BRCA1 O O O O
is O O O O
secreted O O O O
and O O O O
exhibits O O O O
properties O O O O
of O O O O
a O O O O
granin O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
most O O O O
cases O O O O
of O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
function O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
protein O O O O
has O O O O
remained O O O O
elusive O O O O
. O O O O
    
We O O O O
now O O O O
show O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
encodes O O O O
a O O O O
190 O O O O
- O O O O
kD O O O O
protein O O O O
with O O O O
sequence O O O O
homology O O O O
and O O O O
biochemical O O O O
analogy O O O O
to O O O O
the O O O O
granin O O O O
protein O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Interestingly O O O O
, O O O O
BRCA2 O O O O
also O O O O
includes O O O O
a O O O O
motif O O O O
similar O O O O
to O O O O
the O O O O
granin O O O O
consensus O O O O
at O O O O
the O O O O
C O O O O
terminus O O O O
of O O O O
the O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
the O O O O
granins O O O O
localize O O O O
to O O O O
secretory O O O O
vesicles O O O O
, O O O O
are O O O O
secreted O O O O
by O O O O
a O O O O
regulated O O O O
pathway O O O O
, O O O O
are O O O O
post O O O O
- O O O O
translationally O O O O
glycosylated O O O O
and O O O O
are O O O O
responsive O O O O
to O O O O
hormones O O O O
. O O O O
    
As O O O O
a O O O O
regulated O O O O
secretory O O O O
protein O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
appears O O O O
to O O O O
function O O O O
by O O O O
a O O O O
mechanism O O O O
not O O O O
previously O O O O
described O O O O
for O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
products O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
risk O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
carriers O O O O
is O O O O
modified O O O O
by O O O O
the O O O O
HRAS1 O O O O
variable O O O O
number O O O O
of O O O O
tandem O O O O
repeat O O O O
( O O O O
VNTR O O O O
) O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
Women O O O O
who O O O O
carry O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
( O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
17q21 O O O O
) O O O O
, O O O O
have O O O O
an O O O O
80 O O O O
% O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
40 O O O O
% O O O O
risk O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
70 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
variable O O O O
penetrance O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
suggests O O O O
that O O O O
other O O O O
genetic O O O O
and O O O O
non O O O O
- O O O O
genetic O O O O
factors O O O O
play O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
tumourigenesis O O O O
in O O O O
these O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
The O O O O
HRAS1 O O O O
variable O O O O
number O O O O
of O O O O
tandem O O O O
repeats O O O O
( O O O O
VNTR O O O O
) O O O O
polymorphism O O O O
, O O O O
located O O O O
1 O O O O
kilobase O O O O
( O O O O
kb O O O O
) O O O O
downstream O O O O
of O O O O
the O O O O
HRAS1 O O O O
proto O O O O
- O O O O
oncogene O O O O
( O O O O
chromosome O O O O
11p15 O O O O
. O O O O
5 O O O O
) O O O O
is O O O O
one O O O O
possible O O O O
genetic O O O O
modifier O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
penetrance O O O O
. O O O O
    
Individuals O O O O
who O O O O
have O O O O
rare O O O O
alleles O O O O
of O O O O
the O O O O
VNTR O O O O
have O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
certain O O O O
types O O O O
of O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
including O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
2 O O O O
- O O O O
4 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
whether O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
rare O O O O
HRAS1 O O O O
alleles O O O O
increases O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
have O O O O
typed O O O O
a O O O O
panel O O O O
of O O O O
307 O O O O
female O O O O
BRCA1 O O O O
carriers O O O O
at O O O O
this O O O O
locus O O O O
using O O O O
a O O O O
PCR O O O O
- O O O O
based O O O O
technique O O O O
. O O O O
    
The O O O O
risk O O O O
for O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
11 O O O O
times O O O O
greater O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
carriers O O O O
harbouring O O O O
one O O O O
or O O O O
two O O O O
rare O O O O
HRAS1 O O O O
alleles O O O O
, O O O O
compared O O O O
to O O O O
carriers O O O O
with O O O O
only O O O O
common O O O O
alleles O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
015 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
magnitude O O O O
of O O O O
the O O O O
relative O O O O
risk O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
rare O O O O
HRAS1 O O O O
allele O O O O
was O O O O
not O O O O
altered O O O O
by O O O O
adjusting O O O O
for O O O O
the O O O O
other O O O O
known O O O O
risk O O O O
factors O O O O
for O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
5 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Susceptibility O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
did O O O O
not O O O O
appear O O O O
to O O O O
be O O O O
affected O O O O
by O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
rare O O O O
HRAS1 O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
This O O O O
study O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
to O O O O
show O O O O
the O O O O
effect O O O O
of O O O O
a O O O O
modifying O O O O
gene O O O O
on O O O O
the O O O O
penetrance O O O O
of O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
    
A O O O O
novel O O O O
homeodomain O O O O
- O O O O
encoding O O O O
gene O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
large O O O O
CpG O O O O
island O O O O
interrupted O O O O
by O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
unstable O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
- O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
a O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
- O O O O
encoding O O O O
gene O O O O
, O O O O
DMPK O O O O
, O O O O
which O O O O
maps O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
19q13 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
. O O O O
    
Characterisation O O O O
of O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
this O O O O
gene O O O O
in O O O O
patient O O O O
tissues O O O O
has O O O O
thus O O O O
far O O O O
generated O O O O
conflicting O O O O
data O O O O
on O O O O
alterations O O O O
in O O O O
the O O O O
steady O O O O
state O O O O
levels O O O O
of O O O O
DMPK O O O O
mRNA O O O O
, O O O O
and O O O O
on O O O O
the O O O O
final O O O O
DMPK O O O O
protein O O O O
levels O O O O
in O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
expansion O O O O
. O O O O
    
The O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
19 O O O O
is O O O O
gene O O O O
rich O O O O
, O O O O
and O O O O
it O O O O
is O O O O
possible O O O O
that O O O O
the O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
may O O O O
lead O O O O
to O O O O
dysfunction O O O O
of O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
transcription O O O O
units O O O O
in O O O O
the O O O O
vicinity O O O O
, O O O O
perhaps O O O O
as O O O O
a O O O O
consequence O O O O
of O O O O
chromatin O O O O
disruption O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
searched O O O O
for O O O O
genes O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
CpG O O O O
island O O O O
at O O O O
the O O O O
3 O O O O
end O O O O
of O O O O
DMPK O O O O
. O O O O
    
Sequencing O O O O
of O O O O
this O O O O
region O O O O
shows O O O O
that O O O O
the O O O O
island O O O O
extends O O O O
over O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
kb O O O O
and O O O O
is O O O O
interrupted O O O O
by O O O O
the O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
. O O O O
    
Comparison O O O O
of O O O O
genomic O O O O
sequences O O O O
downstream O O O O
( O O O O
centromeric O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
repeat O O O O
in O O O O
human O O O O
and O O O O
mouse O O O O
identified O O O O
regions O O O O
of O O O O
significant O O O O
homology O O O O
. O O O O
    
These O O O O
correspond O O O O
to O O O O
exons O O O O
of O O O O
a O O O O
gene O O O O
predicted O O O O
to O O O O
encode O O O O
a O O O O
homeodomain O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
analysis O O O O
shows O O O O
that O O O O
this O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
we O O O O
have O O O O
called O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
- O O O O
associated O O O O
homeodomain O O O O
protein O O O O
( O O O O
DMAHP O O O O
) O O O O
, O O O O
is O O O O
expressed O O O O
in O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
human O O O O
tissues O O O O
, O O O O
including O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
, O O O O
heart O O O O
and O O O O
brain O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
27 O O O O
exons O O O O
and O O O O
the O O O O
promoter O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sporadic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
bilateral O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
using O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
For O O O O
improvement O O O O
over O O O O
previous O O O O
studies O O O O
, O O O O
a O O O O
new O O O O
set O O O O
of O O O O
primers O O O O
has O O O O
been O O O O
designed O O O O
, O O O O
which O O O O
allow O O O O
for O O O O
amplification O O O O
of O O O O
the O O O O
coding O O O O
and O O O O
splicing O O O O
sequences O O O O
only O O O O
. O O O O
    
The O O O O
positioning O O O O
of O O O O
the O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
( O O O O
PCR O O O O
) O O O O
primers O O O O
was O O O O
such O O O O
that O O O O
the O O O O
resulting O O O O
PCR O O O O
products O O O O
were O O O O
of O O O O
different O O O O
sizes O O O O
, O O O O
which O O O O
enabled O O O O
us O O O O
to O O O O
analyze O O O O
two O O O O
different O O O O
exons O O O O
simultaneously O O O O
and O O O O
still O O O O
distinguish O O O O
between O O O O
the O O O O
banding O O O O
profiles O O O O
for O O O O
both O O O O
( O O O O
biplex O O O O
analysis O O O O
) O O O O
. O O O O
    
By O O O O
using O O O O
this O O O O
approach O O O O
, O O O O
we O O O O
were O O O O
able O O O O
to O O O O
identify O O O O
mutation O O O O
in O O O O
22 O O O O
new O O O O
patients O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
overall O O O O
efficiency O O O O
of O O O O
the O O O O
procedure O O O O
when O O O O
we O O O O
used O O O O
a O O O O
single O O O O
- O O O O
pass O O O O
regimen O O O O
was O O O O
only O O O O
48 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutations O O O O
were O O O O
small O O O O
insertions O O O O
and O O O O
deletions O O O O
and O O O O
point O O O O
mutations O O O O
in O O O O
roughly O O O O
equal O O O O
proportions O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
( O O O O
Ser189 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Phe O O O O
; O O O O
Gly444 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Arg O O O O
) O O O O
cause O O O O
impaired O O O O
C2 O O O O
secretion O O O O
. O O O O
    
Type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
selective O O O O
block O O O O
in O O O O
C2 O O O O
secretion O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Type O O O O
II O O O O
C2 O O O O
 O O O O
allele O O O O
( O O O O
C2Q0 O O O O
) O O O O
is O O O O
linked O O O O
to O O O O
two O O O O
major O O O O
histocompatibility O O O O
haplotypes O O O O
( O O O O
MHC O O O O
) O O O O
that O O O O
differ O O O O
from O O O O
the O O O O
MHC O O O O
of O O O O
the O O O O
more O O O O
common O O O O
Type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
I O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
Type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O O O O
two O O O O
Type O O O O
II O O O O
C2Q0 O O O O
genes O O O O
were O O O O
isolated O O O O
and O O O O
transfected O O O O
separately O O O O
into O O O O
L O O O O
- O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Subsequent O O O O
molecular O O O O
biology O O O O
, O O O O
biosynthetic O O O O
, O O O O
and O O O O
immunofluorescence O O O O
studies O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
C2 O O O O
secretion O O O O
is O O O O
impaired O O O O
in O O O O
Type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
because O O O O
of O O O O
different O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
at O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
residues O O O O
in O O O O
each O O O O
of O O O O
the O O O O
C2Q0 O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
One O O O O
is O O O O
in O O O O
exon O O O O
5 O O O O
( O O O O
nucleotide O O O O
C566 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
; O O O O
Ser189 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Phe O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
C2Q0 O O O O
gene O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
MHC O O O O
haplotype O O O O
A11 O O O O
, O O O O
B35 O O O O
, O O O O
DRw1 O O O O
, O O O O
BFS O O O O
, O O O O
C4A0B1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
other O O O O
is O O O O
in O O O O
exon O O O O
11 O O O O
( O O O O
G1930 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
; O O O O
Gly444 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Arg O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
C2Q0 O O O O
gene O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
MHC O O O O
haplotype O O O O
A2 O O O O
, O O O O
B5 O O O O
, O O O O
DRw4 O O O O
, O O O O
BFS O O O O
, O O O O
C4A3B1 O O O O
. O O O O
    
Each O O O O
mutant O O O O
C2 O O O O
gene O O O O
product O O O O
is O O O O
retained O O O O
early O O O O
in O O O O
the O O O O
secretory O O O O
pathway O O O O
. O O O O
    
These O O O O
mutants O O O O
provide O O O O
models O O O O
for O O O O
elucidating O O O O
the O O O O
C2 O O O O
secretory O O O O
pathway O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Defective O O O O
dimerization O O O O
of O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
subunits O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
Cys O O O O
- O O O O
> O O O O
Arg O O O O
mutation O O O O
in O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IID O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
von O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
same O O O O
heterozygous O O O O
T O O O O
- O O O O
> O O O O
C O O O O
transition O O O O
at O O O O
nt O O O O
8567 O O O O
of O O O O
the O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
factor O O O O
( O O O O
vWF O O O O
) O O O O
transcript O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
with O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IID O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
von O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
with O O O O
no O O O O
other O O O O
apparent O O O O
abnormality O O O O
. O O O O
    
In O O O O
one O O O O
family O O O O
, O O O O
both O O O O
alleles O O O O
were O O O O
normal O O O O
in O O O O
the O O O O
parents O O O O
and O O O O
one O O O O
sister O O O O
; O O O O
thus O O O O
, O O O O
the O O O O
mutation O O O O
originated O O O O
de O O O O
novo O O O O
in O O O O
the O O O O
proposita O O O O
. O O O O
    
The O O O O
second O O O O
patient O O O O
also O O O O
had O O O O
asymptomatic O O O O
parents O O O O
who O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
were O O O O
not O O O O
available O O O O
for O O O O
study O O O O
. O O O O
    
The O O O O
structural O O O O
consequences O O O O
of O O O O
the O O O O
identified O O O O
mutation O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
the O O O O
CyS2010 O O O O
- O O O O
> O O O O
Arg O O O O
substitution O O O O
, O O O O
were O O O O
evaluated O O O O
by O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
vWF O O O O
carboxyl O O O O
- O O O O
terminal O O O O
domain O O O O
containing O O O O
residues O O O O
1366 O O O O
- O O O O
2050 O O O O
. O O O O
    
Insect O O O O
cells O O O O
infected O O O O
with O O O O
recombinant O O O O
baculovirus O O O O
expressing O O O O
normal O O O O
vWF O O O O
sequence O O O O
secreted O O O O
a O O O O
disulfide O O O O
linked O O O O
dimeric O O O O
molecule O O O O
with O O O O
an O O O O
apparent O O O O
molecular O O O O
mass O O O O
of O O O O
150 O O O O
kDa O O O O
before O O O O
reduction O O O O
, O O O O
yielding O O O O
a O O O O
single O O O O
band O O O O
of O O O O
80 O O O O
kDa O O O O
after O O O O
disulfide O O O O
bond O O O O
reduction O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
cells O O O O
expressing O O O O
the O O O O
mutant O O O O
fragment O O O O
secreted O O O O
a O O O O
monomeric O O O O
molecule O O O O
of O O O O
apparent O O O O
molecular O O O O
mass O O O O
of O O O O
80 O O O O
kDa O O O O
, O O O O
which O O O O
remained O O O O
unchanged O O O O
after O O O O
reduction O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
CyS2010 O O O O
is O O O O
essential O O O O
for O O O O
normal O O O O
dimerization O O O O
of O O O O
vWF O O O O
subunits O O O O
through O O O O
disulfide O O O O
bonding O O O O
of O O O O
carboxyl O O O O
- O O O O
terminal O O O O
domains O O O O
and O O O O
that O O O O
a O O O O
heterozygous O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
corresponding O O O O
codon O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
defective O O O O
multimer O O O O
formation O O O O
in O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IID O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
von O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willebrand O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
, O O O O
a O O O O
novel O O O O
effector O O O O
for O O O O
the O O O O
GTPase O O O O
CDC42Hs O O O O
, O O O O
is O O O O
implicated O O O O
in O O O O
actin O O O O
polymerization O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Rho O O O O
family O O O O
of O O O O
GTPases O O O O
control O O O O
diverse O O O O
biological O O O O
processes O O O O
, O O O O
including O O O O
cell O O O O
morphology O O O O
and O O O O
mitogenesis O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
WASP O O O O
, O O O O
the O O O O
protein O O O O
that O O O O
is O O O O
defective O O O O
in O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
as O O O O
a O O O O
novel O O O O
effector O O O O
for O O O O
CDC42Hs O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
for O O O O
the O O O O
other O O O O
Rho O O O O
family O O O O
members O O O O
, O O O O
Rac O O O O
and O O O O
Rho O O O O
. O O O O
    
This O O O O
interaction O O O O
is O O O O
dependent O O O O
on O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
G O O O O
protein O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
Cellular O O O O
expression O O O O
of O O O O
epitope O O O O
- O O O O
tagged O O O O
WASP O O O O
produces O O O O
clusters O O O O
of O O O O
WASP O O O O
that O O O O
are O O O O
highly O O O O
enriched O O O O
in O O O O
polymerized O O O O
actin O O O O
. O O O O
    
This O O O O
clustering O O O O
is O O O O
not O O O O
observed O O O O
with O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
terminally O O O O
deleted O O O O
WASP O O O O
and O O O O
is O O O O
inhibited O O O O
by O O O O
coexpression O O O O
with O O O O
dominant O O O O
negative O O O O
CDC42Hs O O O O
- O O O O
N17 O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
with O O O O
dominant O O O O
negative O O O O
forms O O O O
of O O O O
Rac O O O O
or O O O O
Rho O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
WASP O O O O
provides O O O O
a O O O O
novel O O O O
link O O O O
between O O O O
CDC42Hs O O O O
and O O O O
the O O O O
actin O O O O
cytoskeleton O O O O
, O O O O
which O O O O
suggests O O O O
a O O O O
molecular O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
many O O O O
of O O O O
the O O O O
cellular O O O O
abnormalities O O O O
in O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
WASP O O O O
sequence O O O O
contains O O O O
two O O O O
novel O O O O
domains O O O O
that O O O O
are O O O O
homologous O O O O
to O O O O
other O O O O
proteins O O O O
involved O O O O
in O O O O
action O O O O
organization O O O O
. O O O O
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
frequent O O O O
cause O O O O
of O O O O
idiopathic O O O O
Addison B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
' O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
s O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
young O O O O
adult O O O O
male O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
adrenoleukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
a O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
demyelination B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
central O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nervous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
system O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
adrenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
accumulation O O O O
of O O O O
very O O O O
long O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
in O O O O
tissue O O O O
and O O O O
body O O O O
fluids O O O O
. O O O O
    
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
due O O O O
to O O O O
mutation O O O O
of O O O O
a O O O O
gene O O O O
located O O O O
in O O O O
Xq28 O O O O
that O O O O
encodes O O O O
a O O O O
peroxisomal O O O O
transporter O O O O
protein O O O O
of O O O O
unknown O O O O
function O O O O
. O O O O
    
The O O O O
most O O O O
common O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
the O O O O
cerebral O O O O
form O O O O
( O O O O
45 O O O O
% O O O O
) O O O O
that O O O O
develops O O O O
in O O O O
boys O O O O
between O O O O
5 O O O O
- O O O O
12 O O O O
yr O O O O
. O O O O
    
Adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
involves O O O O
the O O O O
spinal O O O O
cord O O O O
and O O O O
peripheral O O O O
nerves O O O O
in O O O O
young O O O O
adults O O O O
( O O O O
35 O O O O
% O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Adrenal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Addisons B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
frequently O O O O
associated O O O O
with O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
cerebral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
may O O O O
remain O O O O
the O O O O
only O O O O
clinical O O O O
expression O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
8 O O O O
% O O O O
of O O O O
cases O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
among O O O O
adults O O O O
with O O O O
Addisons B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
remains O O O O
unknown O O O O
. O O O O
    
To O O O O
evaluate O O O O
this O O O O
prevalence O O O O
, O O O O
we O O O O
performed O O O O
biochemical O O O O
analysis O O O O
of O O O O
very O O O O
long O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
in O O O O
14 O O O O
male O O O O
patients O O O O
( O O O O
age O O O O
ranging O O O O
from O O O O
12 O O O O
- O O O O
45 O O O O
yr O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
) O O O O
previously O O O O
diagnosed O O O O
as O O O O
having O O O O
primary O O O O
idiopathic O O O O
adrenocortical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
insufficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
5 O O O O
of O O O O
14 O O O O
patients O O O O
( O O O O
35 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
elevated O O O O
plasma O O O O
concentrations O O O O
of O O O O
very O O O O
long O O O O
chain O O O O
fatty O O O O
acids O O O O
were O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
None O O O O
of O O O O
these O O O O
patients O O O O
had O O O O
adrenocortical O O O O
antibodies O O O O
. O O O O
    
By O O O O
electrophysiological O O O O
tests O O O O
and O O O O
magnetic O O O O
resonance O O O O
imaging O O O O
it O O O O
was O O O O
determined O O O O
that O O O O
two O O O O
patients O O O O
had O O O O
cerebral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ALD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
one O O O O
had O O O O
adrenomyeloneuropathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
with O O O O
cerebral O O O O
involvement O O O O
, O O O O
and O O O O
two O O O O
had O O O O
preclinical O O O O
AMN B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Our O O O O
data O O O O
support O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
ALD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
a O O O O
frequent O O O O
cause O O O O
of O O O O
idiopathic O O O O
Addisons B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
children O O O O
and O O O O
adults O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppression O O O O
and O O O O
apoptosis O O O O
of O O O O
human O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mediated O O O O
by O O O O
a O O O O
genetic O O O O
locus O O O O
within O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
10pter O O O O
- O O O O
q11 O O O O
. O O O O
    
Prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
the O O O O
second O O O O
leading O O O O
cause O O O O
of O O O O
male O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deaths O O O O
in O O O O
the O O O O
United O O O O
States O O O O
. O O O O
    
Yet O O O O
, O O O O
despite O O O O
a O O O O
large O O O O
international O O O O
effort O O O O
, O O O O
little O O O O
is O O O O
known O O O O
about O O O O
the O O O O
molecular O O O O
mechanisms O O O O
that O O O O
underlie O O O O
this O O O O
devastating O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Prostate O O O O
secretory O O O O
epithelial O O O O
cells O O O O
and O O O O
androgen O O O O
- O O O O
dependent O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
undergo O O O O
apoptosis O O O O
in O O O O
response O O O O
to O O O O
androgen O O O O
deprivation O O O O
and O O O O
, O O O O
furthermore O O O O
, O O O O
most O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
become O O O O
androgen O O O O
independent O O O O
and O O O O
refractory O O O O
to O O O O
further O O O O
therapeutic O O O O
manipulations O O O O
during O O O O
disease O O O O
progression O O O O
. O O O O
    
Definition O O O O
of O O O O
the O O O O
genetic O O O O
events O O O O
that O O O O
trigger O O O O
apoptosis O O O O
in O O O O
the O O O O
prostate O O O O
could O O O O
provide O O O O
important O O O O
insights O O O O
into O O O O
critical O O O O
pathways O O O O
in O O O O
normal O O O O
development O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
elucidate O O O O
the O O O O
perturbations O O O O
of O O O O
those O O O O
key O O O O
pathways O O O O
in O O O O
neoplastic O O O O
transformation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
the O O O O
functional O O O O
definition O O O O
of O O O O
a O O O O
novel O O O O
genetic O O O O
locus O O O O
within O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
10pter O O O O
- O O O O
q11 O O O O
that O O O O
mediates O O O O
both O O O O
in O O O O
vivo O O O O
tumor O O O O
suppression O O O O
and O O O O
in O O O O
vitro O O O O
apoptosis O O O O
of O O O O
prostatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenocarcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
. O O O O
    
A O O O O
defined O O O O
fragment O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
10 O O O O
was O O O O
transferred O O O O
via O O O O
microcell O O O O
fusion O O O O
into O O O O
a O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenocarcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
line O O O O
. O O O O
    
Microcell O O O O
hybrids O O O O
containing O O O O
only O O O O
the O O O O
region O O O O
10pter O O O O
- O O O O
q11 O O O O
were O O O O
suppressed O O O O
for O O O O
tumorigenicity O O O O
following O O O O
injection O O O O
of O O O O
microcell O O O O
hybrids O O O O
into O O O O
nude O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
the O O O O
complemented O O O O
hybrids O O O O
undergo O O O O
programmed O O O O
cell O O O O
death O O O O
in O O O O
vitro O O O O
via O O O O
a O O O O
mechanism O O O O
that O O O O
does O O O O
not O O O O
require O O O O
nuclear O O O O
localization O O O O
of O O O O
p53 O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
functionally O O O O
define O O O O
a O O O O
novel O O O O
genetic O O O O
locus O O O O
, O O O O
designated O O O O
PAC1 O O O O
, O O O O
for O O O O
prostate O O O O
adenocarcinoma O O O O
1 O O O O
, O O O O
involved O O O O
in O O O O
tumor O O O O
suppression O O O O
of O O O O
human O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
furthermore O O O O
strongly O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
cell O O O O
death O O O O
pathway O O O O
can O O O O
be O O O O
functionally O O O O
restored O O O O
in O O O O
prostatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenocarcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Low O O O O
incidence O O O O
of O O O O
BRCA2 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
other O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Inherited O O O O
mutant O O O O
alleles O O O O
of O O O O
familial O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
genes O O O O
predispose O O O O
individuals O O O O
to O O O O
particular O O O O
types O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
to O O O O
an O O O O
involvement O O O O
in O O O O
inherited O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
these O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
genes O O O O
are O O O O
targets O O O O
for O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
the O O O O
same O O O O
type O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
familial O O O O
forms O O O O
. O O O O
    
An O O O O
exception O O O O
is O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
which O O O O
contributes O O O O
to O O O O
a O O O O
significant O O O O
fraction O O O O
of O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
undergoes O O O O
mutation O O O O
at O O O O
very O O O O
low O O O O
rates O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
This O O O O
finding O O O O
suggests O O O O
that O O O O
other O O O O
genes O O O O
may O O O O
be O O O O
the O O O O
principal O O O O
targets O O O O
for O O O O
somatic O O O O
mutation O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
second O O O O
, O O O O
recently O O O O
identified O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
BRCA2 O O O O
( O O O O
refs O O O O
5 O O O O
- O O O O
8 O O O O
) O O O O
, O O O O
accounts O O O O
for O O O O
a O O O O
proportion O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
roughly O O O O
equal O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Like O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
BRCA2 O O O O
behaves O O O O
as O O O O
a O O O O
dominantly O O O O
inherited O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Individuals O O O O
who O O O O
inherit O O O O
one O O O O
mutant O O O O
allele O O O O
are O O O O
at O O O O
increased O O O O
risk O O O O
for O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
the O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
they O O O O
develop O O O O
lose O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
allele O O O O
by O O O O
heterozygous O O O O
deletion O O O O
. O O O O
    
The O O O O
BRCA2 O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
is O O O O
huge O O O O
, O O O O
composed O O O O
of O O O O
26 O O O O
exons O O O O
that O O O O
span O O O O
10 O O O O
, O O O O
443 O O O O
bp O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
investigate O O O O
the O O O O
rate O O O O
of O O O O
BRCA2 O O O O
mutation O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
in O O O O
a O O O O
set O O O O
of O O O O
cell O O O O
lines O O O O
that O O O O
represent O O O O
twelve O O O O
other O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
types O O O O
. O O O O
    
Surprisingly O O O O
, O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA2 O O O O
are O O O O
infrequent O O O O
in O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
including O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
a O O O O
probable O O O O
germline O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
line O O O O
suggests O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
BRCA2 O O O O
in O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Founding O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
southern O O O O
Sweden O O O O
. O O O O
    
Nine O O O O
different O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
15 O O O O
of O O O O
47 O O O O
kindreds O O O O
from O O O O
southern O O O O
Sweden O O O O
, O O O O
by O O O O
use O O O O
of O O O O
SSCP O O O O
and O O O O
heteroduplex O O O O
analysis O O O O
of O O O O
all O O O O
exons O O O O
and O O O O
flanking O O O O
intron O O O O
region O O O O
and O O O O
by O O O O
a O O O O
protein O O O O
- O O O O
truncation O O O O
test O O O O
for O O O O
exon O O O O
11 O O O O
, O O O O
followed O O O O
by O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
All O O O O
but O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
are O O O O
predicted O O O O
to O O O O
give O O O O
rise O O O O
to O O O O
premature O O O O
translation O O O O
termination O O O O
and O O O O
include O O O O
seven O O O O
frameshift O O O O
insertions O O O O
or O O O O
deletions O O O O
, O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
splice O O O O
acceptor O O O O
site O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
remaining O O O O
mutation O O O O
is O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
Cys61Gly O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
zinc O O O O
- O O O O
binding O O O O
motif O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
novel O O O O
Swedish O O O O
founding O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
the O O O O
nucleotide O O O O
2595 O O O O
deletion O O O O
A O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
five O O O O
families O O O O
, O O O O
the O O O O
C O O O O
1806 O O O O
T O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
three O O O O
families O O O O
, O O O O
the O O O O
3166 O O O O
insertion O O O O
TGAGA O O O O
in O O O O
three O O O O
families O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
nucleotide O O O O
1201 O O O O
deletion O O O O
11 O O O O
in O O O O
two O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
intragenic O O O O
polymorphism O O O O
D17S855 O O O O
supports O O O O
common O O O O
origins O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Eleven O O O O
of O O O O
the O O O O
15 O O O O
kindreds O O O O
manifesting O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
, O O O O
several O O O O
of O O O O
them O O O O
with O O O O
a O O O O
predominant O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
set O O O O
of O O O O
32 O O O O
families O O O O
in O O O O
which O O O O
no O O O O
BRCA1 O O O O
alterations O O O O
were O O O O
detected O O O O
included O O O O
1 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kindred O O O O
manifesting O O O O
clear O O O O
linkage O O O O
to O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
region O O O O
and O O O O
loss O O O O
of O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
chromosome O O O O
in O O O O
associated O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Other O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
types O O O O
found O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
/ O O O O
haplotype O O O O
carriers O O O O
included O O O O
prostatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
pancreas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
skin O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lung O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
malignant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
melanoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
an O O O O
oligodendroglioma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
a O O O O
carcinosarcoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
all O O O O
, O O O O
12 O O O O
of O O O O
16 O O O O
kindreds O O O O
manifesting O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
or O O O O
linkage O O O O
contained O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
as O O O O
compared O O O O
with O O O O
only O O O O
6 O O O O
of O O O O
the O O O O
remaining O O O O
31 O O O O
families O O O O
( O O O O
P O O O O
< O O O O
. O O O O
001 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
present O O O O
study O O O O
confirms O O O O
the O O O O
involvement O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
disease O O O O
predisposition O O O O
for O O O O
a O O O O
subset O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
often O O O O
characterized O O O O
by O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Rapid O O O O
detection O O O O
of O O O O
regionally O O O O
clustered O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
by O O O O
multiplex O O O O
heteroduplex O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
UKCCCR O O O O
Familial O O O O
Ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Study O O O O
Group O O O O
. O O O O
    
Germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
a O O O O
substantial O O O O
proportion O O O O
of O O O O
families O O O O
with O O O O
multiple O O O O
cases O O O O
of O O O O
early O O O O
- O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Since O O O O
the O O O O
isolation O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
last O O O O
year O O O O
, O O O O
> O O O O
65 O O O O
distinct O O O O
mutations O O O O
scattered O O O O
throughout O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
have O O O O
been O O O O
detected O O O O
, O O O O
making O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
time O O O O
consuming O O O O
and O O O O
technically O O O O
challenging O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
developed O O O O
a O O O O
multiplex O O O O
heteroduplex O O O O
analysis O O O O
that O O O O
is O O O O
designed O O O O
to O O O O
analyze O O O O
one O O O O
- O O O O
quarter O O O O
of O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
in O O O O
a O O O O
single O O O O
- O O O O
step O O O O
screening O O O O
procedure O O O O
and O O O O
that O O O O
will O O O O
detect O O O O
approximately O O O O
50 O O O O
% O O O O
of O O O O
all O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
so O O O O
far O O O O
reported O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
used O O O O
this O O O O
technique O O O O
to O O O O
analyze O O O O
BRCA1 O O O O
in O O O O
162 O O O O
families O O O O
with O O O O
a O O O O
history O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
identified O O O O
12 O O O O
distinct O O O O
mutations O O O O
in O O O O
35 O O O O
families O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
previously O O O O
undescribed O O O O
mutation O O O O
within O O O O
the O O O O
tetramerisation O O O O
domain O O O O
of O O O O
TP53 O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
Li B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Fraumeni O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
details O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
classic O O O O
Li B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Fraumeni O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
which O O O O
there O O O O
is O O O O
a O O O O
mutation O O O O
in O O O O
codon O O O O
344 O O O O
of O O O O
the O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
TP53 O O O O
. O O O O
    
Codon O O O O
344 O O O O
is O O O O
a O O O O
key O O O O
residue O O O O
within O O O O
the O O O O
tetramerisation O O O O
domain O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitution O O O O
of O O O O
a O O O O
proline O O O O
for O O O O
a O O O O
leucine O O O O
is O O O O
predicted O O O O
to O O O O
have O O O O
profound O O O O
implications O O O O
for O O O O
tetramerisation O O O O
and O O O O
potentially O O O O
DNA O O O O
binding O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
first O O O O
report O O O O
of O O O O
a O O O O
mutation O O O O
at O O O O
this O O O O
residue O O O O
in O O O O
either O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
in O O O O
the O O O O
germline O O O O
and O O O O
the O O O O
first O O O O
report O O O O
of O O O O
a O O O O
germline O O O O
mutation O O O O
within O O O O
the O O O O
tetramerisation O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
The O O O O
family O O O O
does O O O O
not O O O O
appear O O O O
to O O O O
be O O O O
remarkable O O O O
in O O O O
the O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
there O O O O
is O O O O
loss O O O O
of O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
allele O O O O
in O O O O
a O O O O
leiomyosarcoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
from O O O O
the O O O O
proband O O O O
. O O O O
    
A O O O O
cell O O O O
line O O O O
has O O O O
been O O O O
established O O O O
from O O O O
the O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
the O O O O
proband O O O O
and O O O O
cytogenetic O O O O
and O O O O
molecular O O O O
studies O O O O
carried O O O O
out O O O O
, O O O O
providing O O O O
an O O O O
extensive O O O O
analysis O O O O
in O O O O
this O O O O
family O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
RB1 O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
searched O O O O
for O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
RB1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
119 O O O O
patients O O O O
with O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retinoblastoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Previous O O O O
investigations O O O O
by O O O O
Southern O O O O
blot O O O O
hybridization O O O O
and O O O O
PCR O O O O
fragment O O O O
- O O O O
length O O O O
analysis O O O O
had O O O O
revealed O O O O
mutations O O O O
in O O O O
48 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
on O O O O
the O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
remaining O O O O
71 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
By O O O O
applying O O O O
heteroduplex O O O O
analysis O O O O
, O O O O
nonisotopic O O O O
SSCP O O O O
, O O O O
and O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
, O O O O
we O O O O
detected O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
resulting O O O O
in O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codons O O O O
or O O O O
disruption O O O O
of O O O O
splice O O O O
signals O O O O
in O O O O
51 O O O O
( O O O O
72 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
71 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
Four O O O O
patients O O O O
also O O O O
showed O O O O
rare O O O O
sequence O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
No O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
was O O O O
preferentially O O O O
involved O O O O
in O O O O
single O O O O
base O O O O
substitutions O O O O
. O O O O
    
Recurrent O O O O
transitions O O O O
were O O O O
observed O O O O
at O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
14 O O O O
codons O O O O
within O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
. O O O O
    
No O O O O
mutation O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
exons O O O O
25 O O O O
- O O O O
27 O O O O
, O O O O
although O O O O
this O O O O
region O O O O
contains O O O O
two O O O O
CGA O O O O
codons O O O O
. O O O O
    
This O O O O
suggests O O O O
that O O O O
mutations O O O O
within O O O O
the O O O O
3 O O O O
- O O O O
terminal O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
RB1 O O O O
gene O O O O
may O O O O
not O O O O
be O O O O
oncogenic O O O O
. O O O O
    
When O O O O
these O O O O
data O O O O
were O O O O
combined O O O O
with O O O O
the O O O O
results O O O O
of O O O O
our O O O O
previous O O O O
investigations O O O O
, O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
99 O O O O
( O O O O
83 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
119 O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
spectrum O O O O
comprises O O O O
15 O O O O
% O O O O
large O O O O
deletions O O O O
, O O O O
26 O O O O
% O O O O
small O O O O
length O O O O
alterations O O O O
, O O O O
and O O O O
42 O O O O
% O O O O
base O O O O
substitutions O O O O
. O O O O
    
No O O O O
correlation O O O O
between O O O O
the O O O O
location O O O O
of O O O O
frameshift O O O O
or O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
and O O O O
phenotypic O O O O
features O O O O
, O O O O
including O O O O
age O O O O
at O O O O
diagnosis O O O O
, O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
foci O O O O
, O O O O
and O O O O
manifestation O O O O
of O O O O
nonocular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
observed O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Phenotypic O O O O
characterization O O O O
of O O O O
individuals O O O O
with O O O O
30 O O O O
- O O O O
40 O O O O
CAG O O O O
repeats O O O O
in O O O O
the O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
reveals O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cases O O O O
with O O O O
36 O O O O
repeats O O O O
and O O O O
apparently O O O O
normal O O O O
elderly O O O O
individuals O O O O
with O O O O
36 O O O O
- O O O O
39 O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
Abnormal O O O O
CAG O O O O
expansions O O O O
in O O O O
the O O O O
IT O O O O
- O O O O
15 O O O O
gene O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
diagnostic O O O O
setting O O O O
it O O O O
is O O O O
necessary O O O O
to O O O O
define O O O O
the O O O O
limits O O O O
of O O O O
the O O O O
CAG O O O O
size O O O O
ranges O O O O
on O O O O
normal O O O O
and O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
associated O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
large O O O O
analyses O O O O
that O O O O
defined O O O O
the O O O O
limits O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
pathological O O O O
size O O O O
ranges O O O O
employed O O O O
PCR O O O O
assays O O O O
, O O O O
which O O O O
included O O O O
the O O O O
CAG O O O O
repeats O O O O
and O O O O
a O O O O
CCG O O O O
repeat O O O O
tract O O O O
that O O O O
was O O O O
thought O O O O
to O O O O
be O O O O
invariant O O O O
. O O O O
    
