNA O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
an O O O O
abnormal O O O O
or O O O O
missing O O O O
BRCA1 O O O O
transcript O O O O
in O O O O
4 O O O O
of O O O O
the O O O O
8 O O O O
remaining O O O O
families O O O O
. O O O O
    
A O O O O
total O O O O
of O O O O
eight O O O O
mutations O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
reduced O O O O
quantity O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
transcript O O O O
. O O O O
    
We O O O O
were O O O O
unable O O O O
to O O O O
detect O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
4 O O O O
of O O O O
the O O O O
20 O O O O
families O O O O
, O O O O
but O O O O
only O O O O
1 O O O O
of O O O O
these O O O O
was O O O O
clearly O O O O
linked O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
expected O O O O
that O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
clear O O O O
examples O O O O
of O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
will O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Brca1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
results O O O O
in O O O O
early O O O O
embryonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lethality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
neuroepithelial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
cloned O O O O
and O O O O
shown O O O O
to O O O O
encode O O O O
a O O O O
zinc O O O O
- O O O O
finger O O O O
protein O O O O
of O O O O
unknown O O O O
function O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
account O O O O
for O O O O
at O O O O
least O O O O
80 O O O O
% O O O O
of O O O O
families O O O O
with O O O O
both O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
some O O O O
non O O O O
- O O O O
familial O O O O
sporadic O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
loss O O O O
of O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
individuals O O O O
carrying O O O O
one O O O O
nonfunctional O O O O
BRCA1 O O O O
allele O O O O
suggests O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
encodes O O O O
a O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
that O O O O
may O O O O
inhibit O O O O
the O O O O
proliferation O O O O
of O O O O
mammary O O O O
epithelial O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
To O O O O
examine O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
normal O O O O
tissue O O O O
growth O O O O
and O O O O
differentiation O O O O
, O O O O
and O O O O
to O O O O
generate O O O O
a O O O O
potential O O O O
model O O O O
for O O O O
the O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
susceptibility O O O O
associated O O O O
with O O O O
loss O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
function O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
created O O O O
a O O O O
mouse O O O O
line O O O O
carrying O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
one O O O O
Brca1 O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
mice O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
indicate O O O O
that O O O O
Brca1 O O O O
is O O O O
critical O O O O
for O O O O
normal O O O O
development O O O O
, O O O O
as O O O O
these O O O O
mice O O O O
died O O O O
in O O O O
utero O O O O
between O O O O
10 O O O O
and O O O O
13 O O O O
days O O O O
of O O O O
gestation O O O O
( O O O O
E10 O O O O
- O O O O
E13 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Abnormalities O O O O
in O O O O
Brca1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
embryos O O O O
were O O O O
most O O O O
evident O O O O
in O O O O
the O O O O
neural O O O O
tube O O O O
, O O O O
with O O O O
40 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
embryos O O O O
presenting O O O O
with O O O O
varying O O O O
degrees O O O O
of O O O O
spina B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
bifida O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
anencephaly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
the O O O O
neuroepithelium O O O O
in O O O O
Brca1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
embryos O O O O
appeared O O O O
disorganized O O O O
, O O O O
with O O O O
signs O O O O
of O O O O
both O O O O
rapid O O O O
proliferation O O O O
and O O O O
excessive O O O O
cell O O O O
death O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ALD O O O O
- O O O O
gene O O O O
of O O O O
20 O O O O
families O O O O
with O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
inherited O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
metabolic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
the O O O O
most O O O O
frequent O O O O
inborn B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
peroxisomal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
It O O O O
leads O O O O
to O O O O
demyelination B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
central O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
peripheral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nervous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Defective O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
of O O O O
saturated O O O O
very O O O O
long O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
( O O O O
VLCFAs O O O O
; O O O O
C22 O O O O
0 O O O O
- O O O O
C26 O O O O
0 O O O O
) O O O O
in O O O O
peroxisomes O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
lead O O O O
to O O O O
an O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
VLCFAs O O O O
in O O O O
leukoid O O O O
areas O O O O
of O O O O
the O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
, O O O O
peripheral O O O O
nerves O O O O
, O O O O
adrenal O O O O
gland O O O O
, O O O O
and O O O O
blood O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
recently O O O O
identified O O O O
and O O O O
encodes O O O O
a O O O O
745 O O O O
- O O O O
amino O O O O
- O O O O
acid O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
We O O O O
screened O O O O
patients O O O O
with O O O O
adrenoleukodystrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
from O O O O
20 O O O O
kindreds O O O O
for O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Eleven O O O O
missense O O O O
and O O O O
two O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
five O O O O
deletions O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
insertion O O O O
were O O O O
detected O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
eight O O O O
reverse O O O O
transcribed O O O O
fragments O O O O
of O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
gene O O O O
mRNA O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
mutations O O O O
could O O O O
be O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
de O O O O
novo O O O O
. O O O O
    