Many O O O O
of O O O O
these O O O O
experiments O O O O
found O O O O
an O O O O
overlap O O O O
between O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
disease O O O O
size O O O O
ranges O O O O
. O O O O
    
Subsequent O O O O
findings O O O O
that O O O O
the O O O O
CCG O O O O
repeats O O O O
vary O O O O
by O O O O
8 O O O O
trinucleotide O O O O
lengths O O O O
suggested O O O O
that O O O O
the O O O O
limits O O O O
of O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
disease O O O O
size O O O O
ranges O O O O
should O O O O
be O O O O
reevaluated O O O O
with O O O O
assays O O O O
that O O O O
exclude O O O O
the O O O O
CCG O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
    
Since O O O O
patients O O O O
with O O O O
between O O O O
30 O O O O
and O O O O
40 O O O O
repeats O O O O
are O O O O
rare O O O O
, O O O O
a O O O O
consortium O O O O
was O O O O
assembled O O O O
to O O O O
collect O O O O
such O O O O
individuals O O O O
. O O O O
    
All O O O O
178 O O O O
samples O O O O
were O O O O
reanalyzed O O O O
in O O O O
Cambridge O O O O
by O O O O
using O O O O
assays O O O O
specific O O O O
for O O O O
the O O O O
CAG O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
optimized O O O O
methods O O O O
for O O O O
reliable O O O O
sizing O O O O
of O O O O
CAG O O O O
repeats O O O O
and O O O O
show O O O O
cases O O O O
that O O O O
demonstrate O O O O
the O O O O
dangers O O O O
of O O O O
using O O O O
PCR O O O O
assays O O O O
that O O O O
include O O O O
both O O O O
the O O O O
CAG O O O O
and O O O O
CCG O O O O
polymorphisms O O O O
. O O O O
    
Seven O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
had O O O O
36 O O O O
repeats O O O O
, O O O O
which O O O O
confirms O O O O
that O O O O
this O O O O
allele O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Individuals O O O O
without O O O O
apparent O O O O
symptoms O O O O
or O O O O
signs O O O O
of O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
found O O O O
at O O O O
36 O O O O
repeats O O O O
( O O O O
aged O O O O
74 O O O O
, O O O O
78 O O O O
, O O O O
79 O O O O
, O O O O
and O O O O
87 O O O O
years O O O O
) O O O O
, O O O O
37 O O O O
repeats O O O O
( O O O O
aged O O O O
69 O O O O
years O O O O
) O O O O
, O O O O
38 O O O O
repeats O O O O
( O O O O
aged O O O O
69 O O O O
and O O O O
90 O O O O
years O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
39 O O O O
repeats O O O O
( O O O O
aged O O O O
67 O O O O
, O O O O
90 O O O O
, O O O O
and O O O O
95 O O O O
years O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
detailed O O O O
case O O O O
histories O O O O
of O O O O
an O O O O
exceptional O O O O
case O O O O
from O O O O
this O O O O
series O O O O
will O O O O
be O O O O
presented O O O O
a O O O O
95 O O O O
- O O O O
year O O O O
- O O O O
old O O O O
man O O O O
with O O O O
39 O O O O
repeats O O O O
who O O O O
did O O O O
not O O O O
have O O O O
classical O O O O
features O O O O
of O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
apparently O O O O
healthy O O O O
survival O O O O
into O O O O
old O O O O
age O O O O
of O O O O
some O O O O
individuals O O O O
with O O O O
36 O O O O
- O O O O
39 O O O O
repeats O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
may O O O O
not O O O O
always O O O O
be O O O O
fully O O O O
penetrant O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
and O O O O
expression O O O O
of O O O O
eight O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
among O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
patients O O O O
with O O O O
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
inherited O O O O
as O O O O
an O O O O
autosomal O O O O
recessive O O O O
trait O O O O
that O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aspartoacylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ASPA O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
majority O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
from O O O O
an O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
background O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
ASPA O O O O
that O O O O
lead O O O O
to O O O O
loss O O O O
of O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
, O O O O
and O O O O
E285A O O O O
and O O O O
Y231X O O O O
are O O O O
the O O O O
two O O O O
predominant O O O O
mutations O O O O
that O O O O
account O O O O
for O O O O
97 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
chromosomes O O O O
in O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
current O O O O
study O O O O
was O O O O
aimed O O O O
at O O O O
finding O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
25 O O O O
independent O O O O
patients O O O O
of O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
background O O O O
. O O O O
    
Eight O O O O
novel O O O O
and O O O O
three O O O O
previously O O O O
characterized O O O O
mutations O O O O
accounted O O O O
for O O O O
80 O O O O
% O O O O
( O O O O
40 O O O O
/ O O O O
50 O O O O
) O O O O
of O O O O
mutant O O O O
chromosomes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
A305E O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
accounted O O O O
for O O O O
48 O O O O
% O O O O
( O O O O
24 O O O O
/ O O O O
50 O O O O
) O O O O
of O O O O
mutant O O O O
chromosomes O O O O
in O O O O
patients O O O O
of O O O O
western O O O O
European O O O O
descent O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
two O O O O
predominant O O O O
Jewish O O O O
mutations O O O O
each O O O O
accounted O O O O
for O O O O
a O O O O
single O O O O
mutant O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
The O O O O
eight O O O O
novel O O O O
mutations O O O O
identified O O O O
included O O O O
1 O O O O
- O O O O
and O O O O
4 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletions O O O O
( O O O O
32 O O O O
deltaT O O O O
and O O O O
876 O O O O
deltaAGAA O O O O
, O O O O
respectively O O O O
) O O O O
and O O O O
I16T O O O O
, O O O O
G27R O O O O
, O O O O
D114E O O O O
, O O O O
G123E O O O O
, O O O O
C152Y O O O O
, O O O O
and O O O O
R168C O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
homozygous O O O O
32 O O O O
deltaT O O O O
deletion O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
only O O O O
known O O O O
patient O O O O
of O O O O
African O O O O
- O O O O
American O O O O
origin O O O O
with O O O O
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
heterozygosity O O O O
for O O O O
876 O O O O
deltaAGAA O O O O
mutation O O O O
was O O O O
identified O O O O
in O O O O
three O O O O
independent O O O O
patients O O O O
from O O O O
England O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
single O O O O
- O O O O
base O O O O
changes O O O O
leading O O O O
to O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
patients O O O O
from O O O O
Turkey O O O O
( O O O O
D114E O O O O
, O O O O
R168C O O O O
) O O O O
, O O O O
The O O O O
Netherlands O O O O
( O O O O
I16T O O O O
) O O O O
, O O O O
Germany O O O O
( O O O O
G27R O O O O
) O O O O
, O O O O
Ireland O O O O
( O O O O
C152Y O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
Canada O O O O
( O O O O
G123E O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
PCR O O O O
- O O O O
based O O O O
protocol O O O O
is O O O O
described O O O O
that O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
introduce O O O O
mutations O O O O
in O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vitro O O O O
expression O O O O
of O O O O
mutant O O O O
cDNA O O O O
clones O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
all O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
led O O O O
to O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ASPA O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
should O O O O
therefore O O O O
result O O O O
in O O O O
Canavan B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
and O O O O
chromosomal O O O O
localization O O O O
of O O O O
Atm O O O O
, O O O O
the O O O O
mouse O O O O
homolog O O O O
of O O O O
the O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
Atm O O O O
, O O O O
the O O O O
mouse O O O O
homolog O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
defective O O O O
in O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
The O O O O
entire O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
of O O O O
the O O O O
Atm O O O O
transcript O O O O
was O O O O
cloned O O O O
and O O O O
found O O O O
to O O O O
contain O O O O
an O O O O
open O O O O
reading O O O O
frame O O O O
encoding O O O O
a O O O O
protein O O O O
of O O O O
3066 O O O O
amino O O O O
acids O O O O
with O O O O
84 O O O O
% O O O O
overall O O O O
identity O O O O
and O O O O
91 O O O O
% O O O O
similarity O O O O
to O O O O
the O O O O
human O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Variable O O O O
levels O O O O
of O O O O
expression O O O O
of O O O O
Atm O O O O
were O O O O
observed O O O O
in O O O O
different O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
Fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
and O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
located O O O O
the O O O O
Atm O O O O
gene O O O O
on O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
9 O O O O
, O O O O
band O O O O
9C O O O O
, O O O O
in O O O O
a O O O O
region O O O O
homologous O O O O
to O O O O
the O O O O
ATM O O O O
region O O O O
on O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
11q22 O O O O
- O O O O
q23 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mouse O O O O
homolog O O O O
of O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
( O O O O
WASP O O O O
) O O O O
gene O O O O
is O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
and O O O O
maps O O O O
near O O O O
the O O O O
scurfy O O O O
( O O O O
sf O O O O
) O O O O
mutation O O O O
on O O O O
the O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mouse O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
, O O O O
the O O O O
homolog O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
mutated O O O O
in O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
has O O O O
been O O O O
isolated O O O O
and O O O O
sequenced O O O O
. O O O O
the O O O O
predicted O O O O
amino O O O O
acid O O O O
sequence O O O O
is O O O O
86 O O O O
% O O O O
identical O O O O
to O O O O
the O O O O
human O O O O
WASP O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
A O O O O
distinct O O O O
feature O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
gene O O O O
is O O O O
an O O O O
expanded O O O O
polymorphic O O O O
GGA O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
that O O O O
codes O O O O
for O O O O
polyglycine O O O O
and O O O O
varies O O O O
from O O O O
15 O O O O
to O O O O
17 O O O O
triplets O O O O
in O O O O
different O O O O
Mus O O O O
musculus O O O O
strains O O O O
. O O O O
    
The O O O O
genomic O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
is O O O O
expressed O O O O
as O O O O
an O O O O
approximately O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
4 O O O O
- O O O O
kb O O O O
mRNA O O O O
in O O O O
thymus O O O O
and O O O O
spleen O O O O
. O O O O
    
Chromosomal O O O O
mapping O O O O
in O O O O
an O O O O
interspecific O O O O
M O O O O
. O O O O
    
Musculus O O O O
/ O O O O
M O O O O
. O O O O
spretus O O O O
backcross O O O O
placed O O O O
the O O O O
Wasp O O O O
locus O O O O
near O O O O
the O O O O
centromere O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
X O O O O
chromosome O O O O
, O O O O
inseparable O O O O
from O O O O
Gata1 O O O O
, O O O O
Tcfe3 O O O O
, O O O O
and O O O O
scurfy O O O O
( O O O O
sf O O O O
) O O O O
. O O O O
    
This O O O O
localization O O O O
makes O O O O
Wasp O O O O
a O O O O
candidate O O O O
for O O O O
involvement O O O O
in O O O O
scurfy O O O O
, O O O O
a O O O O
T O O O O
cell O O O O
- O O O O
mediated O O O O
fatal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoreticular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O O O O
mice O O O O
that O O O O
has O O O O
previously O O O O
been O O O O
proposed O O O O
as O O O O
a O O O O
mouse O O O O
homolog O O O O
of O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Northern O O O O
analysis O O O O
of O O O O
sf O O O O
tissue O O O O
samples O O O O
indicated O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
WASP O O O O
mRNA O O O O
in O O O O
liver O O O O
and O O O O
skin O O O O
, O O O O
presumably O O O O
as O O O O
a O O O O
consequence O O O O
of O O O O
lymphocytic O O O O
infiltration O O O O
, O O O O
but O O O O
non O O O O
abnormalities O O O O
in O O O O
the O O O O
amount O O O O
or O O O O
size O O O O
of O O O O
mRNA O O O O
present O O O O
. O O O O
    
Colchicine O O O O
in O O O O
breast O O O O
milk O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
OBJECTIVE O O O O
. O O O O
    
To O O O O
clarify O O O O
whether O O O O
colchicine O O O O
is O O O O
excreted O O O O
in O O O O
breast O O O O
milk O O O O
, O O O O
and O O O O
to O O O O
compare O O O O
its O O O O
concentrations O O O O
in O O O O
the O O O O
serum O O O O
and O O O O
breast O O O O
milk O O O O
of O O O O
lactating O O O O
women O O O O
who O O O O
have O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Mediterranean O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
fever O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
METHODS O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
a O O O O
specific O O O O
radioimmunoassay O O O O
, O O O O
we O O O O
determined O O O O
colchicine O O O O
concentrations O O O O
in O O O O
the O O O O
serum O O O O
and O O O O
breast O O O O
milk O O O O
of O O O O
4 O O O O
patients O O O O
at O O O O
various O O O O
time O O O O
points O O O O
, O O O O
following O O O O
oral O O O O
administration O O O O
of O O O O
the O O O O
drug O O O O
. O O O O
    
The O O O O
study O O O O
evaluated O O O O
4 O O O O
patients O O O O
with O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
who O O O O
had O O O O
been O O O O
taking O O O O
colchicine O O O O
on O O O O
a O O O O
long O O O O
- O O O O
term O O O O
basis O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
. O O O O
    
Colchicine O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
excreted O O O O
in O O O O
breast O O O O
milk O O O O
. O O O O
    
Its O O O O
levels O O O O
ranged O O O O
between O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
9 O O O O
and O O O O
8 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
ng O O O O
/ O O O O
ml O O O O
, O O O O
which O O O O
were O O O O
similar O O O O
to O O O O
those O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
serum O O O O
( O O O O
parallel O O O O
concentration O O O O
time O O O O
curves O O O O
) O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
there O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
considerable O O O O
variation O O O O
in O O O O
colchicine O O O O
milk O O O O
concentration O O O O
among O O O O
the O O O O
different O O O O
patients O O O O
, O O O O
which O O O O
might O O O O
be O O O O
related O O O O
to O O O O
individual O O O O
breast O O O O
milk O O O O
composition O O O O
and O O O O
, O O O O
possibly O O O O
, O O O O
to O O O O
other O O O O
nutritional O O O O
or O O O O
metabolic O O O O
factors O O O O
. O O O O
    
CONCLUSION O O O O
. O O O O
    
The O O O O
extensive O O O O
peripheral O O O O
tissue O O O O
binding O O O O
and O O O O
relatively O O O O
low O O O O
concentration O O O O
of O O O O
colchicine O O O O
in O O O O
breast O O O O
milk O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
amount O O O O
ingested O O O O
by O O O O
the O O O O
infant O O O O
is O O O O
small O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
based O O O O
on O O O O
our O O O O
clinical O O O O
experience O O O O
, O O O O
nursing O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
safe O O O O
for O O O O
lactating O O O O
women O O O O
with O O O O
FMF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
who O O O O
continue O O O O
to O O O O
take O O O O
colchicine O O O O
. O O O O
    
Abnormal O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
levels O O O O
produce O O O O
only O O O O
mild O O O O
myopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
commonly O O O O
associated O O O O
with O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
expansions O O O O
within O O O O
the O O O O
gene O O O O
for O O O O
DM O O O O
- O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
( O O O O
DMPK O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
effect O O O O
of O O O O
altered O O O O
expression O O O O
levels O O O O
of O O O O
DMPK O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
ubiquitously O O O O
expressed O O O O
in O O O O
all O O O O
muscle O O O O
cell O O O O
lineages O O O O
during O O O O
development O O O O
, O O O O
was O O O O
examined O O O O
by O O O O
disrupting O O O O
the O O O O
endogenous O O O O
Dmpk O O O O
gene O O O O
and O O O O
overexpressing O O O O
a O O O O
normal O O O O
human O O O O
DMPK O O O O
transgene O O O O
in O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Nullizygous O O O O
( O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
) O O O O
mice O O O O
showed O O O O
only O O O O
inconsistent O O O O
and O O O O
minor O O O O
size O O O O
changes O O O O
in O O O O
head O O O O
and O O O O
neck O O O O
muscle O O O O
fibres O O O O
at O O O O
older O O O O
age O O O O
, O O O O
animals O O O O
with O O O O
the O O O O
highest O O O O
DMPK O O O O
transgene O O O O
expression O O O O
showed O O O O
hypertrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cardiomyopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
enhanced O O O O
neonatal O O O O
mortality O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
both O O O O
models O O O O
lack O O O O
other O O O O
frequent O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
symptoms O O O O
including O O O O
the O O O O
fibre O O O O
- O O O O
type O O O O
dependent O O O O
atrophy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
cataract B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
infertility O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
strengthen O O O O
the O O O O
contention O O O O
that O O O O
simple O O O O
loss O O O O
- O O O O
or O O O O
gain O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
expression O O O O
of O O O O
DMPK O O O O
is O O O O
not O O O O
the O O O O
only O O O O
crucial O O O O
requirement O O O O
for O O O O
development O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mice O O O O
lacking O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
develop O O O O
a O O O O
late O O O O
onset O O O O
progressive O O O O
myopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resulting O O O O
from O O O O
the O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
a O O O O
putative O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
( O O O O
DMPK O O O O
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
elucidate O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
DMPK O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pathogenesis O O O O
we O O O O
have O O O O
developed O O O O
Dmpk B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Dmpk O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
) O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Dmpk O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
develop O O O O
a O O O O
late O O O O
- O O O O
onset O O O O
, O O O O
progressive B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
skeletal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
myopathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
shares O O O O
some O O O O
pathological O O O O
features O O O O
with O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Muscles O O O O
from O O O O
mature O O O O
mice O O O O
show O O O O
variation O O O O
in O O O O
fibre O O O O
size O O O O
, O O O O
increased O O O O
fibre B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
fibrosis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Adult O O O O
Dmpk O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
show O O O O
ultrastructural O O O O
changes O O O O
in O O O O
muscle O O O O
and O O O O
a O O O O
50 O O O O
% O O O O
decrease O O O O
in O O O O
force O O O O
generation O O O O
compared O O O O
to O O O O
young O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
DMPK O O O O
may O O O O
be O O O O
necessary O O O O
for O O O O
the O O O O
maintenance O O O O
of O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
structure O O O O
and O O O O
function O O O O
and O O O O
suggest O O O O
that O O O O
a O O O O
decrease O O O O
in O O O O
DMPK O O O O
levels O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pathology O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
Brca1 O O O O
is O O O O
required O O O O
for O O O O
embryonic O O O O
cellular O O O O
proliferation O O O O
in O O O O
the O O O O
mouse O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gone O O O O
in O O O O
humans O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
predisposition O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
here O O O O
that O O O O
Brca1 O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
are O O O O
normal O O O O
and O O O O
fertile O O O O
and O O O O
lack O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
by O O O O
age O O O O
eleven O O O O
months O O O O
. O O O O
    
Homozygous O O O O
Brca1 O O O O
( O O O O
5 O O O O
- O O O O
6 O O O O
) O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
die O O O O
before O O O O
day O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
of O O O O
embryogenesis O O O O
. O O O O
    
Mutant O O O O
embryos O O O O
are O O O O
poorly O O O O
developed O O O O
, O O O O
with O O O O
no O O O O
evidence O O O O
of O O O O
mesoderm O O O O
formation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
extraembryonic O O O O
region O O O O
is O O O O
abnormal O O O O
, O O O O
but O O O O
aggregation O O O O
with O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
tetraploid O O O O
embryos O O O O
does O O O O
not O O O O
rescue O O O O
the O O O O
lethality O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vivo O O O O
, O O O O
mutant O O O O
embryos O O O O
do O O O O
not O O O O
exhibit O O O O
increased O O O O
apoptosis O O O O
but O O O O
show O O O O
reduced O O O O
cell O O O O
proliferation O O O O
accompanied O O O O
by O O O O
decreased O O O O
expression O O O O
of O O O O
cyclin O O O O
E O O O O
and O O O O
mdm O O O O
- O O O O
2 O O O O
, O O O O
a O O O O
regulator O O O O
of O O O O
p53 O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
expression O O O O
of O O O O
cyclin O O O O
- O O O O
dependent O O O O
kinase O O O O
inhibitor O O O O
p21 O O O O
is O O O O
dramatically O O O O
increased O O O O
in O O O O
the O O O O
mutant O O O O
embryos O O O O
. O O O O
    
Buttressing O O O O
these O O O O
in O O O O
vivo O O O O
observations O O O O
is O O O O
the O O O O
fact O O O O
that O O O O
mutant O O O O
blastocyst O O O O
growth O O O O
is O O O O
grossly O O O O
impaired O O O O
in O O O O
vitro O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
death O O O O
of O O O O
Brca1 O O O O
( O O O O
5 O O O O
- O O O O
6 O O O O
) O O O O
mutant O O O O
embryos O O O O
prior O O O O
to O O O O
gastrulation O O O O
may O O O O
be O O O O
due O O O O
to O O O O
a O O O O
failure O O O O
of O O O O
the O O O O
proliferative O O O O
burst O O O O
required O O O O
for O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
the O O O O
different O O O O
germ O O O O
layers O O O O
. O O O O
    
Increased O O O O
coronary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heart O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Japanese O O O O
- O O O O
American O O O O
men O O O O
with O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
cholesteryl O O O O
ester O O O O
transfer O O O O
protein O O O O
gene O O O O
despite O O O O
increased O O O O
HDL O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
Plasma O O O O
high O O O O
density O O O O
lipoprotein O O O O
( O O O O
HDL O O O O
) O O O O
levels O O O O
are O O O O
strongly O O O O
genetically O O O O
determined O O O O
and O O O O
show O O O O
a O O O O
general O O O O
inverse O O O O
relationship O O O O
with O O O O
coronary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heart O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
CHD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cholesteryl O O O O
ester O O O O
transfer O O O O
protein O O O O
( O O O O
CETP O O O O
) O O O O
mediates O O O O
the O O O O
transfer O O O O
of O O O O
cholesteryl O O O O
esters O O O O
from O O O O
HDL O O O O
to O O O O
other O O O O
lipoproteins O O O O
and O O O O
is O O O O
a O O O O
key O O O O
participant O O O O
in O O O O
the O O O O
reverse O O O O
transport O O O O
of O O O O
cholesterol O O O O
from O O O O
the O O O O
periphery O O O O
to O O O O
the O O O O
liver O O O O
. O O O O
    
A O O O O
high O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
two O O O O
different O O O O
CETP O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
( O O O O
D442G O O O O
, O O O O
5 O O O O
. O O O O
1 O O O O
% O O O O
; O O O O
intron O O O O
14G O O O O
A O O O O
, O O O O
0 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
3 O O O O
, O O O O
469 O O O O
men O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
ancestry O O O O
in O O O O
the O O O O
Honolulu O O O O
Heart O O O O
Program O O O O
and O O O O
mutations O O O O
were O O O O
associated O O O O
with O O O O
decreased O O O O
CETP O O O O
( O O O O
- O O O O
35 O O O O
% O O O O
) O O O O
and O O O O
increased O O O O
HDL O O O O
chol O O O O
levels O O O O
( O O O O
+ O O O O
10 O O O O
% O O O O
for O O O O
D442G O O O O
) O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
the O O O O
overall O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
definite O O O O
CHD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
21 O O O O
% O O O O
in O O O O
men O O O O
with O O O O
mutations O O O O
and O O O O
16 O O O O
% O O O O
in O O O O
men O O O O
without O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
relative O O O O
risk O O O O
( O O O O
RR O O O O
) O O O O
of O O O O
CHD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
43 O O O O
in O O O O
men O O O O
with O O O O
mutations O O O O
( O O O O
P O O O O
< O O O O
. O O O O
05 O O O O
) O O O O
; O O O O
after O O O O
adjustment O O O O
for O O O O
CHD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
risk O O O O
factors O O O O
, O O O O
the O O O O
RR O O O O
was O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
55 O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
02 O O O O
) O O O O
; O O O O
after O O O O
additional O O O O
adjustment O O O O
for O O O O
HDL O O O O
levels O O O O
, O O O O
the O O O O
RR O O O O
was O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
68 O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
. O O O O
008 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Similar O O O O
RR O O O O
values O O O O
were O O O O
obtained O O O O
for O O O O
the O O O O
D442G O O O O
mutation O O O O
alone O O O O
. O O O O
    
Increased O O O O
CHD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
men O O O O
with O O O O
mutations O O O O
was O O O O
primarily O O O O
observed O O O O
for O O O O
HDL O O O O
chol O O O O
41 O O O O
- O O O O
60 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
; O O O O
for O O O O
HDL O O O O
chol O O O O
> O O O O
60 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
men O O O O
with O O O O
and O O O O
without O O O O
mutations O O O O
had O O O O
low O O O O
CHD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prevalence O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
genetic O O O O
CETP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
an O O O O
independent O O O O
risk O O O O
factor O O O O
for O O O O
CHD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
primarily O O O O
due O O O O
to O O O O
increased O O O O
CHD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
prevalence O O O O
in O O O O
men O O O O
with O O O O
the O O O O
D442G O O O O
mutation O O O O
and O O O O
HDL O O O O
cholesterol O O O O
between O O O O
41 O O O O
and O O O O
60 O O O O
mg O O O O
/ O O O O
dl O O O O
. O O O O
    
The O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
both O O O O
HDL O O O O
concentration O O O O
and O O O O
the O O O O
dynamics O O O O
of O O O O
cholesterol O O O O
transport O O O O
through O O O O
HDL O O O O
( O O O O
i O O O O
. O O O O
e O O O O
. O O O O
, O O O O
reverse O O O O
cholesterol O O O O
transport O O O O
) O O O O
determine O O O O
the O O O O
anti O O O O
- O O O O
atherogenicity O O O O
of O O O O
the O O O O
HDL O O O O
fraction O O O O
. O O O O
    
Mapping O O O O
the O O O O
homolog O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
Rb1 O O O O
gene O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
14 O O O O
of O O O O
higher O O O O
primates O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Rb1 O O O O
gene O O O O
has O O O O
been O O O O
implicated O O O O
with O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
is O O O O
located O O O O
on O O O O
human O O O O
Chromosome O O O O
( O O O O
Chr O O O O
) O O O O
13q14 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
A O O O O
unique O O O O
sequence O O O O
human O O O O
Rb1 O O O O
cosmid O O O O
DNA O O O O
probe O O O O
has O O O O
been O O O O
used O O O O
to O O O O
localize O O O O
this O O O O
region O O O O
on O O O O
apes O O O O
Chr O O O O
14 O O O O
by O O O O
the O O O O
FISH O O O O
technique O O O O
. O O O O
    
The O O O O
conservation O O O O
of O O O O
the O O O O
Rb1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
higher O O O O
primates O O O O
at O O O O
the O O O O
corresponding O O O O
equivalent O O O O
chromosome O O O O
locus O O O O
( O O O O
14q14 O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
may O O O O
serve O O O O
as O O O O
a O O O O
phylogenetic O O O O
marker O O O O
to O O O O
further O O O O
trace O O O O
the O O O O
evolutionary O O O O
pathway O O O O
of O O O O
human O O O O
descent O O O O
. O O O O
    
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
no O O O O
strict O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
but O O O O
clustering O O O O
of O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
amino O O O O
- O O O O
terminal O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
product O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
( O O O O
WASP O O O O
) O O O O
gene O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
mutated O O O O
in O O O O
patients O O O O
presenting O O O O
with O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
in O O O O
patients O O O O
showing O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutation O O O O
analysis O O O O
in O O O O
19 O O O O
families O O O O
of O O O O
German O O O O
, O O O O
Swiss O O O O
and O O O O
Turkish O O O O
descent O O O O
by O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
and O O O O
sequencing O O O O
resulted O O O O
in O O O O
the O O O O
detection O O O O
of O O O O
seven O O O O
novel O O O O
and O O O O
10 O O O O
known O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
A O O O O
striking O O O O
clustering O O O O
of O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
first O O O O
four O O O O
exons O O O O
contrasted O O O O
with O O O O
a O O O O
random O O O O
distribution O O O O
of O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
More O O O O
than O O O O
85 O O O O
% O O O O
of O O O O
all O O O O
known O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
were O O O O
localized O O O O
in O O O O
the O O O O
amino O O O O
- O O O O
terminal O O O O
stretch O O O O
of O O O O
the O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
product O O O O
; O O O O
this O O O O
region O O O O
contained O O O O
a O O O O
mutational O O O O
hot O O O O
spot O O O O
at O O O O
codon O O O O
86 O O O O
. O O O O
    
No O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlation O O O O
emerged O O O O
after O O O O
a O O O O
comparison O O O O
of O O O O
the O O O O
identified O O O O
mutations O O O O
with O O O O
the O O O O
resulting O O O O
clinical O O O O
picture O O O O
for O O O O
a O O O O
classical O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
    
A O O O O
substitution O O O O
at O O O O
codon O O O O
86 O O O O
resulted O O O O
in O O O O
an O O O O
extremely O O O O
variable O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
Swiss O O O O
family O O O O
. O O O O
    
An O O O O
extended O O O O
homology O O O O
search O O O O
revealed O O O O
a O O O O
distant O O O O
relationship O O O O
of O O O O
this O O O O
stretch O O O O
to O O O O
the O O O O
vasodilator O O O O
- O O O O
stimulated O O O O
phosphoprotein O O O O
( O O O O
VASP O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
maintenance O O O O
of O O O O
cyto O O O O
- O O O O
architecture O O O O
by O O O O
interacting O O O O
with O O O O
actin O O O O
- O O O O
like O O O O
filaments O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Influence O O O O
of O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
dosage O O O O
on O O O O
development O O O O
: O O O O
overexpression O O O O
causes O O O O
severe O O O O
eye B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
man O O O O
and O O O O
Small O O O O
eye O O O O
in O O O O
mice O O O O
are O O O O
semidominant B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
developmental O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
within O O O O
the O O O O
paired O O O O
box O O O O
gene O O O O
PAX6 O O O O
. O O O O
    
Whereas O O O O
heterozygotes O O O O
suffer O O O O
from O O O O
iris B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
homozygous O O O O
mice O O O O
lack O O O O
eyes O O O O
and O O O O
nasal O O O O
cavities O O O O
and O O O O
exhibit O O O O
brain B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
gene O O O O
dosage O O O O
in O O O O
more O O O O
detail O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
generated O O O O
yeast O O O O
artificial O O O O
chromosome O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
carrying O O O O
the O O O O
human O O O O
PAX6 O O O O
locus O O O O
. O O O O
    
When O O O O
crossed O O O O
onto O O O O
the O O O O
Small O O O O
eye O O O O
background O O O O
, O O O O
the O O O O
transgene O O O O
rescues O O O O
the O O O O
mutant O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
Strikingly O O O O
, O O O O
mice O O O O
carrying O O O O
multiple O O O O
copies O O O O
on O O O O
a O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
background O O O O
show O O O O
specific O O O O
developmental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
not O O O O
of O O O O
other O O O O
tissues O O O O
expressing O O O O
the O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
at O O O O
least O O O O
five O O O O
different O O O O
eye O O O O
phenotypes O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
changes O O O O
in O O O O
PAX6 O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
We O O O O
provide O O O O
evidence O O O O
that O O O O
not O O O O
only O O O O
reduced O O O O
, O O O O
but O O O O
also O O O O
increased O O O O
levels O O O O
of O O O O
transcriptional O O O O
regulators O O O O
can O O O O
cause O O O O
developmental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Heterodimer O O O O
formation O O O O
and O O O O
activity O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
enzyme O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridylyltransferase O O O O
. O O O O
    
One O O O O
of O O O O
the O O O O
fundamental O O O O
questions O O O O
concerning O O O O
expression O O O O
and O O O O
function O O O O
of O O O O
dimeric O O O O
enzymes O O O O
involves O O O O
the O O O O
impact O O O O
of O O O O
naturally O O O O
occurring O O O O
mutations O O O O
on O O O O
subunit O O O O
assembly O O O O
and O O O O
heterodimer O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
This O O O O
question O O O O
is O O O O
of O O O O
particular O O O O
interest O O O O
for O O O O
the O O O O
human O O O O
enzyme O O O O
galactose O O O O
- O O O O
l O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridylyl O O O O
- O O O O
transferase O O O O
( O O O O
GALT O O O O
) O O O O
, O O O O
impairment O O O O
of O O O O
which O O O O
results O O O O
in O O O O
the O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
metabolic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
because O O O O
many O O O O
if O O O O
not O O O O
most O O O O
patients O O O O
studied O O O O
to O O O O
date O O O O
are O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
rather O O O O
than O O O O
true O O O O
molecular O O O O
homozygotes O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
the O O O O
broad O O O O
range O O O O
of O O O O
phenotypic O O O O
severity O O O O
observed O O O O
in O O O O
these O O O O
patients O O O O
raises O O O O
the O O O O
possibility O O O O
that O O O O
allelic O O O O
combination O O O O
, O O O O
not O O O O
just O O O O
allelic O O O O
constitution O O O O
, O O O O
may O O O O
play O O O O
some O O O O
role O O O O
in O O O O
determining O O O O
outcome O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
work O O O O
described O O O O
herein O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
selected O O O O
two O O O O
distinct O O O O
naturally O O O O
occurring O O O O
 O O O O
mutations O O O O
of O O O O
GALT O O O O
, O O O O
Q188R O O O O
and O O O O
R333W O O O O
, O O O O
and O O O O
asked O O O O
the O O O O
questions O O O O
( O O O O
i O O O O
) O O O O
what O O O O
are O O O O
the O O O O
impacts O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
on O O O O
subunit O O O O
assembly O O O O
, O O O O
and O O O O
( O O O O
ii O O O O
) O O O O
if O O O O
heterodimers O O O O
do O O O O
form O O O O
, O O O O
are O O O O
they O O O O
active O O O O
? O O O O
    
To O O O O
answer O O O O
these O O O O
questions O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
established O O O O
a O O O O
yeast O O O O
system O O O O
for O O O O
the O O O O
coexpression O O O O
of O O O O
epitope O O O O
- O O O O
tagged O O O O
alleles O O O O
of O O O O
human O O O O
GALT O O O O
and O O O O
investigated O O O O
both O O O O
the O O O O
extent O O O O
of O O O O
specific O O O O
GALT O O O O
subunit O O O O
interactions O O O O
and O O O O
the O O O O
activity O O O O
of O O O O
defined O O O O
heterodimer O O O O
pools O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
found O O O O
that O O O O
both O O O O
homodimers O O O O
and O O O O
heterodimers O O O O
do O O O O
form O O O O
involving O O O O
each O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
subunits O O O O
tested O O O O
and O O O O
that O O O O
both O O O O
heterodimer O O O O
pools O O O O
retain O O O O
substantial O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
are O O O O
significant O O O O
not O O O O
only O O O O
in O O O O
terms O O O O
of O O O O
their O O O O
implications O O O O
for O O O O
furthering O O O O
our O O O O
understanding O O O O
of O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
GALT O O O O
holoenzyme O O O O
structure O O O O
- O O O O
function O O O O
relationships O O O O
but O O O O
also O O O O
because O O O O
the O O O O
system O O O O
described O O O O
may O O O O
serve O O O O
as O O O O
a O O O O
model O O O O
for O O O O
similar O O O O
studies O O O O
of O O O O
other O O O O
complexes O O O O
composed O O O O
of O O O O
multiple O O O O
subunits O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Cleavage O O O O
of O O O O
huntingtin O O O O
by O O O O
apopain O O O O
, O O O O
a O O O O
proapoptotic O O O O
cysteine O O O O
protease O O O O
, O O O O
is O O O O
modulated O O O O
by O O O O
the O O O O
polyglutamine O O O O
tract O O O O
. O O O O
    
Apoptosis O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
recognized O O O O
as O O O O
a O O O O
mode O O O O
of O O O O
cell O O O O
death O O O O
in O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Apopain O O O O
, O O O O
a O O O O
human O O O O
counterpart O O O O
of O O O O
the O O O O
nematode O O O O
cysteine O O O O
protease O O O O
death O O O O
- O O O O
gene O O O O
product O O O O
, O O O O
CED O O O O
- O O O O
3 O O O O
, O O O O
has O O O O
a O O O O
key O O O O
role O O O O
in O O O O
proteolytic O O O O
events O O O O
leading O O O O
to O O O O
apoptosis O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
show O O O O
that O O O O
apoptotic O O O O
extracts O O O O
and O O O O
apopain O O O O
itself O O O O
specifically O O O O
cleave O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
, O O O O
huntingtin O O O O
. O O O O
    
The O O O O
rate O O O O
of O O O O
cleavage O O O O
increases O O O O
with O O O O
the O O O O
length O O O O
of O O O O
the O O O O
huntingtin O O O O
polyglutamine O O O O
tract O O O O
, O O O O
providing O O O O
an O O O O
explanation O O O O
for O O O O
the O O O O
gain O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
function O O O O
associated O O O O
with O O O O
CAG O O O O
expansion O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
show O O O O
that O O O O
huntingtin O O O O
is O O O O
cleaved O O O O
by O O O O
cysteine O O O O
proteases O O O O
and O O O O
suggest O O O O
that O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
might O O O O
be O O O O
a O O O O
disorder B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
inappropriate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
apoptosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
5 O O O O
' O O O O
end O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
lies O O O O
within O O O O
a O O O O
duplicated O O O O
region O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
17q21 O O O O
. O O O O
    
To O O O O
begin O O O O
to O O O O
address O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
abnormal O O O O
regulation O O O O
of O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
BRCA1 O O O O
is O O O O
a O O O O
critical O O O O
step O O O O
in O O O O
sporadic O O O O
breast O O O O
/ O O O O
ovarian O O O O
tumorigenesis O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
determined O O O O
the O O O O
detailed O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
genomic O O O O
region O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
this O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
genome O O O O
contains O O O O
a O O O O
tandem O O O O
duplication O O O O
of O O O O
approximately O O O O
30 O O O O
kilobases O O O O
, O O O O
which O O O O
results O O O O
in O O O O
two O O O O
copies O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
exons O O O O
1 O O O O
and O O O O
2 O O O O
, O O O O
of O O O O
exons O O O O
1 O O O O
and O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
adjacent O O O O
1A1 O O O O
- O O O O
3B O O O O
gene O O O O
and O O O O
of O O O O
the O O O O
previously O O O O
reported O O O O
295 O O O O
base O O O O
pair O O O O
intergenic O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
duplicated O O O O
exons O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
1A1 O O O O
- O O O O
3B O O O O
and O O O O
flanking O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
reveals O O O O
maintenance O O O O
of O O O O
the O O O O
intron O O O O
- O O O O
exon O O O O
structure O O O O
and O O O O
a O O O O
high O O O O
degree O O O O
of O O O O
nucleotide O O O O
sequence O O O O
identity O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
these O O O O
are O O O O
non O O O O
- O O O O
processed O O O O
pseudogenes O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
duplication O O O O
is O O O O
a O O O O
recent O O O O
event O O O O
in O O O O
evolutionary O O O O
terms O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
show O O O O
that O O O O
a O O O O
processed O O O O
pseudogene O O O O
of O O O O
the O O O O
acidic O O O O
ribosomal O O O O
phosphoprotein O O O O
P1 O O O O
( O O O O
ARPP1 O O O O
) O O O O
is O O O O
inserted O O O O
directly O O O O
upstream O O O O
of O O O O
pseudo O O O O
- O O O O
BRCA1 O O O O
exon O O O O
1A O O O O
. O O O O
    
We O O O O
believe O O O O
that O O O O
these O O O O
findings O O O O
could O O O O
not O O O O
only O O O O
confound O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
, O O O O
but O O O O
could O O O O
have O O O O
implications O O O O
for O O O O
the O O O O
normal O O O O
and O O O O
abnormal O O O O
regulation O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
transcription O O O O
, O O O O
translation O O O O
and O O O O
function O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Deletion O O O O
of O O O O
small O O O O
nuclear O O O O
ribonucleoprotein O O O O
polypeptide O O O O
N O O O O
( O O O O
SNRPN O O O O
) O O O O
in O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
detected O O O O
by O O O O
fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
: O O O O
two O O O O
sibs O O O O
with O O O O
the O O O O
typical O O O O
phenotype O O O O
without O O O O
a O O O O
cytogenetic O O O O
deletion O O O O
in O O O O
chromosome O O O O
15q O O O O
. O O O O
    
The O O O O
small O O O O
nuclear O O O O
ribonucleoprotein O O O O
polypeptide O O O O
N O O O O
( O O O O
SNRPN O O O O
) O O O O
gene O O O O
is O O O O
regarded O O O O
as O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
candidates O O O O
for O O O O
Prader B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Willi O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
two O O O O
sibs O O O O
with O O O O
typical O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
presenting O O O O
deletion O O O O
of O O O O
SNRPN O O O O
detected O O O O
by O O O O
fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
( O O O O
FISH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Neither O O O O
a O O O O
cytogenetically O O O O
detectable O O O O
15q12 O O O O
deletion O O O O
nor O O O O
a O O O O
deletion O O O O
for O O O O
the O O O O
D15S11 O O O O
, O O O O
D15S10 O O O O
, O O O O
and O O O O
GABRB3 O O O O
cosmid O O O O
probes O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
either O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
This O O O O
implies O O O O
a O O O O
smaller O O O O
deletion O O O O
limited O O O O
to O O O O
the O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
critical O O O O
region O O O O
. O O O O
    
FISH O O O O
with O O O O
a O O O O
SNRPN O O O O
probe O O O O
will O O O O
permit O O O O
analysis O O O O
of O O O O
PWS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
limited O O O O
deletions O O O O
not O O O O
detectable O O O O
with O O O O
other O O O O
probes O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Expression O O O O
of O O O O
the O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
during O O O O
human O O O O
embryogenesis O O O O
. O O O O
    
The O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
VHL O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
product O O O O
is O O O O
thought O O O O
to O O O O
down O O O O
- O O O O
regulate O O O O
transcription O O O O
by O O O O
antagonizing O O O O
elongin O O O O
- O O O O
enhanced O O O O
transcriptional O O O O
elongation O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
mutations O O O O
predispose O O O O
to O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
retinal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cerebellar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
spinal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
haemangioblastomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
phaeochromocytoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
somatic O O O O
Inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
is O O O O
frequent O O O O
in O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
haemangioblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Regulation O O O O
of O O O O
transcript O O O O
elongation O O O O
is O O O O
an O O O O
important O O O O
control O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
gene O O O O
expression O O O O
and O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
might O O O O
modify O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
proto O O O O
- O O O O
oncogenes O O O O
and O O O O
growth O O O O
suppressor O O O O
genes O O O O
during O O O O
embryogenesis O O O O
. O O O O
    
We O O O O
therefore O O O O
investigated O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mRNA O O O O
during O O O O
human O O O O
embryogenesis O O O O
by O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
studies O O O O
at O O O O
4 O O O O
, O O O O
6 O O O O
and O O O O
10 O O O O
weeks O O O O
post O O O O
conception O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mRNA O O O O
was O O O O
expressed O O O O
in O O O O
all O O O O
three O O O O
germ O O O O
layers O O O O
, O O O O
strong O O O O
expression O O O O
was O O O O
noted O O O O
in O O O O
the O O O O
central O O O O
nervous O O O O
system O O O O
, O O O O
kidneys O O O O
, O O O O
testis O O O O
and O O O O
lung O O O O
. O O O O
    
Within O O O O
the O O O O
kidney O O O O
, O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mRNA O O O O
was O O O O
differentially O O O O
expressed O O O O
within O O O O
renal O O O O
tubules O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
may O O O O
have O O O O
a O O O O
specific O O O O
role O O O O
in O O O O
kidney O O O O
development O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
alternatively O O O O
spliced O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mRNAs O O O O
characterized O O O O
by O O O O
inclusion O O O O
( O O O O
isoform O O O O
I O O O O
) O O O O
or O O O O
exclusion O O O O
( O O O O
isoform O O O O
II O O O O
) O O O O
of O O O O
exon O O O O
2 O O O O
are O O O O
transcribed O O O O
in O O O O
adult O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
if O O O O
the O O O O
two O O O O
isoforms O O O O
are O O O O
differentially O O O O
expressed O O O O
during O O O O
embryogenesis O O O O
, O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mRNA O O O O
was O O O O
reverse O O O O
transcribed O O O O
from O O O O
13 O O O O
fetal O O O O
tissues O O O O
( O O O O
8 O O O O
- O O O O
10 O O O O
weeks O O O O
gestation O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
quantitative O O O O
distribution O O O O
of O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mRNA O O O O
within O O O O
fetal O O O O
tissues O O O O
reflected O O O O
that O O O O
seen O O O O
by O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
and O O O O
the O O O O
ratio O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
isoforms O O O O
was O O O O
similar O O O O
between O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
genes O O O O
regulated O O O O
by O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
have O O O O
not O O O O
yet O O O O
been O O O O
identified O O O O
, O O O O
our O O O O
findings O O O O
are O O O O
compatible O O O O
with O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O O O O
mediated O O O O
control O O O O
of O O O O
transcriptional O O O O
elongation O O O O
may O O O O
have O O O O
a O O O O
role O O O O
in O O O O
normal O O O O
human O O O O
development O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
heterogeneity O O O O
in O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
role O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
common O O O O
hereditary O O O O
forms O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
been O O O O
largely O O O O
attributed O O O O
to O O O O
the O O O O
inheritance O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
it O O O O
is O O O O
not O O O O
yet O O O O
clear O O O O
what O O O O
proportion O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
explained O O O O
by O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
or O O O O
by O O O O
some O O O O
other O O O O
unidentified O O O O
susceptibility O O O O
gene O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
the O O O O
proportion O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
explained O O O O
by O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
in O O O O
a O O O O
sample O O O O
of O O O O
North O O O O
American O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
assess O O O O
the O O O O
evidence O O O O
for O O O O
additional O O O O
susceptibility O O O O
genes O O O O
that O O O O
may O O O O
confer O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
risk O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
- O O O O
three O O O O
families O O O O
were O O O O
identified O O O O
through O O O O
two O O O O
high O O O O
- O O O O
risk O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
research O O O O
programs O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
analysis O O O O
was O O O O
undertaken O O O O
to O O O O
establish O O O O
linkage O O O O
between O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
and O O O O
markers O O O O
on O O O O
chromosomes O O O O
17q O O O O
( O O O O
BRCA1 O O O O
) O O O O
and O O O O
13q O O O O
( O O O O
BRCA2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
analysis O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
genes O O O O
was O O O O
also O O O O
undertaken O O O O
in O O O O
all O O O O
families O O O O
. O O O O
    
The O O O O
pattern O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
14 O O O O
( O O O O
61 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
23 O O O O
families O O O O
studied O O O O
was O O O O
attributed O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
by O O O O
a O O O O
combination O O O O
of O O O O
linkage O O O O
and O O O O
mutation O O O O
analyses O O O O
. O O O O
    
No O O O O
families O O O O
were O O O O
attributed O O O O
to O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
families O O O O
( O O O O
22 O O O O
% O O O O
) O O O O
provided O O O O
evidence O O O O
against O O O O
linkage O O O O
to O O O O
both O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
No O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
these O O O O
five O O O O
families O O O O
. O O O O
    
The O O O O
BRCA1 O O O O
or O O O O
BRCA2 O O O O
status O O O O
of O O O O
four O O O O
families O O O O
( O O O O
17 O O O O
% O O O O
) O O O O
could O O O O
not O O O O
be O O O O
determined O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
probably O O O O
explain O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
that O O O O
exists O O O O
in O O O O
the O O O O
North O O O O
American O O O O
population O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
one O O O O
or O O O O
more O O O O
additional O O O O
genes O O O O
may O O O O
yet O O O O
be O O O O
found O O O O
that O O O O
explain O O O O
some O O O O
proportion O O O O
of O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
An O O O O
intronic O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
lariat O O O O
branchpoint O O O O
sequence O O O O
is O O O O
a O O O O
direct O O O O
cause O O O O
of O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
fish B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
first O O O O
step O O O O
in O O O O
the O O O O
splicing O O O O
of O O O O
an O O O O
intron O O O O
from O O O O
nuclear O O O O
precursors O O O O
of O O O O
mRNA O O O O
results O O O O
in O O O O
the O O O O
formation O O O O
of O O O O
a O O O O
lariat O O O O
structure O O O O
. O O O O
    
A O O O O
distinct O O O O
intronic O O O O
nucleotide O O O O
sequence O O O O
, O O O O
known O O O O
as O O O O
the O O O O
branchpoint O O O O
region O O O O
, O O O O
plays O O O O
a O O O O
central O O O O
role O O O O
in O O O O
this O O O O
process O O O O
. O O O O
    
We O O O O
here O O O O
describe O O O O
a O O O O
point O O O O
mutation O O O O
in O O O O
such O O O O
a O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
sisters O O O O
were O O O O
shown O O O O
to O O O O
suffer O O O O
from O O O O
fish B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
eye O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FED B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
a O O O O
disorder O O O O
which O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
gene O O O O
coding O O O O
for O O O O
lecithin O O O O
cholesterol O O O O
acyltransferase O O O O
( O O O O
LCAT O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
LCAT O O O O
gene O O O O
of O O O O
all O O O O
three O O O O
probands O O O O
revealed O O O O
compound O O O O
heterozygosity O O O O
for O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
4 O O O O
which O O O O
is O O O O
reported O O O O
to O O O O
underlie O O O O
the O O O O
FED B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
point O O O O
mutation O O O O
located O O O O
in O O O O
intron O O O O
4 O O O O
( O O O O
IVS4 O O O O
T O O O O
- O O O O
22C O O O O
) O O O O
. O O O O
    
By O O O O
performing O O O O
in O O O O
vitro O O O O
expression O O O O
of O O O O
LCAT O O O O
minigenes O O O O
and O O O O
reverse O O O O
transcriptase O O O O
PCR O O O O
on O O O O
mRNA O O O O
isolated O O O O
from O O O O
leukocytes O O O O
of O O O O
the O O O O
patient O O O O
, O O O O
this O O O O
gene O O O O
defect O O O O
was O O O O
shown O O O O
to O O O O
cause O O O O
a O O O O
 O O O O
allele O O O O
as O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
complete O O O O
intron O O O O
retention O O O O
. O O O O
    
In O O O O
conclusion O O O O
, O O O O
we O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
a O O O O
point O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
lariat O O O O
branchpoint O O O O
consensus O O O O
sequence O O O O
causes O O O O
a O O O O
 O O O O
allele O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
FED B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
our O O O O
finding O O O O
illustrates O O O O
the O O O O
importance O O O O
of O O O O
this O O O O
sequence O O O O
for O O O O
normal O O O O
human O O O O
mRNA O O O O
processing O O O O
. O O O O
    
Finally O O O O
, O O O O
this O O O O
report O O O O
provides O O O O
a O O O O
widely O O O O
applicable O O O O
strategy O O O O
which O O O O
ensures O O O O
fast O O O O
and O O O O
effective O O O O
screening O O O O
for O O O O
intronic O O O O
defects O O O O
that O O O O
underlie O O O O
differential O O O O
gene O O O O
expression O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
associated O O O O
with O O O O
variant O O O O
phenotypes O O O O
in O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
identified O O O O
14 O O O O
families O O O O
with O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
in O O O O
which O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
less O O O O
severe O O O O
clinical O O O O
and O O O O
cellular O O O O
phenotype O O O O
( O O O O
approximately O O O O
10 O O O O
% O O O O
- O O O O
15 O O O O
% O O O O
of O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
United O O O O
Kingdom O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
10 O O O O
of O O O O
these O O O O
families O O O O
, O O O O
all O O O O
the O O O O
homozygotes O O O O
have O O O O
a O O O O
137 O O O O
- O O O O
bp O O O O
insertion O O O O
in O O O O
their O O O O
cDNA O O O O
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
point O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
sequence O O O O
resembling O O O O
a O O O O
splice O O O O
- O O O O
donor O O O O
site O O O O
. O O O O
    
The O O O O
second O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
allele O O O O
has O O O O
a O O O O
different O O O O
mutation O O O O
in O O O O
each O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
We O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
less O O O O
severe O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
these O O O O
patients O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
some O O O O
degree O O O O
of O O O O
normal O O O O
splicing O O O O
, O O O O
which O O O O
occurs O O O O
as O O O O
an O O O O
alternative O O O O
product O O O O
from O O O O
the O O O O
insertion O O O O
- O O O O
containing O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
The O O O O
level O O O O
of O O O O
the O O O O
137 O O O O
- O O O O
bp O O O O
PCR O O O O
product O O O O
containing O O O O
the O O O O
insertion O O O O
was O O O O
lowest O O O O
in O O O O
two O O O O
patients O O O O
who O O O O
showed O O O O
a O O O O
later O O O O
onset O O O O
of O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
ataxia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
further O O O O
four O O O O
families O O O O
who O O O O
do O O O O
not O O O O
have O O O O
this O O O O
insertion O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
detected O O O O
in O O O O
two O O O O
of O O O O
four O O O O
of O O O O
these O O O O
are O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
, O O O O
normally O O O O
rare O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
The O O O O
demonstration O O O O
of O O O O
mutations O O O O
giving O O O O
rise O O O O
to O O O O
a O O O O
slightly O O O O
milder O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
raises O O O O
the O O O O
interesting O O O O
question O O O O
of O O O O
what O O O O
range O O O O
of O O O O
phenotypes O O O O
might O O O O
occur O O O O
in O O O O
individuals O O O O
in O O O O
whom O O O O
both O O O O
mutations O O O O
are O O O O
milder O O O O
. O O O O
    
One O O O O
possibility O O O O
might O O O O
be O O O O
that O O O O
individuals O O O O
who O O O O
are O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
ATM O O O O
mutations O O O O
are O O O O
more O O O O
common O O O O
than O O O O
we O O O O
realize O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL O O O O
gene O O O O
is O O O O
associated O O O O
exclusively O O O O
with O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
papillary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
define O O O O
the O O O O
possible O O O O
role O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
in O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
91 O O O O
different O O O O
parenchymal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
the O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
kidney O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
been O O O O
investigated O O O O
for O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
by O O O O
single O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
heteroduplex O O O O
( O O O O
HD O O O O
) O O O O
techniques O O O O
. O O O O
    
Chromosome O O O O
3p O O O O
deletion O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
98 O O O O
per O O O O
cent O O O O
of O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
papillary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
in O O O O
25 O O O O
per O O O O
cent O O O O
of O O O O
chromophobe O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
22 O O O O
of O O O O
the O O O O
43 O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
papillary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
abnormally O O O O
migrating O O O O
DNA O O O O
bands O O O O
were O O O O
detected O O O O
by O O O O
SSCP O O O O
and O O O O
/ O O O O
or O O O O
HD O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
No O O O O
mobility O O O O
shift O O O O
was O O O O
seen O O O O
in O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
23 O O O O
chromophobe O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
15 O O O O
papillary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
ten O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
oncocytomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
which O O O O
are O O O O
characterized O O O O
by O O O O
genetic O O O O
changes O O O O
other O O O O
than O O O O
loss O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
3p O O O O
sequences O O O O
, O O O O
were O O O O
analysed O O O O
for O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
None O O O O
of O O O O
these O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
showed O O O O
abnormal O O O O
migration O O O O
patterns O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
mutation O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
is O O O O
associated O O O O
exclusively O O O O
with O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
papillary O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
, O O O O
emerin O O O O
, O O O O
is O O O O
a O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
A O O O O
large O O O O
fragment O O O O
of O O O O
emerin O O O O
cDNA O O O O
was O O O O
prepared O O O O
by O O O O
PCR O O O O
and O O O O
expressed O O O O
as O O O O
a O O O O
recombinant O O O O
protein O O O O
in O O O O
Escherichia O O O O
coli O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
this O O O O
as O O O O
immunogen O O O O
, O O O O
we O O O O
prepared O O O O
a O O O O
panel O O O O
of O O O O
12 O O O O
monoclonal O O O O
antibodies O O O O
which O O O O
recognise O O O O
at O O O O
least O O O O
four O O O O
different O O O O
epitopes O O O O
on O O O O
emerin O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
ensure O O O O
that O O O O
emerin O O O O
can O O O O
be O O O O
distinguished O O O O
from O O O O
non O O O O
- O O O O
specific O O O O
cross O O O O
- O O O O
reacting O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
All O O O O
the O O O O
mAbs O O O O
recognised O O O O
a O O O O
34 O O O O
kDa O O O O
protein O O O O
in O O O O
all O O O O
tissues O O O O
tested O O O O
, O O O O
though O O O O
minor O O O O
emerin O O O O
- O O O O
related O O O O
bands O O O O
were O O O O
also O O O O
detected O O O O
in O O O O
some O O O O
tissues O O O O
. O O O O
    
Immunofluorescence O O O O
microscopy O O O O
showed O O O O
that O O O O
emerin O O O O
is O O O O
located O O O O
at O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
rim O O O O
in O O O O
all O O O O
tissues O O O O
examined O O O O
. O O O O
    
A O O O O
muscle O O O O
biopsy O O O O
from O O O O
an O O O O
Emery B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Dreifuss O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscular O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
EMDM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
patient O O O O
showed O O O O
complete O O O O
absence O O O O
of O O O O
emerin O O O O
by O O O O
both O O O O
Western O O O O
blotting O O O O
and O O O O
immunohistochemistry O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
a O O O O
simple O O O O
diagnostic O O O O
antibody O O O O
test O O O O
for O O O O
EDMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
families O O O O
. O O O O
    
Biochemical O O O O
fractionation O O O O
of O O O O
brain O O O O
and O O O O
liver O O O O
tissues O O O O
showed O O O O
that O O O O
emerin O O O O
was O O O O
present O O O O
in O O O O
nuclei O O O O
purified O O O O
by O O O O
centrifugation O O O O
through O O O O
65 O O O O
% O O O O
sucrose O O O O
and O O O O
was O O O O
absent O O O O
from O O O O
soluble O O O O
fractions O O O O
( O O O O
post O O O O
- O O O O
100 O O O O
, O O O O
000 O O O O
g O O O O
) O O O O
. O O O O
    
From O O O O
these O O O O
results O O O O
, O O O O
together O O O O
with O O O O
sequence O O O O
and O O O O
structural O O O O
homologies O O O O
between O O O O
emerin O O O O
, O O O O
thymopoietins O O O O
and O O O O
the O O O O
nuclear O O O O
lamina O O O O
- O O O O
associated O O O O
protein O O O O
, O O O O
LAP2 O O O O
, O O O O
we O O O O
suggest O O O O
that O O O O
emerin O O O O
will O O O O
prove O O O O
to O O O O
be O O O O
one O O O O
member O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
of O O O O
inner O O O O
nuclear O O O O
membrane O O O O
proteins O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
of O O O O
MSH3 O O O O
in O O O O
endometrial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
evidence O O O O
for O O O O
its O O O O
functional O O O O
role O O O O
in O O O O
heteroduplex O O O O
repair O O O O
. O O O O
    
Many O O O O
human O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
length O O O O
alterations O O O O
in O O O O
repetitive O O O O
sequence O O O O
elements O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
this O O O O
microsatellite B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
instability O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
been O O O O
attributed O O O O
to O O O O
mutations O O O O
in O O O O
four O O O O
DNA O O O O
mismatch O O O O
repair O O O O
genes O O O O
in O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nonpolyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HNPCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
kindreds O O O O
, O O O O
many O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
exhibit O O O O
instability O O O O
but O O O O
no O O O O
detectable O O O O
mutations O O O O
in O O O O
these O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
It O O O O
is O O O O
therefore O O O O
of O O O O
interest O O O O
to O O O O
identify O O O O
other O O O O
genes O O O O
that O O O O
contribute O O O O
to O O O O
this O O O O
instability O O O O
. O O O O
    
In O O O O
yeast O O O O
, O O O O
mutations O O O O
in O O O O
several O O O O
genes O O O O
, O O O O
including O O O O
RTH O O O O
and O O O O
MSH3 O O O O
, O O O O
cause O O O O
microsatellite O O O O
instability O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
we O O O O
screened O O O O
16 O O O O
endometrial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
microsatellite O O O O
instability O O O O
for O O O O
alterations O O O O
in O O O O
FEN1 O O O O
( O O O O
the O O O O
human O O O O
homolog O O O O
of O O O O
RTH O O O O
) O O O O
and O O O O
in O O O O
MSH3 O O O O
( O O O O
refs O O O O
12 O O O O
- O O O O
14 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
we O O O O
found O O O O
no O O O O
FEN1 O O O O
mutations O O O O
, O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
in O O O O
MSH3 O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
an O O O O
endometrial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
in O O O O
an O O O O
endometrial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
line O O O O
. O O O O
    
Extracts O O O O
of O O O O
the O O O O
cell O O O O
line O O O O
were O O O O
deficient O O O O
in O O O O
repair O O O O
of O O O O
DNA O O O O
substrates O O O O
containing O O O O
mismatches O O O O
or O O O O
extra O O O O
nucleotides O O O O
. O O O O
    
Introducing O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
, O O O O
encoding O O O O
the O O O O
MSH3 O O O O
gene O O O O
, O O O O
into O O O O
the O O O O
mutant O O O O
cell O O O O
line O O O O
increased O O O O
the O O O O
stability O O O O
of O O O O
some O O O O
but O O O O
not O O O O
all O O O O
microsatellites O O O O
. O O O O
    
Extracts O O O O
of O O O O
these O O O O
cells O O O O
repaired O O O O
certain O O O O
substrates O O O O
containing O O O O
extra O O O O
nucleotides O O O O
, O O O O
but O O O O
were O O O O
deficient O O O O
in O O O O
repair O O O O
of O O O O
those O O O O
containing O O O O
mismatches O O O O
or O O O O
other O O O O
extra O O O O
nucleotides O O O O
. O O O O
    
A O O O O
subsequent O O O O
search O O O O
revealed O O O O
a O O O O
second O O O O
gene O O O O
mutation O O O O
in O O O O
HHUA O O O O
cells O O O O
, O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
MSH6 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Together O O O O
the O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
MSH3 O O O O
gene O O O O
encodes O O O O
a O O O O
product O O O O
that O O O O
functions O O O O
in O O O O
repair O O O O
of O O O O
some O O O O
but O O O O
not O O O O
all O O O O
pre O O O O
- O O O O
mutational O O O O
intermediates O O O O
, O O O O
its O O O O
mutation O O O O
in O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
can O O O O
result O O O O
in O O O O
genomic O O O O
instability O O O O
and O O O O
, O O O O
as O O O O
in O O O O
yeast O O O O
, O O O O
MSH3 O O O O
and O O O O
MSH6 O O O O
are O O O O
partially O O O O
redundant O O O O
for O O O O
mismatch O O O O
repair O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Comparative O O O O
genome O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
region O O O O
in O O O O
mouse O O O O
, O O O O
rat O O O O
, O O O O
and O O O O
Syrian O O O O
hamster O O O O
. O O O O
    
Chromosomal O O O O
locations O O O O
of O O O O
the O O O O
Atm O O O O
( O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
- O O O O
mutated O O O O
) O O O O
and O O O O
Acat1 O O O O
( O O O O
mitochondrial O O O O
acetoacetyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
thiolase O O O O
) O O O O
genes O O O O
in O O O O
mouse O O O O
, O O O O
rat O O O O
, O O O O
and O O O O
Syrian O O O O
hamster O O O O
were O O O O
determined O O O O
by O O O O
direct O O O O
R O O O O
- O O O O
banding O O O O
FISH O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
genes O O O O
were O O O O
colocalized O O O O
to O O O O
the O O O O
C O O O O
- O O O O
D O O O O
band O O O O
of O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
9 O O O O
, O O O O
the O O O O
proximal O O O O
end O O O O
of O O O O
q24 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
of O O O O
rat O O O O
chromosome O O O O
8 O O O O
, O O O O
and O O O O
qa4 O O O O
- O O O O
qa5 O O O O
of O O O O
Syrian O O O O
hamster O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
regions O O O O
in O O O O
the O O O O
mouse O O O O
and O O O O
rat O O O O
were O O O O
homologous O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
11q O O O O
. O O O O
    
Fine O O O O
genetic O O O O
linkage O O O O
mapping O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
region O O O O
was O O O O
performed O O O O
using O O O O
the O O O O
interspecific O O O O
backcross O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Atm O O O O
, O O O O
Acat1 O O O O
, O O O O
and O O O O
Npat O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
a O O O O
new O O O O
gene O O O O
isolated O O O O
from O O O O
the O O O O
AT O O O O
region O O O O
, O O O O
and O O O O
12 O O O O
flanking O O O O
microsatellite O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
were O O O O
examined O O O O
. O O O O
    
No O O O O
recombinations O O O O
were O O O O
found O O O O
among O O O O
the O O O O
Atm O O O O
, O O O O
Npat O O O O
, O O O O
Acat1 O O O O
, O O O O
and O O O O
D9Mit6 O O O O
loci O O O O
, O O O O
and O O O O
these O O O O
loci O O O O
were O O O O
mapped O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
0 O O O O
cM O O O O
distal O O O O
to O O O O
D9Mit99 O O O O
and O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
cM O O O O
proximal O O O O
to O O O O
D9Mit102 O O O O
. O O O O
    
Comparison O O O O
of O O O O
the O O O O
linkage O O O O
map O O O O
of O O O O
mouse O O O O
chromosome O O O O
9 O O O O
( O O O O
MMU9 O O O O
) O O O O
and O O O O
that O O O O
of O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
11 O O O O
( O O O O
HSA11 O O O O
) O O O O
indicates O O O O
that O O O O
there O O O O
is O O O O
a O O O O
chromosomal O O O O
rearrangement O O O O
due O O O O
to O O O O
an O O O O
inversion O O O O
between O O O O
Ets1 O O O O
and O O O O
Atm O O O O
- O O O O
Npat O O O O
- O O O O
Acat1 O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
inversion O O O O
of O O O O
MMU9 O O O O
originated O O O O
from O O O O
the O O O O
chromosomal O O O O
breakage O O O O
at O O O O
the O O O O
boundary O O O O
between O O O O
Gria4 O O O O
and O O O O
Atm O O O O
- O O O O
Npat O O O O
- O O O O
Acat1 O O O O
on O O O O
HSA11 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
type O O O O
of O O O O
inversion O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
conserved O O O O
in O O O O
the O O O O
three O O O O
rodent O O O O
species O O O O
, O O O O
mouse O O O O
, O O O O
rat O O O O
, O O O O
and O O O O
Syrian O O O O
hamster O O O O
, O O O O
using O O O O
additional O O O O
comparative O O O O
mapping O O O O
data O O O O
with O O O O
the O O O O
Rck O O O O
gene O O O O
    
An O O O O
animal O O O O
model O O O O
for O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
: O O O O
gene O O O O
targeting O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
elucidate O O O O
the O O O O
cellular O O O O
and O O O O
molecular O O O O
processes O O O O
which O O O O
are O O O O
involved O O O O
in O O O O
Norrie B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
used O O O O
gene O O O O
targeting O O O O
technology O O O O
to O O O O
generate O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutant O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
The O O O O
murine O O O O
homologue O O O O
of O O O O
the O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
was O O O O
cloned O O O O
and O O O O
shown O O O O
to O O O O
encode O O O O
a O O O O
polypeptide O O O O
that O O O O
shares O O O O
94 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
amino O O O O
acid O O O O
sequence O O O O
with O O O O
its O O O O
human O O O O
counterpart O O O O
. O O O O
    
RNA O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
revealed O O O O
expression O O O O
in O O O O
retina O O O O
, O O O O
brain O O O O
and O O O O
the O O O O
olfactory O O O O
bulb O O O O
and O O O O
epithelium O O O O
of O O O O
2 O O O O
week O O O O
old O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Hemizygous O O O O
mice O O O O
carrying O O O O
a O O O O
replacement O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
2 O O O O
of O O O O
the O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
developed O O O O
retrolental O O O O
structures O O O O
in O O O O
the O O O O
vitreous O O O O
body O O O O
and O O O O
showed O O O O
an O O O O
overall O O O O
disorganization O O O O
of O O O O
the O O O O
retinal O O O O
ganglion O O O O
cell O O O O
layer O O O O
. O O O O
    
The O O O O
outer O O O O
plexiform O O O O
layer O O O O
disappears O O O O
occasionally O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
juxtaposed O O O O
inner O O O O
and O O O O
outer O O O O
nuclear O O O O
layer O O O O
. O O O O
    
At O O O O
the O O O O
same O O O O
regions O O O O
, O O O O
the O O O O
outer O O O O
segments O O O O
of O O O O
the O O O O
photoreceptor O O O O
cell O O O O
layer O O O O
are O O O O
no O O O O
longer O O O O
present O O O O
. O O O O
    
These O O O O
ocular O O O O
findings O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
observations O O O O
in O O O O
ND B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
the O O O O
generated O O O O
mouse O O O O
line O O O O
provides O O O O
a O O O O
faithful O O O O
model O O O O
for O O O O
study O O O O
of O O O O
early O O O O
pathogenic O O O O
events O O O O
in O O O O
this O O O O
severe O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neurological O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
hybrid O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
fusion O O O O
protein O O O O
of O O O O
alveolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rhabdomyosarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transforms O O O O
fibroblasts O O O O
in O O O O
culture O O O O
. O O O O
    
Pediatric B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alveolar O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
rhabdomyosarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
a O O O O
chromosomal O O O O
translocation O O O O
that O O O O
fuses O O O O
parts O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX3 O O O O
and O O O O
FKHR O O O O
genes O O O O
. O O O O
    
PAX3 O O O O
codes O O O O
for O O O O
a O O O O
transcriptional O O O O
regulator O O O O
that O O O O
controls O O O O
developmental O O O O
programs O O O O
, O O O O
and O O O O
FKHR O O O O
codes O O O O
for O O O O
a O O O O
forkhead O O O O
- O O O O
winged O O O O
helix O O O O
protein O O O O
, O O O O
also O O O O
a O O O O
likely O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
fusion O O O O
product O O O O
retains O O O O
the O O O O
DNA O O O O
binding O O O O
domains O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX3 O O O O
protein O O O O
and O O O O
the O O O O
putative O O O O
activator O O O O
domain O O O O
of O O O O
the O O O O
FKHR O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
The O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
protein O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
function O O O O
as O O O O
a O O O O
transcriptional O O O O
activator O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
the O O O O
RCAS O O O O
retroviral O O O O
vector O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
introduced O O O O
the O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
gene O O O O
into O O O O
chicken O O O O
embryo O O O O
fibroblasts O O O O
. O O O O
    
Expression O O O O
of O O O O
the O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
protein O O O O
in O O O O
these O O O O
cells O O O O
leads O O O O
to O O O O
transformation O O O O
the O O O O
cells O O O O
become O O O O
enlarged O O O O
, O O O O
grow O O O O
tightly O O O O
packed O O O O
and O O O O
in O O O O
multiple O O O O
layers O O O O
, O O O O
and O O O O
acquire O O O O
the O O O O
ability O O O O
for O O O O
anchorage O O O O
- O O O O
independent O O O O
growth O O O O
. O O O O
    
This O O O O
cellular O O O O
transformation O O O O
in O O O O
vitro O O O O
will O O O O
facilitate O O O O
studies O O O O
on O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
of O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
- O O O O
induced O O O O
oncogenesis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Somatic O O O O
- O O O O
cell O O O O
selection O O O O
is O O O O
a O O O O
major O O O O
determinant O O O O
of O O O O
the O O O O
blood O O O O
- O O O O
cell O O O O
phenotype O O O O
in O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
glucose O O O O
- O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
mutations O O O O
causing O O O O
severe O O O O
enzyme B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
X O O O O
- O O O O
chromosome O O O O
inactivation O O O O
in O O O O
mammals O O O O
is O O O O
regarded O O O O
as O O O O
an O O O O
essentially O O O O
random O O O O
process O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
resulting O O O O
somatic O O O O
- O O O O
cell O O O O
mosaicism O O O O
creates O O O O
the O O O O
opportunity O O O O
for O O O O
cell O O O O
selection O O O O
. O O O O
    