All O O O O
mutations O O O O
could O O O O
be O O O O
confirmed O O O O
in O O O O
carriers O O O O
by O O O O
sequencing O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
No O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
type O O O O
of O O O O
mutation O O O O
and O O O O
the O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
could O O O O
be O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
were O O O O
not O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
of O O O O
30 O O O O
healthy O O O O
persons O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
murine O O O O
homolog O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
Brca1 O O O O
maps O O O O
to O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
11D O O O O
. O O O O
    
The O O O O
recently O O O O
cloned O O O O
human O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
is O O O O
located O O O O
on O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
17q21 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
isolated O O O O
murine O O O O
genomic O O O O
clones O O O O
containing O O O O
Brca1 O O O O
as O O O O
a O O O O
first O O O O
step O O O O
in O O O O
generating O O O O
a O O O O
mouse O O O O
model O O O O
for O O O O
the O O O O
loss O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
function O O O O
. O O O O
    
A O O O O
mouse O O O O
genomic O O O O
library O O O O
was O O O O
screened O O O O
using O O O O
probes O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
exon O O O O
11 O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
overlapping O O O O
mouse O O O O
clones O O O O
were O O O O
identified O O O O
that O O O O
hybridized O O O O
to O O O O
human O O O O
BRCA1 O O O O
exons O O O O
9 O O O O
- O O O O
12 O O O O
. O O O O
    
Sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
kb O O O O
of O O O O
the O O O O
region O O O O
of O O O O
these O O O O
clones O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
part O O O O
of O O O O
human O O O O
exon O O O O
11 O O O O
revealed O O O O
72 O O O O
% O O O O
nucleic O O O O
acid O O O O
identity O O O O
but O O O O
only O O O O
50 O O O O
% O O O O
amino O O O O
acid O O O O
identity O O O O
with O O O O
the O O O O
human O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
longest O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
Brca1 O O O O
genomic O O O O
clones O O O O
maps O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
11D O O O O
, O O O O
as O O O O
determined O O O O
by O O O O
two O O O O
- O O O O
color O O O O
fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
. O O O O
    
The O O O O
synteny O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
17 O O O O
was O O O O
confirmed O O O O
by O O O O
cohybridization O O O O
with O O O O
the O O O O
mouse O O O O
probe O O O O
for O O O O
the O O O O
NF1 O O O O
- O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
This O O O O
comparative O O O O
study O O O O
confirms O O O O
that O O O O
the O O O O
relative O O O O
location O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
conserved O O O O
between O O O O
mice O O O O
and O O O O
humans O O O O
. O O O O
    
Atelosteogenesis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sulfate O O O O
- O O O O
transporter O O O O
gene O O O O
( O O O O
DTDST O O O O
) O O O O
: O O O O
evidence O O O O
for O O O O
a O O O O
phenotypic O O O O
series O O O O
involving O O O O
three O O O O
chondrodysplasias B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Atelosteogenesis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AO B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
neonatally O O O O
lethal O O O O
chondrodysplasia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
whose O O O O
clinical O O O O
and O O O O
histological O O O O
characteristics O O O O
resemble O O O O
those O O O O
of O O O O
another O O O O
chondrodysplasia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
the O O O O
much O O O O
less O O O O
severe O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
similarity O O O O
suggests O O O O
a O O O O
shared O O O O
pathogenesis O O O O
involving O O O O
lesions O O O O
in O O O O
the O O O O
same O O O O
biochemical O O O O
pathway O O O O
and O O O O
perhaps O O O O
the O O O O
same O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
DTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
recently O O O O
identified O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sulfate O O O O
- O O O O
transporter O O O O
gene O O O O
( O O O O
DTDST O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
AOII B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
also O O O O
have O O O O
DTDST O O O O
mutations O O O O
, O O O O
which O O O O
lead O O O O
to O O O O
defective O O O O
uptake O O O O
of O O O O
inorganic O O O O
sulfate O O O O
and O O O O
insufficient O O O O
sulfation O O O O
of O O O O
macromolecules O O O O
by O O O O
patient O O O O
mesenchymal O O O O
cells O O O O
in O O O O
vitro O O O O
. O O O O
    