In O O O O
most O O O O
people O O O O
with O O O O
red O O O O
- O O O O
blood O O O O
- O O O O
cell O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
G6PD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
- O O O O
deficient O O O O
phenotype O O O O
is O O O O
only O O O O
moderately O O O O
expressed O O O O
in O O O O
nucleated O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
in O O O O
a O O O O
small O O O O
subset O O O O
of O O O O
hemizygous O O O O
males O O O O
who O O O O
suffer O O O O
from O O O O
chronic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nonspherocytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hemolytic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
anemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
underlying O O O O
mutations O O O O
( O O O O
designated O O O O
class O O O O
I O O O O
) O O O O
cause O O O O
more O O O O
- O O O O
severe O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
this O O O O
might O O O O
provide O O O O
an O O O O
opportunity O O O O
for O O O O
selection O O O O
in O O O O
heterozygous O O O O
females O O O O
during O O O O
development O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
test O O O O
this O O O O
possibility O O O O
we O O O O
have O O O O
analyzed O O O O
four O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
class O O O O
I O O O O
G6PD O O O O
mutations O O O O
two O O O O
with O O O O
G6PD O O O O
Portici O O O O
( O O O O
1178G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
) O O O O
and O O O O
two O O O O
with O O O O
G6PD O O O O
Bari O O O O
( O O O O
1187C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
that O O O O
in O O O O
fractionated O O O O
blood O O O O
cell O O O O
types O O O O
( O O O O
including O O O O
erythroid O O O O
, O O O O
myeloid O O O O
, O O O O
and O O O O
lymphoid O O O O
cell O O O O
lineages O O O O
) O O O O
there O O O O
was O O O O
a O O O O
significant O O O O
excess O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
- O O O O
normal O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
The O O O O
significant O O O O
concordance O O O O
that O O O O
we O O O O
have O O O O
observed O O O O
in O O O O
the O O O O
degree O O O O
of O O O O
imbalance O O O O
in O O O O
the O O O O
different O O O O
blood O O O O
- O O O O
cell O O O O
lineages O O O O
indicates O O O O
that O O O O
a O O O O
selective O O O O
mechanism O O O O
is O O O O
likely O O O O
to O O O O
operate O O O O
at O O O O
the O O O O
level O O O O
of O O O O
pluripotent O O O O
blood O O O O
stem O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
it O O O O
appears O O O O
that O O O O
severe O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
affects O O O O
adversely O O O O
the O O O O
proliferation O O O O
or O O O O
the O O O O
survival O O O O
of O O O O
nucleated O O O O
blood O O O O
cells O O O O
and O O O O
that O O O O
this O O O O
phenotypic O O O O
characteristic O O O O
is O O O O
critical O O O O
during O O O O
hematopoiesis O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
meiotic O O O O
segregation O O O O
, O O O O
using O O O O
single O O O O
- O O O O
sperm O O O O
typing O O O O
: O O O O
meiotic O O O O
drive O O O O
at O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
Meiotic O O O O
drive O O O O
at O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
locus O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
suggested O O O O
as O O O O
being O O O O
responsible O O O O
for O O O O
maintaining O O O O
the O O O O
frequency O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
population O O O O
, O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chromosomes O O O O
capable O O O O
of O O O O
expansion O O O O
to O O O O
the O O O O
disease O O O O
state O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
test O O O O
this O O O O
hypothesis O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
studied O O O O
samples O O O O
of O O O O
single O O O O
sperm O O O O
from O O O O
three O O O O
individuals O O O O
heterozygous O O O O
at O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
, O O O O
each O O O O
with O O O O
one O O O O
allele O O O O
larger O O O O
and O O O O
one O O O O
allele O O O O
smaller O O O O
than O O O O
19 O O O O
CTG O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
To O O O O
guard O O O O
against O O O O
the O O O O
possible O O O O
problem O O O O
of O O O O
differential O O O O
PCR O O O O
amplification O O O O
rates O O O O
based O O O O
on O O O O
the O O O O
lengths O O O O
of O O O O
the O O O O
alleles O O O O
, O O O O
the O O O O
sperm O O O O
were O O O O
also O O O O
typed O O O O
at O O O O
another O O O O
closely O O O O
linked O O O O
marker O O O O
whose O O O O
allele O O O O
size O O O O
was O O O O
unrelated O O O O
to O O O O
the O O O O
allele O O O O
size O O O O
at O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
statistical O O O O
models O O O O
specifically O O O O
designed O O O O
to O O O O
study O O O O
single O O O O
- O O O O
sperm O O O O
segregation O O O O
data O O O O
, O O O O
we O O O O
find O O O O
no O O O O
evidence O O O O
of O O O O
meiotic O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
. O O O O
    
The O O O O
upper O O O O
limit O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
- O O O O
sided O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
for O O O O
the O O O O
estimate O O O O
of O O O O
the O O O O
common O O O O
segregation O O O O
probability O O O O
for O O O O
the O O O O
three O O O O
donors O O O O
is O O O O
at O O O O
or O O O O
below O O O O
. O O O O
    
515 O O O O
for O O O O
all O O O O
models O O O O
considered O O O O
, O O O O
and O O O O
no O O O O
statistically O O O O
significant O O O O
difference O O O O
from O O O O
. O O O O
    
5 O O O O
is O O O O
detected O O O O
in O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
models O O O O
. O O O O
    
This O O O O
suggests O O O O
that O O O O
any O O O O
greater O O O O
amount O O O O
of O O O O
segregation O O O O
distortion O O O O
at O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
must O O O O
result O O O O
from O O O O
events O O O O
following O O O O
sperm O O O O
ejaculation O O O O
. O O O O
    
LPP O O O O
, O O O O
the O O O O
preferred O O O O
fusion O O O O
partner O O O O
gene O O O O
of O O O O
HMGIC O O O O
in O O O O
lipomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
is O O O O
a O O O O
novel O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
LIM O O O O
protein O O O O
gene O O O O
family O O O O
. O O O O
    
A O O O O
major O O O O
cytogenetic O O O O
subgroup O O O O
of O O O O
lipomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
characterized O O O O
by O O O O
recurrent O O O O
chromosome O O O O
aberrations O O O O
, O O O O
mainly O O O O
translocations O O O O
, O O O O
that O O O O
involve O O O O
chromosome O O O O
segment O O O O
12q13 O O O O
- O O O O
q15 O O O O
. O O O O
    
Multiple O O O O
chromosomes O O O O
have O O O O
been O O O O
found O O O O
as O O O O
the O O O O
translocation O O O O
partners O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
12 O O O O
but O O O O
3q27 O O O O
- O O O O
q28 O O O O
is O O O O
preferentially O O O O
involved O O O O
. O O O O
    
In O O O O
previous O O O O
studies O O O O
, O O O O
it O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
that O O O O
the O O O O
high O O O O
mobility O O O O
group O O O O
( O O O O
HMG O O O O
) O O O O
protein O O O O
gene O O O O
HMGIC O O O O
at O O O O
12q15 O O O O
is O O O O
consistently O O O O
rearranged O O O O
as O O O O
a O O O O
consequence O O O O
of O O O O
these O O O O
translocations O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
the O O O O
identification O O O O
and O O O O
characterization O O O O
of O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
3 O O O O
- O O O O
derived O O O O
translocation O O O O
partner O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
we O O O O
have O O O O
designated O O O O
LPP O O O O
( O O O O
lipoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
preferred O O O O
partner O O O O
gene O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
3 O O O O
- O O O O
RACE O O O O
analysis O O O O
of O O O O
HMGIC O O O O
fusion O O O O
transcripts O O O O
in O O O O
lipoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
line O O O O
Li O O O O
- O O O O
501 O O O O
/ O O O O
SV40 O O O O
, O O O O
ectopic O O O O
genetic O O O O
sequences O O O O
were O O O O
obtained O O O O
, O O O O
which O O O O
by O O O O
CASH O O O O
( O O O O
chromosome O O O O
assignment O O O O
using O O O O
somatic O O O O
cell O O O O
hybrids O O O O
) O O O O
and O O O O
FISH O O O O
( O O O O
fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridization O O O O
) O O O O
analysis O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
originate O O O O
from O O O O
chromosome O O O O
segment O O O O
3q27 O O O O
- O O O O
q28 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
Northern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
, O O O O
an O O O O
mRNA O O O O
of O O O O
over O O O O
10 O O O O
kb O O O O
was O O O O
detected O O O O
by O O O O
these O O O O
ectopic O O O O
sequences O O O O
in O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
human O O O O
tissues O O O O
but O O O O
not O O O O
in O O O O
brain O O O O
and O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
leukocytes O O O O
. O O O O
    
Upon O O O O
partial O O O O
cDNA O O O O
cloning O O O O
, O O O O
features O O O O
of O O O O
the O O O O
genetic O O O O
organization O O O O
of O O O O
LPP O O O O
were O O O O
established O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
span O O O O
a O O O O
genomic O O O O
region O O O O
of O O O O
over O O O O
400 O O O O
kb O O O O
. O O O O
    
Nucleotide O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
of O O O O
a O O O O
composite O O O O
cDNA O O O O
of O O O O
LPP O O O O
revealed O O O O
an O O O O
open O O O O
reading O O O O
frame O O O O
of O O O O
1836 O O O O
nucleotides O O O O
encoding O O O O
a O O O O
proline O O O O
- O O O O
rich O O O O
protein O O O O
containing O O O O
a O O O O
leucine O O O O
- O O O O
zipper O O O O
motif O O O O
in O O O O
its O O O O
amino O O O O
- O O O O
terminal O O O O
region O O O O
and O O O O
three O O O O
LIM O O O O
domains O O O O
in O O O O
its O O O O
carboxy O O O O
- O O O O
terminal O O O O
region O O O O
. O O O O
    
The O O O O
LPP O O O O
- O O O O
encoded O O O O
protein O O O O
should O O O O
be O O O O
classified O O O O
as O O O O
a O O O O
novel O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
group O O O O
3 O O O O
proteins O O O O
of O O O O
the O O O O
LIM O O O O
protein O O O O
gene O O O O
family O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
reverse O O O O
transcriptase O O O O
combined O O O O
with O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reactions O O O O
in O O O O
the O O O O
analysis O O O O
of O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
lipoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
and O O O O
primary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lipomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
it O O O O
appeared O O O O
that O O O O
LPP O O O O
is O O O O
frequently O O O O
rearranged O O O O
also O O O O
in O O O O
cases O O O O
without O O O O
a O O O O
cytogenetically O O O O
detectable O O O O
involvement O O O O
of O O O O
3q27 O O O O
- O O O O
q28 O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
alternative O O O O
HMGIC O O O O
/ O O O O
LPP O O O O
hybrid O O O O
transcripts O O O O
have O O O O
been O O O O
detected O O O O
; O O O O
the O O O O
difference O O O O
between O O O O
them O O O O
is O O O O
mainly O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
either O O O O
two O O O O
or O O O O
three O O O O
LIM O O O O
domains O O O O
in O O O O
the O O O O
predicted O O O O
HMGI O O O O
- O O O O
C O O O O
/ O O O O
LPP O O O O
fusion O O O O
proteins O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Absence O O O O
of O O O O
disease O O O O
phenotype O O O O
and O O O O
intergenerational O O O O
stability O O O O
of O O O O
the O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
expressing O O O O
the O O O O
human O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transcript O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
underlying O O O O
Huntington B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
CAG O O O O
expansion O O O O
in O O O O
the O O O O
first O O O O
exon O O O O
of O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
. O O O O
    
In O O O O
order O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
CAG O O O O
expansion O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
we O O O O
have O O O O
produced O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
containing O O O O
the O O O O
full O O O O
length O O O O
human O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cDNA O O O O
with O O O O
44 O O O O
CAG O O O O
repeats O O O O
. O O O O
    
By O O O O
1 O O O O
year O O O O
, O O O O
these O O O O
mice O O O O
have O O O O
no O O O O
behavioral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
morphometric O O O O
analysis O O O O
at O O O O
6 O O O O
( O O O O
one O O O O
animal O O O O
) O O O O
and O O O O
9 O O O O
( O O O O
two O O O O
animals O O O O
) O O O O
months O O O O
age O O O O
revealed O O O O
no O O O O
changes O O O O
. O O O O
    
Despite O O O O
high O O O O
levels O O O O
of O O O O
mRNA O O O O
expression O O O O
, O O O O
there O O O O
was O O O O
no O O O O
evidence O O O O
of O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
in O O O O
any O O O O
of O O O O
these O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
In O O O O
vitro O O O O
transfection O O O O
studies O O O O
indicated O O O O
that O O O O
the O O O O
inclusion O O O O
of O O O O
120 O O O O
bp O O O O
of O O O O
the O O O O
5 O O O O
UTR O O O O
in O O O O
the O O O O
cDNA O O O O
construct O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
2349 O O O O
prevented O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cDNA O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
not O O O O
mediated O O O O
through O O O O
DNA O O O O
- O O O O
protein O O O O
interaction O O O O
and O O O O
that O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
RNA O O O O
transcript O O O O
with O O O O
an O O O O
expanded O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
is O O O O
insufficient O O O O
to O O O O
cause O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Rather O O O O
, O O O O
translation O O O O
of O O O O
the O O O O
CAG O O O O
is O O O O
crucial O O O O
for O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
HD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
to O O O O
that O O O O
seen O O O O
in O O O O
humans O O O O
, O O O O
the O O O O
CAG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
these O O O O
mice O O O O
was O O O O
remarkably O O O O
stable O O O O
in O O O O
97 O O O O
meioses O O O O
. O O O O
    
This O O O O
suggests O O O O
that O O O O
genomic O O O O
sequences O O O O
may O O O O
play O O O O
a O O O O
critical O O O O
role O O O O
in O O O O
influencing O O O O
repeat O O O O
instability O O O O
. O O O O
. O O O O
    
FISH O O O O
studies O O O O
in O O O O
a O O O O
patient O O O O
with O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
aniridia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
t O O O O
( O O O O
7 O O O O
; O O O O
11 O O O O
) O O O O
( O O O O
q31 O O O O
. O O O O
2 O O O O
; O O O O
p13 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
2 O O O O
year O O O O
old O O O O
female O O O O
presenting O O O O
with O O O O
bilateral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
sporadic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
aniridia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
an O O O O
apparently O O O O
balanced O O O O
reciprocal O O O O
translocation O O O O
with O O O O
a O O O O
chromosome O O O O
11 O O O O
breakpoint O O O O
within O O O O
band O O O O
p13 O O O O
. O O O O
    
Fluorescence O O O O
in O O O O
situ O O O O
hybridisation O O O O
( O O O O
FISH O O O O
) O O O O
studies O O O O
with O O O O
distal O O O O
11p13 O O O O
specific O O O O
cosmids O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
11 O O O O
breakpoint O O O O
lay O O O O
between O O O O
the O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PAX6 O O O O
) O O O O
locus O O O O
and O O O O
a O O O O
region O O O O
approximately O O O O
100 O O O O
kb O O O O
distal O O O O
to O O O O
PAX6 O O O O
defined O O O O
by O O O O
the O O O O
cosmid O O O O
FO2121 O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
this O O O O
patient O O O O
did O O O O
not O O O O
have O O O O
a O O O O
detectable O O O O
deletion O O O O
within O O O O
PAX6 O O O O
, O O O O
her O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
may O O O O
have O O O O
resulted O O O O
from O O O O
a O O O O
disruption O O O O
of O O O O
the O O O O
distal O O O O
chromatin O O O O
domain O O O O
containing O O O O
either O O O O
enhancers O O O O
or O O O O
regulators O O O O
for O O O O
PAX6 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
case O O O O
may O O O O
therefore O O O O
be O O O O
another O O O O
example O O O O
of O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
position O O O O
effect O O O O
as O O O O
recently O O O O
described O O O O
in O O O O
two O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
aniridia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
in O O O O
which O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
cosegregated O O O O
with O O O O
chromosome B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
11p13 O O O O
breakpoints O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Muscle O O O O
expression O O O O
of O O O O
glucose B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dehydrogenase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
different O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
Muscle O O O O
expression O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
been O O O O
investigated O O O O
in O O O O
Mediterranean O O O O
, O O O O
Seattle O O O O
- O O O O
like O O O O
and O O O O
A O O O O
- O O O O
variants O O O O
. O O O O
    
G6PD O O O O
activity O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
samples O O O O
obtained O O O O
from O O O O
biopsies O O O O
on O O O O
the O O O O
quadriceps O O O O
muscle O O O O
of O O O O
seven O O O O
males O O O O
and O O O O
one O O O O
female O O O O
. O O O O
    
The O O O O
type O O O O
of O O O O
genetic O O O O
variant O O O O
was O O O O
determined O O O O
by O O O O
molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
DNA O O O O
, O O O O
extracted O O O O
from O O O O
blood O O O O
samples O O O O
. O O O O
    
All O O O O
variants O O O O
showed O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
defect O O O O
in O O O O
muscle O O O O
. O O O O
    
A O O O O
statistically O O O O
significant O O O O
relationship O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
the O O O O
activity O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
between O O O O
erythrocytes O O O O
and O O O O
muscle O O O O
of O O O O
the O O O O
male O O O O
subjects O O O O
( O O O O
r O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
968 O O O O
; O O O O
p O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
00008 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
equation O O O O
for O O O O
the O O O O
best O O O O
fit O O O O
line O O O O
was O O O O
Y O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
390X O O O O
+ O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
198 O O O O
198 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
, O O O O
for O O O O
a O O O O
given O O O O
variant O O O O
, O O O O
the O O O O
extent O O O O
of O O O O
the O O O O
enzyme O O O O
defect O O O O
in O O O O
muscle O O O O
may O O O O
be O O O O
determined O O O O
, O O O O
using O O O O
this O O O O
equation O O O O
, O O O O
from O O O O
the O O O O
G6PD O O O O
activity O O O O
of O O O O
erythrocytes O O O O
    
Gene O O O O
therapy O O O O
for O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Classical O O O O
phenylketonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
a O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phenylalanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hydroxylase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PAH O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Limitations O O O O
of O O O O
the O O O O
current O O O O
dietary O O O O
treatment O O O O
for O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
have O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
potential O O O O
treatments O O O O
based O O O O
on O O O O
somatic O O O O
gene O O O O
transfer O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
different O O O O
vector O O O O
systems O O O O
have O O O O
been O O O O
examined O O O O
. O O O O
    
Vectors O O O O
derived O O O O
from O O O O
a O O O O
recombinant O O O O
retrovirus O O O O
or O O O O
a O O O O
DNA O O O O
/ O O O O
protein O O O O
complex O O O O
can O O O O
efficiently O O O O
transduce O O O O
the O O O O
PAH O O O O
cDNA O O O O
into O O O O
PAH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hepatocytes O O O O
in O O O O
vitro O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
application O O O O
of O O O O
these O O O O
vector O O O O
systems O O O O
is O O O O
presently O O O O
limited O O O O
by O O O O
their O O O O
low O O O O
transduction O O O O
efficiency O O O O
in O O O O
vivo O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
a O O O O
vector O O O O
derived O O O O
from O O O O
a O O O O
recombinant O O O O
adenovirus O O O O
can O O O O
restore O O O O
10 O O O O
% O O O O
- O O O O
80 O O O O
% O O O O
of O O O O
normal O O O O
hepatic O O O O
PAH O O O O
activity O O O O
into O O O O
PAH B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mice O O O O
, O O O O
which O O O O
completely O O O O
normalizes O O O O
serum O O O O
phenylalanine O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
This O O O O
treatment O O O O
is O O O O
transient O O O O
and O O O O
cannot O O O O
be O O O O
effectively O O O O
re O O O O
- O O O O
administered O O O O
due O O O O
to O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
neutralizing O O O O
antibodies O O O O
directed O O O O
against O O O O
the O O O O
recombinant O O O O
adenoviral O O O O
vector O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
these O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
PKU B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
can O O O O
be O O O O
completely O O O O
corrected O O O O
by O O O O
somatic O O O O
gene O O O O
therapy O O O O
, O O O O
and O O O O
provide O O O O
some O O O O
direction O O O O
for O O O O
the O O O O
future O O O O
development O O O O
of O O O O
adenoviral O O O O
vectors O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Exon O O O O
- O O O O
intron O O O O
structure O O O O
of O O O O
the O O O O
human O O O O
neuronal O O O O
nicotinic O O O O
acetylcholine O O O O
receptor O O O O
alpha O O O O
4 O O O O
subunit O O O O
( O O O O
CHRNA4 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
neuronal O O O O
nicotinic O O O O
acetylcholine O O O O
receptor O O O O
alpha O O O O
4 O O O O
subunit O O O O
gene O O O O
( O O O O
CHRNA4 O O O O
) O O O O
is O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
candidate O O O O
region O O O O
for O O O O
three O O O O
different O O O O
phenotypes O O O O
benign B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
familial O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neonatal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
convulsions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nocturnal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
frontal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lobe O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epilepsy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
low O O O O
- O O O O
voltage O O O O
EEG O O O O
. O O O O
    
Recently O O O O
, O O O O
a O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
transmembrane O O O O
domain O O O O
2 O O O O
of O O O O
CHRNA4 O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nocturnal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
frontal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lobe O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
epilepsy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
one O O O O
extended O O O O
pedigree O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
determined O O O O
the O O O O
genomic O O O O
organization O O O O
of O O O O
CHRNA4 O O O O
, O O O O
which O O O O
consists O O O O
of O O O O
six O O O O
exons O O O O
distributed O O O O
over O O O O
approximately O O O O
17 O O O O
kb O O O O
of O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
nucleotide O O O O
sequence O O O O
obtained O O O O
from O O O O
the O O O O
genomic O O O O
regions O O O O
adjacent O O O O
to O O O O
the O O O O
exon O O O O
boundaries O O O O
enabled O O O O
us O O O O
to O O O O
develop O O O O
a O O O O
set O O O O
of O O O O
primer O O O O
pairs O O O O
for O O O O
PCR O O O O
amplification O O O O
of O O O O
the O O O O
complete O O O O
coding O O O O
region O O O O
. O O O O
    
The O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
provides O O O O
the O O O O
basis O O O O
for O O O O
a O O O O
comprehensive O O O O
mutation O O O O
screening O O O O
of O O O O
CHRNA4 O O O O
in O O O O
the O O O O
above O O O O
- O O O O
mentioned O O O O
phenotypes O O O O
and O O O O
possibly O O O O
in O O O O
other O O O O
types O O O O
of O O O O
idiopathic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
epilepsies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
population O O O O
frequencies O O O O
for O O O O
common O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
are O O O O
the O O O O
two O O O O
major O O O O
identified O O O O
causes O O O O
of O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
with O O O O
mutations O O O O
in O O O O
either O O O O
gene O O O O
conferring O O O O
up O O O O
to O O O O
80 O O O O
- O O O O
90 O O O O
% O O O O
lifetime O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
carrier O O O O
females O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
account O O O O
for O O O O
approximately O O O O
45 O O O O
% O O O O
of O O O O
familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
whereas O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA2 O O O O
account O O O O
for O O O O
a O O O O
comparable O O O O
percentage O O O O
of O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
. O O O O
    
Over O O O O
85 O O O O
distinct O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
and O O O O
a O O O O
growing O O O O
list O O O O
of O O O O
BRCA2 O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
, O O O O
with O O O O
the O O O O
majority O O O O
resulting O O O O
in O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
. O O O O
    
A O O O O
specific O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
, O O O O
185delAG O O O O
, O O O O
has O O O O
a O O O O
reported O O O O
increased O O O O
carrier O O O O
frequency O O O O
of O O O O
approximately O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
9 O O O O
% O O O O
in O O O O
the O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
population O O O O
, O O O O
but O O O O
is O O O O
also O O O O
found O O O O
in O O O O
rare O O O O
non O O O O
- O O O O
Jewish O O O O
patients O O O O
with O O O O
a O O O O
different O O O O
haplotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
6174delT O O O O
mutation O O O O
in O O O O
BRCA2 O O O O
was O O O O
recently O O O O
identified O O O O
as O O O O
a O O O O
frequent O O O O
mutation O O O O
in O O O O
8 O O O O
out O O O O
of O O O O
107 O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
women O O O O
diagnosed O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
age O O O O
50 O O O O
( O O O O
ref O O O O
. O O O O
8 O O O O
) O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
in O O O O
three O O O O
Ashkenazi O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
conducted O O O O
a O O O O
large O O O O
- O O O O
scale O O O O
population O O O O
study O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
prevalence O O O O
of O O O O
specific O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
individuals O O O O
who O O O O
were O O O O
unselected O O O O
for O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
screening O O O O
on O O O O
approximately O O O O
3 O O O O
, O O O O
000 O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
samples O O O O
determined O O O O
a O O O O
carrier O O O O
frequency O O O O
of O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
09 O O O O
% O O O O
for O O O O
the O O O O
185delAG O O O O
mutation O O O O
and O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
13 O O O O
% O O O O
for O O O O
the O O O O
5382insC O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
BRCA2 O O O O
analysis O O O O
on O O O O
3 O O O O
, O O O O
085 O O O O
individuals O O O O
from O O O O
the O O O O
same O O O O
population O O O O
showed O O O O
a O O O O
carrier O O O O
frequency O O O O
of O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
52 O O O O
% O O O O
for O O O O
the O O O O
6174delT O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
This O O O O
expanded O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
study O O O O
confirms O O O O
that O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
185delAG O O O O
mutation O O O O
and O O O O
the O O O O
BRCA2 O O O O
6174delT O O O O
mutation O O O O
constitute O O O O
the O O O O
two O O O O
most O O O O
frequent O O O O
mutation O O O O
alleles O O O O
predisposing O O O O
to O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
among O O O O
the O O O O
Ashkenazim O O O O
, O O O O
and O O O O
suggests O O O O
a O O O O
relatively O O O O
lower O O O O
penetrance O O O O
for O O O O
the O O O O
6174delT O O O O
mutation O O O O
in O O O O
BRCA2 O O O O
    
Dual O O O O
roles O O O O
of O O O O
ATM O O O O
in O O O O
the O O O O
cellular O O O O
response O O O O
to O O O O
radiation O O O O
and O O O O
in O O O O
cell O O O O
growth O O O O
control O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
mutated O O O O
in O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
patients O O O O
, O O O O
denoted O O O O
ATM O O O O
, O O O O
encodes O O O O
a O O O O
putative O O O O
protein O O O O
or O O O O
lipid O O O O
kinase O O O O
. O O O O
    
To O O O O
elucidate O O O O
the O O O O
functions O O O O
of O O O O
ATM O O O O
, O O O O
we O O O O
disrupted O O O O
the O O O O
mouse O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
through O O O O
homologous O O O O
recombination O O O O
in O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Consistent O O O O
with O O O O
cellular O O O O
defects O O O O
of O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
the O O O O
ATM O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
cells O O O O
are O O O O
hypersensitive O O O O
to O O O O
gamma O O O O
- O O O O
irradiation O O O O
and O O O O
defective O O O O
in O O O O
cell O O O O
- O O O O
cycle O O O O
arrest O O O O
following O O O O
radiation O O O O
, O O O O
correlating O O O O
with O O O O
a O O O O
defective O O O O
up O O O O
- O O O O
regulation O O O O
of O O O O
p53 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
ATM O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mouse O O O O
thymocytes O O O O
are O O O O
more O O O O
resistant O O O O
to O O O O
apoptosis O O O O
induced O O O O
by O O O O
gamma O O O O
- O O O O
irradiation O O O O
than O O O O
normal O O O O
thymocytes O O O O
. O O O O
    
ATM O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
fibroblasts O O O O
are O O O O
inefficient O O O O
in O O O O
G1 O O O O
to O O O O
S O O O O
- O O O O
phase O O O O
progression O O O O
following O O O O
serum O O O O
stimulation O O O O
and O O O O
senesce O O O O
after O O O O
only O O O O
a O O O O
few O O O O
passages O O O O
in O O O O
culture O O O O
. O O O O
    
They O O O O
have O O O O
an O O O O
increased O O O O
constitutive O O O O
level O O O O
of O O O O
p21CP1 O O O O
/ O O O O
WAF1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
is O O O O
therefore O O O O
critical O O O O
both O O O O
for O O O O
cellular O O O O
responses O O O O
to O O O O
ionizing O O O O
radiation O O O O
and O O O O
for O O O O
normal O O O O
cell O O O O
- O O O O
cycle O O O O
progression O O O O
. O O O O
    
ATM O O O O
+ O O O O
/ O O O O
- O O O O
fibroblasts O O O O
and O O O O
thymocytes O O O O
showed O O O O
intermediately O O O O
defective O O O O
responses O O O O
to O O O O
irradiation O O O O
but O O O O
no O O O O
growth O O O O
defect O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
the O O O O
increased O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
risk O O O O
of O O O O
AT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
heterozygotes O O O O
could O O O O
be O O O O
attributable O O O O
to O O O O
poor O O O O
checkpoint O O O O
function O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Targeted O O O O
disruption O O O O
of O O O O
ATM O O O O
leads O O O O
to O O O O
growth B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
chromosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
fragmentation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
during O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
meiosis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
immune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
thymic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
ATM O O O O
, O O O O
the O O O O
gene O O O O
mutated O O O O
in O O O O
the O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
human O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
is O O O O
a O O O O
member O O O O
of O O O O
a O O O O
family O O O O
of O O O O
kinases O O O O
involved O O O O
in O O O O
DNA O O O O
metabolism O O O O
and O O O O
cell O O O O
- O O O O
cycle O O O O
checkpoint O O O O
control O O O O
. O O O O
    
To O O O O
help O O O O
clarify O O O O
the O O O O
physiological O O O O
roles O O O O
of O O O O
the O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
, O O O O
we O O O O
disrupted O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
in O O O O
mice O O O O
through O O O O
homologous O O O O
recombination O O O O
. O O O O
    
Initial O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
the O O O O
ATM O O O O
knockout O O O O
animals O O O O
indicates O O O O
that O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
the O O O O
mouse O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
recreates O O O O
much O O O O
of O O O O
the O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
homozygous O O O O
mutant O O O O
( O O O O
ATM O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
) O O O O
mice O O O O
are O O O O
viable O O O O
, O O O O
growth O O O O
- O O O O
retarded O O O O
, O O O O
and O O O O
infertile O O O O
. O O O O
    
The O O O O
infertility B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O O O O
ATM O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
results O O O O
from O O O O
meiotic O O O O
failure O O O O
. O O O O
    
Meiosis O O O O
is O O O O
arrested O O O O
at O O O O
the O O O O
zygotene O O O O
/ O O O O
pachytene O O O O
stage O O O O
of O O O O
prophase O O O O
I O O O O
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
abnormal O O O O
chromosomal O O O O
synapsis O O O O
and O O O O
subsequent O O O O
chromosome O O O O
fragmentation O O O O
. O O O O
    
Immune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
defects O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
also O O O O
are O O O O
evident O O O O
in O O O O
ATM O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
, O O O O
including O O O O
reduced O O O O
numbers O O O O
of O O O O
B220 O O O O
+ O O O O
CD43 O O O O
- O O O O
pre O O O O
- O O O O
B O O O O
cells O O O O
, O O O O
thymocytes O O O O
, O O O O
and O O O O
peripheral O O O O
T O O O O
cells O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
functional O O O O
impairment O O O O
of O O O O
T O O O O
- O O O O
cell O O O O
- O O O O
dependent O O O O
immune O O O O
responses O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cerebella O O O O
of O O O O
ATM O O O O
- O O O O
/ O O O O
- O O O O
mice O O O O
appear O O O O
normal O O O O
by O O O O
histologic O O O O
examination O O O O
at O O O O
3 O O O O
to O O O O
4 O O O O
months O O O O
and O O O O
the O O O O
mice O O O O
have O O O O
no O O O O
gross O O O O
behavioral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
majority O O O O
of O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
rapidly O O O O
develop O O O O
thymic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
die O O O O
before O O O O
4 O O O O
months O O O O
of O O O O
age O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
product O O O O
plays O O O O
an O O O O
essential O O O O
role O O O O
in O O O O
a O O O O
diverse O O O O
group O O O O
of O O O O
cellular O O O O
processes O O O O
, O O O O
including O O O O
meiosis O O O O
, O O O O
the O O O O
normal O O O O
growth O O O O
of O O O O
somatic O O O O
tissues O O O O
, O O O O
immune O O O O
development O O O O
, O O O O
and O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppression O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Cloning O O O O
and O O O O
characterization O O O O
of O O O O
human O O O O
very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
acyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
dehydrogenase O O O O
cDNA O O O O
, O O O O
chromosomal O O O O
assignment O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
and O O O O
identification O O O O
in O O O O
four O O O O
patients O O O O
of O O O O
nine O O O O
different O O O O
mutations O O O O
within O O O O
the O O O O
VLCAD O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Very O O O O
- O O O O
long O O O O
- O O O O
chain O O O O
acyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
VLCAD O O O O
) O O O O
is O O O O
one O O O O
of O O O O
four O O O O
straight O O O O
- O O O O
chain O O O O
acyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
dehydrogenase O O O O
( O O O O
ACD O O O O
) O O O O
enzymes O O O O
, O O O O
which O O O O
are O O O O
all O O O O
nuclear O O O O
encoded O O O O
mitochondrial O O O O
flavoproteins O O O O
catalyzing O O O O
the O O O O
initial O O O O
step O O O O
in O O O O
fatty O O O O
acid O O O O
beta O O O O
- O O O O
oxidation O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
used O O O O
the O O O O
very O O O O
fast O O O O
, O O O O
Rapid O O O O
Amplification O O O O
of O O O O
cDNA O O O O
Ends O O O O
( O O O O
RACE O O O O
) O O O O
based O O O O
strategy O O O O
to O O O O
obtain O O O O
the O O O O
sequence O O O O
of O O O O
cDNAs O O O O
encoding O O O O
human O O O O
VLCAD O O O O
from O O O O
placenta O O O O
and O O O O
fibroblasts O O O O
. O O O O
    
Alignment O O O O
of O O O O
the O O O O
predicted O O O O
amino O O O O
acid O O O O
sequence O O O O
of O O O O
human O O O O
VLCAD O O O O
with O O O O
those O O O O
of O O O O
the O O O O
other O O O O
human O O O O
ACD O O O O
enzymes O O O O
revealed O O O O
extensive O O O O
sequence O O O O
homology O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
human O O O O
VLCAD O O O O
and O O O O
human O O O O
acyl O O O O
- O O O O
CoA O O O O
oxidase O O O O
showed O O O O
extensive O O O O
sequence O O O O
homology O O O O
corroborating O O O O
the O O O O
notion O O O O
that O O O O
these O O O O
genes O O O O
are O O O O
evolutionarily O O O O
related O O O O
. O O O O
    
Southern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
of O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
from O O O O
hybrid O O O O
cell O O O O
lines O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
localize O O O O
the O O O O
VLCAD O O O O
gene O O O O
to O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
17p11 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
- O O O O
p11 O O O O
. O O O O
    
13105 O O O O
. O O O O
    
Using O O O O
Northern O O O O
and O O O O
Western O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
to O O O O
investigate O O O O
the O O O O
tissue O O O O
specific O O O O
distribution O O O O
of O O O O
VLCAD O O O O
mRNA O O O O
and O O O O
protein O O O O
in O O O O
several O O O O
human O O O O
tissues O O O O
we O O O O
showed O O O O
that O O O O
VLCAD O O O O
is O O O O
most O O O O
abundant O O O O
in O O O O
heart O O O O
and O O O O
skeletal O O O O
muscle O O O O
. O O O O
    
This O O O O
agrees O O O O
well O O O O
with O O O O
the O O O O
fact O O O O
that O O O O
cardiac O O O O
and O O O O
muscle O O O O
symptoms O O O O
are O O O O
characteristic O O O O
for O O O O
patients O O O O
with O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Northern O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
and O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
cloned O O O O
PCR O O O O
amplified O O O O
VLCAD O O O O
cDNA O O O O
from O O O O
four O O O O
unrelated O O O O
patients O O O O
with O O O O
VLCAD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
showed O O O O
that O O O O
VLCAD O O O O
mRNA O O O O
was O O O O
undetectable O O O O
in O O O O
one O O O O
patient O O O O
and O O O O
that O O O O
the O O O O
other O O O O
three O O O O
have O O O O
mutations O O O O
in O O O O
both O O O O
VLCAD O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
Western O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
of O O O O
patient O O O O
fibroblasts O O O O
showed O O O O
that O O O O
the O O O O
identified O O O O
mutations O O O O
result O O O O
in O O O O
severely O O O O
reduced O O O O
amounts O O O O
of O O O O
VLCAD O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
bases O O O O
of O O O O
combined B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
subtotal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
their O O O O
effects O O O O
in O O O O
combination O O O O
with O O O O
other O O O O
C6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiencies O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Combined B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
subtotal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C6 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
in O O O O
which O O O O
both O O O O
proteins O O O O
are O O O O
expressed O O O O
at O O O O
very O O O O
low O O O O
levels O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
observed O O O O
in O O O O
homozygous O O O O
form O O O O
in O O O O
two O O O O
families O O O O
. O O O O
    
A O O O O
defect O O O O
at O O O O
the O O O O
5 O O O O
splice O O O O
donor O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
15 O O O O
of O O O O
the O O O O
C6 O O O O
gene O O O O
explains O O O O
the O O O O
low O O O O
molecular O O O O
weight O O O O
of O O O O
the O O O O
C6 O O O O
protein O O O O
and O O O O
is O O O O
probably O O O O
responsible O O O O
for O O O O
its O O O O
low O O O O
expressed O O O O
concentration O O O O
. O O O O
    
The O O O O
C7 O O O O
defect O O O O
is O O O O
more O O O O
enigmatic O O O O
the O O O O
protein O O O O
is O O O O
of O O O O
normal O O O O
molecular O O O O
weight O O O O
, O O O O
low O O O O
circulating O O O O
concentration O O O O
, O O O O
and O O O O
altered O O O O
isoelectric O O O O
point O O O O
. O O O O
    
An O O O O
Arg O O O O
> O O O O
Ser O O O O
codon O O O O
substitution O O O O
in O O O O
exon O O O O
11 O O O O
is O O O O
the O O O O
only O O O O
molecular O O O O
alteration O O O O
within O O O O
the O O O O
mature O O O O
C7 O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
These O O O O
defects O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
characteristic O O O O
set O O O O
of O O O O
polymorphic O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
in O O O O
the O O O O
C6 O O O O
/ O O O O
C7 O O O O
region O O O O
, O O O O
forming O O O O
a O O O O
distinct O O O O
haplotype O O O O
. O O O O
    
The O O O O
haplotype O O O O
has O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
combination O O O O
with O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
other O O O O
haplotypes O O O O
containing O O O O
defective O O O O
genes O O O O
that O O O O
lead O O O O
either O O O O
to O O O O
C6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
but O O O O
with O O O O
different O O O O
consequences O O O O
. O O O O
    
Where O O O O
it O O O O
is O O O O
combined O O O O
with O O O O
a O O O O
C6 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
the O O O O
serum O O O O
C7 O O O O
levels O O O O
can O O O O
be O O O O
surprisingly O O O O
high O O O O
, O O O O
possibly O O O O
because O O O O
there O O O O
is O O O O
no O O O O
C6 O O O O
generating O O O O
C56 O O O O
to O O O O
consume O O O O
the O O O O
C7 O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
where O O O O
the O O O O
C7 O O O O
genes O O O O
are O O O O
both O O O O
defective O O O O
( O O O O
but O O O O
still O O O O
partially O O O O
functional O O O O
) O O O O
, O O O O
there O O O O
may O O O O
be O O O O
a O O O O
profound O O O O
deficit O O O O
of O O O O
circulating O O O O
C7 O O O O
because O O O O
there O O O O
is O O O O
ample O O O O
C6 O O O O
to O O O O
produce O O O O
C56 O O O O
and O O O O
consume O O O O
the O O O O
already O O O O
small O O O O
amount O O O O
of O O O O
C7 O O O O
. O O O O
    
Each O O O O
molecular O O O O
defect O O O O
has O O O O
also O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
isolation O O O O
and O O O O
has O O O O
the O O O O
expected O O O O
effect O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Genetic O O O O
bases O O O O
of O O O O
human O O O O
complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Complement B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C7 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
C7D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
associated O O O O
frequently O O O O
with O O O O
recurrent O O O O
bacterial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
especially O O O O
meningitis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
Neisseria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
meningitidis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
in O O O O
this O O O O
work O O O O
the O O O O
molecular O O O O
bases O O O O
of O O O O
C7D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
two O O O O
unrelated O O O O
Japanese O O O O
males O O O O
. O O O O
    
We O O O O
used O O O O
exon O O O O
- O O O O
specific O O O O
PCR O O O O
/ O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
as O O O O
a O O O O
screening O O O O
step O O O O
for O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Subsequent O O O O
direct O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
target O O O O
exons O O O O
identified O O O O
homozygous O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exon O O O O
16 O O O O
of O O O O
case O O O O
1 O O O O
and O O O O
in O O O O
exon O O O O
15 O O O O
of O O O O
case O O O O
2 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
of O O O O
case O O O O
1 O O O O
was O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
T O O O O
to O O O O
A O O O O
transversion O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
2250 O O O O
, O O O O
the O O O O
third O O O O
nucleotide O O O O
of O O O O
the O O O O
codon O O O O
TGT O O O O
for O O O O
Cys728 O O O O
, O O O O
leading O O O O
to O O O O
a O O O O
stop O O O O
codon O O O O
TGA O O O O
( O O O O
C728X O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
case O O O O
2 O O O O
, O O O O
a O O O O
homozygous O O O O
2 O O O O
- O O O O
bp O O O O
deletion O O O O
( O O O O
2137delTG O O O O
/ O O O O
2138delGT O O O O
/ O O O O
2139delTG O O O O
) O O O O
caused O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
, O O O O
generating O O O O
a O O O O
premature O O O O
termination O O O O
codon O O O O
4 O O O O
to O O O O
6 O O O O
nucleotides O O O O
downstream O O O O
. O O O O
    
Family O O O O
study O O O O
in O O O O
case O O O O
1 O O O O
confirmed O O O O
the O O O O
genetic O O O O
nature O O O O
of O O O O
the O O O O
defect O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
we O O O O
detected O O O O
a O O O O
novel O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
intron O O O O
11 O O O O
that O O O O
presumably O O O O
is O O O O
linked O O O O
to O O O O
the O O O O
mutation O O O O
responsible O O O O
for O O O O
C7D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
case O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
results O O O O
indicate O O O O
that O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
C7D B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
heterogeneous O O O O
like O O O O
most O O O O
of O O O O
the O O O O
other O O O O
deficiencies B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
components O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
HPRT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
APRT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mice O O O O
are O O O O
not O O O O
a O O O O
model O O O O
for O O O O
lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Complete B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hypoxanthine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
guanine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
phosphoribosyl O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
transferase O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
HPRT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
humans O O O O
results O O O O
in O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
which O O O O
is O O O O
characterized O O O O
, O O O O
among O O O O
other O O O O
features O O O O
, O O O O
by O O O O
compulsive O O O O
self O O O O
- O O O O
injurious O O O O
behavior O O O O
. O O O O
    
HPRT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mice O O O O
generated O O O O
using O O O O
mouse O O O O
embryonic O O O O
stem O O O O
cells O O O O
exhibit O O O O
none O O O O
of O O O O
the O O O O
behavioral O O O O
symptoms O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Administration O O O O
of O O O O
drugs O O O O
that O O O O
inhibit O O O O
adenine O O O O
phosphoribosyltransferase O O O O
( O O O O
APRT O O O O
) O O O O
in O O O O
HPRT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mice O O O O
has O O O O
produced O O O O
the O O O O
suggestion O O O O
that O O O O
deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
APRT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
combination O O O O
with O O O O
HPRT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
mice O O O O
may O O O O
lead O O O O
to O O O O
self O O O O
- O O O O
mutilation O O O O
behavior O O O O
[ O O O O
C O O O O
. O O O O
L O O O O
. O O O O
Wu O O O O
and O O O O
D O O O O
. O O O O
W O O O O
. O O O O
Melton O O O O
( O O O O
1993 O O O O
) O O O O
Nature O O O O
Genet O O O O
. O O O O
3 O O O O
, O O O O
235 O O O O
- O O O O
240 O O O O
] O O O O
. O O O O
    
To O O O O
test O O O O
this O O O O
proposition O O O O
, O O O O
we O O O O
bred O O O O
HPRT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
APRT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mice O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
doubly O O O O
- O O O O
deficient O O O O
mice O O O O
excrete O O O O
adenine O O O O
and O O O O
its O O O O
highly O O O O
insoluble O O O O
derivative O O O O
, O O O O
2 O O O O
, O O O O
8 O O O O
- O O O O
dihydroxyadenine O O O O
, O O O O
which O O O O
are O O O O
also O O O O
associated O O O O
with O O O O
human O O O O
APRT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
additional O O O O
abnormalities O O O O
or O O O O
any O O O O
self O O O O
- O O O O
injurious O O O O
behavior O O O O
were O O O O
not O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
APRT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
HPRT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mice O O O O
, O O O O
which O O O O
are O O O O
devoid O O O O
of O O O O
any O O O O
purine O O O O
salvage O O O O
pathways O O O O
, O O O O
show O O O O
no O O O O
novel O O O O
phenotype O O O O
and O O O O
are O O O O
not O O O O
a O O O O
model O O O O
for O O O O
the O O O O
behavioral B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
abnormalities O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
Lesch B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Nyhan O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
as O O O O
previously O O O O
suggested O O O O
    
Somatic O O O O
alterations O O O O
of O O O O
the O O O O
DPC4 O O O O
gene O O O O
in O O O O
human O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
vivo O O O O
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
& O O O O
AIMS O O O O
The O O O O
chromosome O O O O
region O O O O
18q21 O O O O
has O O O O
been O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
frequently O O O O
deleted O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
such O O O O
frequent O O O O
allelic O O O O
loss O O O O
is O O O O
a O O O O
hallmark O O O O
of O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
tumor O O O O
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
DPC4 O O O O
gene O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
located O O O O
at O O O O
18q21 O O O O
, O O O O
has O O O O
been O O O O
identified O O O O
as O O O O
a O O O O
tumor O O O O
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
from O O O O
examination O O O O
of O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
aim O O O O
of O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
was O O O O
to O O O O
determine O O O O
if O O O O
it O O O O
might O O O O
also O O O O
be O O O O
altered O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
METHODS O O O O
Mutation O O O O
analyses O O O O
of O O O O
the O O O O
DPC4 O O O O
gene O O O O
were O O O O
performed O O O O
on O O O O
complementary O O O O
DNA O O O O
samples O O O O
from O O O O
31 O O O O
primary O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
specimens O O O O
using O O O O
a O O O O
combination O O O O
of O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
, O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
, O O O O
and O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
Four O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
producing O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
and O O O O
a O O O O
somatic O O O O
12 O O O O
- O O O O
base O O O O
pair O O O O
deletion O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
DPC4 O O O O
gene O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
the O O O O
31 O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
( O O O O
16 O O O O
% O O O O
; O O O O
5 O O O O
of O O O O
31 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
The O O O O
DPC4 O O O O
gene O O O O
may O O O O
play O O O O
a O O O O
role O O O O
as O O O O
a O O O O
tumor O O O O
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
in O O O O
a O O O O
fraction O O O O
of O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
however O O O O
, O O O O
while O O O O
allelic O O O O
loss O O O O
at O O O O
18q21 O O O O
is O O O O
very O O O O
often O O O O
seen O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
only O O O O
a O O O O
minority O O O O
show O O O O
DPC4 O O O O
mutations O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
there O O O O
might O O O O
be O O O O
another O O O O
tumor O O O O
- O O O O
suppressor O O O O
gene O O O O
in O O O O
this O O O O
chromosome O O O O
region O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Pleiotropic O O O O
defects O O O O
in O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
protein O O O O
- O O O O
deficient O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
generated O O O O
a O O O O
mouse O O O O
model O O O O
for O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
by O O O O
using O O O O
gene O O O O
targeting O O O O
to O O O O
generate O O O O
mice O O O O
that O O O O
do O O O O
not O O O O
express O O O O
the O O O O
Atm O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
Atm O O O O
- O O O O
deficient O O O O
mice O O O O
are O O O O
retarded O O O O
in O O O O
growth O O O O
, O O O O
do O O O O
not O O O O
produce O O O O
mature O O O O
sperm O O O O
, O O O O
and O O O O
exhibit O O O O
severe O O O O
defects O O O O
in O O O O
T O O O O
cell O O O O
maturation O O O O
while O O O O
going O O O O
on O O O O
to O O O O
develop O O O O
thymomas B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Atm O O O O
- O O O O
deficient O O O O
fibroblasts O O O O
grow O O O O
poorly O O O O
in O O O O
culture O O O O
and O O O O
display O O O O
a O O O O
high O O O O
level O O O O
of O O O O
double O O O O
- O O O O
stranded O O O O
chromosome O O O O
breaks O O O O
. O O O O
    
Atm O O O O
- O O O O
deficient O O O O
thymocytes O O O O
undergo O O O O
spontaneous O O O O
apoptosis O O O O
in O O O O
vitro O O O O
significantly O O O O
more O O O O
than O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
Atm O O O O
- O O O O
deficient O O O O
mice O O O O
then O O O O
exhibit O O O O
many O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
symptoms O O O O
found O O O O
in O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
and O O O O
in O O O O
cells O O O O
derived O O O O
from O O O O
them O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
we O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
the O O O O
Atm O O O O
protein O O O O
exists O O O O
as O O O O
two O O O O
discrete O O O O
molecular O O O O
species O O O O
, O O O O
and O O O O
that O O O O
loss O O O O
of O O O O
one O O O O
or O O O O
of O O O O
both O O O O
of O O O O
these O O O O
can O O O O
lead O O O O
to O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
DCC O O O O
protein O O O O
and O O O O
prognosis O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
Allelic O O O O
loss O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
18q O O O O
predicts O O O O
a O O O O
poor O O O O
outcome O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
stage B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
specific O O O O
gene O O O O
inactivated O O O O
by O O O O
this O O O O
allelic O O O O
loss O O O O
has O O O O
not O O O O
been O O O O
elucidated O O O O
, O O O O
the O O O O
DCC O O O O
( O O O O
deleted O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
is O O O O
a O O O O
candidate O O O O
. O O O O
    
We O O O O
investigated O O O O
whether O O O O
the O O O O
expression O O O O
of O O O O
the O O O O
DCC O O O O
protein O O O O
in O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cells O O O O
is O O O O
a O O O O
prognostic O O O O
marker O O O O
in O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
METHODS O O O O
The O O O O
expression O O O O
of O O O O
DCC O O O O
was O O O O
evaluated O O O O
immunohistochemically O O O O
in O O O O
132 O O O O
paraffin O O O O
- O O O O
embedded O O O O
samples O O O O
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
curatively O O O O
resected O O O O
stage B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
III O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
Cox O O O O
proportional O O O O
- O O O O
hazards O O O O
model O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
adjust O O O O
for O O O O
covariates O O O O
including O O O O
age O O O O
, O O O O
sex O O O O
, O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
site O O O O
, O O O O
degree O O O O
of O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
differentiation O O O O
, O O O O
and O O O O
use O O O O
of O O O O
adjuvant O O O O
therapy O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
The O O O O
expression O O O O
of O O O O
DCC O O O O
was O O O O
a O O O O
strong O O O O
positive O O O O
predictive O O O O
factor O O O O
for O O O O
survival O O O O
in O O O O
both O O O O
stage B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
stage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
III O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
patients O O O O
with O O O O
stage O O O O
II O O O O
disease O O O O
whose O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
expressed O O O O
DCC O O O O
, O O O O
the O O O O
five O O O O
- O O O O
year O O O O
survival O O O O
rate O O O O
was O O O O
94 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
percent O O O O
, O O O O
whereas O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
DCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
negative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
survival O O O O
rate O O O O
was O O O O
61 O O O O
. O O O O
    
6 O O O O
percent O O O O
( O O O O
P O O O O
< O O O O
0 O O O O
. O O O O
001 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
patients O O O O
with O O O O
stage B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
III O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
respective O O O O
survival O O O O
rates O O O O
were O O O O
59 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
percent O O O O
and O O O O
33 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
percent O O O O
( O O O O
P O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
03 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
DCC O O O O
is O O O O
a O O O O
prognostic O O O O
marker O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
stage B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
stage O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
III O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
stage B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
colorectal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
absence O O O O
of O O O O
DCC O O O O
identifies O O O O
a O O O O
subgroup O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
lesions O O O O
that O O O O
behave O O O O
like O O O O
stage B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
III O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
may O O O O
thus O O O O
have O O O O
therapeutic O O O O
implications O O O O
in O O O O
this O O O O
group O O O O
of O O O O
patients O O O O
    
Association O O O O
of O O O O
anxiety B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
related O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
traits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
a O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
the O O O O
serotonin O O O O
transporter O O O O
gene O O O O
regulatory O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Transporter O O O O
- O O O O
facilitated O O O O
uptake O O O O
of O O O O
serotonin O O O O
( O O O O
5 O O O O
- O O O O
hydroxytryptamine O O O O
or O O O O
5 O O O O
- O O O O
HT O O O O
) O O O O
has O O O O
been O O O O
implicated O O O O
in O O O O
anxiety B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
humans O O O O
and O O O O
animal O O O O
models O O O O
and O O O O
is O O O O
the O O O O
site O O O O
of O O O O
action O O O O
of O O O O
widely O O O O
used O O O O
uptake O O O O
- O O O O
inhibiting O O O O
antidepressant O O O O
and O O O O
antianxiety O O O O
drugs O O O O
. O O O O
    
Human O O O O
5 O O O O
- O O O O
HT O O O O
transporter O O O O
( O O O O
5 O O O O
- O O O O
HTT O O O O
) O O O O
gene O O O O
transcription O O O O
is O O O O
modulated O O O O
by O O O O
a O O O O
common O O O O
polymorphism O O O O
in O O O O
its O O O O
upstream O O O O
regulatory O O O O
region O O O O
. O O O O
    
The O O O O
short O O O O
variant O O O O
of O O O O
the O O O O
polymorphism O O O O
reduces O O O O
the O O O O
transcriptional O O O O
efficiency O O O O
of O O O O
the O O O O
5 O O O O
- O O O O
HTT O O O O
gene O O O O
promoter O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
decreased O O O O
5 O O O O
- O O O O
HTT O O O O
expression O O O O
and O O O O
5 O O O O
- O O O O
HT O O O O
uptake O O O O
in O O O O
lymphoblasts O O O O
. O O O O
    
Association O O O O
studies O O O O
in O O O O
two O O O O
independent O O O O
samples O O O O
totaling O O O O
505 O O O O
individuals O O O O
revealed O O O O
that O O O O
the O O O O
5 O O O O
- O O O O
HTT O O O O
polymorphism O O O O
accounts O O O O
for O O O O
3 O O O O
to O O O O
4 O O O O
percent O O O O
of O O O O
total O O O O
variation O O O O
and O O O O
7 O O O O
to O O O O
9 O O O O
percent O O O O
of O O O O
inherited O O O O
variance O O O O
in O O O O
anxiety B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
related O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
personality O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
traits O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
individuals O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
sibships O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Phenotypic O O O O
and O O O O
genotypic O O O O
overlap O O O O
between O O O O
atelosteogenesis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sulfate O O O O
transporter O O O O
gene O O O O
DTDST O O O O
have O O O O
been O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
family O O O O
of O O O O
chondrodysplasias B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
that O O O O
comprises O O O O
, O O O O
in O O O O
order O O O O
of O O O O
increasing O O O O
severity O O O O
, O O O O
diastrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
atelosteogenesis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AO2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
and O O O O
achondrogenesis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1B O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ACG1B B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
learn O O O O
more O O O O
about O O O O
the O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
DTDST B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
chondrodysplasias O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
about O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
, O O O O
we O O O O
studied O O O O
fibroblast O O O O
cultures O O O O
of O O O O
three O O O O
new O O O O
patients O O O O
one O O O O
with O O O O
AO B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
one O O O O
with O O O O
DTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
and O O O O
one O O O O
with O O O O
an O O O O
intermediate O O O O
phenotype O O O O
( O O O O
AO2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
DTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Reduced O O O O
incorporation O O O O
of O O O O
inorganic O O O O
sulfate O O O O
into O O O O
macromolecules O O O O
was O O O O
found O O O O
in O O O O
all O O O O
three O O O O
. O O O O
    
Each O O O O
of O O O O
the O O O O
three O O O O
patients O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
be O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
c862t O O O O
transition O O O O
predicting O O O O
a O O O O
R279W O O O O
substitution O O O O
in O O O O
the O O O O
third O O O O
extracellular O O O O
loop O O O O
of O O O O
DTDST O O O O
. O O O O
    
In O O O O
two O O O O
patients O O O O
( O O O O
DTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
AO2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O O O O
DTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
no O O O O
other O O O O
structural O O O O
mutation O O O O
was O O O O
found O O O O
, O O O O
but O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
amplification O O O O
and O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
analysis O O O O
of O O O O
fibroblast O O O O
cDNA O O O O
showed O O O O
reduced O O O O
mRNA O O O O
levels O O O O
of O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
DTDST O O O O
allele O O O O
these O O O O
two O O O O
patients O O O O
may O O O O
be O O O O
compound O O O O
heterozygotes O O O O
for O O O O
the O O O O
"""" O O O O
Finnish O O O O
"""" O O O O
mutation O O O O
( O O O O
as O O O O
yet O O O O
uncharacterized O O O O
at O O O O
the O O O O
DNA O O O O
level O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
causes O O O O
reduced O O O O
expression O O O O
of O O O O
DTDST O O O O
. O O O O
    
The O O O O
third O O O O
patient O O O O
( O O O O
with O O O O
AO2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
had O O O O
the O O O O
R279W O O O O
mutation O O O O
compounded O O O O
with O O O O
a O O O O
novel O O O O
mutation O O O O
, O O O O
the O O O O
deletion O O O O
of O O O O
cytosine O O O O
418 O O O O
( O O O O
delta O O O O
c418 O O O O
) O O O O
, O O O O
predicting O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
with O O O O
premature O O O O
termination O O O O
. O O O O
    
Also O O O O
the O O O O
delta O O O O
c418 O O O O
allele O O O O
was O O O O
underrepresented O O O O
in O O O O
the O O O O
cDNA O O O O
, O O O O
in O O O O
accordance O O O O
with O O O O
previous O O O O
observations O O O O
that O O O O
premature O O O O
stop O O O O
codons O O O O
reduce O O O O
mRNA O O O O
levels O O O O
. O O O O
    
The O O O O
presence O O O O
of O O O O
the O O O O
DTDST O O O O
R279W O O O O
mutation O O O O
in O O O O
a O O O O
total O O O O
of O O O O
11 O O O O
patients O O O O
with O O O O
AO2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
DTD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
emphasizes O O O O
the O O O O
overlap O O O O
between O O O O
these O O O O
conditions O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
has O O O O
not O O O O
been O O O O
found O O O O
so O O O O
far O O O O
in O O O O
8 O O O O
analyzed O O O O
ACG1B B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
it O O O O
allows O O O O
some O O O O
residual O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
sulfate O O O O
transporter O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
WASP O O O O
mutations O O O O
, O O O O
mutation O O O O
hotspots O O O O
and O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
disparities O O O O
in O O O O
24 O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
Wiskott B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Aldrich O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
an O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
immunodeficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
recently O O O O
isolated O O O O
gene O O O O
encoding O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
( O O O O
WASP O O O O
) O O O O
, O O O O
is O O O O
known O O O O
to O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
extensive O O O O
clinical O O O O
heterogeneity O O O O
. O O O O
    
Cumulative O O O O
mutation O O O O
data O O O O
have O O O O
revealed O O O O
that O O O O
WASP O O O O
genotypes O O O O
are O O O O
also O O O O
highly O O O O
variable O O O O
among O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
relationship O O O O
of O O O O
phenotype O O O O
with O O O O
genotype O O O O
in O O O O
this O O O O
disease O O O O
remains O O O O
unclear O O O O
. O O O O
    
To O O O O
address O O O O
this O O O O
issue O O O O
we O O O O
characterized O O O O
WASP O O O O
mutations O O O O
in O O O O
24 O O O O
unrelated O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
including O O O O
18 O O O O
boys O O O O
with O O O O
severe O O O O
classical O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
6 O O O O
boys O O O O
expressing O O O O
mild O O O O
forms O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
, O O O O
and O O O O
then O O O O
examined O O O O
the O O O O
degree O O O O
of O O O O
correlation O O O O
of O O O O
these O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
all O O O O
previously O O O O
published O O O O
WASP O O O O
mutations O O O O
with O O O O
disease O O O O
severity O O O O
. O O O O
    
By O O O O
analysis O O O O
of O O O O
these O O O O
compiled O O O O
mutation O O O O
data O O O O
, O O O O
we O O O O
demonstrated O O O O
clustering O O O O
of O O O O
WASP O O O O
mutations O O O O
within O O O O
the O O O O
four O O O O
most O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
exons O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
and O O O O
also O O O O
identified O O O O
several O O O O
sites O O O O
within O O O O
this O O O O
region O O O O
as O O O O
hotspots O O O O
for O O O O
WASP O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
These O O O O
characteristics O O O O
were O O O O
observed O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
in O O O O
both O O O O
severe O O O O
and O O O O
mild O O O O
cases O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
Similarly O O O O
, O O O O
while O O O O
the O O O O
cumulative O O O O
data O O O O
revealed O O O O
a O O O O
predominance O O O O
of O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
among O O O O
the O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
lesions O O O O
observed O O O O
in O O O O
boys O O O O
with O O O O
isolated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
thrombocytopenia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
were O O O O
not O O O O
exclusively O O O O
associated O O O O
with O O O O
milder O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotypes O O O O
, O O O O
but O O O O
also O O O O
comprised O O O O
a O O O O
substantial O O O O
portion O O O O
( O O O O
38 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
WASP O O O O
gene O O O O
defects O O O O
found O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
severe O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
the O O O O
detection O O O O
of O O O O
identical O O O O
WASP O O O O
mutations O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
disparate O O O O
phenotypes O O O O
, O O O O
reveal O O O O
a O O O O
lack O O O O
of O O O O
phenotype O O O O
concordance O O O O
with O O O O
genotype O O O O
in O O O O
WAS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
thus O O O O
imply O O O O
that O O O O
phenotypic O O O O
outcome O O O O
in O O O O
this O O O O
disease O O O O
cannot O O O O
be O O O O
reliably O O O O
predicted O O O O
solely O O O O
on O O O O
the O O O O
basis O O O O
of O O O O
WASP O O O O
genotypes O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
' O O O O
part O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
exon O O O O
15 O O O O
do O O O O
not O O O O
result O O O O
in O O O O
truncated O O O O
proteins O O O O
and O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
attenuated O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Familial B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
inherited O O O O
predisposition O O O O
to O O O O
colorectal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
characterized O O O O
by O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
numerous O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyps O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
predominantly O O O O
in O O O O
the O O O O
colorectal O O O O
region O O O O
. O O O O
    
Germline O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
adenomatous B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
gene O O O O
are O O O O
responsible O O O O
for O O O O
most O O O O
cases O O O O
of O O O O
FAP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
5 O O O O
end O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
known O O O O
to O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
relatively O O O O
mild O O O O
form O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
, O O O O
called O O O O
attenuated B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
adenomatous O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
polyposis O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
coli O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
part O O O O
of O O O O
exon O O O O
15 O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
a O O O O
stop O O O O
codon O O O O
at O O O O
1862 O O O O
, O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
Dutch O O O O
kindred O O O O
with O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Western O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
of O O O O
lymphoblastoid O O O O
cell O O O O
lines O O O O
derived O O O O
from O O O O
affected O O O O
family O O O O
members O O O O
from O O O O
this O O O O
kindred O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
from O O O O
a O O O O
previously O O O O
reported O O O O
Swiss O O O O
family O O O O
carrying O O O O
a O O O O
frameshift O O O O
mutation O O O O
at O O O O
codon O O O O
1987 O O O O
and O O O O
displaying O O O O
a O O O O
similar O O O O
attenuated O O O O
phenotype O O O O
, O O O O
showed O O O O
only O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
. O O O O
    
Our O O O O
study O O O O
indicates O O O O
that O O O O
chain O O O O
- O O O O
terminating O O O O
mutations O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
part O O O O
of O O O O
APC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
do O O O O
not O O O O
result O O O O
in O O O O
detectable O O O O
truncated O O O O
polypeptides O O O O
and O O O O
we O O O O
hypothesize O O O O
that O O O O
this O O O O
is O O O O
likely O O O O
to O O O O
be O O O O
the O O O O
basis O O O O
for O O O O
the O O O O
observed O O O O
AAPC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
phenotype O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Complete O O O O
genomic O O O O
sequence O O O O
and O O O O
analysis O O O O
of O O O O
117 O O O O
kb O O O O
of O O O O
human O O O O
DNA O O O O
containing O O O O
the O O O O
gene O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Over O O O O
100 O O O O
distinct O O O O
disease O O O O
- O O O O
associated O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
identified O O O O
in O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Loss O O O O
of O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
allele O O O O
in O O O O
> O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
from O O O O
patients O O O O
with O O O O
inherited O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
indicates O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressive O O O O
function O O O O
. O O O O
    
The O O O O
low O O O O
incidence O O O O
of O O O O
somatic O O O O
mutations O O O O
suggests O O O O
that O O O O
BRCA1 O O O O
inactivation O O O O
in O O O O
sporadic O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
occurs O O O O
by O O O O
alternative O O O O
mechanisms O O O O
, O O O O
such O O O O
as O O O O
interstitial O O O O
chromosomal O O O O
deletion O O O O
or O O O O
reduced O O O O
transcription O O O O
. O O O O
    
To O O O O
identify O O O O
possible O O O O
features O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
genomic O O O O
region O O O O
that O O O O
may O O O O
contribute O O O O
to O O O O
chromosomal O O O O
instability O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
potential O O O O
transcriptional O O O O
regulatory O O O O
elements O O O O
, O O O O
a O O O O
117 O O O O
, O O O O
143 O O O O
- O O O O
bp O O O O
DNA O O O O
sequence O O O O
encompassing O O O O
BRCA1 O O O O
was O O O O
obtained O O O O
by O O O O
random O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
four O O O O
cosmids O O O O
identified O O O O
from O O O O
a O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
17 O O O O
specific O O O O
library O O O O
. O O O O
    
The O O O O
24 O O O O
exons O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
span O O O O
an O O O O
81 O O O O
- O O O O
kb O O O O
region O O O O
that O O O O
has O O O O
an O O O O
unusually O O O O
high O O O O
density O O O O
of O O O O
Alu O O O O
repetitive O O O O
DNA O O O O
( O O O O
41 O O O O
. O O O O
5 O O O O
% O O O O
) O O O O
, O O O O
but O O O O
relatively O O O O
low O O O O
density O O O O
( O O O O
4 O O O O
. O O O O
8 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
other O O O O
repetitive O O O O
sequences O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
intron O O O O
lengths O O O O
range O O O O
in O O O O
size O O O O
from O O O O
403 O O O O
bp O O O O
to O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
kb O O O O
and O O O O
contain O O O O
the O O O O
intragenic O O O O
microsatellite O O O O
markers O O O O
D17S1323 O O O O
, O O O O
D17S1322 O O O O
, O O O O
and O O O O
D17S855 O O O O
, O O O O
which O O O O
localize O O O O
to O O O O
introns O O O O
12 O O O O
, O O O O
19 O O O O
, O O O O
and O O O O
20 O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
to O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
the O O O O
contig O O O O
contains O O O O
two O O O O
complete O O O O
genes O O O O
Rho7 O O O O
, O O O O
a O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
rho O O O O
family O O O O
of O O O O
GTP O O O O
binding O O O O
proteins O O O O
, O O O O
and O O O O
VAT1 O O O O
, O O O O
an O O O O
abundant O O O O
membrane O O O O
protein O O O O
of O O O O
cholinergic O O O O
synaptic O O O O
vesicles O O O O
. O O O O
    
Partial O O O O
sequences O O O O
of O O O O
the O O O O
1A1 O O O O
- O O O O
3B O O O O
B O O O O
- O O O O
box O O O O
protein O O O O
pseudogene O O O O
and O O O O
IFP O O O O
35 O O O O
, O O O O
an O O O O
interferon O O O O
induced O O O O
leucine O O O O
zipper O O O O
protein O O O O
, O O O O
reside O O O O
within O O O O
the O O O O
contig O O O O
. O O O O
    
An O O O O
L21 O O O O
ribosomal O O O O
protein O O O O
pseudogene O O O O
is O O O O
embedded O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
intron O O O O
13 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
order O O O O
of O O O O
genes O O O O
on O O O O
the O O O O
chromosome O O O O
is O O O O
centromere O O O O
- O O O O
1FP O O O O
35 O O O O
- O O O O
VAT1 O O O O
- O O O O
Rho7 O O O O
- O O O O
BRCA1 O O O O
- O O O O
1A1 O O O O
- O O O O
3B O O O O
- O O O O
telomere O O O O
    
Identification O O O O
of O O O O
a O O O O
RING O O O O
protein O O O O
that O O O O
can O O O O
interact O O O O
in O O O O
vivo O O O O
with O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
product O O O O
. O O O O
    
The O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
encodes O O O O
a O O O O
large O O O O
polypeptide O O O O
that O O O O
contains O O O O
the O O O O
cysteine O O O O
- O O O O
rich O O O O
RING O O O O
motif O O O O
, O O O O
a O O O O
zinc O O O O
- O O O O
binding O O O O
domain O O O O
found O O O O
in O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
regulatory O O O O
proteins O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
describe O O O O
a O O O O
novel O O O O
protein O O O O
that O O O O
interacts O O O O
in O O O O
vivo O O O O
with O O O O
the O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
region O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
BRCA1 O O O O
- O O O O
associated O O O O
RING O O O O
domain O O O O
( O O O O
BARD1 O O O O
) O O O O
protein O O O O
contains O O O O
an O O O O
N O O O O
- O O O O
terminal O O O O
RING O O O O
motif O O O O
, O O O O
three O O O O
tandem O O O O
ankyrin O O O O
repeats O O O O
, O O O O
and O O O O
a O O O O
C O O O O
- O O O O
terminal O O O O
sequence O O O O
with O O O O
significant O O O O
homology O O O O
to O O O O
the O O O O
phylogenetically O O O O
conserved O O O O
BRCT O O O O
domains O O O O
that O O O O
lie O O O O
near O O O O
the O O O O
C O O O O
terminus O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
BARD1 O O O O
/ O O O O
BRCA1 O O O O
interaction O O O O
is O O O O
disrupted O O O O
by O O O O
BRCA1 O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
that O O O O
segregate O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
susceptibility O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
BARD1 O O O O
may O O O O
be O O O O
involved O O O O
in O O O O
mediating O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppression O O O O
by O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Detection O O O O
of O O O O
heterozygous O O O O
mutations O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
using O O O O
high O O O O
density O O O O
oligonucleotide O O O O
arrays O O O O
and O O O O
two O O O O
- O O O O
colour O O O O
fluorescence O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ability O O O O
to O O O O
scan O O O O
a O O O O
large O O O O
gene O O O O
rapidly O O O O
and O O O O
accurately O O O O
for O O O O
all O O O O
possible O O O O
heterozygous O O O O
mutations O O O O
in O O O O
large O O O O
numbers O O O O
of O O O O
patient O O O O
samples O O O O
will O O O O
be O O O O
critical O O O O
for O O O O
the O O O O
future O O O O
of O O O O
medicine O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
designed O O O O
high O O O O
- O O O O
density O O O O
arrays O O O O
consisting O O O O
of O O O O
over O O O O
96 O O O O
, O O O O
600 O O O O
oligonucleotides O O O O
20 O O O O
- O O O O
nucleotides O O O O
( O O O O
nt O O O O
) O O O O
in O O O O
length O O O O
to O O O O
screen O O O O
for O O O O
a O O O O
wide O O O O
range O O O O
of O O O O
heterozygous O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
. O O O O
    
45 O O O O
- O O O O
kilobases O O O O
( O O O O
kb O O O O
) O O O O
exon O O O O
11 O O O O
of O O O O
the O O O O
hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
BRCA1 O O O O
. O O O O
    
Reference O O O O
and O O O O
test O O O O
samples O O O O
were O O O O
co O O O O
- O O O O
hybridized O O O O
to O O O O
these O O O O
arrays O O O O
and O O O O
differences O O O O
in O O O O
hybridization O O O O
patterns O O O O
quantitated O O O O
by O O O O
two O O O O
- O O O O
colour O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Fourteen O O O O
of O O O O
fifteen O O O O
patient O O O O
samples O O O O
with O O O O
known O O O O
mutations O O O O
were O O O O
accurately O O O O
diagnosed O O O O
, O O O O
and O O O O
no O O O O
false O O O O
positive O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
20 O O O O
control O O O O
samples O O O O
. O O O O
    
Eight O O O O
single O O O O
nucleotide O O O O
polymorphisms O O O O
were O O O O
also O O O O
readily O O O O
detected O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
chip O O O O
- O O O O
based O O O O
assays O O O O
may O O O O
provide O O O O
a O O O O
valuable O O O O
new O O O O
technology O O O O
for O O O O
high O O O O
- O O O O
throughput O O O O
cost O O O O
- O O O O
efficient O O O O
detection O O O O
of O O O O
genetic O O O O
alterations O O O O
. O O O O
    
Autosomal O O O O
dominant O O O O
primary O O O O
hyperparathyroidism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
jaw O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O O O O
with O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hamartomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
cystic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kidney O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
linkage O O O O
to O O O O
1q21 O O O O
- O O O O
q32 O O O O
and O O O O
loss O O O O
of O O O O
the O O O O
wild O O O O
type O O O O
allele O O O O
in O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hamartomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Hereditary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hyperparathyroidism O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
jaw O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
HPT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
JT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
OMIM O O O O
145001 O O O O
) O O O O
that O O O O
has O O O O
recently O O O O
been O O O O
mapped O O O O
to O O O O
chromosomal O O O O
region O O O O
1q21 O O O O
- O O O O
q32 O O O O
( O O O O
HRPT2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
two O O O O
families O O O O
with O O O O
HPT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
JT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
which O O O O
adult B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
hamartomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
cystic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kidney O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
prominent O O O O
associated O O O O
features O O O O
, O O O O
possibly O O O O
representing O O O O
a O O O O
new O O O O
phenotypic O O O O
variant O O O O
of O O O O
the O O O O
HPT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
JT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
first O O O O
family O O O O
, O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lesions O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
present O O O O
in O O O O
five O O O O
out O O O O
of O O O O
six O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
, O O O O
whereas O O O O
HPT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
JT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
seen O O O O
in O O O O
four O O O O
and O O O O
two O O O O
cases O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
second O O O O
family O O O O
, O O O O
JT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
found O O O O
in O O O O
three O O O O
of O O O O
the O O O O
five O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
and O O O O
two O O O O
affected O O O O
members O O O O
also O O O O
exhibited O O O O
polycystic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
kidney O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
possibility O O O O
of O O O O
the O O O O
latter O O O O
cosegregating O O O O
as O O O O
a O O O O
separate O O O O
autosomal O O O O
dominant O O O O
gene O O O O
can O O O O
not O O O O
be O O O O
ruled O O O O
out O O O O
. O O O O
    
A O O O O
sex O O O O
- O O O O
dependent O O O O
penetrance O O O O
of O O O O
primary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
HPT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
predominantly O O O O
male O O O O
- O O O O
affected O O O O
cases O O O O
was O O O O
evident O O O O
in O O O O
the O O O O
two O O O O
families O O O O
. O O O O
    
Twenty O O O O
microsatellite O O O O
markers O O O O
in O O O O
the O O O O
HRPT2 O O O O
region O O O O
were O O O O
typed O O O O
, O O O O
in O O O O
addition O O O O
to O O O O
markers O O O O
in O O O O
the O O O O
multiple B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
endocrine O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
neoplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
MEN O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
types O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
regions O O O O
at O O O O
11q13 O O O O
and O O O O
10q11 O O O O
. O O O O
    
The O O O O
disease O O O O
in O O O O
these O O O O
two O O O O
kindreds O O O O
was O O O O
linked O O O O
to O O O O
five O O O O
markers O O O O
in O O O O
the O O O O
1q21 O O O O
- O O O O
q32 O O O O
region O O O O
( O O O O
logarithm O O O O
- O O O O
of O O O O
- O O O O
odds O O O O
scores O O O O
3 O O O O
. O O O O
2 O O O O
- O O O O
4 O O O O
2 O O O O
- O O O O
4 O O O O
. O O O O
2 O O O O
) O O O O
, O O O O
whereas O O O O
linkage O O O O
to O O O O
the O O O O
MEN1 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
MEN2 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
regions O O O O
was O O O O
excluded O O O O
. O O O O
    