Together O O O O
with O O O O
our O O O O
recent O O O O
observation O O O O
that O O O O
a O O O O
third O O O O
even O O O O
more O O O O
severe O O O O
chondrodysplasia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
achondrogenesis O O O O
type O O O O
IB O O O O
, O O O O
is O O O O
also O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
DTDST O O O O
, O O O O
these O O O O
results O O O O
demonstrate O O O O
a O O O O
phenotypic O O O O
series O O O O
of O O O O
three O O O O
chondrodysplasias B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
increasing O O O O
severity O O O O
caused O O O O
by O O O O
lesions O O O O
in O O O O
a O O O O
single O O O O
sulfate O O O O
- O O O O
transporter O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
severity O O O O
of O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
correlated O O O O
with O O O O
the O O O O
predicted O O O O
effect O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
on O O O O
the O O O O
residual O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
DTDST O O O O
protein O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Haplotype O O O O
and O O O O
phenotype O O O O
analysis O O O O
of O O O O
six O O O O
recurrent O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
61 O O O O
families O O O O
: O O O O
results O O O O
of O O O O
an O O O O
international O O O O
study O O O O
. O O O O
    
Several O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
have O O O O
now O O O O
been O O O O
found O O O O
to O O O O
occur O O O O
in O O O O
geographically O O O O
diverse O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
mutation O O O O
origin O O O O
and O O O O
mutation O O O O
- O O O O
specific O O O O
phenotypes O O O O
due O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
we O O O O
constructed O O O O
a O O O O
haplotype O O O O
of O O O O
nine O O O O
polymorphic O O O O
markers O O O O
within O O O O
or O O O O
immediately O O O O
flanking O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
locus O O O O
in O O O O
a O O O O
set O O O O
of O O O O
61 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
selected O O O O
for O O O O
having O O O O
one O O O O
of O O O O
six O O O O
recurrent O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Tests O O O O
of O O O O
both O O O O
mutations O O O O
and O O O O
family O O O O
- O O O O
specific O O O O
differences O O O O
in O O O O
age O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
were O O O O
not O O O O
significant O O O O
. O O O O
    
A O O O O
comparison O O O O
of O O O O
the O O O O
six O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
relative O O O O
proportions O O O O
of O O O O
cases O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
suggestive O O O O
of O O O O
an O O O O
effect O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
069 O O O O
) O O O O
, O O O O
with O O O O
57 O O O O
% O O O O
of O O O O
women O O O O
presumed O O O O
affected O O O O
because O O O O
of O O O O
the O O O O
1294 O O O O
del O O O O
40 O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
having O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
compared O O O O
with O O O O
14 O O O O
% O O O O
of O O O O
affected O O O O
women O O O O
with O O O O
the O O O O
splice O O O O
- O O O O
site O O O O
mutation O O O O
in O O O O
intron O O O O
5 O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
For O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
studied O O O O
here O O O O
, O O O O
the O O O O
individual O O O O
mutations O O O O
are O O O O
estimated O O O O
to O O O O
have O O O O
arisen O O O O
9 O O O O
- O O O O
170 O O O O
generations O O O O
ago O O O O
. O O O O
    
In O O O O
general O O O O
, O O O O
a O O O O
high O O O O
degree O O O O
of O O O O
haplotype O O O O
conservation O O O O
across O O O O
the O O O O
region O O O O
was O O O O
observed O O O O
, O O O O
with O O O O
haplotype O O O O
differences O O O O
most O O O O
often O O O O
due O O O O
to O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
short O O O O
- O O O O
tandem O O O O
- O O O O
repeat O O O O
markers O O O O
, O O O O
although O O O O
some O O O O
likely O O O O
instances O O O O
of O O O O
recombination O O O O
also O O O O
were O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
For O O O O
several O O O O
of O O O O
the O O O O
instances O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
evidence O O O O
for O O O O
multiple O O O O
, O O O O
independent O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
mutational O O O O
events O O O O
. O O O O
    