Meiotic O O O O
recombinations O O O O
detected O O O O
in O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
placed O O O O
the O O O O
locus O O O O
telomeric O O O O
of O O O O
D1S215 O O O O
, O O O O
thus O O O O
narrowing O O O O
the O O O O
HRPT2 O O O O
region O O O O
from O O O O
> O O O O
60 O O O O
to O O O O
approximately O O O O
34 O O O O
centimorgans O O O O
. O O O O
    
Loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
was O O O O
studied O O O O
in O O O O
seven O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hamartomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
two O O O O
affected O O O O
individuals O O O O
in O O O O
the O O O O
first O O O O
family O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
in O O O O
a O O O O
jaw B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
parathyroid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
the O O O O
second O O O O
family O O O O
. O O O O
    
All O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
hamartomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
showed O O O O
loss O O O O
of O O O O
heterozygosity O O O O
at O O O O
the O O O O
1q21 O O O O
- O O O O
q32 O O O O
region O O O O
. O O O O
    
The O O O O
losses O O O O
invariably O O O O
involved O O O O
the O O O O
wild O O O O
type O O O O
allele O O O O
derived O O O O
from O O O O
the O O O O
unaffected O O O O
parent O O O O
, O O O O
suggesting O O O O
the O O O O
inactivation O O O O
of O O O O
a O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
in O O O O
this O O O O
region O O O O
    
Independent O O O O
origin O O O O
of O O O O
single O O O O
and O O O O
double O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
glucose O O O O
6 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
dehydrogenase O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
vast O O O O
majority O O O O
of O O O O
both O O O O
polymorphic O O O O
and O O O O
sporadic O O O O
G6PD O O O O
variants O O O O
are O O O O
due O O O O
to O O O O
single O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
four O O O O
polymorphic O O O O
variants O O O O
that O O O O
have O O O O
two O O O O
point O O O O
mutations O O O O
, O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
mutations O O O O
is O O O O
always O O O O
376 O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
G O O O O
( O O O O
126 O O O O
Asn O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Asp O O O O
) O O O O
, O O O O
which O O O O
on O O O O
its O O O O
own O O O O
gives O O O O
rise O O O O
to O O O O
the O O O O
nondeficient O O O O
polymorphic O O O O
variant O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
. O O O O
    
In O O O O
a O O O O
study O O O O
of O O O O
G6PD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
who O O O O
presented O O O O
with O O O O
clinical O O O O
favism B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
Spain O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
found O O O O
a O O O O
new O O O O
polymorphic O O O O
variant O O O O
that O O O O
we O O O O
have O O O O
called O O O O
G6PD O O O O
Malaga O O O O
, O O O O
whose O O O O
only O O O O
abnormality O O O O
is O O O O
a O O O O
542 O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
( O O O O
181 O O O O
Asp O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
Val O O O O
) O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
the O O O O
same O O O O
mutation O O O O
as O O O O
previously O O O O
found O O O O
in O O O O
association O O O O
with O O O O
the O O O O
mutation O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
in O O O O
the O O O O
double O O O O
mutant O O O O
, O O O O
G6PD O O O O
Santamaria O O O O
. O O O O
    
G6PD O O O O
Malaga O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
enzyme B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
class O O O O
III O O O O
) O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
enzymic O O O O
properties O O O O
of O O O O
G6PD O O O O
Malaga O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Santamaria O O O O
are O O O O
quite O O O O
similar O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
in O O O O
this O O O O
case O O O O
the O O O O
effects O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
mutations O O O O
are O O O O
additive O O O O
rather O O O O
than O O O O
synergistic O O O O
. O O O O
    
G6PD O O O O
Santamaria O O O O
might O O O O
have O O O O
been O O O O
produced O O O O
by O O O O
recombination O O O O
between O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
and O O O O
G6PD O O O O
Malaga O O O O
; O O O O
however O O O O
haplotype O O O O
analysis O O O O
, O O O O
including O O O O
the O O O O
use O O O O
of O O O O
a O O O O
new O O O O
silent O O O O
polymorphism O O O O
, O O O O
suggests O O O O
that O O O O
the O O O O
same O O O O
542 O O O O
A O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
mutation O O O O
has O O O O
taken O O O O
place O O O O
independently O O O O
in O O O O
a O O O O
G6PD O O O O
B O O O O
gene O O O O
to O O O O
give O O O O
G6PD O O O O
Malaga O O O O
and O O O O
in O O O O
a O O O O
G6PD O O O O
A O O O O
gene O O O O
to O O O O
give O O O O
G6PD O O O O
Santamaria O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
help O O O O
to O O O O
outline O O O O
the O O O O
relationship O O O O
and O O O O
evolution O O O O
of O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
G6PD O O O O
locus O O O O
. O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
R841W O O O O
: O O O O
a O O O O
strong O O O O
candidate O O O O
for O O O O
a O O O O
common O O O O
mutation O O O O
with O O O O
moderate O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
cause O O O O
increased O O O O
risk O O O O
for O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
frequently O O O O
of O O O O
early O O O O
onset O O O O
. O O O O
    
Many O O O O
different O O O O
mutations O O O O
occur O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
including O O O O
several O O O O
examples O O O O
of O O O O
recurrent O O O O
mutations O O O O
, O O O O
each O O O O
of O O O O
which O O O O
accounts O O O O
for O O O O
a O O O O
significant O O O O
number O O O O
of O O O O
families O O O O
with O O O O
heritable O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
predisposition O O O O
. O O O O
    
These O O O O
common O O O O
mutations O O O O
have O O O O
an O O O O
etiological O O O O
role O O O O
in O O O O
many O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
and O O O O
provide O O O O
the O O O O
opportunity O O O O
to O O O O
examine O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
and O O O O
genotype O O O O
- O O O O
environment O O O O
interactions O O O O
in O O O O
individuals O O O O
with O O O O
the O O O O
identical O O O O
BRCA1 O O O O
lesion O O O O
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
a O O O O
novel O O O O
missense O O O O
change O O O O
in O O O O
BRCA1 O O O O
, O O O O
2640 O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
( O O O O
R841W O O O O
) O O O O
, O O O O
found O O O O
in O O O O
3 O O O O
cases O O O O
from O O O O
a O O O O
subject O O O O
group O O O O
of O O O O
305 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
79 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
from O O O O
Orange O O O O
County O O O O
, O O O O
CA O O O O
. O O O O
    
These O O O O
are O O O O
consecutive O O O O
, O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
cases O O O O
not O O O O
selected O O O O
for O O O O
age O O O O
or O O O O
family O O O O
history O O O O
. O O O O
    
In O O O O
all O O O O
three O O O O
cases O O O O
, O O O O
there O O O O
is O O O O
a O O O O
strong O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
other O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
possibly O O O O
related O O O O
to O O O O
a O O O O
BRCA1 O O O O
defect O O O O
and O O O O
family O O O O
members O O O O
showed O O O O
a O O O O
high O O O O
concordance O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
incidence O O O O
with O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
R841W O O O O
. O O O O
    
The O O O O
age O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
onset O O O O
was O O O O
not O O O O
always O O O O
distinct O O O O
from O O O O
typical O O O O
sporadic O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
Testing O O O O
of O O O O
a O O O O
sample O O O O
of O O O O
413 O O O O
unrelated O O O O
individuals O O O O
to O O O O
examine O O O O
the O O O O
hypothesis O O O O
that O O O O
R841W O O O O
might O O O O
be O O O O
a O O O O
rare O O O O
polymorphism O O O O
detected O O O O
one O O O O
additional O O O O
instance O O O O
in O O O O
a O O O O
woman O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diagnosed O O O O
at O O O O
age O O O O
77 O O O O
years O O O O
, O O O O
and O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
one O O O O
parent O O O O
. O O O O
    
R841W O O O O
is O O O O
likely O O O O
to O O O O
be O O O O
an O O O O
etiologically O O O O
significant O O O O
lesion O O O O
with O O O O
involvement O O O O
in O O O O
close O O O O
to O O O O
1 O O O O
% O O O O
( O O O O
95 O O O O
% O O O O
confidence O O O O
interval O O O O
of O O O O
0 O O O O
- O O O O
1 O O O O
. O O O O
7 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
all O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
this O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
founder O O O O
effect O O O O
among O O O O
north O O O O
African O O O O
Jews O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ATM O O O O
gene O O O O
is O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
recessive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
characterized O O O O
by O O O O
cerebellar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
degeneration O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
immunodeficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
predisposition O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carriers O O O O
were O O O O
reported O O O O
to O O O O
be O O O O
moderately O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
prone O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
A O O O O
wide O O O O
variety O O O O
of O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
, O O O O
most O O O O
of O O O O
which O O O O
are O O O O
unique O O O O
to O O O O
single O O O O
families O O O O
, O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
various O O O O
ethnic O O O O
groups O O O O
, O O O O
precluding O O O O
carrier O O O O
screening O O O O
with O O O O
mutation O O O O
- O O O O
specific O O O O
assays O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
a O O O O
single O O O O
mutation O O O O
was O O O O
observed O O O O
in O O O O
32 O O O O
/ O O O O
33 O O O O
defective O O O O
ATM O O O O
alleles O O O O
in O O O O
Jewish O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
families O O O O
of O O O O
North O O O O
African O O O O
origin O O O O
, O O O O
coming O O O O
from O O O O
various O O O O
regions O O O O
of O O O O
Morocco O O O O
and O O O O
Tunisia O O O O
. O O O O
    
This O O O O
mutation O O O O
, O O O O
103C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
, O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
stop O O O O
codon O O O O
at O O O O
position O O O O
35 O O O O
of O O O O
the O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
. O O O O
    
In O O O O
keeping O O O O
with O O O O
the O O O O
nature O O O O
of O O O O
this O O O O
mutation O O O O
, O O O O
various O O O O
antibodies O O O O
directed O O O O
against O O O O
the O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
failed O O O O
to O O O O
defect O O O O
this O O O O
protein O O O O
in O O O O
patient O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
A O O O O
rapid O O O O
carrier O O O O
detection O O O O
assay O O O O
detected O O O O
this O O O O
mutation O O O O
in O O O O
three O O O O
out O O O O
of O O O O
488 O O O O
ATM O O O O
alleles O O O O
of O O O O
Jewish O O O O
Moroccan O O O O
or O O O O
Tunisian O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
This O O O O
founder O O O O
effect O O O O
provides O O O O
a O O O O
unique O O O O
opportunity O O O O
for O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
screening O O O O
for O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carriers O O O O
in O O O O
a O O O O
large O O O O
Jewish O O O O
community O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutation O O O O
analysis O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
in O O O O
a O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
population O O O O
. O O O O
    
A O O O O
population O O O O
- O O O O
based O O O O
series O O O O
of O O O O
54 O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
from O O O O
Southern O O O O
California O O O O
were O O O O
analyzed O O O O
for O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genes O O O O
, O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
Nine O O O O
( O O O O
17 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
had O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
first O O O O
- O O O O
degree O O O O
relative O O O O
. O O O O
    
A O O O O
further O O O O
seven O O O O
( O O O O
13 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
reported O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
at O O O O
least O O O O
one O O O O
second O O O O
- O O O O
degree O O O O
relative O O O O
and O O O O
in O O O O
no O O O O
first O O O O
- O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
. O O O O
    
No O O O O
germ O O O O
- O O O O
line O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
( O O O O
4 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
total O O O O
) O O O O
were O O O O
found O O O O
to O O O O
carry O O O O
novel O O O O
truncating O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA2 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Only O O O O
one O O O O
of O O O O
the O O O O
two O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
carrying O O O O
a O O O O
BRCA2 O O O O
mutation O O O O
had O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
with O O O O
one O O O O
case O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
first O O O O
- O O O O
degree O O O O
relative O O O O
. O O O O
    
The O O O O
remaining O O O O
eight O O O O
cases O O O O
( O O O O
89 O O O O
% O O O O
) O O O O
of O O O O
male B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
first O O O O
- O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
remain O O O O
unaccounted O O O O
for O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
either O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
or O O O O
the O O O O
BRCA2 O O O O
gene O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
basis O O O O
for O O O O
Duarte B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Los O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Angeles O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
variant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Human O O O O
orythrocytes O O O O
that O O O O
are O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
the O O O O
Duarte B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
enzyme O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
variant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
D O O O O
/ O O O O
D O O O O
) O O O O
have O O O O
a O O O O
characteristic O O O O
isoform O O O O
on O O O O
isoelectric O O O O
focusing O O O O
and O O O O
50 O O O O
% O O O O
reduction O O O O
in O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridyltransferase O O O O
( O O O O
GALT O O O O
) O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Duarte O O O O
biochemical O O O O
phenotype O O O O
has O O O O
a O O O O
molecular O O O O
genotype O O O O
of O O O O
N314D O O O O
/ O O O O
N314D O O O O
. O O O O
    
The O O O O
characteristic O O O O
Duarte O O O O
isoform O O O O
is O O O O
also O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
variant O O O O
called O O O O
the O O O O
"""" O O O O
Los O O O O
Angeles O O O O
( O O O O
LA O O O O
) O O O O
phenotype O O O O
, O O O O
"""" O O O O
which O O O O
has O O O O
increased O O O O
GALT O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
We O O O O
evaluated O O O O
GALT O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
and O O O O
screened O O O O
the O O O O
GALT O O O O
genes O O O O
of O O O O
145 O O O O
patients O O O O
with O O O O
one O O O O
or O O O O
more O O O O
N314D O O O O
- O O O O
containing O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
seven O O O O
with O O O O
the O O O O
LA O O O O
biochemical O O O O
phenotype O O O O
, O O O O
and O O O O
all O O O O
had O O O O
a O O O O
1721C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transition O O O O
in O O O O
exon O O O O
7 O O O O
in O O O O
cis O O O O
with O O O O
the O O O O
N314D O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
The O O O O
1721C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transition O O O O
is O O O O
a O O O O
neutral O O O O
polymorphism O O O O
for O O O O
leucine O O O O
at O O O O
amino O O O O
acid O O O O
218 O O O O
( O O O O
L218L O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
pedigree O O O O
analyses O O O O
, O O O O
this O O O O
1721C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transition O O O O
segregated O O O O
with O O O O
the O O O O
LA O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
increased O O O O
GALT O O O O
activity O O O O
in O O O O
three O O O O
different O O O O
biochemical O O O O
phenotypes O O O O
( O O O O
LA O O O O
/ O O O O
N O O O O
, O O O O
LA O O O O
/ O O O O
G O O O O
, O O O O
and O O O O
LA O O O O
/ O O O O
D O O O O
) O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
increased O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
LA O O O O
variant O O O O
, O O O O
we O O O O
compared O O O O
GALT O O O O
mRNA O O O O
, O O O O
protein O O O O
abundance O O O O
, O O O O
and O O O O
enzyme O O O O
thermal O O O O
stability O O O O
in O O O O
lymphoblast O O O O
cell O O O O
lines O O O O
of O O O O
D O O O O
and O O O O
LA O O O O
phenotypes O O O O
with O O O O
comparable O O O O
genotypes O O O O
. O O O O
    
GALT O O O O
protein O O O O
abundance O O O O
was O O O O
increased O O O O
in O O O O
LA O O O O
compared O O O O
to O O O O
D O O O O
alleles O O O O
, O O O O
but O O O O
mRNA O O O O
was O O O O
similar O O O O
among O O O O
all O O O O
genotypes O O O O
. O O O O
    
When O O O O
LA O O O O
/ O O O O
D O O O O
and O O O O
D O O O O
/ O O O O
D O O O O
GALT O O O O
biochemical O O O O
phenotypes O O O O
were O O O O
compared O O O O
to O O O O
N O O O O
/ O O O O
N O O O O
GALT O O O O
phenotypes O O O O
, O O O O
both O O O O
had O O O O
50 O O O O
% O O O O
, O O O O
as O O O O
compared O O O O
to O O O O
21 O O O O
% O O O O
, O O O O
reduction O O O O
in O O O O
GALT O O O O
activity O O O O
in O O O O
the O O O O
wild O O O O
type O O O O
( O O O O
N O O O O
/ O O O O
N O O O O
) O O O O
after O O O O
exposure O O O O
at O O O O
identical O O O O
initial O O O O
enzyme O O O O
activity O O O O
to O O O O
50 O O O O
degrees O O O O
C O O O O
for O O O O
15 O O O O
min O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
codon O O O O
change O O O O
N314D O O O O
in O O O O
cis O O O O
with O O O O
the O O O O
base O O O O
- O O O O
pair O O O O
transition O O O O
1721C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
produces O O O O
the O O O O
LA B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
variant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
that O O O O
this O O O O
nucleotide O O O O
change O O O O
increases O O O O
GALT O O O O
activity O O O O
by O O O O
increasing O O O O
GALT O O O O
protein O O O O
abundance O O O O
without O O O O
increasing O O O O
transcription O O O O
or O O O O
decreasing O O O O
thermal O O O O
lability O O O O
. O O O O
    
A O O O O
favorable O O O O
codon O O O O
bias O O O O
for O O O O
the O O O O
mutated O O O O
codon O O O O
with O O O O
consequently O O O O
increased O O O O
translation O O O O
rates O O O O
is O O O O
postulated O O O O
as O O O O
the O O O O
mechanism O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
TSG101 O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
susceptibility O O O O
gene O O O O
is O O O O
located O O O O
in O O O O
chromosome O O O O
11 O O O O
band O O O O
p15 O O O O
and O O O O
is O O O O
mutated O O O O
in O O O O
human O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Recent O O O O
work O O O O
has O O O O
identified O O O O
a O O O O
mouse O O O O
gene O O O O
( O O O O
tsg101 O O O O
) O O O O
whose O O O O
inactivation O O O O
in O O O O
fibroblasts O O O O
results O O O O
in O O O O
cellular O O O O
transformation O O O O
and O O O O
the O O O O
ability O O O O
to O O O O
produce O O O O
metastatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
nude O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
the O O O O
human O O O O
homolog O O O O
, O O O O
TSG101 O O O O
, O O O O
which O O O O
we O O O O
isolated O O O O
and O O O O
mapped O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
11 O O O O
, O O O O
bands O O O O
15 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
- O O O O
15 O O O O
1 O O O O
- O O O O
15 O O O O
. O O O O
    
2 O O O O
, O O O O
a O O O O
region O O O O
proposed O O O O
to O O O O
contain O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
( O O O O
s O O O O
) O O O O
, O O O O
is O O O O
mutated O O O O
at O O O O
high O O O O
frequency O O O O
in O O O O
human O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
7 O O O O
of O O O O
15 O O O O
uncultured O O O O
primary O O O O
human O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
intragenic O O O O
deletions O O O O
were O O O O
shown O O O O
in O O O O
TSG101 O O O O
genomic O O O O
DNA O O O O
and O O O O
transcripts O O O O
by O O O O
gel O O O O
and O O O O
sequence O O O O
analysis O O O O
, O O O O
and O O O O
mutations O O O O
affecting O O O O
two O O O O
TSG101 O O O O
alleles O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
four O O O O
of O O O O
these O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
No O O O O
TSG101 O O O O
defects O O O O
were O O O O
found O O O O
in O O O O
matched O O O O
normal O O O O
breast O O O O
tissue O O O O
from O O O O
the O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
strongly O O O O
implicate O O O O
TSG101 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
human O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
    
Moderate O O O O
intergenerational O O O O
and O O O O
somatic O O O O
instability O O O O
of O O O O
a O O O O
55 O O O O
- O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
in O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
is O O O O
associated O O O O
with O O O O
the O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
( O O O O
UTR O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
protein O O O O
kinase O O O O
gene O O O O
( O O O O
DMPK O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
is O O O O
polymorphic O O O O
and O O O O
varies O O O O
in O O O O
size O O O O
between O O O O
5 O O O O
and O O O O
37 O O O O
repeats O O O O
in O O O O
unaffected O O O O
individuals O O O O
whereas O O O O
in O O O O
affected O O O O
patients O O O O
there O O O O
are O O O O
between O O O O
50 O O O O
and O O O O
4 O O O O
, O O O O
000 O O O O
CTGs O O O O
. O O O O
    
The O O O O
size O O O O
of O O O O
the O O O O
( O O O O
CTG O O O O
) O O O O
n O O O O
repeat O O O O
, O O O O
which O O O O
increases O O O O
through O O O O
generations O O O O
, O O O O
generally O O O O
correlates O O O O
with O O O O
clinical O O O O
severity O O O O
and O O O O
age O O O O
of O O O O
onset O O O O
. O O O O
    
The O O O O
instability O O O O
of O O O O
the O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
appears O O O O
to O O O O
depend O O O O
on O O O O
its O O O O
size O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
on O O O O
the O O O O
sex O O O O
of O O O O
the O O O O
transmitting O O O O
parent O O O O
. O O O O
    
Moreover O O O O
, O O O O
mitotic O O O O
instability O O O O
analysis O O O O
of O O O O
different O O O O
human O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tissues O O O O
shows O O O O
length O O O O
mosaicism O O O O
between O O O O
different O O O O
cell O O O O
lineages O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
mechanisms O O O O
of O O O O
triplet O O O O
instability O O O O
remain O O O O
elusive O O O O
. O O O O
    
To O O O O
investigate O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
genomic O O O O
sequences O O O O
in O O O O
instability O O O O
, O O O O
we O O O O
produced O O O O
transgenic O O O O
mice O O O O
containing O O O O
a O O O O
45 O O O O
- O O O O
kb O O O O
genomic O O O O
segment O O O O
with O O O O
a O O O O
55 O O O O
- O O O O
CTG O O O O
repeat O O O O
cloned O O O O
from O O O O
a O O O O
mildly O O O O
affected O O O O
patient O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
to O O O O
other O O O O
mouse O O O O
models O O O O
containing O O O O
CAG O O O O
repeats O O O O
within O O O O
cDNAs O O O O
, O O O O
these O O O O
mice O O O O
showed O O O O
both O O O O
intergenerational O O O O
and O O O O
somatic O O O O
repeat O O O O
instability O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Missense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Fas O O O O
gene O O O O
resulting O O O O
in O O O O
autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoproliferative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
a O O O O
molecular O O O O
and O O O O
immunological O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
Programmed O O O O
cell O O O O
death O O O O
( O O O O
or O O O O
apoptosis O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
physiological O O O O
process O O O O
essential O O O O
to O O O O
the O O O O
normal O O O O
development O O O O
and O O O O
homeostatic O O O O
maintenance O O O O
of O O O O
the O O O O
immune O O O O
system O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Fas O O O O
/ O O O O
Apo O O O O
- O O O O
1 O O O O
receptor O O O O
plays O O O O
a O O O O
crucial O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
regulation O O O O
of O O O O
apoptosis O O O O
, O O O O
as O O O O
demonstrated O O O O
by O O O O
lymphoproliferation O O O O
in O O O O
MRL O O O O
- O O O O
lpr O O O O
/ O O O O
lpr O O O O
mice O O O O
and O O O O
by O O O O
the O O O O
recently O O O O
described O O O O
autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
lymphoproliferative O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
in O O O O
humans O O O O
, O O O O
both O O O O
of O O O O
which O O O O
are O O O O
due O O O O
to O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
Fas O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
a O O O O
novel O O O O
family O O O O
with O O O O
ALPS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
which O O O O
three O O O O
affected O O O O
siblings O O O O
carry O O O O
two O O O O
distinct O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
on O O O O
both O O O O
the O O O O
Fas O O O O
gene O O O O
alleles O O O O
and O O O O
show O O O O
lack O O O O
of O O O O
Fas O O O O
- O O O O
induced O O O O
apoptosis O O O O
. O O O O
    
The O O O O
children O O O O
share O O O O
common O O O O
clinical O O O O
features O O O O
including O O O O
splenomegaly B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
lymphadenopathy B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
but O O O O
only O O O O
one O O O O
developed O O O O
severe O O O O
autoimmune B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
manifestations O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
all O O O O
three O O O O
siblings O O O O
, O O O O
we O O O O
demonstrated O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
anergic O O O O
CD3 O O O O
+ O O O O
CD4 O O O O
- O O O O
CD8 O O O O
- O O O O
( O O O O
double O O O O
negative O O O O
, O O O O
[ O O O O
DN O O O O
] O O O O
) O O O O
T O O O O
cells O O O O
; O O O O
moreover O O O O
, O O O O
a O O O O
chronic O O O O
lymphocyte O O O O
activation O O O O
was O O O O
found O O O O
, O O O O
as O O O O
demonstrated O O O O
by O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
high O O O O
levels O O O O
of O O O O
HLA O O O O
- O O O O
DR O O O O
expression O O O O
on O O O O
peripheral O O O O
CD3 O O O O
+ O O O O
cells O O O O
and O O O O
by O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
high O O O O
levels O O O O
of O O O O
serum O O O O
activation O O O O
markers O O O O
such O O O O
as O O O O
soluble O O O O
interleukin O O O O
- O O O O
2 O O O O
receptor O O O O
( O O O O
slL O O O O
- O O O O
2R O O O O
) O O O O
and O O O O
soluble O O O O
CD30 O O O O
( O O O O
sCD30 O O O O
) O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
product O O O O
, O O O O
a O O O O
constitutively O O O O
expressed O O O O
nuclear O O O O
protein O O O O
that O O O O
is O O O O
not O O O O
up O O O O
- O O O O
regulated O O O O
following O O O O
genome O O O O
damage O O O O
. O O O O
    
The O O O O
product O O O O
of O O O O
the O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
ATM O O O O
) O O O O
was O O O O
identified O O O O
by O O O O
using O O O O
an O O O O
antiserum O O O O
developed O O O O
to O O O O
a O O O O
peptide O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
the O O O O
deduced O O O O
amino O O O O
acid O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
is O O O O
a O O O O
single O O O O
, O O O O
high O O O O
- O O O O
molecular O O O O
weight O O O O
protein O O O O
predominantly O O O O
confined O O O O
to O O O O
the O O O O
nucleus O O O O
of O O O O
human O O O O
fibroblasts O O O O
, O O O O
but O O O O
is O O O O
present O O O O
in O O O O
both O O O O
nuclear O O O O
and O O O O
microsomal O O O O
fractions O O O O
from O O O O
human O O O O
lymphoblast O O O O
cells O O O O
and O O O O
peripheral O O O O
blood O O O O
lymphocytes O O O O
. O O O O
    
ATM O O O O
protein O O O O
levels O O O O
and O O O O
localization O O O O
remain O O O O
constant O O O O
throughout O O O O
all O O O O
stages O O O O
of O O O O
the O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
. O O O O
    
Truncated O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
was O O O O
not O O O O
detected O O O O
in O O O O
lymphoblasts O O O O
from O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
mutations O O O O
leading O O O O
to O O O O
premature O O O O
protein O O O O
termination O O O O
. O O O O
    
Exposure O O O O
of O O O O
normal O O O O
human O O O O
cells O O O O
to O O O O
gamma O O O O
- O O O O
irradiation O O O O
and O O O O
the O O O O
radiomimetic O O O O
drug O O O O
neocarzinostatin O O O O
had O O O O
no O O O O
effect O O O O
on O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
levels O O O O
, O O O O
in O O O O
contrast O O O O
to O O O O
a O O O O
noted O O O O
rise O O O O
in O O O O
p53 O O O O
levels O O O O
over O O O O
the O O O O
same O O O O
time O O O O
interval O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
are O O O O
consistent O O O O
with O O O O
a O O O O
role O O O O
for O O O O
the O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
in O O O O
ensuring O O O O
the O O O O
fidelity O O O O
of O O O O
DNA O O O O
repair O O O O
and O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
regulation O O O O
following O O O O
genome O O O O
damage O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Type O O O O
III O O O O
collagen O O O O
is O O O O
crucial O O O O
for O O O O
collagen O O O O
I O O O O
fibrillogenesis O O O O
and O O O O
for O O O O
normal O O O O
cardiovascular O O O O
development O O O O
. O O O O
    
Type O O O O
III O O O O
collagen O O O O
is O O O O
a O O O O
fibrillar O O O O
forming O O O O
collagen O O O O
comprising O O O O
three O O O O
alpha1 O O O O
( O O O O
III O O O O
) O O O O
chains O O O O
and O O O O
is O O O O
expressed O O O O
in O O O O
early O O O O
embryos O O O O
and O O O O
throughout O O O O
embryogenesis O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
adult O O O O
, O O O O
type O O O O
III O O O O
collagen O O O O
is O O O O
a O O O O
major O O O O
component O O O O
of O O O O
the O O O O
extracellular O O O O
matrix O O O O
in O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
internal O O O O
organs O O O O
and O O O O
skin O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
COL3A1 O O O O
gene O O O O
have O O O O
been O O O O
implicated O O O O
as O O O O
a O O O O
cause O O O O
of O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IV O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Ehlers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Danlos O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
disease O O O O
leading O O O O
to O O O O
aortic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rupture O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
early O O O O
adult O O O O
life O O O O
. O O O O
    
To O O O O
directly O O O O
study O O O O
the O O O O
role O O O O
of O O O O
Col3a1 O O O O
in O O O O
development O O O O
and O O O O
disease O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
inactivated O O O O
the O O O O
Col3a1 O O O O
gene O O O O
in O O O O
embryonic O O O O
stem O O O O
cells O O O O
by O O O O
homologous O O O O
recombination O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutated O O O O
allele O O O O
was O O O O
transmitted O O O O
through O O O O
the O O O O
mouse O O O O
germ O O O O
line O O O O
and O O O O
homozygous O O O O
mutant O O O O
animals O O O O
were O O O O
derived O O O O
from O O O O
heterozygous O O O O
intercrosses O O O O
. O O O O
    
About O O O O
10 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
homozygous O O O O
mutant O O O O
animals O O O O
survived O O O O
to O O O O
adulthood O O O O
but O O O O
have O O O O
a O O O O
much O O O O
shorter O O O O
life O O O O
span O O O O
compared O O O O
with O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
mice O O O O
. O O O O
    
The O O O O
major O O O O
cause O O O O
of O O O O
death O O O O
of O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
was O O O O
rupture O O O O
of O O O O
the O O O O
major O O O O
blood O O O O
vessels O O O O
, O O O O
similar O O O O
to O O O O
patients O O O O
with O O O O
type B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
IV O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Ehlers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Danlos O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Ultrastructural O O O O
analysis O O O O
of O O O O
tissues O O O O
from O O O O
mutant O O O O
mice O O O O
revealed O O O O
that O O O O
type O O O O
III O O O O
collagen O O O O
is O O O O
essential O O O O
for O O O O
normal O O O O
collagen O O O O
I O O O O
fibrillogenesis O O O O
in O O O O
the O O O O
cardiovascular O O O O
system O O O O
and O O O O
other O O O O
organs O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
3 O O O O
of O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
gene O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
an O O O O
unusual O O O O
form O O O O
of O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
a O O O O
G O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
A O O O O
transition O O O O
at O O O O
nucleotide O O O O
431 O O O O
of O O O O
the O O O O
proteolipid O O O O
protein O O O O
gene O O O O
( O O O O
PLP O O O O
) O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
codon O O O O
in O O O O
a O O O O
family O O O O
with O O O O
an O O O O
unusual O O O O
form O O O O
of O O O O
Pelizaeus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Merzbacher O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
mutation O O O O
, O O O O
which O O O O
creates O O O O
a O O O O
second O O O O
AluI O O O O
restriction O O O O
site O O O O
, O O O O
results O O O O
in O O O O
a O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
PLP O O O O
. O O O O
    
The O O O O
clinical O O O O
picture O O O O
resembles O O O O
somewhat O O O O
that O O O O
of O O O O
X B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
linked O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
spastic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
paraplegia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SPG B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
It O O O O
differs O O O O
from O O O O
this O O O O
and O O O O
both O O O O
the O O O O
classical O O O O
and O O O O
connatal O O O O
forms O O O O
of O O O O
PMD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
that O O O O
it O O O O
is O O O O
relatively O O O O
mild O O O O
in O O O O
form O O O O
, O O O O
onset O O O O
is O O O O
delayed O O O O
beyond O O O O
age O O O O
2 O O O O
years O O O O
, O O O O
nystagmus B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
absent O O O O
, O O O O
tremors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
prominent O O O O
, O O O O
mental B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
retardation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
not O O O O
severe O O O O
, O O O O
some O O O O
patients O O O O
show O O O O
dementia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O O O O
personality B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorders O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
disease O O O O
is O O O O
progressive O O O O
rather O O O O
than O O O O
static O O O O
in O O O O
some O O O O
, O O O O
and O O O O
several O O O O
females O O O O
show O O O O
signs O O O O
of O O O O
disease O O O O
. O O O O
    
The O O O O
nonsense O O O O
mutation O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
in O O O O
exon O O O O
3B O O O O
, O O O O
should O O O O
block O O O O
the O O O O
synthesis O O O O
of O O O O
normal O O O O
PLP O O O O
but O O O O
spare O O O O
DM20 O O O O
, O O O O
the O O O O
isoform O O O O
whose O O O O
persistence O O O O
has O O O O
been O O O O
associated O O O O
with O O O O
mild O O O O
forms O O O O
of O O O O
PLP B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
both O O O O
humans O O O O
and O O O O
mice O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Common O O O O
BRCA1 O O O O
variants O O O O
and O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
. O O O O
    
Most O O O O
multiple O O O O
case O O O O
families O O O O
of O O O O
young O O O O
onset O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
are O O O O
thought O O O O
to O O O O
be O O O O
due O O O O
to O O O O
highly O O O O
penetrant O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
predisposing O O O O
genes O O O O
BRCA1 O O O O
and O O O O
BRCA2 O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
these O O O O
mutations O O O O
are O O O O
uncommon O O O O
in O O O O
the O O O O
population O O O O
and O O O O
they O O O O
probably O O O O
account O O O O
for O O O O
only O O O O
a O O O O
few O O O O
percent O O O O
of O O O O
all O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
incidence O O O O
. O O O O
    
A O O O O
much O O O O
larger O O O O
fraction O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
might O O O O
, O O O O
in O O O O
principle O O O O
, O O O O
be O O O O
due O O O O
to O O O O
common O O O O
variants O O O O
which O O O O
confer O O O O
more O O O O
modest O O O O
individual O O O O
risks O O O O
. O O O O
    
There O O O O
are O O O O
several O O O O
common O O O O
polymorphisms O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
which O O O O
generate O O O O
amino O O O O
acid O O O O
substitutions O O O O
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
examined O O O O
the O O O O
frequency O O O O
of O O O O
four O O O O
of O O O O
these O O O O
polymorphisms O O O O
Gln356Arg O O O O
, O O O O
Pro871Leu O O O O
, O O O O
Glu1038Gly O O O O
and O O O O
Ser1613Gly O O O O
in O O O O
large O O O O
series O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
and O O O O
matched O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
Due O O O O
to O O O O
strong O O O O
linkage O O O O
disequilibrium O O O O
, O O O O
these O O O O
four O O O O
sites O O O O
generate O O O O
only O O O O
three O O O O
haplotypes O O O O
with O O O O
a O O O O
frequency O O O O
> O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
The O O O O
most O O O O
common O O O O
haplotypes O O O O
, O O O O
defined O O O O
by O O O O
the O O O O
alleles O O O O
Gln356Pro871Glu1038Ser1613 O O O O
and O O O O
Gln356Leu871Gly1038Gly1613 O O O O
, O O O O
have O O O O
frequencies O O O O
of O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
57 O O O O
and O O O O
0 O O O O
. O O O O
    
32 O O O O
respectively O O O O
, O O O O
and O O O O
these O O O O
frequencies O O O O
do O O O O
not O O O O
differ O O O O
significantly O O O O
between O O O O
patient O O O O
and O O O O
control O O O O
groups O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
the O O O O
most O O O O
common O O O O
polymorphisms O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
do O O O O
not O O O O
make O O O O
a O O O O
significant O O O O
contribution O O O O
to O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
risk O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
our O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
the O O O O
Arg356 O O O O
allele O O O O
may O O O O
have O O O O
a O O O O
different O O O O
genotype O O O O
distribution O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
from O O O O
that O O O O
in O O O O
controls O O O O
( O O O O
Arg356 O O O O
homozygotes O O O O
are O O O O
more O O O O
frequent O O O O
in O O O O
the O O O O
control O O O O
groups O O O O
, O O O O
P O O O O
= O O O O
0 O O O O
. O O O O
01 O O O O
) O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
it O O O O
may O O O O
be O O O O
protective O O O O
against O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
If O O O O
this O O O O
finding O O O O
can O O O O
be O O O O
confirmed O O O O
, O O O O
it O O O O
may O O O O
provide O O O O
an O O O O
insight O O O O
into O O O O
the O O O O
structural O O O O
features O O O O
of O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
protein O O O O
that O O O O
are O O O O
important O O O O
for O O O O
its O O O O
function O O O O
. O O O O
    
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
Dr O O O O
. O O O O
W O O O O
. O O O O
    
Kniest O O O O
, O O O O
his O O O O
patient O O O O
, O O O O
the O O O O
molecular O O O O
defect O O O O
. O O O O
    
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
a O O O O
severe O O O O
chondrodysplasia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
defective B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
formation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
II O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
collagen O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
report O O O O
about O O O O
Dr O O O O
. O O O O
Kniest O O O O
, O O O O
who O O O O
first O O O O
described O O O O
the O O O O
condition O O O O
in O O O O
1952 O O O O
, O O O O
and O O O O
his O O O O
patient O O O O
, O O O O
who O O O O
, O O O O
at O O O O
the O O O O
age O O O O
of O O O O
50 O O O O
years O O O O
is O O O O
severely B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
handicapped O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
short B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
stature O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
restricted B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
joint O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mobility O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
blindness B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
but O O O O
is O O O O
mentally O O O O
alert O O O O
and O O O O
leads O O O O
an O O O O
active O O O O
life O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
DNA O O O O
showed O O O O
a O O O O
single O O O O
base O O O O
( O O O O
G O O O O
) O O O O
deletion O O O O
involving O O O O
the O O O O
GT O O O O
dinucleotide O O O O
at O O O O
the O O O O
start O O O O
of O O O O
intron O O O O
18 O O O O
destroying O O O O
a O O O O
splice O O O O
site O O O O
of O O O O
the O O O O
COL2A1 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
This O O O O
is O O O O
in O O O O
accordance O O O O
with O O O O
molecular O O O O
findings O O O O
in O O O O
other O O O O
patients O O O O
with O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
confirms O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
original O O O O
patient O O O O
, O O O O
that O O O O
the O O O O
disorder O O O O
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
small O O O O
inframe O O O O
deletions O O O O
often O O O O
due O O O O
to O O O O
exon O O O O
skipping O O O O
as O O O O
a O O O O
result O O O O
of O O O O
COL2A1 O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Cloning O O O O
of O O O O
the O O O O
homogentisate O O O O
1 O O O O
, O O O O
2 O O O O
- O O O O
dioxygenase O O O O
gene O O O O
, O O O O
the O O O O
key O O O O
enzyme O O O O
of O O O O
alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
mouse O O O O
. O O O O
    
We O O O O
determined O O O O
48 O O O O
amino O O O O
acid O O O O
residues O O O O
from O O O O
five O O O O
peptides O O O O
from O O O O
the O O O O
homogeneous O O O O
monomer O O O O
of O O O O
homogentisate O O O O
1 O O O O
, O O O O
2 O O O O
- O O O O
dioxygenase O O O O
( O O O O
HGO O O O O
; O O O O
E O O O O
. O O O O
C O O O O
. O O O O
1 O O O O
. O O O O
13 O O O O
. O O O O
11 O O O O
. O O O O
15 O O O O
) O O O O
of O O O O
mouse O O O O
liver O O O O
. O O O O
    
After O O O O
digestion O O O O
with O O O O
trypsin O O O O
, O O O O
peptides O O O O
were O O O O
separated O O O O
by O O O O
reversed O O O O
phase O O O O
chromatography O O O O
and O O O O
amino O O O O
acid O O O O
sequenced O O O O
. O O O O
    
The O O O O
deduced O O O O
codon O O O O
sequence O O O O
of O O O O
three O O O O
peptides O O O O
was O O O O
used O O O O
to O O O O
derive O O O O
degenerated O O O O
oligomeres O O O O
. O O O O
    
By O O O O
combining O O O O
these O O O O
oligos O O O O
, O O O O
we O O O O
were O O O O
able O O O O
to O O O O
amplify O O O O
fragments O O O O
from O O O O
100 O O O O
to O O O O
300 O O O O
bases O O O O
( O O O O
b O O O O
) O O O O
from O O O O
mouse O O O O
liver O O O O
cDNA O O O O
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
after O O O O
reverse O O O O
transcription O O O O
( O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
fragment O O O O
of O O O O
200 O O O O
b O O O O
was O O O O
cloned O O O O
and O O O O
used O O O O
as O O O O
a O O O O
probe O O O O
to O O O O
screen O O O O
a O O O O
mouse O O O O
liver O O O O
cDNA O O O O
library O O O O
. O O O O
    
One O O O O
clone O O O O
from O O O O
this O O O O
library O O O O
contained O O O O
the O O O O
complete O O O O
cDNA O O O O
- O O O O
insert O O O O
for O O O O
HGO O O O O
as O O O O
determined O O O O
by O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cDNA O O O O
encodes O O O O
for O O O O
a O O O O
protein O O O O
of O O O O
50 O O O O
kDa O O O O
, O O O O
as O O O O
predicted O O O O
. O O O O
    
The O O O O
cDNA O O O O
of O O O O
mouse O O O O
HGO O O O O
has O O O O
an O O O O
overall O O O O
identity O O O O
of O O O O
41 O O O O
% O O O O
to O O O O
the O O O O
corresponding O O O O
gene O O O O
hmgA O O O O
from O O O O
Aspergillus O O O O
. O O O O
    
Sequence O O O O
similarities O O O O
to O O O O
human O O O O
expressed O O O O
sequence O O O O
tags O O O O
( O O O O
EST O O O O
) O O O O
clones O O O O
ranged O O O O
from O O O O
70 O O O O
% O O O O
to O O O O
20 O O O O
% O O O O
. O O O O
    
The O O O O
positions O O O O
of O O O O
122 O O O O
conserved O O O O
amino O O O O
acids O O O O
could O O O O
be O O O O
determined O O O O
by O O O O
multiple O O O O
sequence O O O O
alignment O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
one O O O O
first O O O O
intron O O O O
of O O O O
928 O O O O
b O O O O
in O O O O
the O O O O
mouse O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
gene O O O O
for O O O O
HGO O O O O
seems O O O O
to O O O O
be O O O O
expressed O O O O
in O O O O
various O O O O
tissues O O O O
, O O O O
as O O O O
shown O O O O
by O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
on O O O O
different O O O O
cDNAs O O O O
. O O O O
    
FISH O O O O
experiments O O O O
with O O O O
the O O O O
whole O O O O
murine O O O O
cDNA O O O O
as O O O O
probe O O O O
clearly O O O O
revealed O O O O
signals O O O O
at O O O O
the O O O O
human O O O O
chromosomal O O O O
band O O O O
3q13 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
- O O O O
q21 O O O O
. O O O O
    
This O O O O
corresponds O O O O
well O O O O
to O O O O
the O O O O
previous O O O O
assignment O O O O
of O O O O
the O O O O
locus O O O O
for O O O O
the O O O O
human O O O O
alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
AKU O O O O
) O O O O
to O O O O
the O O O O
same O O O O
chromosomal O O O O
region O O O O
by O O O O
multipoint O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
We O O O O
therefore O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
HGO O O O O
cDNA O O O O
encodes O O O O
the O O O O
gene O O O O
responsible O O O O
for O O O O
alkaptonuria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
PTEN O O O O
, O O O O
a O O O O
putative O O O O
protein O O O O
tyrosine O O O O
phosphatase O O O O
gene O O O O
mutated O O O O
in O O O O
human O O O O
brain B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
prostate O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mapping O O O O
of O O O O
homozygous O O O O
deletions O O O O
on O O O O
human O O O O
chromosome O O O O
10q23 O O O O
has O O O O
led O O O O
to O O O O
the O O O O
isolation O O O O
of O O O O
a O O O O
candidate O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
, O O O O
PTEN O O O O
, O O O O
that O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
mutated O O O O
at O O O O
considerable O O O O
frequency O O O O
in O O O O
human O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
In O O O O
preliminary O O O O
screens O O O O
, O O O O
mutations O O O O
of O O O O
PTEN O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
31 O O O O
% O O O O
( O O O O
13 O O O O
/ O O O O
42 O O O O
) O O O O
of O O O O
glioblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
and O O O O
xenografts O O O O
, O O O O
100 O O O O
% O O O O
( O O O O
4 O O O O
/ O O O O
4 O O O O
) O O O O
of O O O O
prostate B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
, O O O O
6 O O O O
% O O O O
( O O O O
4 O O O O
/ O O O O
65 O O O O
) O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
and O O O O
xenografts O O O O
, O O O O
and O O O O
17 O O O O
% O O O O
( O O O O
3 O O O O
/ O O O O
18 O O O O
) O O O O
of O O O O
primary B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
glioblastomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
predicted O O O O
PTEN O O O O
product O O O O
has O O O O
a O O O O
protein O O O O
tyrosine O O O O
phosphatase O O O O
domain O O O O
and O O O O
extensive O O O O
homology O O O O
to O O O O
tensin O O O O
, O O O O
a O O O O
protein O O O O
that O O O O
interacts O O O O
with O O O O
actin O O O O
filaments O O O O
at O O O O
focal O O O O
adhesions O O O O
. O O O O
    
These O O O O
homologies O O O O
suggest O O O O
that O O O O
PTEN O O O O
may O O O O
suppress O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
growth O O O O
by O O O O
antagonizing O O O O
protein O O O O
tyrosine O O O O
kinases O O O O
and O O O O
may O O O O
regulate O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
invasion O O O O
and O O O O
metastasis B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
through O O O O
interactions O O O O
at O O O O
focal O O O O
adhesions O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Heterogeneity O O O O
in O O O O
Schwartz B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Jampel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
chondrodystrophic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
myotonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
Schwartz B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Jampel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
; O O O O
chondrodystrophic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myotonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
McK O O O O
255 O O O O
, O O O O
800 O O O O
) O O O O
is O O O O
a O O O O
recessively B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
inherited O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
condition O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
defined O O O O
by O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
short B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
stature O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
and O O O O
bone B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Genetic O O O O
linkage O O O O
between O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O O O O
chromosomal O O O O
region O O O O
1q36 O O O O
- O O O O
34 O O O O
has O O O O
been O O O O
observed O O O O
in O O O O
several O O O O
families O O O O
, O O O O
but O O O O
the O O O O
gene O O O O
has O O O O
not O O O O
yet O O O O
been O O O O
identified O O O O
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
the O O O O
clinical O O O O
and O O O O
radiological O O O O
features O O O O
in O O O O
81 O O O O
patients O O O O
from O O O O
the O O O O
literature O O O O
and O O O O
5 O O O O
own O O O O
patients O O O O
trying O O O O
to O O O O
identify O O O O
distinct O O O O
subgroups O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
tested O O O O
genetic O O O O
linkage O O O O
to O O O O
the O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
1 O O O O
in O O O O
one O O O O
family O O O O
with O O O O
two O O O O
affected O O O O
sibs O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
that O O O O
a O O O O
group O O O O
of O O O O
patients O O O O
have O O O O
mild O O O O
skeletal O O O O
changes O O O O
which O O O O
may O O O O
be O O O O
secondary O O O O
consequences O O O O
of O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
while O O O O
another O O O O
group O O O O
of O O O O
patients O O O O
appear O O O O
to O O O O
have O O O O
primary O O O O
bone B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
with O O O O
myotonia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Within O O O O
this O O O O
latter O O O O
group O O O O
, O O O O
there O O O O
are O O O O
differences O O O O
in O O O O
age O O O O
of O O O O
manifestation O O O O
, O O O O
clinical O O O O
course O O O O
and O O O O
pattern O O O O
of O O O O
bone O O O O
changes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
tentatively O O O O
isolate O O O O
three O O O O
different O O O O
types O O O O
of O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
1A O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
usually O O O O
recognized O O O O
in O O O O
childhood O O O O
, O O O O
with O O O O
moderate O O O O
bone B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
corresponding O O O O
to O O O O
the O O O O
original O O O O
descriptions O O O O
of O O O O
Schwartz O O O O
, O O O O
Jampel O O O O
and O O O O
Aberfeld O O O O
; O O O O
type O O O O
1B O O O O
, O O O O
similar O O O O
to O O O O
type O O O O
1A O O O O
but O O O O
recognizable O O O O
at O O O O
birth O O O O
, O O O O
with O O O O
more O O O O
pronounced O O O O
bone B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resembling O O O O
Kniest B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
and O O O O
type O O O O
2 O O O O
, O O O O
manifest O O O O
at O O O O
birth O O O O
, O O O O
with O O O O
increased O O O O
mortality O O O O
and O O O O
bone B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dysplasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
resembling O O O O
Pyle B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Genetic O O O O
analysis O O O O
of O O O O
the O O O O
family O O O O
with O O O O
two O O O O
sibs O O O O
affected O O O O
by O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
type O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
2 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
showed O O O O
evidence O O O O
against O O O O
linkage O O O O
to O O O O
chromosome O O O O
1p36 O O O O
- O O O O
34 O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
is O O O O
clinically O O O O
and O O O O
radiologically O O O O
heterogeneous O O O O
. O O O O
    
The O O O O
causes O O O O
of O O O O
heterogeneity O O O O
are O O O O
not O O O O
known O O O O
yet O O O O
but O O O O
are O O O O
likely O O O O
to O O O O
include O O O O
both O O O O
different O O O O
mutations O O O O
at O O O O
the O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
1 O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
second O O O O
SJS B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
locus O O O O
. O O O O
    
A O O O O
tentative O O O O
clinico O O O O
- O O O O
radiological O O O O
classification O O O O
can O O O O
be O O O O
useful O O O O
for O O O O
the O O O O
characterization O O O O
of O O O O
patients O O O O
and O O O O
the O O O O
development O O O O
of O O O O
genotype O O O O
- O O O O
phenotype O O O O
correlations O O O O
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
clinical O O O O
overview O O O O
of O O O O
WT1 O O O O
gene O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
WT1 O O O O
gene O O O O
were O O O O
anticipated O O O O
to O O O O
explain O O O O
the O O O O
genetic O O O O
basis O O O O
of O O O O
the O O O O
childhood O O O O
kidney B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
Wilms B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
WT B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
. O O O O
    
Six O O O O
years O O O O
on O O O O
, O O O O
we O O O O
review O O O O
100 O O O O
reports O O O O
of O O O O
intragenic O O O O
WT1 O O O O
mutations O O O O
and O O O O
examine O O O O
the O O O O
accompanying O O O O
clinical O O O O
phenotypes O O O O
. O O O O
    
While O O O O
only O O O O
5 O O O O
% O O O O
of O O O O
sporadic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Wilms O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumours O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
have O O O O
intragenic O O O O
WT1 O O O O
mutations O O O O
, O O O O
> O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
the O O O O
Denys B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Drash O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
renal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
nephropathy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
gonadal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
anomaly O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
predisposition B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
to O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
WT O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
carry O O O O
constitutional O O O O
intragenic O O O O
WT1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
WT1 O O O O
mutations O O O O
have O O O O
also O O O O
been O O O O
reported O O O O
in O O O O
juvenile B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
granulosa O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
non B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
asbestos O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
related O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mesothelioma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
desmoplastic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
small O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
round O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumour O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
, O O O O
most O O O O
recently O O O O
, O O O O
acute B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myeloid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
A O O O O
mutation O O O O
in O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
myotonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
congenita O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
affects O O O O
pore O O O O
properties O O O O
of O O O O
the O O O O
muscle O O O O
chloride O O O O
channel O O O O
. O O O O
    
Autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
myotonia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
congenita O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
an O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
skeletal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
muscle O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
mutations O O O O
in O O O O
a O O O O
voltage O O O O
- O O O O
gated O O O O
Cl O O O O
- O O O O
channel O O O O
gene O O O O
( O O O O
CLCN1 O O O O
, O O O O
7q35 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
, O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
a O O O O
mutation O O O O
predicting O O O O
the O O O O
substitution O O O O
of O O O O
Gly O O O O
230 O O O O
by O O O O
glutamic O O O O
acid O O O O
( O O O O
G230E O O O O
) O O O O
between O O O O
segments O O O O
D3 O O O O
and O O O O
D4 O O O O
dramatically O O O O
alters O O O O
the O O O O
pore O O O O
properties O O O O
of O O O O
a O O O O
recombinant O O O O
human O O O O
muscle O O O O
Cl O O O O
- O O O O
channel O O O O
( O O O O
hCIC O O O O
- O O O O
1 O O O O
) O O O O
expressed O O O O
in O O O O
a O O O O
mammalian O O O O
cell O O O O
line O O O O
( O O O O
tsA201 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
The O O O O
G230E O O O O
mutation O O O O
causes O O O O
substantial O O O O
changes O O O O
in O O O O
anion O O O O
and O O O O
cation O O O O
selectivity O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
a O O O O
fundamental O O O O
change O O O O
in O O O O
rectification O O O O
of O O O O
the O O O O
current O O O O
- O O O O
voltage O O O O
relationship O O O O
. O O O O
    
Whereas O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
channels O O O O
are O O O O
characterized O O O O
by O O O O
pronounced O O O O
inward O O O O
rectification O O O O
and O O O O
a O O O O
Cl O O O O
> O O O O
thiocyanate O O O O
> O O O O
Br O O O O
> O O O O
NO O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
> O O O O
I O O O O
> O O O O
CH O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
SO O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
selectivity O O O O
, O O O O
G230E O O O O
exhibits O O O O
outward O O O O
rectification O O O O
at O O O O
positive O O O O
potentials O O O O
and O O O O
a O O O O
thiocyanate O O O O
> O O O O
NO O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
> O O O O
I O O O O
> O O O O
Br O O O O
> O O O O
Cl O O O O
> O O O O
CH O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
SO O O O O
( O O O O
3 O O O O
) O O O O
selectivity O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
the O O O O
cation O O O O
- O O O O
to O O O O
- O O O O
anion O O O O
permeability O O O O
ratio O O O O
of O O O O
the O O O O
mutant O O O O
is O O O O
much O O O O
greater O O O O
than O O O O
that O O O O
of O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
channel O O O O
. O O O O
    
Voltage O O O O
- O O O O
dependent O O O O
blocks O O O O
by O O O O
intracellular O O O O
and O O O O
extracellular O O O O
iodide O O O O
help O O O O
to O O O O
distinguish O O O O
two O O O O
distinct O O O O
ion O O O O
binding O O O O
sites O O O O
within O O O O
the O O O O
hClC O O O O
- O O O O
1 O O O O
conduction O O O O
pathway O O O O
. O O O O
    
Both O O O O
binding O O O O
sites O O O O
are O O O O
preserved O O O O
in O O O O
the O O O O
mutant O O O O
but O O O O
have O O O O
decreased O O O O
affinities O O O O
for O O O O
iodide O O O O
. O O O O
    
These O O O O
findings O O O O
suggest O O O O
that O O O O
Gly O O O O
230 O O O O
is O O O O
critical O O O O
for O O O O
normal O O O O
ion O O O O
conductance O O O O
in O O O O
hClC O O O O
- O O O O
1 O O O O
and O O O O
that O O O O
this O O O O
residue O O O O
resides O O O O
within O O O O
the O O O O
channel O O O O
pore O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
incidence O O O O
of O O O O
PAX6 O O O O
mutation O O O O
in O O O O
patients O O O O
with O O O O
simple O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
: O O O O
an O O O O
evaluation O O O O
of O O O O
mutation O O O O
detection O O O O
in O O O O
12 O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
Twelve O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
, O O O O
five O O O O
with O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
and O O O O
seven O O O O
presumed O O O O
to O O O O
be O O O O
sporadic O O O O
, O O O O
were O O O O
exhaustively O O O O
screened O O O O
in O O O O
order O O O O
to O O O O
test O O O O
what O O O O
proportion O O O O
of O O O O
people O O O O
with O O O O
aniridia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
, O O O O
uncomplicated O O O O
by O O O O
associated O O O O
anomalies O O O O
, O O O O
carry O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
PAX6 O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
90 O O O O
% O O O O
of O O O O
the O O O O
cases O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
mutation O O O O
detection O O O O
techniques O O O O
were O O O O
used O O O O
to O O O O
determine O O O O
if O O O O
one O O O O
method O O O O
was O O O O
superior O O O O
for O O O O
this O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
protein O O O O
truncation O O O O
test O O O O
( O O O O
PTT O O O O
) O O O O
was O O O O
used O O O O
on O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
products O O O O
, O O O O
SSCP O O O O
on O O O O
genomic O O O O
PCR O O O O
amplifications O O O O
, O O O O
and O O O O
chemical O O O O
cleavage O O O O
of O O O O
mismatch O O O O
on O O O O
both O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
and O O O O
genomic O O O O
amplifications O O O O
. O O O O
    
For O O O O
RT O O O O
- O O O O
PCR O O O O
products O O O O
, O O O O
only O O O O
the O O O O
translated O O O O
portion O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
was O O O O
screened O O O O
. O O O O
    
On O O O O
genomic O O O O
products O O O O
exons O O O O
1 O O O O
to O O O O
13 O O O O
( O O O O
including O O O O
740 O O O O
bp O O O O
of O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
sequence O O O O
and O O O O
all O O O O
intron O O O O
/ O O O O
exon O O O O
boundaries O O O O
) O O O O
were O O O O
screened O O O O
, O O O O
as O O O O
was O O O O
a O O O O
neuroretina O O O O
specific O O O O
enhancer O O O O
in O O O O
intron O O O O
4 O O O O
. O O O O
    
Ten O O O O
of O O O O
the O O O O
possible O O O O
12 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
five O O O O
familial O O O O
cases O O O O
and O O O O
five O O O O
of O O O O
the O O O O
sporadic O O O O
patients O O O O
were O O O O
found O O O O
, O O O O
all O O O O
of O O O O
which O O O O
conformed O O O O
to O O O O
a O O O O
functional O O O O
outcome O O O O
of O O O O
haploinsufficiency O O O O
. O O O O
    
Five O O O O
were O O O O
splice O O O O
site O O O O
mutations O O O O
( O O O O
one O O O O
in O O O O
the O O O O
donor O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
4 O O O O
, O O O O
two O O O O
in O O O O
the O O O O
donor O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
6 O O O O
, O O O O
one O O O O
in O O O O
each O O O O
of O O O O
the O O O O
acceptor O O O O
sites O O O O
of O O O O
introns O O O O
8 O O O O
and O O O O
9 O O O O
) O O O O
and O O O O
five O O O O
were O O O O
nonsense O O O O
mutations O O O O
in O O O O
exons O O O O
8 O O O O
, O O O O
9 O O O O
, O O O O
10 O O O O
, O O O O
11 O O O O
, O O O O
and O O O O
12 O O O O
. O O O O
    
SSCP O O O O
analysis O O O O
of O O O O
individually O O O O
amplified O O O O
exons O O O O
, O O O O
with O O O O
which O O O O
nine O O O O
of O O O O
the O O O O
10 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
seen O O O O
, O O O O
was O O O O
the O O O O
most O O O O
useful O O O O
detection O O O O
method O O O O
for O O O O
PAX6 O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Insulin O O O O
gene O O O O
region O O O O
contributes O O O O
to O O O O
genetic O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
, O O O O
but O O O O
may O O O O
not O O O O
to O O O O
low O O O O
incidence O O O O
of O O O O
, O O O O
insulin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dependent O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mellitus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
Japanese O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
Caucasian O O O O
population O O O O
, O O O O
it O O O O
has O O O O
been O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
insulin O O O O
gene O O O O
( O O O O
INS O O O O
) O O O O
region O O O O
contains O O O O
the O O O O
insulin B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
dependent O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diabetes O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mellitus O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
( O O O O
IDDM2 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
Japanese O O O O
population O O O O
, O O O O
however O O O O
, O O O O
there O O O O
has O O O O
been O O O O
no O O O O
report O O O O
demonstrating O O O O
the O O O O
contribution O O O O
of O O O O
IDDM2 O O O O
to O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
IDDM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
conducted O O O O
an O O O O
association O O O O
study O O O O
of O O O O
IDDM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
a O O O O
large O O O O
number O O O O
of O O O O
Japanese O O O O
subjects O O O O
with O O O O
multiple O O O O
polymorphisms O O O O
in O O O O
INS O O O O
region O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
a O O O O
significant O O O O
association O O O O
of O O O O
the O O O O
INS O O O O
region O O O O
with O O O O
IDDM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Alleles O O O O
positively O O O O
associated O O O O
with O O O O
IDDM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
INS O O O O
region O O O O
were O O O O
the O O O O
same O O O O
as O O O O
those O O O O
positively O O O O
- O O O O
associated O O O O
with O O O O
IDDM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
Caucasian O O O O
population O O O O
, O O O O
although O O O O
positively O O O O
- O O O O
associated O O O O
alleles O O O O
are O O O O
very O O O O
common O O O O
( O O O O
allele O O O O
frequencies O O O O
> O O O O
0 O O O O
. O O O O
9 O O O O
) O O O O
in O O O O
the O O O O
Japanese O O O O
general O O O O
population O O O O
. O O O O
    
These O O O O
data O O O O
suggest O O O O
that O O O O
IDDM2 O O O O
is O O O O
involved O O O O
in O O O O
the O O O O
genetic O O O O
susceptibility O O O O
to O O O O
IDDM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
Japanese O O O O
. O O O O
    
The O O O O
high O O O O
frequencies O O O O
of O O O O
disease O O O O
- O O O O
associated O O O O
alleles O O O O
in O O O O
the O O O O
general O O O O
population O O O O
suggest O O O O
that O O O O
IDDM2 O O O O
locus O O O O
is O O O O
not O O O O
responsible O O O O
for O O O O
the O O O O
low O O O O
incidence O O O O
of O O O O
IDDM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
in O O O O
Japanese O O O O
. O O O O
    
The O O O O
human O O O O
complement O O O O
C9 O O O O
gene O O O O
: O O O O
identification O O O O
of O O O O
two O O O O
mutations O O O O
causing O O O O
deficiency O O O O
and O O O O
revision O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
structure O O O O
. O O O O
    
The O O O O
ninth O O O O
component O O O O
of O O O O
human O O O O
complement O O O O
( O O O O
C9 O O O O
) O O O O
is O O O O
the O O O O
last O O O O
of O O O O
the O O O O
terminal O O O O
complement O O O O
components O O O O
creating O O O O
the O O O O
membrane O O O O
attack O O O O
complex O O O O
. O O O O
    
C9 O O O O
is O O O O
a O O O O
single O O O O
- O O O O
chain O O O O
serum O O O O
protein O O O O
that O O O O
is O O O O
encoded O O O O
by O O O O
a O O O O
gene O O O O
located O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
5p O O O O
. O O O O
    
Deficiency B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
terminal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
complement O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
components O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
generally O O O O
associated O O O O
with O O O O
recurrent O O O O
neisseria B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
infections O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
studied O O O O
a O O O O
previously O O O O
described O O O O
Swiss O O O O
family O O O O
with O O O O
inherited B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
C9 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
To O O O O
identify O O O O
the O O O O
genetic O O O O
basis O O O O
of O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
developed O O O O
an O O O O
approach O O O O
using O O O O
exon O O O O
- O O O O
specific O O O O
PCR O O O O
and O O O O
direct O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
. O O O O
    
As O O O O
a O O O O
cause O O O O
of O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
found O O O O
two O O O O
different O O O O
point O O O O
mutations O O O O
, O O O O
both O O O O
generating O O O O
TGA O O O O
stop O O O O
codons O O O O
in O O O O
the O O O O
coding O O O O
sequence O O O O
. O O O O
    
One O O O O
mutation O O O O
, O O O O
a O O O O
C O O O O
to O O O O
A O O O O
exchange O O O O
, O O O O
was O O O O
detected O O O O
in O O O O
exon O O O O
2 O O O O
at O O O O
cDNA O O O O
position O O O O
166 O O O O
, O O O O
the O O O O
other O O O O
, O O O O
a O O O O
C O O O O
to O O O O
T O O O O
exchange O O O O
, O O O O
was O O O O
located O O O O
in O O O O
exon O O O O
4 O O O O
( O O O O
cDNA O O O O
position O O O O
464 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
family O O O O
studies O O O O
of O O O O
three O O O O
first O O O O
- O O O O
degree O O O O
relatives O O O O
with O O O O
heterozygous O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
the O O O O
two O O O O
mutations O O O O
are O O O O
segregating O O O O
independently O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
these O O O O
mutations O O O O
are O O O O
sufficient O O O O
to O O O O
explain O O O O
the O O O O
complete O O O O
deficiency O O O O
of O O O O
both O O O O
the O O O O
probands O O O O
studied O O O O
. O O O O
    
DNA O O O O
sequencing O O O O
of O O O O
the O O O O
exon O O O O
- O O O O
intron O O O O
junctions O O O O
revealed O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
revisions O O O O
regarding O O O O
the O O O O
boundaries O O O O
between O O O O
exons O O O O
4 O O O O
, O O O O
5 O O O O
, O O O O
and O O O O
6 O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
between O O O O
exons O O O O
10 O O O O
and O O O O
11 O O O O
. O O O O
    
No O O O O
additional O O O O
introns O O O O
were O O O O
detected O O O O
in O O O O
exons O O O O
6 O O O O
and O O O O
10 O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
DNA O O O O
marker O O O O
studies O O O O
were O O O O
conducted O O O O
using O O O O
known O O O O
polymorphisms O O O O
of O O O O
the O O O O
C6 O O O O
, O O O O
C7 O O O O
, O O O O
and O O O O
C9 O O O O
genes O O O O
, O O O O
confirming O O O O
the O O O O
linkage O O O O
of O O O O
the O O O O
observed O O O O
C9 O O O O
mutations O O O O
with O O O O
defined O O O O
haplotypes O O O O
. O O O O
. O O O O
    
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
in O O O O
women O O O O
attending O O O O
clinics O O O O
that O O O O
evaluate O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
BACKGROUND O O O O
To O O O O
define O O O O
the O O O O
incidence O O O O
of O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
among O O O O
patients O O O O
seen O O O O
in O O O O
clinics O O O O
that O O O O
evaluate O O O O
the O O O O
risk O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
analyzed O O O O
DNA O O O O
samples O O O O
from O O O O
women O O O O
seen O O O O
in O O O O
this O O O O
setting O O O O
and O O O O
constructed O O O O
probability O O O O
tables O O O O
to O O O O
provide O O O O
estimates O O O O
of O O O O
the O O O O
likelihood O O O O
of O O O O
finding O O O O
a O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
in O O O O
individual O O O O
families O O O O
. O O O O
    
METHODS O O O O
Clinical O O O O
information O O O O
, O O O O
family O O O O
histories O O O O
, O O O O
and O O O O
blood O O O O
for O O O O
DNA O O O O
analysis O O O O
were O O O O
obtained O O O O
from O O O O
263 O O O O
women O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Conformation O O O O
- O O O O
sensitive O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
and O O O O
DNA O O O O
sequencing O O O O
were O O O O
used O O O O
to O O O O
identify O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
RESULTS O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
were O O O O
identified O O O O
in O O O O
16 O O O O
percent O O O O
of O O O O
women O O O O
with O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Only O O O O
7 O O O O
percent O O O O
of O O O O
women O O O O
from O O O O
families O O O O
with O O O O
a O O O O
history O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
but O O O O
not O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
had O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
. O O O O
    
The O O O O
rates O O O O
were O O O O
higher O O O O
among O O O O
women O O O O
from O O O O
families O O O O
with O O O O
a O O O O
history O O O O
of O O O O
both O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Among O O O O
family O O O O
members O O O O
, O O O O
an O O O O
average O O O O
age O O O O
of O O O O
less O O O O
than O O O O
55 O O O O
years O O O O
at O O O O
the O O O O
diagnosis O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
the O O O O
same O O O O
woman O O O O
, O O O O
and O O O O
Ashkenazi O O O O
Jewish O O O O
ancestry O O O O
were O O O O
all O O O O
associated O O O O
with O O O O
an O O O O
increased O O O O
risk O O O O
of O O O O
detecting O O O O
a O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
. O O O O
    
No O O O O
association O O O O
was O O O O
found O O O O
between O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
bilateral O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O O O O
the O O O O
number O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancers O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
family O O O O
and O O O O
the O O O O
detection O O O O
of O O O O
a O O O O
BRCA1 O O O O
mutation O O O O
, O O O O
or O O O O
between O O O O
the O O O O
position O O O O
of O O O O
the O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
BRCA1 O O O O
gene O O O O
and O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
ovarian B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
a O O O O
family O O O O
. O O O O
    
CONCLUSIONS O O O O
Among O O O O
women O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
the O O O O
disease O O O O
, O O O O
the O O O O
percentage O O O O
with O O O O
BRCA1 O O O O
coding O O O O
- O O O O
region O O O O
mutations O O O O
is O O O O
less O O O O
than O O O O
the O O O O
45 O O O O
percent O O O O
predicted O O O O
by O O O O
genetic O O O O
- O O O O
linkage O O O O
analysis O O O O
. O O O O
    
These O O O O
results O O O O
suggest O O O O
that O O O O
even O O O O
in O O O O
a O O O O
referral O O O O
clinic O O O O
specializing O O O O
in O O O O
screening O O O O
women O O O O
from O O O O
high O O O O
- O O O O
risk O O O O
families O O O O
, O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
tests O O O O
for O O O O
BRCA1 O O O O
mutations O O O O
will O O O O
be O O O O
negative O O O O
and O O O O
therefore O O O O
uninformative O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
arginine O O O O
- O O O O
rich O O O O
protein O O O O
gene O O O O
( O O O O
ARP O O O O
) O O O O
in O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
ARP O O O O
gene O O O O
encodes O O O O
a O O O O
highly O O O O
conserved O O O O
arginine O O O O
- O O O O
rich O O O O
protein O O O O
from O O O O
chromosomal O O O O
band O O O O
3p21 O O O O
. O O O O
    
1 O O O O
1 O O O O
. O O O O
    
At O O O O
the O O O O
cytogenetic O O O O
level O O O O
this O O O O
region O O O O
is O O O O
frequently O O O O
deleted O O O O
in O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
different O O O O
solid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
although O O O O
not O O O O
in O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
reported O O O O
the O O O O
presence O O O O
of O O O O
a O O O O
specific O O O O
mutation O O O O
( O O O O
ATG50 O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
AGG O O O O
) O O O O
or O O O O
deletion O O O O
of O O O O
codon O O O O
50 O O O O
of O O O O
the O O O O
ARP O O O O
gene O O O O
in O O O O
different O O O O
tumor B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
types O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Shridhar O O O O
et O O O O
al O O O O
. O O O O
, O O O O
1996 O O O O
, O O O O
1996a O O O O
) O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
observed O O O O
mutations O O O O
involving O O O O
codon O O O O
50 O O O O
in O O O O
11 O O O O
of O O O O
37 O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
The O O O O
frequency O O O O
of O O O O
codon O O O O
50 O O O O
mutation O O O O
is O O O O
roughly O O O O
the O O O O
same O O O O
in O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
as O O O O
in O O O O
the O O O O
other O O O O
types O O O O
of O O O O
tumors B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
previously O O O O
examined O O O O
. O O O O
    
In O O O O
addition O O O O
, O O O O
we O O O O
have O O O O
detected O O O O
mutations O O O O
at O O O O
codon O O O O
51 O O O O
in O O O O
multiple O O O O
PCR O O O O
subclones O O O O
in O O O O
two O O O O
other O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
ARP O O O O
gene O O O O
are O O O O
thus O O O O
commonly O O O O
observed O O O O
in O O O O
pancreatic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
many O O O O
other O O O O
cancers B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
Difficulties O O O O
in O O O O
the O O O O
ascertainment O O O O
of O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
lessons O O O O
to O O O O
be O O O O
drawn O O O O
from O O O O
a O O O O
compound O O O O
heterozygote O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
subject O O O O
. O O O O
    
A O O O O
group O O O O
of O O O O
patients O O O O
with O O O O
long O O O O
- O O O O
surviving O O O O
mismatched O O O O
kidney O O O O
allografts O O O O
were O O O O
investigated O O O O
for O O O O
complement O O O O
function O O O O
using O O O O
haemolytic O O O O
assays O O O O
in O O O O
agarose O O O O
gels O O O O
. O O O O
    
One O O O O
patient O O O O
was O O O O
found O O O O
to O O O O
have O O O O
no O O O O
alternative O O O O
pathway O O O O
activity O O O O
but O O O O
a O O O O
low O O O O
normal O O O O
classical O O O O
pathway O O O O
. O O O O
    
Surprisingly O O O O
, O O O O
investigation O O O O
revealed O O O O
that O O O O
the O O O O
patients O O O O
complement O O O O
was O O O O
normal O O O O
for O O O O
all O O O O
components O O O O
except O O O O
C9 O O O O
, O O O O
which O O O O
was O O O O
functionally O O O O
absent O O O O
. O O O O
    
The O O O O
patient O O O O
was O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
DNA O O O O
markers O O O O
in O O O O
the O O O O
C6 O O O O
, O O O O
C7 O O O O
and O O O O
C9 O O O O
region O O O O
of O O O O
chromosome O O O O
5 O O O O
and O O O O
therefore O O O O
appears O O O O
to O O O O
be O O O O
a O O O O
compound O O O O
heterozygote O O O O
for O O O O
two O O O O
uncharacterized O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
genes O O O O
. O O O O
    
Serological O O O O
analysis O O O O
by O O O O
ELISA O O O O
revealed O O O O
that O O O O
he O O O O
has O O O O
trace O O O O
concentrations O O O O
of O O O O
a O O O O
non O O O O
- O O O O
functional O O O O
C9 O O O O
molecule O O O O
. O O O O
    
Western O O O O
blot O O O O
analysis O O O O
was O O O O
not O O O O
sufficiently O O O O
sensitive O O O O
to O O O O
permit O O O O
detection O O O O
of O O O O
this O O O O
molecule O O O O
. O O O O
    