Isolation O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
homologue O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
genetic O O O O
mapping O O O O
to O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
11 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
is O O O O
in O O O O
large O O O O
part O O O O
responsible O O O O
for O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
isolation O O O O
of O O O O
the O O O O
murine O O O O
Brca1 O O O O
homologue O O O O
cDNA O O O O
clones O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
identified O O O O
genomic O O O O
P1 O O O O
clones O O O O
that O O O O
contain O O O O
most O O O O
, O O O O
if O O O O
not O O O O
all O O O O
, O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
Brca1 O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
revealed O O O O
that O O O O
the O O O O
mouse O O O O
and O O O O
human O O O O
coding O O O O
regions O O O O
are O O O O
75 O O O O
% O O O O
identical O O O O
at O O O O
the O O O O
nucleotide O O O O
level O O O O
while O O O O
the O O O O
predicted O O O O
amino O O O O
acid O O O O
identity O O O O
is O O O O
only O O O O
58 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
A O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
variant O O O O
in O O O O
the O O O O
Brca1 O O O O
locus O O O O
was O O O O
identified O O O O
and O O O O
used O O O O
to O O O O
map O O O O
this O O O O
gene O O O O
on O O O O
a O O O O
( O O O O
Mus O O O O
m O O O O
. O O O O
musculus O O O O
Czech O O O O
II O O O O
x O O O O
C57BL O O O O
/ O O O O
KsJ O O O O
) O O O O
F1 O O O O
x O O O O
C57BL O O O O
/ O O O O
KsJ O O O O
intersubspecific O O O O
backcross O O O O
to O O O O
distal O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
11 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mapping O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
to O O O O
a O O O O
region O O O O
highly O O O O
syntenic O O O O
with O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
17 O O O O
, O O O O
coupled O O O O
with O O O O
Southern O O O O
and O O O O
Northern O O O O
analyses O O O O
, O O O O
confirms O O O O
that O O O O
we O O O O
isolated O O O O
the O O O O
murine O O O O
Brca1 O O O O
homologue O O O O
rather O O O O
than O O O O
a O O O O
related O O O O
RING O O O O
finger O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
isolation O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
Brca1 O O O O
homologue O O O O
will O O O O
facilitate O O O O
the O O O O
creation O O O O
of O O O O
mouse O O O O
models O O O O
for O O O O
germline O O O O
BRCA1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Emerin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
at O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
STA O O O O
gene O O O O
at O O O O
the O O O O
Xq28 O O O O
locus O O O O
have O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Emery O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
gene O O O O
encodes O O O O
a O O O O
hitherto O O O O
unknown O O O O
protein O O O O
named O O O O
emerin O O O O
. O O O O
    
To O O O O
elucidate O O O O
the O O O O
subcellular O O O O
localization O O O O
of O O O O
emerin O O O O
, O O O O
we O O O O
raised O O O O
two O O O O
antisera O O O O
against O O O O
synthetic O O O O
peptide O O O O
fragments O O O O
predicted O O O O
from O O O O
emerin O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
both O O O O
antisera O O O O
, O O O O
we O O O O
found O O O O
positive O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
staining O O O O
in O O O O
skeletal O O O O
, O O O O
cardiac O O O O
and O O O O
smooth O O O O
muscles O O O O
in O O O O
the O O O O
normal O O O O
controls O O O O
and O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
neuromuscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
other O O O O
than O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
a O O O O
deficiency O O O O
in O O O O
immunofluorescent O O O O
staining O O O O
of O O O O
skeletal O O O O
and O O O O
cardiac O O O O
muscle O O O O
from O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
was O O O O
observed O O O O
. O O O O
    
A O O O O
34 O O O O
kD O O O O
protein O O O O
is O O O O
immunoreactive O O O O
with O O O O
the O O O O
antisera O O O O
- O O O O
- O O O O
the O O O O
protein O O O O
is O O O O
equivalent O O O O
to O O O O
that O O O O
predicted O O O O
for O O O O
emerin O O O O
. O O O O
    
Together O O O O
, O O O O
our O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
the O O O O
specific O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
emerin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
of O O O O
muscle O O O O
cells O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Growth B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
inhibition O O O O
by O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Inherited O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
predispose O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
sporadic O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
previously O O O O
been O O O O
elusive O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
show O O O O
that O O O O
retroviral O O O O
transfer O O O O
of O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
inhibits O O O O
growth O O O O
in O O O O
vitro O O O O
of O O O O
all O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
tested O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
colon B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lung O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
or O O O O
fibroblasts O O O O
. O O O O
    
Mutant O O O O
BRCA1 O O O O
has O O O O
no O O O O
effect O O O O
on O O O O
growth O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
; O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
growth O O O O
is O O O O
not O O O O
affected O O O O
by O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
5 O O O O
portion O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
, O O O O
but O O O O
is O O O O
inhibited O O O O
by O O O O
3 O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Development O O O O
of O O O O
MCF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
nude O O O O
mice O O O O
is O O O O
inhibited O O O O
when O O O O
MCF O O O O
- O O O O
7 O O O O
cells O O O O
are O O O O
transfected O O O O
with O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
mutant O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
importantly O O O O
, O O O O
among O O O O
mice O O O O
with O O O O
established O O O O
MCF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
peritoneal O O O O
treatment O O O O
with O O O O
a O O O O
retroviral O O O O
vector O O O O
expressing O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
BRCA1 O O O O
significantly O O O O
inhibits O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
growth O O O O
and O O O O
increased O O O O
survival O O O O
. O O O O
. O O O O
    