We O O O O
hypothesize O O O O
that O O O O
the O O O O
patient O O O O
is O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
complete B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
of O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
C9 O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
for O O O O
a O O O O
gene O O O O
directing O O O O
hyposynthesis O O O O
of O O O O
a O O O O
defective O O O O
C9 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
also O O O O
suggest O O O O
that O O O O
C9 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
may O O O O
be O O O O
more O O O O
common O O O O
among O O O O
Caucasians O O O O
than O O O O
has O O O O
been O O O O
reported O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Screening O O O O
for O O O O
ESR O O O O
mutations O O O O
in O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
patients O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
, O O O O
leukocyte O O O O
DNA O O O O
from O O O O
143 O O O O
patients O O O O
with O O O O
familial O O O O
clustering O O O O
of O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
/ O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
or O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ovarian O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
DNA O O O O
from O O O O
96 O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
were O O O O
screened O O O O
for O O O O
base O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
estrogen O O O O
receptor O O O O
gene O O O O
( O O O O
ESR O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
patients O O O O
with O O O O
a O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
were O O O O
carrying O O O O
a O O O O
Gly160Cys O O O O
germline O O O O
substitution O O O O
. O O O O
    
This O O O O
alteration O O O O
was O O O O
also O O O O
detected O O O O
in O O O O
eight O O O O
( O O O O
four O O O O
females O O O O
and O O O O
four O O O O
males O O O O
) O O O O
of O O O O
729 O O O O
controls O O O O
( O O O O
366 O O O O
female O O O O
, O O O O
363 O O O O
males O O O O
) O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
the O O O O
substitution O O O O
probably O O O O
represents O O O O
a O O O O
polymorphism O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
in O O O O
the O O O O
229 O O O O
female O O O O
controls O O O O
in O O O O
whom O O O O
family O O O O
history O O O O
of O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
was O O O O
known O O O O
, O O O O
one O O O O
of O O O O
two O O O O
who O O O O
had O O O O
a O O O O
sister O O O O
with O O O O
breast B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cancer O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
was O O O O
carrying O O O O
the O O O O
variant O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Hence O O O O
, O O O O
a O O O O
possible O O O O
clinical O O O O
significance O O O O
of O O O O
the O O O O
glycine O O O O
into O O O O
cysteine O O O O
cannot O O O O
be O O O O
completely O O O O
ruled O O O O
out O O O O
and O O O O
should O O O O
be O O O O
further O O O O
investigated O O O O
. O O O O
    
Somatic O O O O
mutations O O O O
were O O O O
not O O O O
detected O O O O
in O O O O
any O O O O
of O O O O
the O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
studied O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
present O O O O
data O O O O
do O O O O
not O O O O
provide O O O O
support O O O O
for O O O O
somatic O O O O
ESR O O O O
base O O O O
mutations O O O O
as O O O O
an O O O O
important O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
hormonal O O O O
therapy O O O O
resistance O O O O
in O O O O
estrogen B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
receptor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
positive O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
breast O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
bases O O O O
of O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
three O O O O
different O O O O
defects O O O O
. O O O O
    
The O O O O
molecular O O O O
basis O O O O
of O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
deficiency O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
has O O O O
been O O O O
investigated O O O O
in O O O O
two O O O O
Irish O O O O
families O O O O
and O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
Israeli O O O O
families O O O O
of O O O O
Moroccan O O O O
Sephardic O O O O
Jewish O O O O
origin O O O O
. O O O O
    
Exon O O O O
PCR O O O O
and O O O O
sequencing O O O O
revealed O O O O
a O O O O
heterozygous O O O O
point O O O O
mutation O O O O
at O O O O
the O O O O
3 O O O O
splice O O O O
acceptor O O O O
site O O O O
of O O O O
intron O O O O
1 O O O O
in O O O O
one O O O O
Irish O O O O
family O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
other O O O O
Irish O O O O
family O O O O
, O O O O
exons O O O O
7 O O O O
and O O O O
8 O O O O
failed O O O O
to O O O O
amplify O O O O
and O O O O
they O O O O
were O O O O
shown O O O O
to O O O O
be O O O O
deleted O O O O
. O O O O
    
Marker O O O O
haplotype O O O O
studies O O O O
of O O O O
the O O O O
C6 O O O O
and O O O O
C7 O O O O
gene O O O O
region O O O O
and O O O O
Southern O O O O
blots O O O O
show O O O O
that O O O O
the O O O O
Irish O O O O
family O O O O
with O O O O
the O O O O
splice O O O O
defect O O O O
also O O O O
segregate O O O O
for O O O O
the O O O O
deletion O O O O
, O O O O
which O O O O
is O O O O
not O O O O
easily O O O O
detected O O O O
in O O O O
heterozygotes O O O O
. O O O O
    
The O O O O
Israeli O O O O
C7 B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
deficient O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cases O O O O
all O O O O
share O O O O
a O O O O
C7 O O O O
haplotype O O O O
and O O O O
are O O O O
homozygous O O O O
for O O O O
a O O O O
mis O O O O
- O O O O
sense O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
9 O O O O
. O O O O
    
However O O O O
, O O O O
one O O O O
individual O O O O
is O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
markers O O O O
at O O O O
adjacent O O O O
C6 O O O O
loci O O O O
, O O O O
showing O O O O
that O O O O
there O O O O
has O O O O
been O O O O
an O O O O
intergenic O O O O
recombination O O O O
and O O O O
suggesting O O O O
that O O O O
the O O O O
deficiency O O O O
mutation O O O O
is O O O O
of O O O O
appreciable O O O O
antiquity O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Molecular O O O O
heterogeneity O O O O
of O O O O
classical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Duarte O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
: O O O O
mutation O O O O
analysis O O O O
by O O O O
denaturing O O O O
gradient O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
. O O O O
    
Classical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
is O O O O
caused O O O O
by O O O O
one O O O O
common O O O O
missense O O O O
mutation O O O O
( O O O O
Q188R O O O O
) O O O O
and O O O O
by O O O O
several O O O O
rare O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
galactose O O O O
- O O O O
1 O O O O
- O O O O
phosphate O O O O
uridyltransferase O O O O
( O O O O
GALT O O O O
) O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
The O O O O
most O O O O
common O O O O
variant O O O O
of O O O O
GALT O O O O
, O O O O
the O O O O
Duarte O O O O
variant O O O O
, O O O O
occurs O O O O
as O O O O
two O O O O
types O O O O
, O O O O
Duarte O O O O
- O O O O
1 O O O O
( O O O O
D O O O O
- O O O O
1 O O O O
) O O O O
and O O O O
Duarte O O O O
- O O O O
2 O O O O
( O O O O
D O O O O
- O O O O
2 O O O O
) O O O O
, O O O O
both O O O O
of O O O O
which O O O O
carry O O O O
the O O O O
sequence O O O O
change O O O O
N314D O O O O
. O O O O
    
D O O O O
- O O O O
1 O O O O
increases O O O O
, O O O O
whereas O O O O
D O O O O
- O O O O
2 O O O O
decreases O O O O
GALT O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
To O O O O
study O O O O
the O O O O
molecular O O O O
genetics O O O O
of O O O O
classical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Duarte O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
we O O O O
analyzed O O O O
the O O O O
GALT O O O O
mutations O O O O
in O O O O
30 O O O O
families O O O O
with O O O O
classical B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
galactosemia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
in O O O O
10 O O O O
families O O O O
with O O O O
the O O O O
D O O O O
- O O O O
2 O O O O
variant O O O O
and O O O O
in O O O O
3 O O O O
individuals O O O O
carrying O O O O
the O O O O
D O O O O
- O O O O
1 O O O O
allele O O O O
by O O O O
denaturing O O O O
gradient O O O O
gel O O O O
electrophoresis O O O O
( O O O O
DGGE O O O O
) O O O O
. O O O O
    
DGGE O O O O
detected O O O O
59 O O O O
of O O O O
the O O O O
60 O O O O
classical O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
alleles O O O O
. O O O O
    
Q188R O O O O
accounted O O O O
for O O O O
60 O O O O
% O O O O
, O O O O
K285N O O O O
accounted O O O O
for O O O O
28 O O O O
% O O O O
of O O O O
these O O O O
alleles O O O O
. O O O O
    
Eight O O O O
novel O O O O
candidate O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutations O O O O
were O O O O
found O O O O
. O O O O
    
On O O O O
all O O O O
D O O O O
- O O O O
2 O O O O
alleles O O O O
N314D O O O O
occurred O O O O
in O O O O
cis O O O O
with O O O O
two O O O O
intronic O O O O
sequence O O O O
changes O O O O
, O O O O
on O O O O
the O O O O
D O O O O
- O O O O
1 O O O O
alleles O O O O
in O O O O
cis O O O O
with O O O O
a O O O O
neutral O O O O
mutation O O O O
in O O O O
exon O O O O
7 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
conclude O O O O
that O O O O
the O O O O
mutations O O O O
causing O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
are O O O O
highly O O O O
heterogeneous O O O O
and O O O O
that O O O O
K285N O O O O
is O O O O
a O O O O
second O O O O
common O O O O
galactosemia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
in O O O O
our O O O O
population O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Isolation O O O O
of O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
ATM O O O O
cDNA O O O O
and O O O O
correction O O O O
of O O O O
the O O O O
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cellular O O O O
phenotype O O O O
. O O O O
    
A O O O O
gene O O O O
mutated O O O O
in O O O O
the O O O O
human O O O O
genetic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
, O O O O
ATM O O O O
, O O O O
was O O O O
recently O O O O
identified O O O O
by O O O O
positional O O O O
cloning O O O O
. O O O O
    
ATM O O O O
is O O O O
a O O O O
member O O O O
of O O O O
the O O O O
phosphatidylinositol O O O O
- O O O O
3 O O O O
- O O O O
kinase O O O O
superfamily O O O O
, O O O O
some O O O O
of O O O O
which O O O O
are O O O O
protein O O O O
kinases O O O O
and O O O O
appear O O O O
to O O O O
have O O O O
important O O O O
roles O O O O
in O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
control O O O O
and O O O O
radiation O O O O
signal O O O O
transduction O O O O
. O O O O
    
We O O O O
describe O O O O
herein O O O O
, O O O O
to O O O O
our O O O O
knowledge O O O O
, O O O O
for O O O O
the O O O O
first O O O O
time O O O O
, O O O O
the O O O O
cloning O O O O
of O O O O
a O O O O
full O O O O
- O O O O
length O O O O
cDNA O O O O
for O O O O
ATM O O O O
and O O O O
correction O O O O
of O O O O
multiple O O O O
aspects O O O O
of O O O O
the O O O O
radio O O O O
- O O O O
sensitive O O O O
phenotype O O O O
of O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
by O O O O
transfection O O O O
with O O O O
this O O O O
cDNA O O O O
. O O O O
    
Overexpression O O O O
of O O O O
ATM O O O O
cDNA O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
enhanced O O O O
the O O O O
survival O O O O
of O O O O
these O O O O
cells O O O O
in O O O O
response O O O O
to O O O O
radiation O O O O
exposure O O O O
, O O O O
decreased O O O O
radiation O O O O
- O O O O
induced O O O O
chromosome O O O O
aberrations O O O O
, O O O O
reduced O O O O
radio O O O O
- O O O O
resistant O O O O
DNA O O O O
synthesis O O O O
, O O O O
and O O O O
partially O O O O
corrected O O O O
defective O O O O
cell O O O O
cycle O O O O
checkpoints O O O O
and O O O O
induction O O O O
of O O O O
stress O O O O
- O O O O
activated O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
. O O O O
    
This O O O O
correction O O O O
of O O O O
the O O O O
defects O O O O
in O O O O
A B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
T O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cells O O O O
provides O O O O
further O O O O
evidence O O O O
of O O O O
the O O O O
multiplicity O O O O
of O O O O
effector O O O O
functions O O O O
of O O O O
the O O O O
ATM O O O O
protein O O O O
and O O O O
suggests O O O O
possible O O O O
approaches O O O O
to O O O O
gene O O O O
therapy O O O O
. O O O O
. O O O O
    
Fusion O O O O
genes O O O O
resulting O O O O
from O O O O
alternative O O O O
chromosomal O O O O
translocations O O O O
are O O O O
overexpressed O O O O
by O O O O
gene O O O O
- O O O O
specific O O O O
mechanisms O O O O
in O O O O
alveolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rhabdomyosarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Chromosomal O O O O
translocations O O O O
identified O O O O
in O O O O
hematopoietic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
solid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
result O O O O
in O O O O
deregulated O O O O
expression O O O O
of O O O O
protooncogenes O O O O
or O O O O
creation O O O O
of O O O O
chimeric O O O O
proteins O O O O
with O O O O
tumorigenic O O O O
potential O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
pediatric O O O O
solid B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
alveolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rhabdomyosarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
a O O O O
consistent O O O O
t O O O O
( O O O O
2 O O O O
; O O O O
13 O O O O
) O O O O
( O O O O
q35 O O O O
; O O O O
q14 O O O O
) O O O O
or O O O O
variant O O O O
t O O O O
( O O O O
1 O O O O
; O O O O
13 O O O O
) O O O O
( O O O O
p36 O O O O
; O O O O
q14 O O O O
) O O O O
translocation O O O O
generates O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
or O O O O
PAX7 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
fusion O O O O
proteins O O O O
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
In O O O O
this O O O O
report O O O O
, O O O O
we O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
in O O O O
addition O O O O
to O O O O
functional O O O O
alterations O O O O
these O O O O
translocations O O O O
are O O O O
associated O O O O
with O O O O
fusion O O O O
product O O O O
overexpression O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
and O O O O
PAX7 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
overexpression O O O O
occurs O O O O
by O O O O
distinct O O O O
mechanisms O O O O
. O O O O
    
Transcription O O O O
of O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
is O O O O
increased O O O O
relative O O O O
to O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
PAX3 O O O O
by O O O O
a O O O O
copy O O O O
number O O O O
- O O O O
independent O O O O
process O O O O
. O O O O
    
In O O O O
contrast O O O O
, O O O O
PAX7 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
overexpression O O O O
results O O O O
from O O O O
fusion O O O O
gene O O O O
amplification O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
gene O O O O
- O O O O
specific O O O O
mechanisms O O O O
were O O O O
selected O O O O
to O O O O
overexpress O O O O
PAX3 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
and O O O O
PAX7 O O O O
- O O O O
FKHR O O O O
in O O O O
alveolar B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
rhabdomyosarcoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
presumably O O O O
due O O O O
to O O O O
differences O O O O
in O O O O
regulation O O O O
between O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
loci O O O O
. O O O O
    
We O O O O
postulate O O O O
that O O O O
these O O O O
overexpression O O O O
mechanisms O O O O
ensure O O O O
a O O O O
critical O O O O
level O O O O
of O O O O
gene O O O O
product O O O O
for O O O O
the O O O O
oncogenic O O O O
effects O O O O
of O O O O
these O O O O
fusions O O O O
. O O O O
. O O O O
    
atm O O O O
and O O O O
p53 O O O O
cooperate O O O O
in O O O O
apoptosis O O O O
and O O O O
suppression O O O O
of O O O O
tumorigenesis O O O O
, O O O O
but O O O O
not O O O O
in O O O O
resistance O O O O
to O O O O
acute B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
radiation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
toxicity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Mutations O O O O
in O O O O
atm O O O O
and O O O O
p53 O O O O
cause O O O O
the O O O O
human O O O O
cancer B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
diseases O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
ataxia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
telangiectasia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
Li B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Fraumeni O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
syndrome O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
respectively O O O O
. O O O O
    
The O O O O
two O O O O
genes O O O O
are O O O O
believed O O O O
to O O O O
interact O O O O
in O O O O
a O O O O
number O O O O
of O O O O
pathways O O O O
, O O O O
including O O O O
regulation O O O O
of O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
- O O O O
induced O O O O
cell O O O O
- O O O O
cycle O O O O
checkpoints O O O O
, O O O O
apoptosis O O O O
and O O O O
radiation O O O O
sensitivity O O O O
, O O O O
and O O O O
cellular O O O O
proliferation O O O O
. O O O O
    
Atm O O O O
- O O O O
 O O O O
mice O O O O
, O O O O
as O O O O
well O O O O
as O O O O
those O O O O
 O O O O
for O O O O
p53 O O O O
, O O O O
develop O O O O
mainly O O O O
T B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
lymphomas O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
supporting O O O O
the O O O O
view O O O O
that O O O O
these O O O O
genes O O O O
have O O O O
similar O O O O
roles O O O O
in O O O O
thymocyte O O O O
development O O O O
. O O O O
    
To O O O O
study O O O O
the O O O O
interactions O O O O
of O O O O
these O O O O
two O O O O
genes O O O O
on O O O O
an O O O O
organismal O O O O
level O O O O
, O O O O
we O O O O
bred O O O O
mice O O O O
heterozygous O O O O
for O O O O
 O O O O
alleles O O O O
of O O O O
both O O O O
atm O O O O
and O O O O
p53 O O O O
to O O O O
produce O O O O
all O O O O
genotypic O O O O
combinations O O O O
. O O O O
    
Mice O O O O
doubly O O O O
 O O O O
for O O O O
atm O O O O
and O O O O
p53 O O O O
exhibited O O O O
a O O O O
dramatic O O O O
acceleration O O O O
of O O O O
tumour B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
formation O O O O
relative O O O O
to O O O O
singly O O O O
 O O O O
mice O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
both O O O O
genes O O O O
collaborate O O O O
in O O O O
a O O O O
significant O O O O
manner O O O O
to O O O O
prevent O O O O
tumorigenesis O O O O
. O O O O
    
With O O O O
respect O O O O
to O O O O
their O O O O
roles O O O O
in O O O O
apoptosis O O O O
, O O O O
loss O O O O
of O O O O
atm O O O O
rendered O O O O
thymocytes O O O O
only O O O O
partly O O O O
resistant O O O O
to O O O O
irradiation O O O O
- O O O O
induced O O O O
apoptosis O O O O
, O O O O
whereas O O O O
additional O O O O
loss O O O O
of O O O O
p53 O O O O
engendered O O O O
complete O O O O
resistance O O O O
. O O O O
    
This O O O O
implies O O O O
that O O O O
the O O O O
irradiation O O O O
- O O O O
induced O O O O
atm O O O O
and O O O O
p53 O O O O
apoptotic O O O O
pathways O O O O
are O O O O
not O O O O
completely O O O O
congruent O O O O
. O O O O
    
Finally O O O O
- O O O O
and O O O O
in O O O O
contrast O O O O
to O O O O
prior O O O O
predictions O O O O
- O O O O
atm O O O O
and O O O O
p53 O O O O
do O O O O
not O O O O
appear O O O O
to O O O O
interact O O O O
in O O O O
acute B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
radiation O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
toxicity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
suggesting O O O O
a O O O O
separate O O O O
atm O O O O
effector O O O O
pathway O O O O
for O O O O
this O O O O
DNA O O O O
damage O O O O
response O O O O
and O O O O
having O O O O
implications O O O O
for O O O O
the O O O O
prognosis O O O O
and O O O O
treatment O O O O
of O O O O
human O O O O
tumours B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Trinucleotide O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
at O O O O
the O O O O
myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
locus O O O O
reduces O O O O
expression O O O O
of O O O O
DMAHP O O O O
. O O O O
    
Myotonic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
, O O O O
or O O O O
dystrophia B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
myotonica O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
is O O O O
an O O O O
autosomal B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
dominant O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
multisystem O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disorder O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
caused O O O O
by O O O O
the O O O O
expansion O O O O
of O O O O
a O O O O
CTG O O O O
trinucleotide O O O O
repeat O O O O
in O O O O
the O O O O
3 O O O O
untranslated O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
DMPK O O O O
protein O O O O
kinase O O O O
gene O O O O
on O O O O
chromosome O O O O
19q13 O O O O
. O O O O
    
3 O O O O
( O O O O
refs O O O O
1 O O O O
- O O O O
3 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Although O O O O
the O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
mutation O O O O
was O O O O
identified O O O O
more O O O O
than O O O O
five O O O O
years O O O O
ago O O O O
, O O O O
the O O O O
pathogenic O O O O
mechanisms O O O O
underlying O O O O
this O O O O
most O O O O
prevalent O O O O
form O O O O
of O O O O
hereditary O O O O
adult O O O O
neuromuscular B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
remain O O O O
elusive O O O O
. O O O O
    
Previous O O O O
work O O O O
from O O O O
our O O O O
laboratory O O O O
demonstrated O O O O
that O O O O
a O O O O
DNase O O O O
l O O O O
- O O O O
hypersensitive O O O O
site O O O O
located O O O O
adjacent O O O O
to O O O O
the O O O O
repeats O O O O
on O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
allele O O O O
is O O O O
eliminated O O O O
by O O O O
repeat O O O O
expansion O O O O
, O O O O
indicating O O O O
that O O O O
large O O O O
CTG O O O O
- O O O O
repeat O O O O
arrays O O O O
may O O O O
be O O O O
associated O O O O
with O O O O
a O O O O
local O O O O
chromatin O O O O
environment O O O O
that O O O O
represses O O O O
gene O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
Here O O O O
we O O O O
report O O O O
that O O O O
the O O O O
hypersensitive O O O O
site O O O O
contains O O O O
an O O O O
enhancer O O O O
element O O O O
that O O O O
regulates O O O O
transcription O O O O
of O O O O
the O O O O
adjacent O O O O
DMAHP O O O O
homeobox O O O O
gene O O O O
. O O O O
    
Analysis O O O O
of O O O O
DMAHP O O O O
expression O O O O
in O O O O
the O O O O
cells O O O O
of O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
patients O O O O
with O O O O
loss O O O O
of O O O O
the O O O O
hypersensitive O O O O
site O O O O
revealed O O O O
a O O O O
two O O O O
- O O O O
to O O O O
fourfold O O O O
reduction O O O O
in O O O O
steady O O O O
- O O O O
state O O O O
DMAHP O O O O
transcript O O O O
levels O O O O
relative O O O O
to O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
controls O O O O
. O O O O
    
Allele O O O O
- O O O O
specific O O O O
analysis O O O O
of O O O O
DMAHP O O O O
expression O O O O
showed O O O O
that O O O O
steady O O O O
- O O O O
state O O O O
transcript O O O O
levels O O O O
from O O O O
the O O O O
expanded O O O O
allele O O O O
were O O O O
greatly O O O O
reduced O O O O
in O O O O
comparison O O O O
to O O O O
those O O O O
from O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
allele O O O O
. O O O O
    
Together O O O O
, O O O O
these O O O O
results O O O O
demonstrate O O O O
that O O O O
CTG O O O O
- O O O O
repeat O O O O
expansions O O O O
can O O O O
suppress O O O O
local O O O O
gene O O O O
expression O O O O
and O O O O
implicate O O O O
DMAHP O O O O
in O O O O
DM B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
pathogenesis O O O O
. O O O O
    
Constitutively O O O O
methylated O O O O
CpG O O O O
dinucleotides O O O O
as O O O O
mutation O O O O
hot O O O O
spots O O O O
in O O O O
the O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
RB1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
A O O O O
wide O O O O
spectrum O O O O
of O O O O
mutations O O O O
, O O O O
ranging O O O O
from O O O O
point O O O O
mutations O O O O
to O O O O
large O O O O
deletions O O O O
, O O O O
have O O O O
been O O O O
described O O O O
in O O O O
the O O O O
retinoblastoma B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
gene O O O O
( O O O O
RB1 O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
found O O O O
throughout O O O O
the O O O O
gene O O O O
; O O O O
however O O O O
, O O O O
these O O O O
genetic O O O O
alterations O O O O
do O O O O
not O O O O
appear O O O O
to O O O O
be O O O O
homogeneously O O O O
distributed O O O O
. O O O O
    
In O O O O
particular O O O O
, O O O O
a O O O O
significant O O O O
proportion O O O O
of O O O O
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
mutations O O O O
results O O O O
in O O O O
the O O O O
premature O O O O
termination O O O O
of O O O O
protein O O O O
synthesis O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
majority O O O O
of O O O O
these O O O O
mutations O O O O
occur O O O O
as O O O O
C O O O O
- O O O O
- O O O O
> O O O O
T O O O O
transitions O O O O
at O O O O
CpG O O O O
dinucleotides O O O O
( O O O O
CpGs O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Such O O O O
recurrent O O O O
CpG O O O O
mutations O O O O
, O O O O
including O O O O
those O O O O
found O O O O
in O O O O
RB1 O O O O
, O O O O
are O O O O
likely O O O O
the O O O O
result O O O O
of O O O O
the O O O O
deamination O O O O
of O O O O
5 O O O O
- O O O O
methylcytosine O O O O
within O O O O
these O O O O
CpGs O O O O
. O O O O
    
In O O O O
the O O O O
present O O O O
study O O O O
, O O O O
we O O O O
used O O O O
the O O O O
sodiumbisulfite O O O O
conversion O O O O
method O O O O
to O O O O
detect O O O O
cytosine O O O O
methylation O O O O
in O O O O
representative O O O O
exons O O O O
of O O O O
RB1 O O O O
. O O O O
    
We O O O O
analyzed O O O O
DNA O O O O
from O O O O
a O O O O
variety O O O O
of O O O O
tissues O O O O
and O O O O
specifically O O O O
targeted O O O O
CGA O O O O
codons O O O O
in O O O O
RB1 O O O O
, O O O O
where O O O O
recurrent O O O O
premature O O O O
termination O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
reported O O O O
. O O O O
    
We O O O O
found O O O O
that O O O O
DNA O O O O
methylation O O O O
within O O O O
RB1 O O O O
exons O O O O
8 O O O O
, O O O O
14 O O O O
, O O O O
25 O O O O
, O O O O
and O O O O
27 O O O O
appeared O O O O
to O O O O
be O O O O
restricted O O O O
to O O O O
CpGs O O O O
, O O O O
including O O O O
six O O O O
CGA O O O O
codons O O O O
. O O O O
    
Other O O O O
codons O O O O
containing O O O O
methylated O O O O
cytosines O O O O
have O O O O
not O O O O
been O O O O
reported O O O O
to O O O O
be O O O O
mutated O O O O
. O O O O
    
Therefore O O O O
, O O O O
disease O O O O
- O O O O
causing O O O O
mutations O O O O
at O O O O
CpGs O O O O
in O O O O
RB1 O O O O
appear O O O O
to O O O O
be O O O O
determined O O O O
by O O O O
several O O O O
factors O O O O
, O O O O
including O O O O
the O O O O
constitutive O O O O
presence O O O O
of O O O O
DNA O O O O
methylation O O O O
at O O O O
cytosines O O O O
within O O O O
CpGs O O O O
, O O O O
the O O O O
specific O O O O
codon O O O O
within O O O O
which O O O O
the O O O O
methylated O O O O
cytosine O O O O
is O O O O
located O O O O
, O O O O
and O O O O
the O O O O
particular O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
gene O O O O
within O O O O
which O O O O
that O O O O
codon O O O O
resides O O O O
. O O O O
. O O O O
    
The O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
product O O O O
interacts O O O O
with O O O O
Sp1 O O O O
to O O O O
repress O O O O
vascular O O O O
endothelial O O O O
growth O O O O
factor O O O O
promoter O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
The O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumor O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
suppressor O O O O
gene O O O O
( O O O O
VHL O O O O
) O O O O
has O O O O
a O O O O
critical O O O O
role O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
clear B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
renal O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
carcinoma O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
) O O O O
, O O O O
as O O O O
VHL O O O O
mutations O O O O
have O O O O
been O O O O
found O O O O
in O O O O
both O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
sporadic O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
RCCs O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
Recent O O O O
studies O O O O
suggest O O O O
that O O O O
vascular O O O O
endothelial O O O O
growth O O O O
factor O O O O
( O O O O
VEGF O O O O
) O O O O
mRNA O O O O
is O O O O
upregulated O O O O
in O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
von O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
associated O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
tumors O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
. O O O O
    
We O O O O
have O O O O
therefore O O O O
assessed O O O O
the O O O O
effect O O O O
of O O O O
the O O O O
VHL O O O O
gene O O O O
product O O O O
on O O O O
VEGF O O O O
expression O O O O
. O O O O
    
VEGF O O O O
promoter O O O O
- O O O O
luciferase O O O O
constructs O O O O
were O O O O
transiently O O O O
cotransfected O O O O
with O O O O
a O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
VHL O O O O
( O O O O
wt O O O O
- O O O O
VHL O O O O
) O O O O
vector O O O O
in O O O O
several O O O O
cell O O O O
lines O O O O
, O O O O
including O O O O
293 O O O O
embryonic O O O O
kidney O O O O
and O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
. O O O O
    
wt O O O O
- O O O O
VHL O O O O
protein O O O O
inhibited O O O O
VEGF O O O O
promoter O O O O
activity O O O O
in O O O O
a O O O O
dose O O O O
- O O O O
dependent O O O O
manner O O O O
up O O O O
to O O O O
5 O O O O
- O O O O
to O O O O
10 O O O O
- O O O O
fold O O O O
. O O O O
    
Deletion O O O O
analysis O O O O
defined O O O O
a O O O O
144 O O O O
- O O O O
bp O O O O
region O O O O
of O O O O
the O O O O
VEGF O O O O
promoter O O O O
necessary O O O O
for O O O O
VHL O O O O
repression O O O O
. O O O O
    
This O O O O
VHL O O O O
- O O O O
responsive O O O O
element O O O O
is O O O O
GC O O O O
rich O O O O
and O O O O
specifically O O O O
binds O O O O
the O O O O
transcription O O O O
factor O O O O
Sp1 O O O O
in O O O O
crude O O O O
nuclear O O O O
extracts O O O O
. O O O O
    
In O O O O
Drosophila O O O O
cells O O O O
, O O O O
cotransfected O O O O
VHL O O O O
represses O O O O
Sp1 O O O O
- O O O O
mediated O O O O
activation O O O O
but O O O O
not O O O O
basal O O O O
activity O O O O
of O O O O
the O O O O
VEGF O O O O
promoter O O O O
. O O O O
    
We O O O O
next O O O O
demonstrated O O O O
in O O O O
coimmunoprecipitates O O O O
that O O O O
VHL O O O O
and O O O O
Sp1 O O O O
were O O O O
part O O O O
of O O O O
the O O O O
same O O O O
complex O O O O
and O O O O
, O O O O
by O O O O
using O O O O
a O O O O
glutathione O O O O
- O O O O
S O O O O
- O O O O
transferase O O O O
- O O O O
VHL O O O O
fusion O O O O
protein O O O O
and O O O O
purified O O O O
Sp1 O O O O
, O O O O
that O O O O
VHL O O O O
and O O O O
Sp1 O O O O
directly O O O O
interact O O O O
. O O O O
    
Furthermore O O O O
, O O O O
endogenous O O O O
VEGF O O O O
mRNA O O O O
levels O O O O
were O O O O
suppressed O O O O
in O O O O
permanent O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
cell O O O O
lines O O O O
expressing O O O O
wt O O O O
- O O O O
VHL O O O O
, O O O O
and O O O O
nuclear O O O O
run O O O O
- O O O O
on O O O O
studies O O O O
indicated O O O O
that O O O O
VHL O O O O
regulation O O O O
of O O O O
VEGF O O O O
occurs O O O O
at O O O O
least O O O O
partly O O O O
at O O O O
the O O O O
transcriptional O O O O
level O O O O
. O O O O
    
These O O O O
observations O O O O
support O O O O
a O O O O
new O O O O
mechanism O O O O
for O O O O
VHL O O O O
- O O O O
mediated O O O O
transcriptional O O O O
repression O O O O
via O O O O
a O O O O
direct O O O O
inhibitory O O O O
action O O O O
on O O O O
Sp1 O O O O
and O O O O
suggest O O O O
that O O O O
loss O O O O
of O O O O
Sp1 O O O O
inhibition O O O O
may O O O O
be O O O O
important O O O O
in O O O O
the O O O O
pathogenesis O O O O
of O O O O
von B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
Hippel O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
Lindau O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
and O O O O
RCC B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
. O O O O
    
Adult B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
onset O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
globoid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Krabbe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
: O O O O
analysis O O O O
of O O O O
galactosylceramidase O O O O
cDNA O O O O
from O O O O
four O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
. O O O O
    
We O O O O
examined O O O O
galactosylceramidase O O O O
( O O O O
GALC O O O O
) O O O O
cDNA O O O O
in O O O O
four O O O O
Japanese O O O O
patients O O O O
with O O O O
adult B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
onset O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
globoid O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
cell O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
leukodystrophy O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
( O O O O
Krabbe B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
disease O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
; O O O O
AO B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
GLD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
by O O O O
polymerase O O O O
chain O O O O
reaction O O O O
/ O O O O
single O O O O
- O O O O
strand O O O O
conformation O O O O
polymorphism O O O O
( O O O O
PCR O O O O
- O O O O
SSCP O O O O
) O O O O
analysis O O O O
, O O O O
subsequent O O O O
sequence O O O O
determination O O O O
, O O O O
and O O O O
restriction O O O O
enzyme O O O O
digestion O O O O
of O O O O
PCR O O O O
products O O O O
, O O O O
initial O O O O
symptoms O O O O
were O O O O
the O O O O
onset O O O O
of O O O O
slowly O O O O
progressive O O O O
spastic B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
paraplegia O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
from O O O O
the O O O O
middle O O O O
of O O O O
the O O O O
second O O O O
decade O O O O
, O O O O
and O O O O
all O O O O
patients O O O O
had O O O O
diminished B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
GALC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
activity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
in O O O O
their O O O O
leukocytes O O O O
. O O O O
    
We O O O O
identified O O O O
three O O O O
missense O O O O
mutations O O O O
( O O O O
I66M O O O O
, O O O O
G270D O O O O
, O O O O
L618S O O O O
) O O O O
and O O O O
one O O O O
exon O O O O
- O O O O
6 O O O O
skipping O O O O
( O O O O
535 O O O O
- O O O O
573del O O O O
) O O O O
. O O O O
    
Two O O O O
of O O O O
the O O O O
patients O O O O
had O O O O
only O O O O
the O O O O
I66M O O O O
mutant O O O O
mRNA O O O O
, O O O O
and O O O O
one O O O O
only O O O O
the O O O O
G27OD O O O O
mutant O O O O
mRNA O O O O
. O O O O
    
The O O O O
fourth O O O O
patient O O O O
carried O O O O
a O O O O
compound O O O O
heterozygous O O O O
mutation O O O O
of O O O O
535 O O O O
- O O O O
573del O O O O
and O O O O
L618S O O O O
. O O O O
    
To O O O O
determine O O O O
the O O O O
enzymatic O O O O
activities O O O O
produced O O O O
by O O O O
these O O O O
mutations O O O O
, O O O O
we O O O O
constructed O O O O
mutated O O O O
GALC O O O O
cDNAs O O O O
and O O O O
expressed O O O O
them O O O O
in O O O O
COS O O O O
- O O O O
1 O O O O
cells O O O O
. O O O O
    
Three O O O O
mutations O O O O
, O O O O
viz O O O O
. O O O O
, O O O O
G270D O O O O
, O O O O
L618S O O O O
, O O O O
and O O O O
exon O O O O
- O O O O
6 O O O O
skipping O O O O
( O O O O
535 O O O O
- O O O O
573del O O O O
) O O O O
, O O O O
produced O O O O
diminished B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
GALC O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
activity O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
as O O O O
expected O O O O
. O O O O
    
The O O O O
I66M O O O O
mutation O O O O
in O O O O
the O O O O
wild O O O O
- O O O O
type O O O O
GALC O O O O
cDNA O O O O
( O O O O
I289 O O O O
) O O O O
had O O O O
normal O O O O
activity O O O O
, O O O O
but O O O O
when O O O O
this O O O O
mutation O O O O
and O O O O
the O O O O
V289 O O O O
polymorphism O O O O
were O O O O
introduced O O O O
into O O O O
the O O O O
same O O O O
allele O O O O
, O O O O
it O O O O
had O O O O
decreased O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
Thus O O O O
, O O O O
the O O O O
combination O O O O
of O O O O
a O O O O
unique O O O O
mutation O O O O
and O O O O
polymorphism O O O O
causes O O O O
conformational O O O O
change O O O O
in O O O O
the O O O O
GALC O O O O
enzyme O O O O
, O O O O
resulting O O O O
in O O O O
low O O O O
enzymatic O O O O
activity O O O O
. O O O O
    
AO B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
GLD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
mutations O O O O
, O O O O
including O O O O
those O O O O
found O O O O
here O O O O
, O O O O
are O O O O
located O O O O
in O O O O
the O O O O
N O O O O
- O O O O
terminus O O O O
( O O O O
I66M O O O O
, O O O O
G270D O O O O
, O O O O
535 O O O O
- O O O O
573del O O O O
) O O O O
or O O O O
C O O O O
- O O O O
terminus O O O O
( O O O O
L618S O O O O
) O O O O
of O O O O
the O O O O
GALC O O O O
enzyme O O O O
, O O O O
whereas O O O O
the O O O O
reported O O O O
mutations O O O O
in O O O O
the O O O O
infantile O O O O
form O O O O
( O O O O
IF B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
- O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
GLD O I-ENTITY I-ENTITY I-ENTITY
) O O O O
are O O O O
in O O O O
the O O O O
central O O O O
domain O O O O
. O O O O
    
This O O O O
difference O O O O
in O O O O
mutation O O O O
sites O O O O
may O O O O
affect O O O O
the O O O O
clinical O O O O
features O O O O
of O O O O
GLD B-ENTITY I-ENTITY B-ENTITY B-ENTITY
. O O O O
    
